KR20030023768A - 아미노알케닐벤조일―벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체,그의 제조 방법 및 그를 포함하는 조성물 - Google Patents
아미노알케닐벤조일―벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체,그의 제조 방법 및 그를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 (1)의 신규한 아미노알케닐벤조일-벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물은 특히, 심혈관계 병리학적 증후군을 치료하기 위한 의약으로서 유용하다.
<화학식 1>
Description
본 발명은 일반적으로 헤테로시클릭 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
더 구체적으로는, 본 발명은 개별 이성질체 형태이거나 또는 이성질체들의 혼합물의 형태인 화학식 (1)에 의해 나타낼 수 있는 신규한 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
여기서,은기 또는기를 나타내고;
A는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3알킬렌기 또는 C2-C3알케닐렌기를 나타내고;
T는 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼을 나타내고;
R은
-시아노, 히드록시메틸, 포르밀 또는 테트라졸릴기,
-하기 화학식 (a)의 에스테르기, 하기 화학식 (b)의 카르복실기, 하기 화학식 (c)의 아미드기, 또는 하기 화학식 (d)의 기를 나타내고;
(여기서, R4는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타냄)
(여기서, R5는 수소 또는 알칼리금속 원자를 나타냄)
(여기서, R6및 R7은 같거나 다르며, 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6및 R7은 함께 합쳐져서 C2-C6알킬렌 쇄를 나타냄)
(여기서, R16, R17및 R18은 같거나 다를 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬렌기를 나타냄)
R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내고;
R2및 R3은 같거나 다르며, 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R2및 R3이 함께 합쳐져서 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C10알킬렌기를 나타내고, R2및 R3이 같거나 다른 것이냐, R2및 R3이 함께 합쳐지는 것이냐의 양자택일은 화학식 (1)에서 R2와 R3사이에 위치하는에 의해 나타내고;
W, W' 및 Z는
- W 및 W'이 동일하게 CH를 나타내는 경우에는, Z는 -O- 또는 -S-를 나타내고,
- W가 CH를 나타내고, W'는 C-R8을 나타내는 경우에는, Z는을 나타내고(여기서, R8및 R9는 같거나 다르며, 수소, 할로겐 원자, 예를 들어 염소 및 브롬, C1-C4알킬 라디칼, 예를 들어, 메틸, 또는 C1-C4알콕시 라디칼, 예를 들어 메톡시를 나타냄),
X는 -O-, 또는 -S-를 나타낸다.
특히, 본 발명에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체는이기를 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 군은
- R이 이소프로폭시카르보닐기를 나타내거나, 또는
- R1및(또는) R2및(또는) R3이 n-부틸기를 나타내거나, 또는
- X가 -O-를 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 의해 나타낼 수 있다.
화학식 (1)의 바람직한 화합물의 또다른 군은이 벤조일 라디칼을 나타내는 화합물이다.
유사하게, 화학식 (1)의 화합물의 특별한 군은이기에 의해 4-위치가 치환된 벤조일 라디칼을 나타내는 화합물이다.
최종적으로, R1이 n-부틸을 나타내고, A가 메틸렌기를 나타내고, R2및 R3이같으며, n-부틸기를 나타내는 화학식 (1)의 화합물이 바람직하다고 여겨질 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 E 또는 Z 기하이성질체의 형태로 제공될 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물의 각 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다.
또한, 화학식 (1)의 화합물의 E 이성질체는 바람직한 화합물을 구성한다.
본 발명은 또한 유기산 또는 무기산으로부터 형성된 화학식 (1)의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
이 유형의 유기 염의 예는 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 숙시네이트, 헥사메이트, 비스메틸렌살리실레이트, 에탄디술포네이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 신나메이트, 만델레이트, 시트라코네이트, 아스파르테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, p-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 테오필린아세테이트 염, 및 아미노산으로부터 형성된 염, 예를 들면 리신 또는 히스티딘 염을 들 수 있다.
