KR20030077042A

KR20030077042A - 비칼루타마이드를 포함하는 약학 제제

Info

Publication number: KR20030077042A
Application number: KR10-2003-7011178A
Authority: KR
Inventors: 베이트맨니콜라; 카힐줄리
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2001-02-27
Filing date: 2002-02-22
Publication date: 2003-09-29
Also published as: JP2004521918A; MXPA03007641A; CN1503662A; SK10722003A3; IL157389A0; JP2004143185A; WO2002067893A2; HUP0302847A3; HUP0302847A2; DE60206889D1; JP3548566B2; EP1368001A2; NO20033785L; AR032912A1; WO2002067893A3; CZ20032225A3; US20040067257A1; EP1368001B1; UY27186A1; NO20033785D0

Abstract

본 발명은 비칼루타마이드 및 pK_a가 3∼6인 장용 중합체를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제제에 의해 제공되는 비칼루타마이드의 1일 약학적 용량에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 비칼루타마이드의 생체이용률을 증가시키기 위해, 비칼루타마이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키기 위해, 또는 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 상기 장용 중합체를 비칼루타마이드와의 고체 분산물 형태로 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

비칼루타마이드를 포함하는 약학 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING BICALUTAMIDE}

비칼루타마이드는 비스테로이드성 항안드로겐으로서 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드의 라세미체이며, 아스트라제네카 상표명 CASODEX(카소덱스)^TM로 알려져 있다. EP-100172는 4'-시아노-α',α',α'-트리플루오로-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸프로피오노-m-톨루이다이드를 실시예 6의 표에 제시된 8번째 화합물로서 개시한다. 해당 구조는 하기 화학식 I로 표시된다.

비칼루타마이드는 전립선암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 비칼루타마이드의 특성 및 유용성은 BJA Furr 등의 문헌[Urology, 1996, 47(Suppl. 1A), 13-25] 및 GJC Kolvenbag 등의 문헌[Urology, 1996, 47(Suppl. 1A), 70-79]에서 재고된 바 있다.

비칼루타마이드는 남성의 전립선암을 치료하기 위해 통상적인 경구 정제 형태(예, 150 mg의 1일 단독요법 용량)로 사용된다. 환자에 대한 비칼루타마이드의 생체이용률은 GI관에서의 약물의 용해 속도 및 용해도에 의해 어느 정도 결정되며, 이러한 것들은 GI관에서의 점막을 통한 흡수에 영향을 준다. 일련의 제제들에 대한 비칼루타마이드의 상대적 생체이용률은 비칼루타마이드를 투여한 후 경과된 시간 대 비칼루타마이드의 혈장 농도의 그래프의 곡선 아래의 면적(AUC)을 측정함으로써 평가할 수 있다. 약물의 부최적(suboptimal) 용해 속도 및 용해도의 결과로서 통상적인 정제 형태로 투여된 비칼루타마이드의 생체이용률에 있어서 환자간 가변성이 높게 관찰된다. 이는 일정 비율의 환자에 있어서 부최적의 치료 효능을 초래할 수 있다. 게다가, 통상적인 정제를 투여한 후 얻을 수 있는 최대 전신 노출은 제한적이어서, 150 mg을 초과하는 통상적인 정제 용량에서는 비칼루타마이드의 생체이용률이 현저히 감소된다. 300 mg 이상의 통상적인 정제 용량으로는 전신 노출에 있어서 추가적인 현저한 증가를 얻을 수 없다.

약물의 생체이용률을 증가시키고/시키거나, 비칼루타마이드의 흡수에 있어서 환자간 가변성이 감소된 결과로서 비칼루타마이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시킴으로써 비칼루타마이드의 치료 효능을 증강시킬 것이 요망된다.

이러한 증가된 생체이용률은 통상적인 제제를 사용했을 때 관찰되는 생체이용률과 동일한 정도를 달성하는 데 요구되는 비칼루타마이드의 1일 용량을 감소시키는 데 유용하다.

비교적 더 높은 생체이용률을 달성하는 것의 가능한 또다른 이익은, 종래의 제제로 현재 치료되고 있는 전립선암보다 더 진행된 단계의 전립선암에 대한 치료로 확대될 수 있다는 것이다. 이것은, 예컨대 단독요법(즉, LHRH 유사체 요법 또는 거세 수술을 병행하지 않고)으로서 비칼루타마이드를 사용하여, 예를 들어 전이성 전립선암 환자를 치료하는 데 이용될 수 있다.

