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KR20030063420A - 퀴놀론 및 나프티리딘 제조에서의 폐환 공정 단계 - Google Patents

퀴놀론 및 나프티리딘 제조에서의 폐환 공정 단계 Download PDF

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KR20030063420A
KR20030063420A KR10-2003-7007905A KR20037007905A KR20030063420A KR 20030063420 A KR20030063420 A KR 20030063420A KR 20037007905 A KR20037007905 A KR 20037007905A KR 20030063420 A KR20030063420 A KR 20030063420A
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더 프록터 앤드 갬블 캄파니
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Abstract

화학식 I 의 구조를 가진 화합물의 제조 방법으로, 오르가노실리콘 시약과 화학식 A 의 구조를 가진 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법.

Description

퀴놀론 및 나프티리딘 제조에서의 폐환 공정 단계{CYCLIZATION PROCESS STEP IN THE MAKING OF QUINOLONES AND NAPHTHYRIDINES}
화학 및 의학 문헌은 항미생물제로 명명되는, 예를 들어 박테리아와 같은 미생물의 성장 또는 생식을 멸하거나 또는 억제할 수 있는 화합물을 기재한다. 예를 들어, 상기 항박테리아제 및 기타 항미생물제는 Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control(M. Grayson, 편저자, 1982), 및 E. Gale 등의,The Molecular Basis of Antibiotic Action제 2 판 (1981) 에 기재되어 있다.
상기 항박테리아제의 작용 메카니즘은 다양하다. 그러나, 이들은 일반적으로 하나 이상의 하기 방식으로 기능하는 것으로 여겨지고 있다: 세포벽 합성 또는 복구의 저해; 세포벽 투과성의 변화; 단백질 합성 저해; 또는 핵산 합성 저해. 예를 들어, 베타-락탐 항박테리아제는 박테리아의 핵심적인 페니실린 결합 단백질 (PBPs) 를 통해 작용하는데, 이 단백질은 세포벽 합성을 담당한다. 또다른 예로서, 퀴놀론은 일부 이상은, DNA 의 합성을 저해함으로써, 세포 복제를 방지함으로써 작용한다.
항미생물제의 약학적인 특성 및 임의의 주어진 임상적 용도에 대한 이들의 안정성은 다양하다. 예를 들어, 항미생물제의 계 (및 계에 속한 원들) 는 1) 각종 유형의 미생물에 대한 상대적인 이들의 약효, 2) 미생물 내성 발생에 대한 이들의 감수성 및 3) 이들의 약학적 특성, 예컨대 이들의 생물이용능 및 생물분산성 (biodistribution) 에서 가변적일 수 있다. 따라서, 주어진 임상 상황에 적합한 항박테리아제 또는 기타 항미생물제의 선택에서는, 관련된 유기체의 유형, 요망되는 투여 방법, 치료될 감염의 위치 등을 포함하는 다수의 인자 분석이 필요하다.
퀴놀론, 나프티리딘, 및 관련 화합물의 합성에 유용한 중간체 화합물 제조용의 폐환 방법이 하기를 포함하는 다수의 참고 문헌에 기재되어 있다: 유럽 특허 출원 제 0 168,733 호 (1986 년 1 월 22 일 공개); 및 미국 특허 제 5,703,231 호 (1997 년 12 월 30 일 허여). 상기 공보에 기재된 방법이 퀴놀론 화학에서 유용한 진보성을 나타내지만, 본 출원인은 이들 또는 다른 선행 기술에 포함된 것이 아닌, 실릴화 반응물과 병용한 특정 이탈기의 사용이 선행 기술에 기재된 방법과 관련된 다수의 장점을 제공한다는 것을 발견했다. 예를 들어, 본 발명의 방법은, 출발 방향족 고리 전구체 상의 주요 이탈기 (하기 화학식 A 에서 XR9로 나타냄) 가 원래 전자 공여성인 분자간 폐환 방법으로 각종 퀴놀론 및 관련된 화합물의 합성을 가능하게 한다. 방향족 고리 전구체는, 원래 전자 공여성이거나 또는 전자 유인성일 수 있는 기타 치환기를 포함할 수 있다. 퀴놀론 제조를 위한 특정한 선행 기술의 폐환 방법에는, 출발 방향족 고리 상의 이탈기로서 전자 유인성 기가 기재되어 있고, 또한 고리의 오르토 또는 파라 위치에 기타 전자 유인성 기가 존재해야 할 수도 있다 (참고로, 예를 들어, 미국 특허 제 5,703,231 호). 더욱이, 기타 선행 기술에서 메톡시 및 티오메틸 이탈기의 용도를 논의하는 경우, 개시된 반응 조건은, 극성 용매 중 고온 (140 - 160℃) 에서 수소화나트륨을 사용하므로 폐쇄적이다.
이와 대조적으로, 본 발명의 방법은 더욱 효율적이며 비용 면에서 효율적인 방법을 이끌어낼 수 있으면서 퀴놀론 제조에서 더 광범위한 개시 물질의 사용을 허용한다. 본 발명의 방법은 또한 일반적인 당분야에서 공지된 방법보다 일반적으로 덜 폐쇄적인 반응 조건 사용을 허용하며, 또한 개선된 합성 수율을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명은 자체로 작용성일 수 있거나 또는 기타 활성 분자 제조용 중간체일 수 있는 퀴놀론 및 퀴놀론 유도체를 수득하기 위한 개선된 수단을 제공한다.
