KR20030069738A - 비아세탈형 아테미시닌 유도체 및10-벤젠설포닐디하이드로 아테미시닌의 제조방법 - Google Patents
비아세탈형 아테미시닌 유도체 및10-벤젠설포닐디하이드로 아테미시닌의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 일반식(1)로 표시되는 벤젠설포닐 디하이드로아테미시닌을 염화아연 존재하에 그리너드 시약과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2)의 비아세탈형 아테미시닌 유도체의 제조방법 및 그의 중간체인 일반식(1)의 벤젠설포닐디하이드로아테미시닌의 제조방법을 관한다.
Description
본 발명은 하기 일반식(2)의 비아세탈형 아테미시닌 유도체 및 그의 중간체인 하기 일반식(1)의 10-벤젠설포닐디하이드로 아테미시닌의 제조방법에 관한 것이다.
[식중, R은 알릴기, 벤질기, 페닐기, 비닐기, n-부틸기를 나타낸다]
상기 화합물(2)는 강한 항말라리아 작용을 가지고 있고, 항암성, 항HIV 작용도 가지고 있으며, 주로 항말라리아제로 유용한 화합물이다.
본 발명에 사용된 출발물질인 아테미시닌은Artemisia annua L(Qinghao, 개똥쑥)로부터 추출될 수 있으며, 이 식물은 지난 20세기 동안 중국에서 열병(삼일열, 말라리아) 치료에 쓰이는 것으로 알려져 왔으며, 1960년대 후반부터 유효성분에 대한 연구가 시작되어 1972년에 항말라리아효과가 있는 것으로 보이는 물질이 분리되어 아테미시닌(artemisinin,3-1)이라고 명명하였다.
본 화합물의 항 말라리아 성질은 독특한 생체촉매에 의해 분해하면서 탄소라디칼을 형성하는 과산화구조에 의해서 나타나며, 특히 이 물질은 기존의 항말라리아제에 내성을 지닌Plasmodium falciparum과P. berghei에 대해 효과가 좋은 것으로 알려졌으며 1982년에Plasmodium falciparum에 대한 시험관내 실험에서 ED50값이 1.99ng/㎖으로 Guan등에 의해서 보고되었는데, 이는 클로로퀴니네(chloroquinine)와 같은 정도의 활성을 나타낸다.Milhous등은 Indo-China(W-2)와 Sierra Leone(D-6)Strain에 대해 조사한 결과, IC50값이 0.66ng/㎖와 2.93ng/㎖로 보고하였다. 쥐에 대한 독성은 LD50값이 경구 투여의 경우는 5,105mg/㎏, 혈관 주사의 경우는 2,800mg/㎏으로 아주 낮은 것으로 나타났다.
그러나, 아테미시닌은 물이나 기름에 용해되는 성질이 없어 약으로 사용하기에 많은 제약이 있어 아세탈형 아테미시닌(3-4)이 개발되어 현재 약으로 사용되고 있으나, 약물의 대사과정에서 발생하는 디하이드로아테미시닌(3-2)이 신경세포독성을 나타나는 것으로 보고되었고, 생체 내 지속시간이 짧아 많은 양을 복용해야 하는 것으로 보고되었다. 이를 보완하기 위하여 신경세포독성이 없고, 생체 내 지속시간이 긴 비아세탈형 아테미시닌(3-5)이 아테미시닉산(3-3)으로부터 합성되었으나 출발물질로부터 합성과정이 너무 길어 약물로 개발하는데 많은 어려움을 가지고 있다.
따라서, 비아세탈형 아테미시닌을 간단하고 높은 수율로 합성하면서 약리효과에 많은 영향을 주는 탄소 10위치에 다양한 치환기를 도입할 수 있는 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명자들은 비아세탈형 아테미시닌유도체가 강한 항 말라리아효과와 항암성을 가져 의약으로서 유용하다는 사실을 근거하여 이 화합물들을 경제적으로 합성할 수 있는 새로운 합성방법을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
상기 일반식(1)로 표시되는 화합물은 일반식(1-1)로 표시되는 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(10α-benzenesulfonyldihydoartemisinin), 일반식(1-2)로 표시되는 10β-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(10β-benzenesulfonyldihydroartemisinin) 및 일반식(1-3)으로 표시되는 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌(10β-benzenesulfonyl-9-epi-dihydroartemisinin)의 3종의 입체이성질체가 존재하며, 본 발명은 이들 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 화합물중, 일반식(1-1) 및 (1-2) 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할수 있다.