또다른 장점으로서, 비칼루타마이드의 흡수에 있어서의 환자간 가변성이 감소된 결과로서 비칼루타마이드의 혈장 농도의 환자간 가변성을 감소시키는 것이 바람직할 것이다. 이는 치료의 예측성을 증가시키고, 환자 집단에서 치료의 균일성을 증가시킬 것이다.

EP-0988863은 일반적으로 용해도가 낮은 약물의 생체이용률을 증가시키는 것을 논점으로 다루고 있다. 특별히 비칼루타마이드를 다루고 있는 것은 아니다. 개시된 용액은 약물의 불수용성 복합물 및 불수용성 이온성 중합체를 포함하는 제제를 제공하기 위한 것이다. 특정 부류의 중합체가 요구되는 것은 아니며, 중합체는양이온성 또는 음이온성일 수 있으나, 분자량은 약 80,000 D 이상이어야 하고, 유리 전이 온도는 약 50℃ 이상이어야 한다.

EP-1027886 역시 일반적으로 용해도가 낮은 약물의 생체이용률을 증가시키는 것을 논점으로 다루고 있다. 이 역시 비칼루타마이드를 특별히 다루고 있지는 않다. 개시된 용액은 용해도가 낮은 약물 및 중합체를 포함하는 고체 분산물 제제를 제공하기 위한 것이다. 후자는 50% 상대 습도에서 측정된 유리 전이 온도가 100℃ 이상인 한 다수의 가능한 중합체 중 하나가 될 수 있다. 몇몇 장용 중합체(예, HP-50^TM, HP-55^TM및 HP-55S^TM등급을 비롯한 HPMCP 중합체)는 사용될 수 없는 유형임이 분명한데, 그 이유는 이들 중합체 모두 그 개개의 유리 전이 온도가 100℃ 이하로 떨어지는 50% 상대 습도에서 평형에 도달하게 되면 충분한 물을 흡수하기 때문인 것으로 설명된다. 또다른 장용 중합체인 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 역시 단독으로 사용될 경우 배제된다.

본 발명은 전술한 바와 같이 비칼루타마이드의 치료 효능을 증가시킴으로써 종래의 비칼루타마이드 제제를 개선시키는 것을 목적으로 한다.

발명의 개요

본 발명은 비칼루타마이드를 pK_a가 3∼6인 장용 중합체와의 고체 분산물 형태로 포함하는, 환자에게 점막 투여하기 위한 약학 제제를 제공함으로써 상기 목적을 달성한다. 이러한 중합체 중 하나 또는 혼합물을 사용하는 것도 고려될 수 있다.

본 발명은 또한 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 비칼루타마이드의 1일 약학적 용량을 제공하는데, 상기 용량은 pK_a가 3∼6인 장용 중합체와의 고체 분산물 형태로 25∼1000 mg의 비칼루타마이드를 포함한다.

본 발명의 또다른 양태는

(a) 환자에서의 비칼루타마이드의 생체이용률을 증가시키기 위해, 또는

(b) 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, pK_a가 3∼6인 장용 중합체를 비칼루타마이드와의 고체 분산물 형태로 사용하는 것에 관한 것이다. 아래에서 설명하는 바와 같이 전립선암의 발생 위험을 감소시키는 것에는 전립선암의 재발 위험을 감소시키는 것이 포함된다.

또한 본 발명은 비칼루타마이드의 환자간 혈장 농도의 가변성을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, pK_a가 3∼6인 장용 중합체를 비칼루타마이드와의 고체 분산물 형태로 사용하는 것에 관한 것이다.

본 발명은 비칼루타마이드 및 pK_a가 3∼6인 장용 중합체(enteric polymer)를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제제에 의해 제공되는 비칼루타마이드의 1일 약학적 용량에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 비칼루타마이드의 생체이용률을 증가시키기 위해, 비칼루타마이드 혈장 농도의 환자간 가변성(variability)을 감소시키기 위해, 또는 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 상기 장용 중합체를 비칼루타마이드와의 고체 분산물 형태로 사용하는 것에 관한 것이다.