발명의 요약
본 주제의 발명은 화학식 I 의 구조를 가진 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 그의 생물수화성 에스테르 (biohydrolyzable ester), 아미드 또는 이미드의 제조 방법에 관한 것으로:
상기 방법은 하나 이상의 오르가노실리콘 시약과 화학식 A 의 구조를 가진 화합물의 반응을 포함한다:
화학식 I 및 화학식 A 에서:
(A) (1) A 는 N 또는 C-R8(여기서, R8은 수소, 알킬, 아릴, 할로, 복소환 고리, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 니트로, 시아노, 아릴옥시, 히드록시의 에스테르, 알킬티오, 아릴티오, 아릴옥시, 티오의 에스테르, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬포스포닐, 아릴포스포닐, 알킬아실, 아릴아실, 및 아릴 에스테르, 및 카르복시의 아미드로부터 선택된다) 이며;
(2) R7은 수소, 알킬, 아릴, 복소환 고리, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 히드록시의 에스테르, 알킬티오, 아릴티오, 티오의 에스테르, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬포스포닐, 아릴포스포닐,알킬아실, 아릴아실, 및 알킬 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택되며;
(3) R6은 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환 고리, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 히드록시의 에스테르, 알킬티오, 아릴티오, 티오의 에스테르, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬포스포닐, 아릴포스포닐, 알킬아실, 아릴아실, 및 알킬 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택되며;
(4) R5는 수소, 알킬, 아릴, 시아노, 복소환 고리, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아실, 아릴아실, 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택되며;
(5) R1은 탄소환 고리, 복소환 고리, 저급 알킬, 저급 알켄, 저급 알킨 및 -CH(R10)(R11) (여기서, R10은 저급 알킬 및 페닐로부터 선택되며, R11은 -CH2Y(O=)CR12(여기서, R12는 저급 알킬 및 페닐로부터 선택되며, Y 는 -NH-, -0- 및 -S- 로부터 선택된다) 이다) 로부터 선택되며;
(6) R2는 수소, 알킬, 아릴, 복소환 고리, 알킬티오 및 아릴티오로부터 선택되며;
(7) R3은 수소, 알콕시, 아릴옥시, 알킬 및 아릴로부터 선택되거나; 또는
(B) R1및 R2는 결합하여 5- 또는 6-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성할 수 있으며, 여기서, A, R3, R5, R6, R7및 R8이 존재하는 경우, (A) 에서 기재한 바와 같으며; 또는
(C) R6및 R7은 결합하여 5- 또는 6-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서, A, R1, R2, R3, R5및 R8이 존재하는 경우, (A) 에서 기재한 바와 같으며;
화학식 A 에서:
(D) X 는 -0- 및 -S- 로부터 선택되며, R9는 C1-C10알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
화학식 I 의 화합물은 자체로 유효한 항미생물제 또는 항-HIV 제이거나, 또는 공지된 화학물을 사용하여 추가로 반응하여 항미생물성 또는 항-HIV 성을 가진 분자를 제공할 수 있다. 상기의 경우, 화학식 I 의 화합물은 기타 작용성의 퀴놀론 및 퀴놀론 유도체의 제조에서 유용한 중간체일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 A 의 구조를 가진 신규한 중간체에 관한 것이며, 이는 본 발명의 방법에서 유용하다.
본 주제의 발명은 퀴놀론 및 퀴놀론 유도체 제조 방법에 관한 것으로, 이들 화합물은 작용성인 항박테리아제 및/또는 항-HIV 제인 화합물이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
I. 용어 및 정의 :
하기는 본원에서 사용하는 용어의 정의 목록이다:
"아실" 또는 "카르보닐" 카르복실산 (즉, R-C(=O)-) 으로부터 히드록시를 제거하여 형성되는 라디칼이다. "알킬아실" 은 -C(=O)-알킬이며, "아릴아실" 은 -C(=O)-아릴이다. 바람직한 아실기에는 (예를 들어) 아세틸, 포르밀, 및 프로피오닐이 포함된다.
"알킬" 은 탄소수 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 인 포화 탄화수소 사슬이다. "알켄" 은 하나 이상 (바람직하게는 오직 하나의) 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 의 탄화수소 사슬이다. "알킨" 은 하나 이상 (바람직하게는 오직 하나의) 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 탄소수 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 의 탄화수소 사슬이다. 알킬, 알켄 및 알킨 사슬 (집합적으로 "탄화수소 사슬" 로 명명함) 은 선형 또는 분지형일 수 있으며, 비치환이거나 또는 치환될 수 있다. 바람직한 분지형 알킬, 알켄 및 알킨 사슬은 하나 또는 2 개의 분지, 바람직하게는 하나의 분지를 갖는다. 바람직한 사슬은 알킬이다. 알킬, 알켄 및 알킨 탄화수소 사슬은 비치환이거나 또는 각각 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있고; 치환되는 경우, 바람직한 사슬은 모노-, 디-, 또는 트리-치환된다. 알킬, 알켄 및 알킨 탄화수소 사슬은 각각 할로, 히드록시, 아릴옥시 (예를 들어, 페녹시), 헤테로아릴옥시, 아실옥시 (예를 들어, 아세톡시), 카르복시, 아릴 (예를 들어, 페닐), 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로싸이클, 아미노, 아미도, 아실아미노, 케토, 티오케토, 시아노, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 탄화수소기에는 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 비닐, 알릴, 부테닐, 및 엑소메틸레닐이 포함된다.
"알콕시" 는 탄화수소 사슬 치환기를 가진 산소 라디칼로, 탄화수소 사슬은 상기 기재된 바와 같이 비치환이거나 또는 치환된 알킬 또는 알케닐이다 (예를 들어, -0-알킬 또는 -0-알케닐). 치환된 알콕시의 경우, 바람직한 치환기에는 1 - 5 불소 원자가 포함된다. 바람직한 알콕시기에는, (예를 들어) 메톡시, 디플루오로 메톡시, 에톡시, 펜타플루오로 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시가 포함된다. 또한, 본원에 언급된 "저급" 알콕시, 알킬, 알켄 또는 알킨 부분 (예를 들어, "저급 알킬") 은 알킬 또는 알콕시의 경우 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 이며, 알켄 및 알킨의 경우, 탄소수가 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 인 사슬이다.
"알킬포스포닐" 은 -PO3-알킬 (예를 들어 -PO3-CH3) 이다.
"알킬술포닐" 은 -SO2-알킬 (예를 들어, -SO2-CH3) 이다.
"알킬티오" 는 -S-알킬 (예를 들어 -S-CH3) 이다.
"아미노" 는 -NH2를 의미한다. "알킬아미노" 는 하나 이상의 알킬 부분으로 치환된 아미노기 (예를 들어, -NH(CH3)) 이다. "아릴아미노" 는 하나 이상의 아릴 부분으로 치환된 아미노 (예를 들어, -NH(C6H5)) 이다.
"아릴" 은 방향족 탄화수소 고리이다. 아릴 고리는 단환 또는 접합 2환 고리계이다. 단환 아릴 고리는 고리에 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 단환 아릴 고리는 또한 페닐 고리를 의미한다. 2환 아릴 고리는 고리 내의 탄소수가 8 내지 17, 바람직하게는 9 내지 12 이다. 2환 아릴 고리에서는 한 고리가 아릴이며 다른 한 고리가 아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 고리계가 포함된다. 바람직한 2환 아릴 고리에는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 접합된 5-, 6-, 또는 7-원 고리가 포함된다. 아릴 고리는 비치환이거나 또는 고리 상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 아릴옥시, 알콕시, 헤테로알킬옥시, 카르바모일, 할로알킬, 메틸렌디옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 임의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 고리에는 나프틸, 톨릴, 자일릴, 및 페닐이 포함된다. 가장 바람직한 아릴 고리 라디칼은 페닐이다.
"아릴옥시" 는 아릴 치환기를 가진 산소 라디칼 (예를 들어, -0-아릴) 이다. 바람직한 아릴옥시기에는 (예를 들어) 페녹시, 나프틸옥시, 메톡시페녹시, 및 메틸렌디옥시페녹시가 포함된다.
"아릴포스포닐" 은 -PO3-아릴 (예를 들어, -PO3-C6H5) 이다.
"아릴술포닐" 은 -SO2-아릴 (예를 들어, -SO2C6H5) 이다.
"아릴티오" 는 -S-아릴 (예를 들어, -S-C6H5) 이다.