이 유형의 무기 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 술파메이트, 인산염 및 질산염을 들 수 있다.
특히, 이소프로필 2-부틸-3-[4-[(E)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 히드로클로라이드를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 심실 및 심방 리듬의 장애를 억제하거나 예방할 수 있다고 입증되었으므로, 주목할 만한 약리학적 성질, 특히 항부정맥 성질을 갖는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 대부분의 화합물은 바우간-윌리암스(Vaughan-Williams) 분류의 클래스 1, 2, 3 및 4의 전기생리학적 성질을 갖고, 그로 인해 서맥, 항고혈압 및 비경쟁적 항-α-아드레날린성 및 항-β-아드레날린성 성질을 갖는다. 또한, 화합물의 대부분은 항산화 성질, 시그마 수용체에 대한 친화성 및 NO 합성을 증가시키는 능력을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 다양한 호르몬제, 예를 들면 안지오텐신 II, 아르기닌 바소프레신, 뉴로펩티드 Y 또는 엔도텔린에 대한 억제 성질을 보인다.
이 성질들은 본 발명의 화합물이 심혈관계의 특정 병리학적 증후군의 치료, 특히 협심증, 고혈압, 부정맥, 특히 심방, 심실 또는 상심실성 부정맥, 또는 뇌 순환 부전증의 치료에 매우 유용하도록 할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 심부전, 또는 심부전에 의한 합병증이거나 합병증이 아닌 심근 경색의 치료에 사용될 수 있고, 경색후 사망의 예방에도 사용될 수 있다.
항암 분야에서는, 본 발명의 화합물은 항암제의 강화제로서 사용될 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 벤조푸란 또는 벤조티오펜으로부터 유래된 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약에 관한 것이다.
결과적으로, 본 발명은 또한 활성 성분으로서 1 이상의 본 발명의 화합물을 적절한 부형제 또는 제약학적 비히클과 함께 포함하는 제약 또는 수의학 조성물에관한 것이다.
선택된 투여 경로에 따라, 60 kg의 사람에 대한 하루 용량은 2 내지 2000 mg의 활성 성분, 특히 50 내지 500 mg의 활성 성분이다.
화학식 (1)의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
A. R이 시아노기, 포르밀기, 화학식 (a)의 기 또는 화학식 (c)의 기이고, 화학식 (1)의 화합물이 E형 이성질체 형태인 경우에는, 하기 화학식 (2)의 화합물과 하기 화학식(3)의 E형 유기주석 유도체(R2및(또는) R3이 수소인 경우, 아민 작용기의 보호 후에 반응시킴)를 리튬 클로라이드 및 유기팔라듐 유도체, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에서 반응시키고, 이어서, 필요한 경우 이렇게 형성된 화합물을 탈보호시켜 유리염기 형태의 화학식 (1)의 목적 화합물을 제공한다.
(여기서, R'는 시아노기, 포르밀기, 화학식 (a)의 기 또는 화학식 (c)의 기를 나타내고, R10은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 요오드, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타내고, R1, T, X, W. W' 및 Z는 상기와 같음)
(여기서, A, R2및 R3은 상기와 같고, R11은 C1-C4알킬 라디칼, 특히 부틸 라디칼을 나타냄)
보통, 반응은 용매, 예를 들어, 디옥산과 같은 에테르의 환류온도에서 이루어진다.
또한, 화학식 (3)의 화합물의 아민 작용기의 보호는, 즉, R2및(또는) R3이 수소를 나타내는 경우 필요한 보호는 예를 들어, 쉽게 제거가능한 기의 부착을 가능케 하는 화합물에 의해, 특히, t-부톡시카르보닐 안히드리드에 의해 처리함으로써 수행되고, 이어서, 탈보호는 이 경우 산성 매질에서의 처리에 의해 수행된다.