도 1: 장용 중합체를 포함하는 다양한 고체 분산물 제제로부터의 비칼루타마이드의 용해(900 ㎖ 매질 중의 50 mg 비칼루타마이드)

설명

원- 종래의 비칼루타마이드 정제 제제

파선- HPMCP HP-55S

다이아몬드- EUDRAGIT^TML100

사각형- HPMCAS AQOAT^TMLG

도 2: 장용 및 비-장용 중합체를 포함하는 다양한 고체 분산물 제제로부터의 비칼루타마이드의 용해(900 ㎖ 매질 중의 50 mg 비칼루타마이드)

설명

다이아몬드- HPMCP PHARMACOAT^TM606

사각형- METOLOSE^TM60SH 50cp

삼각형- PEG4000

십자형- PLA:PEG[2kD:2kD]

파선- HPMCP HP-55S

원- 종래의 비칼루타마이드 정제 제제

도 3: 다양한 중량비로 HP-55S와 비칼루타마이드를 포함하는 고체 분산물 제제(900 ㎖ 매질 중의 50 mg 비칼루타마이드)로부터의 비칼루타마이드의 용해

설명

하기 비는 비칼루타마이드:HP-55S의 중량비를 나타낸다.

다이아몬드- 1:5

사각형- 1:4

삼각형- 1:3

십자형- 1:2

원형- 1:1

파선- 종래의 비칼루타마이드 정제 제제

도 4: 개에게 비칼루타마이드 제제를 투여한 후의 혈장 프로필(n=6, 비칼루타마이드 용량 450 mg). 수직 막대는 가변성을 나타낸다.

설명

실선- 비칼루타마이드:HP-55S의 중량비가 1:3인 고체 분산물

파선- 종래의 비칼루타마이드 정제 제제

본 발명자들은 비칼루타마이드의 치료 효능을 증가시킬 수 있는 수단으로서 고체 분산물 제제를 연구하는 것을 선택하였다. 그 목적은 비칼루타마이드의 생체이용률을 증가시키는 것과 비칼루타마이드의 환자간 혈장 농도의 가변성을 감소시키는 것 중 어느 하나 또는 둘다를 달성함으로써 치료 효능을 증가시키는 것이었다.

종래 기술은 일반적으로 약물의 생체이용률을 증가시키기 위하여 고체 분산물에 사용할 수 있는 가능한 중합체로서 매우 광범위한 중합체를 교시한다. 본 발명자들은 비칼루타마이드를 특별히 pK_a가 3∼6인 장용 중합체와의 고체 분산물 형태로 제형화함으로써 비칼루타마이드의 치료 효능을 증가시킬 수 있다는 놀라운 사실을 발견하게 되었다. 비제한적인 하기 실시예 단락에서 설명하는 바와 같이, 비칼루타마이드에 대한 이와 같은 치료 효능 증가는 다른 중합체를 사용해서는 얻어지지 않는다.

약학적 정제, 캡슐 및 정제로 압축시킬 과립을 코팅하기 위하여, 또는 캡슐을 채우기 위하여 통상적으로 다양한 물질들이 사용되어 왔다. 문헌[Schroeter, L C, Coating of Tablets, Capsules and Pills, Remington's Pharmaceutical Sciences, 13^thed., 1965, p. 604]를 참고로 할 수 있으며, 이 문헌에는 60종 이상의 장용 코팅 재료에 대해 재고하고 있다. 여기에는 장관에서의 침식에 의존하는 코팅 재료(예, 카르나우바 왁스, 스테아르산 및 파라핀) 및 위액의 파괴 작용을 견디고 장관에서 붕괴되도록 고안된 장용 중합체가 포함된다. 따라서 장용 중합체는 pH에 민감하고 이온화될 수 있는 산기를 갖는 것으로 정의된다. 이온화와 이로 인한 용해도 증가는 장관에서 나타나며, 따라서 중합체는 위액의 pH(pH 1∼3.5)에서 실질적으로 불용성이지만 장액의 pH에서는 용해된다. 본 발명에 사용되는 특정 장용 중합체는 pK_a가 3∼6인 장용 중합체이다. 한 예로, 이러한 범위의 하한치는 3.5, 4 또는 4.5이다. 한 예로 이 범위의 상한치는 5 또는 5.5이다.

당업자라면 숙지하고 있는 바와 같이, 하기 식에 따라 pK_a를 결정하기 위해 헨더슨-하셀바흐 식을 이용할 수 있다.

pK_a= pH - log(이온화되지 않은 중합체의 농도 ÷이온화된 중합체의 농도)

pK_a보다 두 단위 낮은 pH에서는 산 기의 약 1%만이 이온화되며, 중합체는 위액에 잘 용해되지 않을 것이다. pH가 증가함에 따라, 이온화된 산 기의 비율이 증가하게 되며, pH가 pK_a보다 두 단위를 초과하게 되면 이온화된 기의 비율은 대략 100%가 되고, 중합체는 장에서 용해될 수 있다.