"생물수화성 아미드" (biohydrolyzable amide) 는 아미노아실, 아실아미노, 또는 본 발명의 화합물의 기타 아미드로, 아미드가 실질적으로는 별로, 바람직하게는 전혀 화합물의 활성을 방해하지 않거나, 또는 아미드가생체 내에서숙주에 의해 활성 화합물로 바로 전환되는 화합물이다.
"생물수화성 이미드" 는 본 발명의 화합물의 이미드로, 이미드가 실질적으로 별로, 바람직하게는 전혀 화합물의 활성을 방해하지 않거나, 또는 이미드가 생체 내에서 숙주에 의해 활성 화합물로 바로 전환되는 화합물이다. 바람직한 이미드는 히드록시이미드이다.
"생물수화성 에스테르" 는 본 발명의 화합물의 에스테르로, 에스테르가 실질적으로 별로, 바람직하게는 전혀 화합물의 활성을 방해하지 않거나, 또는 에스테르가 생체 내에서 숙주에 의해 활성 화합물로 바로 전환되는 화합물이다. 다수의 상기 에스테르가 당 분야에 공지되어 있으며, Johnston 및 Mobashery 에게 1988 년 11 월 8 일 허여된 미국 특허 제 4,783,443 호 (본원에 참고 문헌으로 포함) 에 기재되어 있다. 상기 에스테르에는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시 알킬 에스테르 (예컨대, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예컨대, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 알킬아실아미노알킬 에스테르 (예컨대, 아세트아미도메틸 에스테르) 가 포함된다.
"탄소환 고리" 는 본원에 정의된 용어인 시클로알킬 및 아릴 부분을 모두 포함한다.
"카르보닐" 은 -C(=O)- 이다.
"시클로알킬" 은 포화 또는 불포화 탄화수소 고리이다. 시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 시클로알킬 고리는 단환이거나, 또는 접합되었거나, 스피로이거나, 또는 가교된 2환 고리계이다. 단환 시클로알킬 고리는 고리 내의 탄소수가 약 3 내지 약 9, 바람직하게는 3 내지 7 이다. 2환 시클로알킬 고리는 고리 내에 탄소수가 7 내지 17, 바람직하게는 7 내지 12 이다. 바람직한 2환 시클로알킬 고리에는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 접합된 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리가 포함된다. 시클로알킬 고리는 비치환이거나 또는 고리 상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 시클로알킬은 할로, 시아노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 케토, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬 고리에는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이 포함된다.
"할로" 또는 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 바람직한 할로는 플루오로, 클로로 및 브로모이며; 더욱 바람직하게는 전형적으로는 클로로 및 플루오로, 특히 플루오로이다.
"할로알킬" 은 하나 이상의 할로 치환기로 치환된 선형, 분지형, 또는 고리형의 탄화수소이다. 바람직한 것은 C1-C12할로알킬이며; 더욱 바람직한 것은 C1-C6할로알킬이며, 더욱 바람직한 것은 C1-C3할로알킬이다. 바람직한 할로 치환기는 플루오로 및 클로로이다. 가장 바람직한 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"헤테로 원자" 는 질소, 황, 또는 산소 원자이다. 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 기는 상이한 헤테로 원자를 포함할 수 있다.
"헤테로알킬" 은 탄소 및 하나 이상의 헤테로 원자를 가진 포화 또는 불포화 사슬로서, 2 개의 헤테로 원자는 근접해 있지 않는다. 헤테로알킬 사슬은 사슬 내에 2 내지 15 원 원자 (탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 2 내지 10 원 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 5 원자를 갖는다. 예를 들어, 알콕시라디칼 (예를 들어, -0-알킬 또는 -0-헤테로알킬) 은 헤테로알킬에 포함된다. 헤테로알킬 사슬은 선형이거나 또는 분지형일 수 있다. 바람직한 분지형 헤테로알킬은 1 또는 2 개의 분지, 바람직하게는 1 개의 분지를 가진다. 바람직한 헤테로알킬은 포화이다. 불포화 헤테로알킬은 1 개 이상의 탄소-탄소 이중결합 및/또는 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 가진다. 바람직한 불포화 헤테로알킬은 1 또는 2 개의 이중결합 또는 1 개의 삼중결합, 더욱 바람직하게는 1 개의 이중결합을 가진다. 헤테로알킬 사슬은 비치환이거나 또는 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 바람직한 치환된 헤테로알킬은 1-, 2- 또는 3-치환이다. 헤테로알킬은 저급 알킬, 할로알킬, 할로, 히드록시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 카르복시, 단환 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 스피로싸이클, 아미노, 아실아미노, 아미도, 케토, 티오케토, 시아노, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴" 은 고리 내에 탄소 원자 및 1 내지 약 6 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리이다. 헤테로아릴 고리는 단환이거나 또는 접합된 2환 고리계이다. 단환 헤테로아릴 고리는 고리 내에 약 5 내지 약 9 원 원자 (탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5 또는 6 원 원자를 갖는다. 2환 헤테로아릴 고리는 고리 내에 8 내지 17 원 원자, 바람직하게는 8 내지 12 원 원자를 포함한다. 2환 헤테로아릴 고리에는, 한 고리가 헤테로아릴이며, 다른 고리가 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬인 고리계가 포함된다. 바람직한 2환 헤테로아릴 고리계에는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 접합된 5-, 6-, 또는 7-원 고리가 포함된다. 헤테로아릴 고리는 비치환이거나 또는 고리 상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 카르복시, 아미노, 아실아미노, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 고리에는,이에 한정되지 않으나, 하기가 포함된다:
"헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴 치환기를 가진 산소 라디칼 (예를 들어, -O-헤테로아릴) 이다. 바람직한 헤테로아릴옥시기에는, (예를 들어) 피리딜옥시,푸라닐옥시, (티오펜)옥시, (옥사졸)옥시, (티아졸)옥시, (이속사졸)옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시, 및 벤조티아졸릴옥시가 포함된다.
"헤테로시클로알킬" 은 고리 내에 1 내지 약 4 (바람직하게는 1 내지 3 개) 개의 헤테로원자 및 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 고리이다. 헤테로시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 헤테로시클로알킬 고리는 단환 또는 2환 고리계이다. 단환 헤테로시클로알킬 고리는 고리 내에 약 3 내지 약 9 원 원자 (탄소 및 헤테로원자), 바람직하게는 5 내지 7 원 원자를 포함한다. 2환 헤테로시클로알킬 고리는 고리 내에 7 내지 17 원 원자, 바람직하게는 7 내지 12 원 원자를 포함한다. 2환 헤테로시클로알킬 고리는 약 7 내지 약 17 고리 원자, 바람직하게는 7 내지 12 고리 원자를 포함한다. 2환 헤테로시클로알킬 고리는 접합되거나, 스피로, 또는 가교된 고리계일 수 있다. 바람직한 2환 헤테로시클로알킬 고리는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 접합된 5-, 6-, 또는 7-원 고리가 포함된다. 헤테로시클로알킬 고리는 비치환이거나 또는 고리 상에 1 내지 4 개의 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 할로, 시아노, 히드록시, 카르복시, 케토, 티오케토, 아미노, 아실아미노, 아실, 아미도, 알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 페닐, 알콕시, 아릴옥시 또는 이들의 임의의 조합으로 치환될 수 있다. 헤테로시클로알킬 상의 바람직한 치환기에는 할로 및 할로알킬이 포함된다. 바람직한 헤테로시클로알킬 고리에는, 이에 한정되지 않으나, 하기의 것이 포함된다:
"복소환 고리" 는 본원에서 정의된 용어와 같은 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 부분을 모두 포함한다.