상기 반응식에 나타난 바와 같이, 아테미시닌(3-1)을 수소화붕소나트륨 등의 수소화붕소 화합물에 의한 환원반응을 행함으로써 디하이드로아테미시닌(3-2)을 제조할 수 있다. 반응은 메탄올과 같은 알코올계 용매에서 빙냉한 상태에서 반응을 시킬 수 있다. 본 반응에서 얻어진 디하이드로아테미시닌(3-2)은 10위치의 탄소가α형과β형으로 표시되는 부분입체이성질체로 구성이 되어 있는데 이것은 분리하지 않고 다음 반응에 사용할 수 있다.
생성된 화합물(3-2)을 메틸렌클로라이드 용매에 녹인 후, 티오페놀(4)을 산촉매인 삼불화붕소에테르(BF3Et2O)를 촉매량 가하여 반응시키면 일반식(5)의 10α-티오페녹시디하이드로아테미시닌(10α-thiophenoxydihydroartemisinin), 일반식(6)의 10β-티오페녹시디하이드로아테미시닌(10β-thiophenoxydihydroartemisinin)을 각각 합성할 수 있다. 이 두 화합물은 10번 탄소의 입체화학이α형 부분입체이성질체와β형 부분입체이성질체로 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다.
분리된 2개의 화합물을 각기 메틸렌클로라이드 용매에 녹이고 -30℃로 냉각을 한 후, 산화반응을 위하여 과산화수소/우레아 착화합물, 무수트리플루오로아세트산(trifluoroacetic anhydride), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate)을 가하면 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(10α-benzenesulfonyldihydroartemisinin,1-1)과 10β-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(10β-benzenesulfonyldihydroartemisinin,1-2)을 합성할 수 있다.
일반식(1-3)의 화합물은 다음과 같은 반응식에 의해 합성할 수 있다.
일반식(1-3)의 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테시닌(10β-benzenesulfonyl-9-epi-dihydro-artemisinin)의 화합물은 위에서 얻은 화합물(3-2)을 메틸렌클로라이드 용매에 녹이고, 실온상태를 유지한 후, 벤젠설핀산과 산촉매인 삼불화붕소에테르(BF3Et2O)를 촉매량 가하여 얻을 수 있다.
위에서 합성된 화합물(1-1), (1-2) 및 (1-3)은 일반식(2)로 표시되는 비아세탈형아테미시닌 유도체의 합성 중간체이다.
본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물로부터 상기 일반식(2)로 표시되는 항말라리아 작용을 가지는 비아세탈형 아테미시닌유도체의 제조방법을 제공하며, 일반식(2) 화합물은 2종의 이성질체를 가지며, 이들 화합물은 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
즉, 일반식(2-1)로 표시되는 물질을 합성하기 위하여 디에틸에테르에 녹인 여러 가지 그리너드 시약(Grignard reagent)을 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드와 염화아연을 넣은 용액에 천천히 가한 후 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드에 녹인 화합물(1-1) 또는 화합물(1-2)의 용액에 천천히 가한 후 교반한다. 본 반응에 의하여 얻어지는 화합물은 일반식(2-1)로 표시될 수 있는 10위치의 탄소가 치환된 비아세탈형 아테미시닌 유도체를 합성할 수 있다. 합성된 물질은 알릴기가 치환된 경우에는 10β-형(2-1)과 10α-형(2-2)의 두 가지 부분입체이성질체가 생성되고 이것을 제외하고 다른 치환기가 도입되는 경우는 모두10β-형 한가지만의 부분입체이성질체를 얻을 수 있다.