한 구체예에서 장용 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 메틸셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로프리오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트 중에서 선택된다.

"히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체", 즉 HPMCP란 용어의 사용은 동일한 기본 구조 특징을 공유하는 중합체의 군을 분류하기 위한 것으로 당업자에게 공지되어 있으며, 하이프로멜로스 프탈레이트; 메틸히드록시프로필셀룰로시 프탈라스; 셀룰로스, 수소 1,2-벤젠디카르복실레이트, 2-히드록시프로필 메틸뿐 아니라, 상업적으로 시판되는 중합체 HP-55^TM, HP-55S^TM및 HP-50^TM(일본 신에추 케미칼 인더스트리 컴퍼니 엘티디 또는 지정 판매처에서 시판)과 같은 중합체를 포함한다.

바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체는 그 분자량(Mw)이 20∼200 kDa, 예컨대 80∼130 kDa이다. 한 구체예에서, Mw는 150 kDa 미만, 또는 100 kDa 미만이다. HP-50, HP-55 및 HP-55S는 문헌에 소개되어 있는 중합체이며, 경구 제제용 장용 코팅제로서 널리 사용되고 있다. HP-55는 Mw가 84 kDa이다. HP-55S는 Mw가 132 kDa이다. HP-50은 Mw가 78 kDa이다. HP-50은 pH ≥5에서 가용성인 반면, HP-55 및 HP-55S는 pH ≥5.5에서 가용성이다. 한 구체예에서, 비칼루타마이드는 HP-50, HP-55 및 HP-55S 중에서 선택된 1종 이상의 중합체와의 고체 분산물 형태로 존재한다. 따라서, 이러한 HPMCP 중합체 2종 이상의 혼합물을 사용하는 것도 고려될 수 있다.

HPMCAS(상표명: AQOAT, 일본 신에추 케미칼 인더스트리 컴퍼니 엘티디 또는 지정 판매처에서 시판)는 하기 등급으로 시판된다: AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG 및 AS-HG. AS-L 등급은 pH ≥5.5에서 가용성이고, AS-M은 pH ≥6.0에서 가용성이며, AS-H 등급은 pH ≥6.5에서 가용성이다. 한 구체예에서, 비칼루타마이드는HPMCAS 등급 AS-L, AS-M, AS-H 중에서 선택된 1종 이상의 중합체와의 고체 분산물 형태로 존재한다. 따라서, 이러한 HPMCAS 중합체의 1종 이상의 혼합물을 사용하는 것도 고려될 수 있다.

메타크릴산 공중합체는 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 에스테르의 완전 중합 공중합체이다. 등급 A(상표명: EUDRAGIT^TML 100, 롬 파마 또는 지정 판매처에서 시판함) 및 등급 B(상표명: EUDRAGIT^TMS 100)가 시판되고 있다. 등급은 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비에 있어서 서로 다르며, 그에 따라 용해도 프로필이 서로 다르다. 타입 A는 약 1:1의 비를 가지며, pH ≥6에서 가용성이다. 타입 B는 약 1:2의 비를 가지며, pH ≥7에서 가용성이다. 또다른 등급(EUDRAGIT^TML 30 D-55)은 pH ≥5.5에서 가용성이다. 한 구체예에서 비칼루타마이드는 1종 이상의 메타크릴산 공중합체와의 고체 분산물 형태로 존재한다. 따라서 이러한 중합체 2종 이상의 혼합물(예컨대, 등급 A 및 B)을 사용하는 것도 고려될 수 있다.

PVAP는 pH ≥5에서 가용성이고, 콜로콘 인코포레이티드 또는 지정 판매처에서 구입할 수 있다.

CAP(FMC 코포레이션으로부터 분말형 제품의 일부로서 시판됨, AQUATERIC^TM)은 pH ≥6.5에서 용해된다.

CAT는 스위스 취리히 소재의 이스트만 파인 케미칼스에서 시판된다.

비칼루타마이드:장용 중합체의 바람직한 비는 1:0.25∼1:10이다. 이 범위의하한치가 1:0.5, 1:0.75 또는 1:1인 것이 보다 바람직하다. 이 범위의 상한치는 1:3 또는 1:5인 것이 바람직하다. 가장 바람직한 비의 범위는 1:1∼1:3이다.