"숙주" 는 미생물을 보유할 수 있는 기질, 바람직하게는 살아있는 유기체이며, 더욱 바람직하게는 동물, 더욱더 바람직하게는 포유류, 더욱 바람직하게는 인간이다.
용어 "광학 이성질체", "입체이성질체", 및 "부분입체이성질체" 는 표준적인 당업계의 공지된 의미 (참고로, 예를 들어,Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 제 11 판) 를 갖는다. 특이적으로 보호된 형태 및 본 발명의 화합물의 기타 유도체의 상세한 설명은 한정하려는 의도가 아니다. 기타 유용한 보호기, 염 형태 등의 응용은 당업자의 재량에 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 그 결과, 예를 들어 키랄 출발 물질, 촉매 또는 용매를 사용하여 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하여 한 광학 이성질체를 다른 하나로 제조할 수 있으며, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하여, 모든 입체이성질체 또는 모든 광학 이성질체를 동시에 (라세미 혼합물) 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물이 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체, 또는 입체이성질체를 포함하여 광학 이성질체의 혼합물, 라세미 혼합물로서 존재할 수 있으며, 이들은 키랄 분할, 키랄 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다.
또한, 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 한 광학 이성질체, 또는 입체이성질체는 기타의 선호하는 특성을 가질 수 있음이 공지되었다. 따라서, 본 발명의 개시 및 청구시에, 한 가지 라세미 혼합물이 개시되는 경우, 다른 하나가 실질적으로 없는, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학 이성질체 모두 역시 개시되며 청구된다는 것이 당연히 예상된다.
"오르가노실리콘 시약" 은 실릴화 반응, 즉, 헤테로원자계의 토토머의 반응을 포함하는, 헤테로원자에 결합된 수소 원자 (예를 들어, -OH, =NH, -SH, 등) 를 실릴 기, 일반적으로 트리알킬실릴기로 치환하여 실릴 유도체 (예를 들어, 실릴 에몰 에테르) 를 형성함으로써 규소-헤테로원자 결합을 형성하도록 하는 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 규소 함유 시약이다. 다수의 상기 화합물이 당분야에 공지되어 있으며, 하기 문헌에 기재되어 있다: E. Plueddemann, "Silylating agent" 가 있는 Kirk-Othmer, 제 3 판, Vol. 20, "Encyclopedia of Chemical Technology"(1982); I. Fleming, "Organic Silicon Chemistry" 가 있는, "Comprehensive Organic Chemistry" (D. Jones, 편저자, 1979, Vol. 3); B. Cooper, Silylation in Organic Synthesis",Proc. Biochem.9 (1980); B. Cooper, "Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis",Chem. Ind.794 (1978); J. Rasmussen, "O-Silylated Enolates - Versatile Intermediates for Organic Synthesis" 91Synthesis(1977). 본 발명의 방법에서 유용한 대표적인 오르가노실리콘 시약에는, 이에 한정되지 않으나, 하기의 것이 포함된다: 클로로트리메틸실란, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 1,3-비스(트리메틸실릴) 우레아, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드, 1-트리메틸실릴이미다졸, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, tert-부틸디메틸클로로실란, 1-(tert-부틸디메틸실릴)이미다졸, 에틸(트리메틸실릴)아세테이트, N-tert-부틸디메틸-N-메틸트리플루오로아세트아미드, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, tert-부틸디페닐클로로실란, tert-부틸-메톡시페닐브로모실란, 디메틸페닐클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리에틸실릴 트리플루오로메탄-술포네이트, 및 트리페닐클로로실란. 본원에서 유용한 각종 오르가노실리콘 시약 중에서, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드 및 tert-부틸디페닐클로로실란이 특히 바람직하다. 하나 이상의 오르가노실리콘 시약이 본 발명의 방법에 사용될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염" 은 본 발명의 화합물 상에 임의의 산성 (예를 들어, 카르복실) 기에서 생성되는 양이온성 염, 또는 임의의 염기성 (예를 들어, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 모르폴리노 등) 기에서 생성되는 음이온성 염이다. 본 발명의 화합물 중 다수가 쯔비터이온성이므로, 어느 염이든 가능하며 허용된다. 다수의 상기 이온들은 선행 기술에서 공지되어 있다. 바람직한 양이온성 염에는, 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염 (예컨대, 마그네슘 및 칼슘) 및 유기성 염, 예컨대 암모니오가 포함된다. 바람직한 음이온성 염에는 할라이드, 술포네이트, 카르복실레이트, 포스페이트 등이 포함된다. 상기 염에서 당연히 고려되는 것은, 없었던 광학 중심을 제공할 수 있는 부가염이다. 예를 들어, 키랄 타르트레이트 염은 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있으며, 상기 정의에는 상기 키랄 염이 포함된다. 고려되는 염은 환자인 동물, 포유류 또는 인간에게 투여되는 양에서 무독성인 것이다.
본 발명의 방법으로 제조되는 화합물은 산 부가염을 형성할 수 있을 정도로 염기성일 수 있다. 화합물은 유리된 염기 형태 및 산 부가염의 형태 모두 유용하며, 두 형태는 모두 본 발명의 범위에 있다. 산 부가염은 일부의 경우 사용에 편리한 형태이다. 실제에서는, 염 형태의 사용량은 원래 활성인 염 형태의 사용량에 달한다. 산 부가염 제조에 사용되는 산에는, 바람직하게는 유리된 염기와 조합되는 경우 약용으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 것이다. 상기 염은 염의 의약 투여량으로는 포유류와 같은 동물성 유기체에 비교적 독성이 없고, 산의 음이온에 의한 임의의 부작용이 없으며, 유리된 염기에 의한 장점이 손실되지 않는 음이온을 갖는다.
적절한 산 부가염의 예에는, 이에 한정되지 않으나, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 수소설페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 니트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 말로네이트, 아디페이트, 글루타레이트, 락테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 도데실 설페이트, 시클로헥산술포네이트, 등이 포함된다. 그러나, 본 발명의 범주 내의 다른 적당한 약용으로 허용되는 염은 다른 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것들이다. 염기성 화합물의 산 부가염은 여러가지 방법으로 제조된다. 예를 들어, 유리된 염기는 적절한 산을 함유하는 알콜 수용액에 용해될 수 있으며, 염을 용액의 증발로 분리한다. 대안적으로는, 유기 용매 중에서 유리된 염기와 반응시켜 염을 직접 분리하여 제조할 수 있다. 염의 분리가 어려운 경우, 제 2 유기 용매로 침전시키거나, 또는 용매의 농축으로 염을 수득할 수 있다.