여기서, R기는 알릴(allyl)기, 벤질기, 페닐기, 비닐기 및 n-부틸기를 나타내며, 또한 이와 유사한 구조를 가지는 모든 화합물에 적용하여 반응을 시킬 수 있다. 따라서 그리너드시약(Grignard reagent)으로 제조할 수 있는 모든 작용기를 도입할 수 있는 일반적인 반응이다.
또한, 일반식(1-3)의 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌(10β-benzenesulfonyl-9-epi-dihydroartemisinin)을 이용하여 일반식(2-3)과 (2-4)로 표시되는 9-에피-비아세탈형 아테미시닌 유도체를 제조할 수 있다.
즉, 일반식(2-3)으로 표시되는 물질을 합성하기 위하여 디에틸에테르에 녹인 여러 가지 그리너드 시약(Grignard reagent)을 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드와 염화아연을 넣은 용액에 천천히 가한 후 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드에 녹인 화합물(1-3)의 용액에 천천히 가한 후 교반한다. 본 반응에 의하여 얻어지는 화합물은 일반식(2-1)로 표시될 수 있는 10위치의 탄소가 치환된 비아세탈형 아테미시닌 유도체를 합성할 수 있다. 합성된 물질은 알릴기가 치환된 경우에는 10β-형(2-3)과 10α-형(2-4)의 두 가지 부분입체이성질체가 생성되고 이것을 제외하고 다른 치환기가 도입되는 경우는 모두 10β-형 한가지만의 부분입체이성질체를 얻을 수 있다.
여기서, R기는 알릴기, 벤질기, 페닐기, 비닐기 및 n-부틸기를 나타내며, 또한, 이와 유사한 구조를 가지는 모든 화합물에 적용하여 반응을 시킬 수 있다. 따라서 그리너드시약(Grignard reagent)으로 제조할 수 있는 모든 작용기를 도입할 수 있는 일반적인 반응이다.
이하 실시예로서 본 발명을 상세히 설명한다.
실시예 1. 디하이드로아데미시닌(3-2)의 합성
아데미시닌 5g(17.7mmol)을 메탄올 200㎖에 녹인 후, 얼음 중탕에서 수소화붕소나트륨 3g(39mmol)을 천천히 적가한 후, 실온에서 4시간 교반하고, 박층 크로마토그래피로 출발 물질이 없어 진 것을 확인한 후, 과량의 수소화붕소나트륨을 제거하기 위해 아세트산을 1㎖정도 넣어주고, 10분간 다시 교반한다. 그 후 용매를 제거하기 위하여 감압하에서 증류하고, 남은 여액에 물 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트로 추출(100㎖×3)한다. 유기층을 포화탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘로 수분을 제거하고, 감압하에 에틸아세테이트를 증류한다. 순수한 생성물을 얻기 위해 헥산/에틸아세테이트로 재결정하여 고체상 화합물 디하이드로아데미시닌 4.9g(수율 91%)을 얻었다.
실시예 2. 10-티오페녹시디하이드로아테미시닌(5, 6)의 합성
디하이드로아데미시닌 3g(10.5mmol)과 티오페놀 5.78g(52.4mmol)을 메틸렌클로라이드 100㎖에 녹인 후 삼불화붕소에테르 1.65g(1.16mmol)을 실온에서 가한다. 5분 교반 후 포화탄산수소나트륨 50㎖을 가하여 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(100㎖×3)한다. 포화식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후, 용매를 감압하에 증류하고 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 고체상 생성물 10α-티오페녹시다이하이드로아테미시닌 3.2g과 무색 유상물의 10β-티오페녹시다이하이드로아테미시닌 510mg을(93%) 얻었다.