본 발명의 한 양태는 환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 비칼루타마이드의 1일 약학적 용량을 제공하는데, 이 용량은 pK_a가 3∼6인 장용 중합체와의 고체 분산물 형태로 25∼1000 mg의 비칼루타마이드를 포함한다. 바람직하게는 이 용량은 900, 800, 750, 600, 500, 450, 400, 300, 200, 150, 125, 100, 75 또는 50 mg의 비칼루타마이드의 상한치를 포함한다. 한 예로서 이 용량은 150 또는 450 mg의 비칼루타마이드를 포함한다.

제제 또는 용량에는 추가 부형제가 포함될 수 있다. 예를 들어 제제 또는 용량은 1종 이상의 충전제, 결합제, 붕괴제 및/또는 윤활제를 포함할 수 있다.

적합한 충전제의 예로는 락토스, 당, 전분, 개질 전분, 만니톨, 솔비톨, 무기 염, 셀룰로스 유도체(예, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스). 칼슘 설페이트, 자일리톨 및 락티톨을 들 수 있다.

적합한 결합제의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 전분, 개질 전분, 당, 아카시아 검, 트래거캔스 검, 구아 검, 펙틴, 왁스 결합제, 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴 및 나트륨 알기네이트를 들 수 있다.

적합한 붕괴제의 예로는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 들 수 있다.

적합한 윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 들 수 있다.

첨가할 수 있는 그밖의 통상적인 부형제로는 방부제, 안정화제, 항산화제, 실리카 흐름 조절제, 부착 방지제 또는 활택제를 들 수 있다.

사용될 수 있는 다른 적합한 충전제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 및 기타 부형제에 대해서는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Edition 1986; Pharmaceutical Dosage Forms 1998; Modern Pharmaceutics, 3rd Edition 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences 20th Edition 2000]에 기술되어 있다.

비칼루타마이드는 고체 분산물의 1∼80 중량%의 양으로, 바람직하게는 1∼50 중량%(보다 바람직하게는 2∼25 중량% 또는 2∼15 중량%)의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

1종 이상의 충전제는 제제 또는 용량의 1∼70 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

1종 이상의 결합제는 제제 또는 용량의 2∼40 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

1종 이상의 붕괴제는 제제 또는 용량의 1∼10 중량%, 특히 4∼6 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

특정 부형제는 결합제와 충전제로, 또는 결합제, 충전제 및 붕괴제로 모두 작용할 수 있음을 알 것이다. 통상, 충전제, 결합제 및 붕괴제를 합한 양은, 예를 들어 제제 또는 용량의 1∼90 중량%가 된다.

1종 이상의 윤활제는 제제 또는 용량의 0.5∼3 중량%, 특히 1∼2 중량%의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

1종 이상의 습윤제는 고체 분산물의 0.1∼5 중량%(보다 바람직하게는 1∼2 중량%)의 양으로 고체 분산물 중에 존재하는 것이 바람직하다. 습윤제의 존재는 본 발명에 의해 얻어지는 치료 효능 증가를 추가 개선시킨다. 적합한 습윤제의 예로는 나트륨 도데실 설페이트(나트륨 라우릴 설페이트); 도큐세이트 나트륨; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 20, 40, 60 및 80; 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 예컨대 Cremophor RH40^TM; 및 폴록사머를 들 수 있다.

고체 분산물을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 통상적으로 공통 용매에 약물과 중합체를 용해시키는 단계 및 용매를 증발시키는 단계를 포함한다. 용매는 사용된 중합체 및 제조 방법에 따라 통상적인 방식으로 선택할 수 있다. 용매의 예로는 아세톤, 아세톤/디클로로메탄, 메탄올/디클로로메탄, 아세톤/물, 아세톤/에탄올, 디클로로메탄/에탄올 또는 에탄올/물이 있다. HP-50의 경우, 예를 들어 상기 용매 중 뒤의 4가지 용매를 사용할 수 있다. HPMCAS의 경우, 예를 들어 아세톤, 메탄올, 에탄올/물 및 메틸렌 클로라이드/에탄올을 사용할 수 있다. 메타크릴산 공중합체의 경우 이소프로필 알코올을 사용할 수 있다. 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트의 경우, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤/메탄올, 아세톤/에탄올 및 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용할 수 있다. CAP의 경우, 예를 들어 에테르/알코올, 케톤(예, 아세톤), 에스테르 및 시클릭 에테르를 사용할 수 있다. 용매를 증발시키는 방법으로는 회전 증발법, 분무 증발법, 동결건조법 및 박막 증발법이 있다. 용매 조절 침전법, pH 조절 침전법, 분무 동결법 및 초임계 유체 기법(예, Solution Enhanced Dispersion By Supercritical Fluid(SEDS) 기법)과 같은 다른 기법을 이용할 수 있다.