염기성 화합물의 약용으로 허용되는 염이 바람직하지만, 모든 산 부가염이 본 발명의 범주에 속한다. 모든 산 부가염은, 특정 염이 중간체 생성물로서만 요망되는 경우라도, 유리된 염기 형태의 원으로서 유용하다. 예를 들어, 염이 정제 또는 동정의 목적으로만 형성되는 경우, 또는 이온 교환 과정에 의해 약용으로 허용되는 염의 제조에서 중간체로서 사용되는 경우, 이들 염은 명백히 본 발명의 일부로 간주된다.
상기 염은 당업자에게 공지된 것이며, 당업자는 당분야의 지식으로 임의의 염기를 제조할 수 있다. 더욱이, 당업자는 용해도, 안정성, 제조의 용이성 등을 이유로 임의의 한 염을 다른 것들보다 선호할 수 있다. 상기 염의 지정 및 최적화는 당업자의 실행의 이해 범위에 있다.
본원에 사용된, "퀴놀론 유도체" 에는 퀴놀론의 프로드러그, 퀴놀론으로 제조된 활성 약물이 포함된다. 바람직하게는, 상기 유도체에는 임의로는 스페이서를 경유해 퀴놀론에 공유결합된 락탐 (예를 들어, 세팜, 카르바세팜, 페넴, 모노락탐 등) 이 포함된다. 상기 유도체 및 제조 방법 및 이들의 용도는 본 명세서의 교시에 따르면 당업자에게는 자명하다.
"스피로싸이클" 은 2 라디칼성 치환기가 이중으로 결합되고, 상기 2 라디칼성 치환기가 고리를 형성하며, 상기 고리가 4 내지 8 원 원자 (탄소 또는 헤테로원자), 바람직하게는 5 또는 6 원 원자를 포함하는, 알킬 또는 헤테로알킬의 알킬 또는 헤테로알킬 2 라디칼성 치환기이다.
"용매화제" 는 용질 (예를 들어, 퀴놀론) 및 용매 (예를 들어, 물) 의 조합으로 형성된 착물이다. (참고, J. Honig 등,The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p. 650 (1953)). 본 발명에 따라 사용되는 약제학적으로 허용되는 용매에는 퀴놀론의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것 (예를 들어, 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 및 다른 공지되거나 또는 당업자가 즉시 정할 수 있는 것들) 이 포함된다.
알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬기는 상기 언급된 바와 같이 히드록시, 아미노, 및 아미도기로 치환될 수 있으며, 하기는 본 발명에서 고려하지 않는다:
1. 에놀 (이중 결합을 가진 탄소에 결합한 OH).
2. 이중 결합을 가진 탄소에 결합한 아미노기 (비닐자리를 가진 (vinylogous) 아미드 제외).
3. 단일 탄소에 결합된 하나 이상의 히드록시, 아미노, 또는 아미도 (2 개의 질소 원자가 단일 탄소 원자에 결합하며, 3 개의 원자가 모두 헤테로시클로알킬 고리 내의 구성 원자인 경우 제외).
4. 그에 결합된 헤테로원자를 가진 히드록시, 아미노, 또는 아미도.
5. 탄소에 결합되었으며, 또한 그에 결합된 할로겐을 가진 히드록시, 아미노, 또는 아미도.
본 발명의 방법에서 화학식 I 의 화합물의 다른 유도체 및 특이적인 보호기의 용도의 상세한 설명은 한정적인 의도가 있는 것이 아니다. 다른 유용한 보호기, 염 형태 등의 응용은 당업자의 재량에 있다.
II. 본 발명의 주제의 방법으로 제조되는 바람직한 화합물 :
주제 발명은 하기 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다:
(식 중, R1, R2, R3, R5, R6, R7, A, X 및 R9는 상기 발명의 요약 부분에서 정의된 바와 같다).
화학식 I 및 화학식 A 에 대해, 상기 기재에서는 한 가지 구현예를 나타내며 (서브-파트 (A) 로 정의), 화학식 I 의 최종 화합물의 핵은 도시된 바와 같이 2 개의 접합 고리를 포함한다. 대안적으로는, 화학식 I 의 핵은, 본 발명의 방법을 통한 폐환 반응 상에서 서브 파트 (B) 및 (C) 에 정의된 바와 같이 3 개의 접합 고리를 포함할 것이다. 상기 대안적인 구현예는 하기에 화학식 B 및 화학식 C 로 각각 나타낸다.
상기 구조에서, R5는 수소, 알킬, 아릴, 시아노, 복소환 고리, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아실, 아릴아실, 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택된다. 바람직한 R5는 수소, C1내지 약 C4알킬, 페닐, 아미노 및 C1내지 약 C4모노- 또는 디알킬아미노로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R5는수소, 아미노, 메틸, 에틸, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된다. R5부분의 알킬 및 아릴 부분은 바람직하게는 비치환이거나 또는 플루오로로 치환된다.
상기 구조에서, R6은 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환 고리, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 히드록시의 에스테르, 알킬티오, 아릴티오, 티오의 에스테르, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬포스포닐, 아릴포스포닐, 알킬아실, 아릴아실, 및 알킬 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택된다. 바람직한 R6은 수소, 할로, 니트로, C1내지 약 C4알킬아미노, C1내지 약 C4알콕시, 및 히드록시의 C1내지 약 C4에스테르로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R6은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 메톡시 및 아세톡시로부터 선택된다. R6부분의 알킬 및 아릴 부분은 바람직하게는 비치환이거나 또는 플루오로로 치환된다.
상기 구조에서, R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴, 복소환 고리, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 히드록시의 에스테르, 알킬티오, 아릴티오, 티오의 에스테르, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬포스포닐, 아릴포스포닐, 알킬아실, 아릴아실, 및 알킬 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택된다. 바람직한 R7은 수소, 할로, 니트로, C1내지 약 C4알킬, 비치환아미노, C1내지 약 C4의 모노- 또는 디-알킬아미노, 페닐, 나프틸, 약 C4알킬티오, 페닐티오, 페녹시 및 히드록시의 C1내지 약 C4에스테르로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R7은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 니트로, 비치환 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 트리플루오로아세톡시로부터 선택된다. R7부분의 알킬 및 아릴 부분은 바람직하게는 비치환이거나 또는 플루오로로 치환된다.