10α-1H-NMR: 7.73∼7.69(2H,m), 7.35∼7.26(3H,m), 5,37(1H,s), 4.75(1H,d), 2.59(1H,m), 2.40(1H,m), 2.08(1H,m), 1.95(1H,m), 1.75∼1.70(2H,m), 1.49(3H,s), 0.97(3H,d), 0.92(3H,d)
13C-NMR: 132.8, 128.9, 127,6, 104.6, 92.5, 83.7, 80.6, 52.0, 46.3, 37,7, 36.5 34.4 31.3 26.3, 25.1 21.7, 20.6, 15.4
10β-1H-NMR: 7.55∼7.52(2H,m), 7.31∼7.20(3H,m), 5.73(1H,s),5.56(1H,d), 3.13∼3.10(1H,m), 2.39(1H,m), 1.82(1H,m), 1.43(3H,s), 1.05(3H,d), 0.97(3H,d) MS(EI) m/e: 360(M+-O)
실시예 3. 10-α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(1-1)의 합성
우레아하이드로젠퍼옥사이드 3g(32mmol)을 아세토니트릴 50㎖에 넣고 무수 트리플루오로아세트산 5.86g(28mmol)을 천천히 적가한 후, 30분간 교반한다. 이 용액을 10α-티오페녹시다이하이드로아테미시닌 3g(8mmol)을 아세토니트릴 100㎖에 녹인 후, 탄산수소나트륨 6.8g(80mmol)을 넣고, -30℃로 냉각시킨 용액에 천천히 가한다. 30분 교반 후 물 100㎖를 가하여 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출(100㎖×3)한 후, 추출용액을 포화 식염수로 세척한다. 세척한 용액에 무수 황산마그네슘을 가하여 물을 제거하고, 여과한 후, 감압하에 용매를 증류시키고 여액을 컬럼크로마토그래피를 통해서 순수한 고체상의 생성물 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 3.09g(95%)을 얻었다.
1H-NMR: 7.99(2H,d), 7.62(1H,t), 7.50(2H,t), 5.25(1H,s), 4.42(1H,d), 2.39(1H,m), 2.26(1Hm), 1.96(1H,m), 1.35(3H,s), 1.12(3H,d), 0.90(3H,d)
13C-NMR: 135.9, 133,8, 130.0, 128.4, 104.3, 91.9, 90.7, 79.5, 51.2, 46.5, 37.2, 35.8, 33.8, 28.2, 25.5, 24.6, 21.3, 20.0, 13.90
MS(EI) m/e: 392(M+-O)
실시예 4. 10-β-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌(1-2)의 합성
과산화수소/우레아 착화합물 500mg(5.3mmol)을 아세토니트릴 10㎖에 넣고, 무수 트리플루오로아세트산 0.98g(4.7mmol)을 천천히 적가한 후, 30분간 교반한다. 이 용액을 10α-티오페녹시다이하이드로아테미시닌 500mg(1.33mmol)을 아세토니트릴 20㎖에 녹인후 탄산수소나트륨 1.13g(13.3mmol)을 넣고, -30℃로 냉각시킨 용액에 천천히 가한다. 30분 교반한 후, 물 30㎖를 가하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트로 추출(30㎖×3)한 후, 추출액을 포화 식염수로 세척한다. 세척한 용액에 무수 황산마그네슘을 가하여 물을 제거하고, 여과한 후 감압하에 용매를 증류시키고, 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통해서 순수한 고체상의 생성물 10-α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌을 504mg(93%)을 얻었다.
1H-NMR: 7.95(2H,d), 7.59(3H,m), 5.97(1H,s), 5.01(1H,d), 3.17(1H,m),2.27(1H,m), 2.01(1H,m), 1.85(1H,m), 1.75(1H,m), 1.66(1H,m), 1.35(3H,s), 1.18(3H,d), 0.94(3H,d)
13C-NMR: 133.4, 129.0, 128.8, 128.6, 103.7, 91.9, 90.3, 80.9, 52.1, 43.7, 36.9, 36.1, 34.1, 31.6, 25.5, 24.4, 23.3, 20.0, 13.2
MS(EI) m/e: 392(M+-O)
실시예 5. 10-β-아릴디옥소아데미시닌(2-1-1)와 10α-아릴디옥소아데미시닌(2-2-1)의 합성
무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 아릴 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기 하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후 무수 황산마그네슘으로 물을 제거한 후, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 유상물의 화합물 10β-아릴디옥소아데미시닌(2-1-1)과 10α-아릴디옥소아데미시닌(2-2-1)을 2:1의 비율로 317mg(84%)을 얻었다.