고체 분산물을 말할 때 비칼루타마이드의 일정 비율이 사용된 중합체 내에 용해될 수 있는 가능성을 배제하지는 않으며, 그러한 경우라면 정확한 비율은 선택된 특정한 장용 중합체(들)에 따라 달라지게 된다.

본 발명의 제제에서는 비칼루타마이드의 적어도 일부분이 장용 중합체와의 고체 분산물로서 비결정형으로 존재할 수 있다. 비결정형의 비칼루타마이드의 사용은 더욱 유리하게 작용하는데, 그 이유는 비칼루타마이드의 용해도 및 용해 속도를 추가로 증가시킴으로써 본 발명에 의해 얻어지는 치료 효능의 증가를 증강시키기 때문이다. 약물이 비결정형으로 존재하는지의 여부는 통상적인 열적 분석에 의해 결정할 수 있다. 한 구체예에서 제제내의 비칼루타마이드의 25% 이상이 비결정형으로 존재한다. 이 양은 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99% 이상인 것이 보다 바람직하다. 제제내 비칼루타마이드의 100%가 비결정형으로 존재하는 것이 가장 바람직한 예이다.

제제 및 용량은 점막에 투여될 수 있는데, 즉 막을 관통하여 흡수되도록 점막에 투여될 수 있다. 이를 위해서 적절한 투여 경로로는 흡입 투여는 물론, 경구 투여, 비내 투여 및 직장 투여를 들 수 있다. 경구 투여가 특히 바람직하다. 정제 또는 제제의 기타 형태는 투여 경로에 따라 당업자가 선택할 수 있는 사항이다.

비칼루타마이드는 환자의 안드로겐 활성을 차단한다는 점에서 항안드로겐 효과를 제공하는 데 유용하다. 항안드로겐 효과는 예를 들어 전립선암과 같은 암의 치료에 유용하다. 구체적 예로는 진행이 많이 된 전립선암 및 초기 전립선암이 있다. 항안드로겐 효과는 환자의 전립선암 발생 위험을 감소시키거나 재발 위험(예를 들어 환자의 치료 목적으로 실시된 전립선 절제술 또는 방사선 요법 후의 재발 위험)을 감소시키기 위한 예방 목적으로 사용될 수 있다. 이는 전립선암에 대한 유전적 소인이 있는 남성에 있어서 특히 유용할 수 있다. 종래의 방법은, 예를 들어 가족력의 평가 및 전립선 특이적 항원(PSA)과 같은 특정 혈액 단백질의 시간 경과에 따른 측정에 의해 결정된 전립선암 발병 위험에 따라 환자들을 분류하는 데 이용될 수 있다. 항안드로겐 효과에 대한 다른 용도는 전립선의 비-악성 질환(예, 양성 전립선 과형성 또는 비대증) 및 좌창의 치료이다.

환자는 인간 남성, 예컨대 성인 남성이 될 수 있으나, 다른 포유동물의 치료 역시 고려된다.

다양한 고체 분산물 제제의 시험관내 평가

본 발명자들은 pK_a범위가 3∼6인 대표적인 장용 중합체(이 경우 HPMCP HP-55S, EUDRAGIT L100 및 HPMCAS AQOAT LG)와 비칼루타마이드의 고체 분산물을 제형화하고, 이것을 종래의 비칼루타마이드 정제 제제와 비교하고, 또 (HPMCP HP-55S를 대표적 장용 중합체로서 사용하여) 몇종의 상이한 비-장용 중합체(폴리에틸렌 글리콜(PEG) 4000, PLA:PEG[2kD:2kD](폴리락티드:메톡시폴리에틸렌 글리콜[2kD:2kD]), 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) PHARMACOAT^TM606 및 METOLOSE 60SH 50cp)와 비칼루타마이드를 사용하여 제조한 고체 분산물과 비교하였다. 각 제제는 비칼루타마이드:중합체의 중량비가 1:5였다. 이 제제는 시험관내 용해 테스트를 이용하여 치료 효능의 개선에 대해 평가하였다.

비칼루타마이드:HP-55S의 중량비를 다양하게 하여 제조한 고체 분산물의 성능도 평가하였다.

고체 분산물 제제의 제조

비칼루타마이드:중합체의 중량비가 1:5인 고체 분산물을 다음과 같이 제조하였다.

비칼루타마이드 0.5 g과 중합체 2.5 g을 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 직접 계량하여 넣고 아세톤:디클로로메탄(3:1) 80 ㎖에 용해시켰다. 회전 증발기 상에서 용매를 제거하였다. 이 제제를 진공 오븐에 넣고 40℃에서 24 시간 동안 고진공하에 건조시켰다.