상기 구조에서, A 는 N 또는 C-R8이며, 바람직하게는 C-R8이다. R8은 수소, 알킬, 아릴, 복소환 고리, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 할로, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 히드록시의 에스테르, 알킬티오, 아릴티오, 티오의 에스테르, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬포스포닐, 아릴포스포닐, 알킬아실, 아릴아실, 및 알킬 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택된다. 히드록시의 에스테르, 알킬티오, 아릴티오, 티오의 에스테르, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬포스포닐, 아릴포스포닐, 알킬아실, 아릴아실, 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택된다. 바람직한 R8은 수소, 할로, 약 C1- C4알킬, 페닐, 약 C1- C4알콕시, 약 C1- C4알킬티오, 페녹시로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R8은 수소, 플루오로, 클로로, 메톡시, 디- 및 트리플루오로메톡시, 메틸티오, 디- 및 트리플루오로메틸티오, 메틸, 에틸, 시클로프로필 및 페닐로부터 선택된다.
상기 구조에서, R1은 탄소환 고리, 복소환 고리, 저급 알킬, 저급 알켄, 저급 알킨, 및 -CH(R10(R11) (여기서, R10은 저급 알킬 및 페닐로부터 선택되며, R11은 -CH2Y(O=)CR12(식 중, R12는 저급 알킬 및 페닐로부터 선택되며, Y 는 -NH-, -0- 및 -S- 로부터 선택된다) 로부터 선택된다. 바람직한 R1은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬 및 아릴로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R1은 시클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 2-메틸-1-아세톡시프로판, 2-메틸-1-티오아세톡시프로판으로부터 선택된다. R1의 알킬, 시클로알킬 및 아릴 부분은 바람직하게는 비치환이거나 또는 플루오로로 치환된다.
상기 구조에서, R2는 수소, 알킬, 아릴, 복소환 고리, 알킬티오 및 아릴티오로부터 선택된다. 바람직한 R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오 및 페닐로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R2는 수소 및 메틸티오이다.
상기 구조에서, R3은 수소, 알콕시, 아릴옥시, 알킬 및 아릴로부터 선택된다. 바람직한 R3은 수소, 약 C1-C4알콕시 및 페녹시로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 수소, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다.
화학식 A 에서, X 는 -0- 및 -S- 로부터 선택되며, R9는 C1-C10알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 바람직한 XR9부분은 탄소수 1 내지 10 의 알콕시 및 알킬티오, 페녹시 및 페닐티오로부터 선택된다. 더욱 바람직한 XR9부분은 모두 비치환인 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 페녹시 및 페닐티오로부터 선택된다.
화합물이, 2 개의 접합 고리만을 화합물의 핵으로서 포함하는 화학식 I 의 서브-파트 (A) 에 대해, 본 발명에 따라 제조된 바람직한 화합물을 표 1 에 제시했다:
[표 1]
화학식 B 의 화합물은:
화학식 I 에서 R1및 R2가 함께 고리 L 을 형성하고, 상기 고리가 N' 를 포함하는 단환 또는 2환 복소환인 화합물이다.
화학식 B 의 바람직한 화합물은 하기 표 B 에 나타냈다.
[표 B]
화학식 C 의 화합물은:
화학식 I 에서의 R6및 R7가 고리 Q 를 형성하고, 상기 고리가 5- 또는 6-원 탄소환 또는 복소환 고리인 화합물이다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 화학식 C 의 바람직한 화합물은 표 C 에 나타냈다.
[표 C]
III. 공정 조건 :
상기 주제의 본 발명의 공정 단계에서는 오르가노실리콘 시약인 실릴화제를 이용하며, 이는 상기에 정의되었다.
주요 공정 단계에서, 오르가노실리콘 시약 대 반응물 (예를 들어, 화학식 A 의 화합물) 의 몰비는 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 12:1, 더욱 바람직하게는 약 1:1 내지 약 4:1 이다. 상기 공정 조건은 단지 바람직한 범위에 불과하며, 더 낮거나 더 높은 몰비를 사용하여도 본 발명의 방법으로부터 여전히 이익을 취하는 것이 가능하다는 것이 인지되어야 한다.
본 주제의 본 발명의 공정 단계는 바람직하게는 비양자성 용매 또는 용매의 조합 상에서 수행된다. 공정 단계가 수행되는 바람직한 용매에는, 이에 한정되지않지만, 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸포르미드, N,N-디메틸아세트아미드, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임이 포함되며; 더욱 바람직한 용매에는 아세토니트릴, 톨루엔 및 NMP 이 포함된다. 하나 이상의 용매의 혼합물이 사용될 수 있다.
주제 공정 단계가 수행되는 온도는 바람직하제는 약 -50℃ 내지 약 250℃, 더욱 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 160℃, 더욱 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 140℃ 이다. 주제 반응 단계가 수행되는 압력은 바람직하게는 약 0.5 atm 내지 약 50 atm, 더욱 바람직하게는 약 0.8 atm 내지 약 10 atm, 더욱 바람직하게는 약 1 atm 내지 약 2 atm 이다. 또한 상온 및 상압에서, 또는 환류 온도 부근 및 상압에서 공정 단계가 수행되는 것도 또한 바람직하다. 또한, 상기 공정 조건은 단지 대표적인 것일 뿐이며, 하기 청구된 방법을 어느 방향으로라도 제한해서는 안된다.
IV. 특이적인 합성예
하기는 공정 단계를 한정하려는 것이 아닌, 본 발명의 주제인 공정 단계의 변형예에 관한 예시이다.
실시예 1
에틸-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실레이트의 제조:
단계 a: 2,3-디메톡시벤조산 (20 g) 1 의 디클로로메탄 (100 ml) 중 용액에 옥살릴 클로라이드 (34.83 g) 를 첨가한 후, 2 드롭의 무수 DMF 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 4 시간 동안 가열하여 환류했다. 용매를 증발시켜 제거해 2,3-디메톡시 벤조일 클로라이드 2 를 수득했다.
단계 b: 생성물 2 를 무수 아세토니트릴 (20 mL) 에 용해시키고, 이를 트리에틸 아민 (38.3 mL) 및 에틸 디메틸아미노아크릴레이트 (17.29 g) 의 아세토니트릴 (130 mL) 중 교반 용액에 넣었다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 반응이 완결될 때까지 가열하여 환류했다.
단계 c: 단계 b 의 반응 혼합 생성물에, 시클로프로필아민 (19.01 mL) 을 상온에서 첨가하고, 반응이 완결될때까지 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하고 농축하여 생성물 4 를 수득했다.
단계 d: 생성물 4 를 무수 아세토니트릴 (150 mL) 에 용해시켰다. N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (115 g) 를 첨가했다. 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 가열하여 환류시켰다. 반응이 완결될 때까지 가열을 지속했다. 반응 혼합물을 농축시켜 오일상 잔류물로 만들어 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출해, 용매를 제거하고 생성물 5 를 수득했다.