화합물(1-2)를 이용하여 유사하게 반응시킨 결과, 상기와 거의 같은 결과를 얻을 수 있었다.
10α-1H-NMR: 6.08(1H,m), 5.25(1H,s), 5.15(2H,m), 3.49(1H,m), 1.39(3H,s), 0.95(3H,d), 0.78(3H,d)
10β-1H-NMR: 5.75(1H,m), 5.33(1H,s), 5.04(2H,m), 4.30(1H,m), 2.69(1H,m), 1.38(3H,s), 0.96(3H,s), 0.89(3H,s)
MS(EI) m/e: 292(M+-H2O)
실시예 6. 10β-벤질디옥소아데미시닌(2-1-2)의 합성
무수 에테르 2.5㎖에 녹인 벤질클로라이드 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소분위기 하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 유상물의 화합물 10β-벤질디옥소아데미시닌 302mg(69%)을 얻었다
1H-NMR: 7.29∼7.21(5H,m), 5.26(1H,s), 4.54(1H,m), 2.78(1H,m), 2.32(1H,m), 1.49(3H,s), 0.96(3H,d), 0.88(3H,d)
13C-NMR: 140.0, 129.1, 128.6, 126.2, 107.4, 97.7, 82.9, 69.0, 45.8, 40.8, 37.7, 36.0, 35.0, 30.2, 25.7, 24.1, 22.6, 19.2, 12.7
MS(EI) m/e: 340(M+-H2O)
실시예 7. 10-β-페닐디옥소아데미시닌(2-1-3)의 합성
무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 페닐 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 오일의 화합물 10β-페닐디옥소아데미시닌 384mg(91%)을 얻었다
1H-NMR: 7.29∼7.27(4H,m), 7.19(1H,m), 5.72(1H,d), 5.58(1H,s), 2.75(1H,m), 1.38(3H,s), 0.99(3H,d), 0.55(3H,d)
MS(EI) m/e: 326(M+-H2O)
실시예 8. 10β-부틸디옥소아데미시닌(2-1-4)의 합성
무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 부틸 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 유상물의 화합물 10β-부틸디옥소아데미시닌 191mg(48%)을 얻었다
1H-NMR: 5.30(1H,s), 4.13(1H,m), 2.67(1H,m), 2.33(2H,m), 2.03(2H,m), 1.42(3H,s), 0.94∼0.82(9H,m)
13C-NMR: 103.1, 88.9, 81.1, 75.7, 52.4, 44.5, 37.4, 36.6, 34.5, 30.3, 29.8, 29.0, 26.1, 24.8, 24.7, 22.6, 20.2, 14.0, 13.0
MS(EI) m/e: 308(M+-H2O)
실시예 9. 10β-비닐디옥소아데미시닌(2-1-5)의 합성
무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 비닐 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10α-벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 무색 유상물의 화합물 10β-비닐디옥소아데미시닌 264mg(73%)을 얻었다
1H-NMR: 5.95(1H,m), 5.44(1H,s), 5.39(1H,m), 5.17(1H,m), 4.52(1H,m), 2.86(1H,m), 1.41(3H,s), 0.92(3H,d), 0.90(3H,d)
MS(EI) m/e: 278(M+-H2O)
실시예 10. 10-β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아데미시닌(1-3)의 합성
디하이드로아데미시닌 3g(10.5mmol)과 벤젠설핀산 4.26g(30mmol)을 메틸렌클로라이드 100㎖에 녹인 후 삼불화붕소에테르 1.65g(1.16mmol)을 실온에서 가한다. 5분간 교반한 후, 포화탄산수소나트륨 50㎖을 가하여 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(100㎖×3)한다. 식염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘로 수분을제거하고, 용매를 감압하에 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통하여 고체상 생성물 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아데미시닌 3.79g(88%)을 얻었다.