이 제제를 플라스크로부터 회수하여 프리치 밀(Fritsch mill)을 사용하여 건식 분쇄하였다. 그 후 이 제제를 40℃ 고진공하에서 24 시간 더 건조시켰다.

1:5 이외의 비를 갖는 제제를 제조하기 위해서는 공정시 중량 및 부피가 전술한 것과 비례하도록 조정하여야 한다.

시험관내 용해 테스트

(a) 장용 중합체와의 고체 분산물 대 비-장용 중합체와의 고체 분산물

제제를 경질 젤라틴 캡슐로 계량해 넣고(50 mg 약물과 동량), 900 ㎖ 매질[0.25% 나트륨 도데실 설페이트 용액 또는 pH 6.5의 완충액 중 어느 하나] 중에서 37℃에서 1 시간 동안(패들 속도 75 rpm) 용해시켰다. 그 후 플라스틱 주사기를 사용하여 5, 10, 20, 30, 45 및 60분에 샘플 5 ㎖를 취하였다. 각 샘플을 상온에서 15분간 원심분리(14,000 rpm)한 후 하기 조건을 이용하여 HPLC에 의해 분석하였다.

용출제:58% ACN/42% 물/0.2% 포름산

컬럼:15 cm Luna 5um, 3 mm id 컬럼(가드 사용)

검출 파장:270 nm

유속:1 ㎖/분

온도:상온

주입량:10 ㎕

체류 시간:약 2분

도 1 및 2는 다양한 고체 분산물에 대해 수행된 시험관내 용해 테스트의 결과를 나타낸 것이다. 도 1에 도시된 바와 같이, HPMCP HP-55S, EUDRAGIT L100 및HPMCAS AQOAT LG 고체 분산물에 대해서는 비칼루타마이드의 100% 용액이 얻어졌고, 과포화 상태가 60분간의 테스트 동안 유지되었는데(즉, 약물의 침전이 전혀 관찰되지 않았다), 이것은 종래의 정제에 비해 현저히 개선된 것이다. 이것을, 종래의 정제 제제에 비해 어떠한 개선도 보이지 않았던 PLA:PEG 고체 분산물에 대한 결과(도 2)와 비교해 보라. PEG4000 고체 분산물 역시 장용 중합체를 사용하여 제조된 제제보다 훨씬 열등하였는데(도 2), 전자의 경우 40%를 약간 넘는 비칼루타마이드 용액이 형성되었다. 또한, 도 2를 보면, METOLOSE60 SH 50cp 및 HPMC PHARMACOAT 606만을 함유한 고체 분산물은 약 58% 및 70%의 비칼루타마이드 용액을 형성하였음을 알 수 있다.

(b) 다양한 비의 비칼루타마이드:HP-55S를 함유한 고체 분산물

중량비 1:1, 1:2, 1:3, 1:4 및 1:5의 비칼루타마이드:HP-55S로 고체 분산물을 제조하였다. 이것들을 시험관내 용해 테스트에서 테스트하고, 그 결과를 도 3에 제시하였다. 종래의 비칼루타마이드 정제 제제를 비교용으로 포함시켰다.

도 3에 도시된 바와 같이, HP-55S를 포함하는 모든 제제는 100% 비칼루타마이드 용액을 형성하였으며, 과포화 상태는 60분의 테스트 시간 동안 유지되었다. 이러한 결과는 종래의 제제를 사용하여 얻어지는 결과보다 우수하였다.

시험관내 평가

비칼루타마이드의 경구 투여량을 금식시킨 개에게 투여하였다(450 mg 약물과 동량)(n=6). 투여된 제제는 종래의 CASODEX^TM정제였고, 1:3[비칼루타마이드:HP55S)고체 분산물이었다. 이 고체 분산물은 전술한 바와 같이 제조하였으나, 용매는 회전 증발 대신에 분무 건조에 의해 제거하였다. 매회 경구 투여 후 20 ㎖의 물을 투여하였다. 투여 전과, 투여 후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168 시간째 혈액 샘플을 채취하였다. 샘플을 3000 rpm에서 15분간 원심분리하여, 혈장을 항응고제가 들어 있지 않은(plain) 혈액 튜브로 옮겨서 분석시까지 -20℃에서 보관하였다. 적절한 추출법을 실시한 후 LC-MS를 실시하여 샘플을 분석하였다.