실시예 2
에틸-1-시클로프로필-1,4-디히드로-7,8-디메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 10 을 시판되는 2,3,4-트리메톡시벤조산 6 으로부터 실시예 1 과 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 3
에틸-1-시클로프로필-1,4-디히드로-5-메톡시-7-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 16 을 4-니트로-3,4-디메톡시 벤조산 12 로부터 실시예 1 과 유사한 방법으로 제조했다. 4-니트로-3,4-디메톡시 벤조산은 문헌 (참고, 예를 들어,J. Org. Chem.42, (6) 1068-1070 (1977) 및J. Heterocyclic Chemistry33, 1171(1996).) 에 따라 11 로부터 제조했다.
실시예 4
에틸-1-에틸-1,4-디히드로-8-메톡시-8-브로모퀴놀론 카르복실레이트 21 을 4-브로모-3,4-디메톡시 벤조산 17 로부터 실시예 1 과 유사한 방법으로 제조했다. 4-브로모-2,3-디메톡시 벤조산은 문헌 (참고, 예를 들어,J. Org. Chem.42(6), 1068-70 (1977).) 방법에 따라 제조했다.
실시예 5:
에틸-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-7-플루오로퀴놀론 카르복실레이트 27 을 4-플루오로-3-메톡시-2-메틸티오 벤조산 23 또는 4-플루오로-2,3-디메톡시벤조산 62 로부터 실시예 1 과 유사한 방법으로 제조했다. 출발 벤조산은 4-플루오로-3-메톡시 벤조산 22 로부터 문헌 (참고, 예를 들어, 참고 문헌으로 포함되는 미국 특허 제 5,334,753) 에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 6 :
에틸-1,4-디히드로-1-(4-플루오로페닐)-8-플루오로-7-피페리디닐-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴닐린 카르복실산 32 를 3-플루오로-2-메톡시-4-피페리디닐 벤조산 28 로부터 실시예 1 과 유사한 방법으로 제조했다. 출발 물질 28 은 2,3,4-트리플루오로벤조산으로부터, 문헌 (참고, 예를 들어,Tetrahedron Letters37 (36) 6439 - 6442 (1996)) 에 기록된 것과 유사한 방법으로 불소기의 오르토 및 파라 위치를 메톡시 및 피페리디닐기로 치환해 제조했다.
실시예 7
에틸-1-시클로프로필-7-이소인돌린-5-일)-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 30 을 상응하는 아크릴레이트 유도체 29 로부터 실시예 1 의 단계 d 와 유사한 방법으로 제조했다. 상기 아크릴레이트 유도체 29 는 문헌 (참고, 예를 들어, PCT 출원 공보 WO 97/29102) 에 기재된 방법으로 제조했다.
실시예 8
에틸 2-클로로-3-니트로-5,12-디히드로-5-옥소벤조티아졸로[3,2-a]퀴놀린-6-카르복실레이트 33 는 그의 폐환 전구체 32 로부터 실시예 1 의 단계 d 와 유사한 방법으로 제조했다. 2-클로로벤조티아졸 34 과 에틸-2-메톡시-4-클로로-5-니트로벤조일 아세테이트 31 를 수소화나트륨의 존재 하에 반응시켜 32 를 제조했다.
실시예 9-11
폐환 전구체 37 , 40 및 43 을 에틸 2-메톡시-4-클로로-5-플루오로 벤조일아세테이트 35 과 적당한 이미노 에테르 36 , 39 및 42 과 각각 응축시켜 제조했다. 폐환은 실시예 1 단계 d 에 기재된 바와 같이 수행하여, 35 , 41 및 44 을 각각 제조했다.
실시예 12
에틸 1,4-디히드로-4-옥소-6-니트로-7-클로로-1H-벤즈[d]이미다졸로[2,3-a]퀴놀린-3-카르복실레이트 50 를 실시예 1 의 단계 d 에 기재한 바와 같이 폐환 전구체 49 로부터 제조했다. 폐환 전구체 49 는 2-메톡시-4-클로로-5-니트로벤조산 45 로부터 하기에 나타난 바와 같이 문헌 (참고, 예를 들어,J. Med. Chem.36 (11) 1580-1596 (1993).) 에 기록된 것과 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 13
(-)-9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사인-6-카르복실산 56 을 (+)-에틸-2-(2-메톡시-3,4,5-트리플루오로벤조일)-3-[(1-아세톡시프로프-2(S)-일)아미노]아크릴레이트 54 로부터 실시예 1 에서의 단계 d 를 제일 처음 수행한 후, 생성된 반응 혼합물을 10% KOH 수용액으로 환류하여 제조했다.
폐환 전구체 54 는 2-메톡시-3,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드 51 로부터 문헌 (참고, 예를 들어,Heterocycles45 (1), 137-145 (1997).) 의 방법을 사용하여 나타낸 바와 같이 제조했다.
실시예 14
옥솔린산의 에틸 에스테르 61 를 2-메톡시-4,5-(메틸렌디옥시)벤조산 57 으로부터 하기 나타낸 바와 같이 실시예 1 방법과 유사한 방법으로 제조했다. 단계 c 에서, 에틸아민이 시클로프로필아민 대신 사용되었다.
실시예 15:
에틸-1-시클로프로필-1,4-디히드로-8-메톡시-7-플루오로퀴놀론 카르복실레이트 66 를 실시예 1 의 방법과 유사한 방법으로 4-플루오로-3-메톡시-2-페닐티오 벤조산 62 로부터 제조했다. 벤조산 62 는 4-플루오로-3-메톡시 벤조산 22 로부터 문헌 (참고, 예를 들어, 본원에 참고 문헌으로 포함되는 미국 특허 제 5,334,753)에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조했다.