1H-NMR: 7.99∼7.95(2H,m), 7.61∼7.26(3H,m), 5.40(1H,s), 5.13(1H,d), 2.16(2H,m), 1.89(2H,m), 1.42(3H,s), 1.05(3H,d), 0.92(3H,d)
13C-NMR: 137.4, 133.8, 129.5, 128.9, 102.6, 91.0, 90.0, 82.3, 51.1, 48.8, 37.6, 36.3, 35.2, 34.2, 31.3, 25.5, 25.0, 21.1, 20.1
MS(EI) m/e: 392(M+-O)
실시예 11. 10β-아릴-9-에피-디옥소아데미시닌(2-3-1)와 10α-아릴-9-에피-디옥소아데미시닌 (2-4-1)의 합성
무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 아릴 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기 하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜 무색 유상물의 화합물인 10α-아릴-9-에피-디옥소아데미시닌과 10β-아릴-9-에피-디옥소아데미시닌을 1:8의 비율로 268g(71%)을 얻었다.
10α-1H-NMR: 5.89(1H,m), 5.33(1H,s), 5.15∼5.03(2H,m), 3.66(1H,m), 2.45(1H,m), 2.14(1H,m), 1.49(3H,s), 1.01(3H,d), 0.87(3H,d)
10β-1H-NMR: 5.94(1H,m), 5.39(1H,s), 5.17∼5.03(2H,m), 4.20(1H,m), 2.43(1H,m), 2.16(1H,m), 2.03(2H,m), 1.96(2H,m), 1.38(3H,s), 1.02(3H,d), 0.94(3H,d)
13C-NMR: 135.6, 116.6, 102.3, 90.9, 82.4, 74.4, 51.9, 47.6, 40.5, 38.5, 37.6, 36.9, 34.5, 32.3, 26.2, 25.1, 20.3
MS(EI) m/e: 292(M+-H2O)
실시예 12. 10β-벤질-9-에피-디옥소아데미시닌(2-3-2)의 합성
무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 벤질 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압 하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜 무색 유상물의 화합물인 10β-벤질-9-에피-디옥소아데미시닌 285mg(65%)을 얻었다
1H-NMR: 7.36∼7.14(5H,m), 5.39(1H,s), 4.48(1H,m), 3.02(1H,dd), 2.68(1H,dd), 2.25(1H,m), 2.00(2H,m), 1.32(3H,s), 1.08(3H,d), 0.93(3H,d)
13C-NMR: 139.8, 129.5, 128.3, 126.2, 102.2, 90.9, 82.5, 75.3, 51.9, 47.7, 41.0, 40.3, 37.6, 36.9, 34.5, 32.2, 26.0, 25.2, 20.5, 20.3
MS(EI) m/e: 340(M+-H2O)
실시예 13. 10β-페닐-9-에피-디옥소아데미시닌(2-3-3)의 합성
무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 페닐 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜 무색 유상물의 화합물인 10β-페닐-9-에피-디옥소아데미시닌 371mg(88%)을 얻었다
1H-NMR: 7.43∼7.25(5H,m), 5.59(1H,s), 5.07(1H,d), 2.35(1H,m), 2.05(2H,m), 1.43(3H,s), 1.00(3H,d), 0.96(3H,d)
13C-NMR: 142.5, 135.4, 128.5, 127.9, 102.6, 91.3, 82.6, 78.2, 51.9,47.5, 44.8, 37.7, 36.9, 34.5, 32.5, 26.5, 25.1, 20.3, 19.7
MS(EI) m/e: 326(M+-H2O)
실시예 14. 10β-부틸-9-에피-디옥소아데미시닌(2-3-4)의 합성
무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 부틸 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜 무색 유상물의 화합물인 10β-부틸-9-에피-디옥소아데미시닌 167mg(42%)을 얻었다
1H-NMR: 5.39(1H,s), 4.06(1H,m), 2.26(2H,m), 2.03(2H,m), 1.37(3H,s), 1.03∼0.88(9H,m)
MS(EI) m/e: 308(M+-H2O)
실시예 15. 10β-비닐-9-에피-디옥소아데미시닌(2-3-5)의 합성