약물동력학 매개변수의 요약

제제	C_pmax(㎍/㎖)	T_max(시간)	AUC(㎍/h/㎖)*
HP-55S 고체 분산물	13	30	1504 ±309
종래의 제제	5	30	500 ±405
* 0∼144 시간의 AUC

이러한 데이터와 도 4를 통해, 장용 HP-55S 중합체를 사용한 고체 분산물의 경우 비칼루타미드의 생체이용률이 더 크다는 것을 알 수 있다. 실제로 AUC 측정 결과는 HP-55S 고체 분산물에 대한 수치가 종래의 정제 제제에 대한 수치의 거의 3배라는 것을 보여준다. 게다가 HP-55S 고체 분산물에 대한 C_max는 종래의 정제 제제에 대한 C_max의 거의 3배이다. 뿐만 아니라 비칼루타마이드의 환자간 혈장 농도의 가변성은 HP-55S 고체 분산물의 경우가 종래의 정제 제제의 경우보다 더 낮다(가변성/총 AUC에 대해서는, HP-55S 고체 분산물에 대한 수치인 309/1504 ㎍/h/㎖와 종래의 정제 제제에 대한 수치인 405/500 ㎍/h/㎖를 비교해 보라).

Claims

pK_a가 3∼6인 장용 중합체(enteric polymer)와의 고체 분산물 형태로 비칼루타마이드를 포함하는, 환자에게 점막 투여하기 위한 약학 제제.
제1항에 있어서, 장용 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 메틸셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로프리오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트 중에서 선택되는 것인 약학 제제.
제2항에 있어서, 장용 중합체는 HPMCP 등급 HP-50, HPMCP 등급 HP-55, HPMCP 등급 HP-55S, HPMCAS 등급 AS-LF, HPMCAS 등급 AS-MF, HPMCAS 등급 AS-HF, HPMCAS 등급 AS-LG, HPMCAS 등급 AS-MG, HPMCAS 등급 AS-HG, 메타크릴산 공중합체 등급 A 및 메타크릴산 공중합체 등급 B 중에서 선택되는 것인 약학 제제.
제3항에 있어서, 장용 중합체는 HPMCP 등급 HP-55S, HPMCAS 등급 AS-LG 및 메타크릴산 공중합체 등급 A 중에서 선택되는 것인 약학 제제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 비칼루타마이드:장용 중합체의 중량비는 1:0.25∼1:10인 것인 약학 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물은 습윤제를 포함하는 것인 약학 제제.
환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 비칼루타마이드의 1일 약학적 용량으로서, 이 용량은 pK_a가 3∼6인 장용 중합체와의 고체 분산물 형태로 25∼1000 mg의 비칼루타마이드를 포함하는 것인 1일 약학적 용량의 비칼루타마이드.
제7항에 있어서, 장용 중합체는 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 것인 1일 약학적 용량의 비칼루타마이드.
제7항 또는 제8항에 있어서, 비칼루타마이드:장용 중합체의 중량비는 1:0.25∼1:10인 것인 1일 약학적 용량의 비칼루타마이드.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물은 습윤제를 포함하는 것인 1일 약학적 용량의 비칼루타마이드.
약제로서 사용하기 위한, pK_a가 3∼6인 장용 중합체와 비칼루타마이드의 고체 분산물.
제11항에 있어서, 장용 중합체는 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같은 것인 고체 분산물.
제11항 또는 제12항에 있어서, 고체 분산물은 습윤제를 포함하는 것인 고체 분산물.
환자에서의 비칼루타마이드의 생체이용률을 증가시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, 비칼루타마이드와의 고체 분산물 형태로 pK_a가 3∼6인 장용 중합체를 사용하는 용도.
비칼루타마이드의 환자간 혈장 농도의 가변성(variability)을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, 비칼루타마이드와의 고체 분산물 형태로 pK_a가 3∼6인 장용 중합체를 사용하는 용도.
환자의 전립선암을 치료하고/하거나 전립선암의 발생 위험을 감소시키기 위해 환자에게 점막 투여될 수 있는 약제를 제조하는 데 있어서, 비칼루타마이드와의 고체 분산물 형태로 pK_a가 3∼6인 장용 중합체를 사용하는 용도.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 비칼루타마이드의 1일 용량으로서 제공되며, 25∼1000 mg의 비칼루타마이드를 포함하는 것인 용도.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 비칼루타마이드:장용 중합체의 중량비는 1:0.25∼1:10인 것인 용도.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산물은 습윤제를 포함하는 것인 용도.