Claims (10)

  1. 화학식 I 의 구조를 가진 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 그의 생물수화성 에스테르 (biohydrolyzable ester), 아미드 또는 이미드의 제조 방법으로서:
    [화학식 I]
    상기 방법이 하나 이상의 오르가노실리콘 시약과 화학식 A 의 구조를 가진 화합물의 반응을 포함하는 방법:
    [화학식 A]
    [화학식 I 및 화학식 A 에서:
    (A) (1) A 는 N 또는 C-R8(여기서, R8은 수소, C1내지 약 C15알킬, 아릴, 할로, 복소환 고리, 아미노, C1내지 약 C15알킬아미노, 아릴아미노, C1내지 약 C15알콕시, 니트로, 시아노, 아릴옥시, 히드록시의 에스테르, C1내지 약 C15알킬티오, 아릴티오, 아릴옥시, 티오의 에스테르, C1내지 약 C15알킬술포닐, 아릴술포닐, C1내지 약 C15알킬포스포닐, 아릴포스포닐, C1내지 약 C15알킬아실, 아릴아실, 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택된다) 이며;
    (2) R7은 수소, C1내지 약 C15알킬, 아릴, 복소환 고리, 아미노, C1내지 약 C15알킬아미노, 아릴아미노, 할로, 니트로, 시아노, C1내지 약 C15알콕시, 아릴옥시, 히드록시의 에스테르, C1내지 약 C15알킬티오, 아릴티오, 티오의 에스테르, C1내지 약 C15알킬술포닐, 아릴술포닐, C1내지 약 C15알킬포스포닐, 아릴포스포닐, C1내지 약 C15알킬아실, 아릴아실, 및 C1내지 약 C15알킬 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택되며;
    (3) R6은 수소, 할로, C1내지 약 C15알킬, 아릴, 복소환 고리, 아미노, C1내지 약 C15알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 시아노, 알콕시, 아릴옥시, 히드록시의 에스테르, C1내지 약 C15알킬티오, 아릴티오, 티오의 에스테르, C1내지 약 C15알킬술포닐, 아릴술포닐, C1내지 약 C15알킬포스포닐, 아릴포스포닐, C1내지 약 C15알킬아실, 아릴아실, 및 C1내지 약 C15알킬 및 아릴 에스테르 및 카르복시의아미드로부터 선택되며;
    (4) R5는 수소, C1내지 약 C15알킬, 아릴, 시아노, 복소환 고리, 아미노, C1내지 약 C15알킬아미노, 아릴아미노, C1내지 약 C15알킬아실, 아릴아실, 및 아릴 에스테르 및 카르복시의 아미드로부터 선택되며;
    (5) R1은 3 내지 약 17 원 탄소환 고리, 복소환 고리, C1내지 약 C6알킬, C1내지 약 C6알켄, C1내지 약 C6알킨 및 -CH(R10)(R11) (여기서, R10은 C1내지 약 C6알킬 및 페닐로부터 선택되며, R11은 -CH2Y(O=)CR12(여기서, R12는 C1내지 약 C6알킬 및 페닐로부터 선택되며, Y 는 -NH-, -0- 및 -S- 로부터 선택된다) 이다) 로부터 선택되며;
    (6) R2는 수소, C1내지 약 C15알킬, 아릴, 복소환 고리, C1내지 약 C15알킬티오 및 아릴티오로부터 선택되며;
    (7) R3은 수소, C1내지 C15알콕시, 아릴옥시, C1내지 약 C15알킬 및 아릴로부터 선택되거나; 또는
    (B) R1및 R2가 결합하여 5- 또는 6-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 A, R3, R5, R6, R7및 R8이 존재하는 경우, (A) 에서 기재한 바와 동일하거나; 또는
    (C) R6및 R7이 결합하여 5- 또는 6-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서, A, R1, R2, R3, R5및 R8이 존재하는 경우, 이들은 (A) 에 대해 기재된 바와 같으며;
    화학식 A 에서:
    (D) X 는 -0- 및 -S- 에서 선택되며, R9는 C1-C10알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 A 의 R9가 C1-C4알킬 및 페닐로부터 선택되며, 바람직하게는 R9는 비치환 C1-C2알킬 및 비치환 페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 A 에서 R9가 C1-C4알콕시, 티오 (C1-C4) 알킬, 아밀옥시 및 티오아릴로부터 선택되며; 바람직하게는 R9가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, -SCH3, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, 페녹시 및 -S(C6H5) 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R6또는 R7이 함께 결합하여 A-포함 또는 N'-포함 고리에 접합된 고리를 형성하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 결합하여 5- 또는 6-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R6및 R7이 결합하여 5-또는 6-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 화학식 I 의 구조를 가진 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 그의 생물수화성 에스테르, 아미드 또는 이미드의 제조 방법으로서:
    [화학식 I]
    상기 방법이 하나 이상의 오르가노실리콘 시약과 화학식 A 의 구조를 가진화합물의 반응을 포함하는 방법:
    [화학식 A]
    [화학식 I 및 화학식 A 에서:
    (A) (1) A 는 N 또는 C-R8(여기서, R8은 수소, 할로, 약 C1-C4알킬, 페닐, 약 C1-C4알콕시, 약 C1-C4알킬티오, 및 페녹시로부터 선택된다) 이며;
    (2) R7은 수소, 할로, 니트로, C1내지 약 C4알킬, 비치환 아미노, C1내지 약 C4모노- 또는 디-알킬아미노, 페닐, 나프틸, 5 또는 6 고리 원자의 단일 고리 또는 8-10 고리 원자의 2 개의 접합된 고리를 가진 복소환 고리, C1내지 약 C4알킬티오, 페닐티오, 페녹시 및 히드록시의 C1내지 약 C4에스테르로부터 선택되며;
    (3) R6는 수소, 할로, 니트로, C1내지 약 C4알킬아미노, C1내지 약 C4알콕시, 및 히드록시의 C1내지 약 C4에스테르로부터 선택되며;
    (4) R5는 수소, 할로, C1내지 약 C4알킬, 페닐, 아미노 및 C1내지 약 C4모노- 또는 디알킬아미노로부터 선택되며;
    (5) R1은 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬 및 아릴로부터 선택되며;
    (6) R2는 수소, C1-C4알킬, C1-C4알킬티오 및 페닐로부터 선택되며;
    (7) R3은 수소, 약 C1-C4알콕시 및 페녹시로부터 선택되며;
    화학식 A 에서:
    (B) X 는 -0- 및 -S- 로부터 선택되며, R9는 비치환 메틸, 에틸 및 페닐로부터 선택된다].
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 오르가노실리콘 시약 대 화학식 A 의 화합물의 몰비가 0.5:1 내지 12:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 4:1 인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서:
    (A) 오르가노실리콘 시약이, 클로로트리메틸실란, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 1,3-비스(트리메틸실릴)우레아, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드, 1-트리메틸실릴이미다졸, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, tert-부틸디메틸클로로실란, 1-(tert-부틸디메틸실릴)이미다졸, 에틸(트리메틸실릴)아세테이트, N-tert-부틸디메틸-N-메틸트리플루오로아세트아미드, tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, tert-부틸디페닐클로로실란, tert-부틸-메톡시페닐브로모실란, 디메틸페닐클로로실란, 트리에틸클로로실란, 트리에틸실릴 트리플루오로메탄-술포네이트, 및 트리페닐클로로실란, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되며; 바람직하게는 오르가노실리콘 시약이 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴) 트리플루오로아세트아미드, N-메틸-N-트리메틸실릴트리플루오로아세트아미드 및 tert-부틸디페닐클로로실란 및 이들의 혼합물로부터 선택되며;
    (B) 오르가노실리콘 시약 및 화학식 A 의 화합물을 -50℃ 내지 250℃; 바람직하게는 -10℃ 내지 160℃; 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 140℃의 온도에서 반응시키며;
    (C) 오르가노실리콘 시약 및 화학식 A 의 화합물을 0.5 atm 내지 50 atm; 바람직하게는 0.8 atm 내지 10 atm; 더욱 바람직하게는 1 atm 내지 2 atm 의 압력에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 오르가노실리콘 시약 및 화학식 A 의 화합물이 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논 (NMP), 디메틸포르미드, N,N-디메틸아세트아미드, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임으로부터 선택되는 용매; 더욱 바람직하게는 아세토니트릴, 톨루엔, NMP, 및 상기 임의의 것의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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