무수 에테르 2.5㎖에 녹인 염화 비닐 마그네슘 386mg(2.66mmol)를 질소 분위기하에서 메틸렌클로라이드 10㎖에 염화아연 201mg(1.47mmol)을 넣은 용액에 천천히 가한 후, 다시 30분간 교반한다. 이 용액을 다시 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹인 10β-벤젠설포닐-9-에피-디하이드로아테미시닌 500mg(1.22mmol)의 용액에 천천히 가한 후, 다시 2시간 교반한다. 2시간 후 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출(50㎖×3)한 후, 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고, 여과한다. 이 용액을 감압하에서 증류한 후, 남은 여액을 컬럼 크로마토그래피를 통과시켜 무색 유상물의 화합물인 10β-비닐-9-에피-디옥소아데미시닌 272mg(75%)을 얻었다
1H-NMR: 5.73(1H,d), 5.42(1H,s), 5.25(1H,d), 5.18(1H,dd), 4.49(1H,dd), 2.27(1H,m), 2.00(2H,m), 1.39(3H,s), 1.00(3H,d), 0.94(3H,d)
13C-NMR: 138.7, 117.4, 102.5, 90.7, 82.4, 77.0, 51.9, 47.1, 41.1, 37.6, 36.9, 34.5, 32.3, 26.2, 25.1, 20.2, 19.7
MS(EI) m/e: 278(M+-H2O)
본 발명의 방법에 의하면, 항말라리아제인 용해성이 우수한 일반식(2)의 비아세탈형 아테미시닌 유도체 및 그의 중간체인 일반식(1)로 표시되는 벤젠설포닐 디하이드로아테미시닌을 경제적이고도 용이하게 제조할 수 있다.
참고문헌
1) China Cooperative Research Group on Qinghaosu J. Trad. Chin. Med., 1982, 2, 3.
2) Ximen, L. China Reconstructs 1979, 8, 48.
3) Guan, W. -B.; Huang, H. -J.; Zhou, Y. -C.; J-Z. Acta Pharmacol. Sin. 1982, 3, 139
4) Lin, A. J.; Klayman, D. L.; Milhous, W. K. J. Med. Chem. 1987, 30, 2147.
5) Qinghaosu Antimalaria Coordinating Research Group, Chin, Med. J. 1979, 92, 811.
6) Brown, D. S.; Bruno, M,; Davenport, R. J.; Ley, S. V. Tetrahedron 1989, 45, 4293,-4308
Claims (4)
- 하기 일반식(1)로 표시되는 벤젠설포닐 디하이드로아테미시닌을 염화아연 존재하에 그리너드 시약과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(2)의 비아세탈형 아테미시닌 유도체의 제조방법.(식중, R은 알릴기, 벤질기, 페닐기, 비닐기 또는 n-부틸기를 나타낸다.)
- 제 1항에 있어서, 그리너드 시약을 디에틸에테르에 용해한 후, 질소분위기하에서 메틸렌클로라이드와 염화아연을 넣은 용액에 일반식(1) 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 하기 일반식(5) 또는 (6)으로 표시되는 티오페녹시디하이드로아테미시닌 화합물을 산화시킴을 특징으로 하는 일반식(2)의 중간체인 일반식(1)의 벤젠설포닐디하이드로아테미시닌 유도체 제조방법
- 제 3항에 있어서, 산화반응이 과산화수소/우레아 착화합물, 무수 트리플루오로아세트산, 탄산수소나트륨으로 수행함을 특징으로 하는 방법.
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|---|---|---|---|---|
| KR100529600B1 (ko) * | 2003-01-23 | 2005-11-22 | 정만길 | 디옥소아테미시닌 유사체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 항암제 |
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-
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- 2002-02-22 KR KR10-2002-0009690A patent/KR100440798B1/ko not_active IP Right Cessation
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| KR100440798B1 (ko) | 2004-07-19 |
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