B. R이 시아노기, 포르밀기, 화학식 (a)의 기 또는 화학식 (c)의 기를 나타내고, 화학식 (1)의 화합물이 Z형 이성질체 형태인 경우에는, 하기 화학식 (4)의 알키닐 화합물을 적절한 촉매, 예를 들어, 활성탄상 팔라듐의 존재하에서 수소화시켜 유리염기 형태의 화학식 (1)의 목적 화합물을 제공한다.
(여기서, A, R', R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같음)
보통, 반응은 용매, 예를 들어, 방향족 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔중에서 및 주변 온도에서 수행된다.
C. R이 화학식 (b)의 기를 나타내는 경우에는, 상기 R이 화학식 (a)의 기를 나타내는 상기 화학식 (1)의 화합물, 즉, 하기 화학식 (5)의 화합물을 염기성 시약, 즉, 알칼리금속 수산화물, 예를 들어, 수산화나트륨의 존재하에서 비누화시켜, R5가 알칼리금속원자를 나타내는 화학식(1)의 화합물을 유리염기 형태로 얻고, 이 화합물을 필요한 경우 강산, 예를 들어, 염산을 이용하여 처리하여 R5가 수소를 나타내는 화학식 (1)의 목적 화합물을 유리염기 형태로 제공한다.
(여기서, A, R1, R2, R3, R4, T, W, W' 및 Z는 상기와 동일함)
D. R이 히드록시메틸기를 나타내는 경우에는, 하기 화학식 (6)의 케탈을 피리딘 p-톨루엔술포네이트에 의해, 바람직하게는 환류온도에서, 탈보호시켜 화학식 (1)의 목적 화합물을 유리염기 형태로 제공한다.
(여기서, A, R1, R2, R3, T, X, W, W' 및 Z는 상기와 같음)
하기 화학식 (7)에 대응되는 화학식 (1)의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체는 그 자체가 화학식 (1)의 화합물의 제조를 위한 합성 중간체이다.
(여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같음)
E. 예를 들어, R이 R6및 R7이 동일하게 각각 수소를 나타내는 화학식 (c)의 기를 나타내는 화학식 (1)의 화합물은 화학식(7)의 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드에 의해 히드록시벤조트리아졸 및 암모니아의 존재하에서 반응시켜 화학식 (1)의 목적화합물을 유리염기 형태로 제공함으로써 별법으로 제조될 수 있다.
화학식 (1)의 다른 화합물, 특히 하기 화학식(8)에 대응되는 시아노 유도체는 본 발명의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용할 수 있다.
(여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같음)
따라서, 하기의 방법을 사용할 수 있다:
F. R이 R6및 R7이 각각 수소를 나타내는 화학식 (c)의 기를 나타내는 경우에는, 화학식 (8)의 화합물이 강산, 예를 들어, 황산의 존재하에서, 일반적으로 주변온도에서 가수분해시켜 화학식(1)의 목적 화합물을 유리염기 형태로 제공한다.
G. R이 테트라졸릴기를 나타내는 경우에는, 화학식 (8)의 화합물을 [트리(C1-C4알킬)]아지도틴, 예를 들어, 트리부틸틴 아지드와 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들어, 방향족 탄화수소, 예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔중에서 및 보통 매질의 환류온도에서 반응시켜 유리염기 형태로 화학식 (1)의 목적 화합물을 제공한다.
상기 방법은 사용된 방법에 따라 화학식 (1)의 화합물을 각 E 또는 Z 이성질체 형태로 또는 그의 혼합물 형태로 얻는 것이 가능하게 한다.
필요하다면, 이들 이성질체는 공지 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 침전법을 사용하여 이들 혼합물로부터 분리된 형태로 제조할 수 있다.
H. 상기 방법 중의 하나 이상을 따라 유리염기 형태로 제공된 화학식 (1)의화합물은 이어서, 필요한 경우, 적절한 유기산 또는 무기산, 예를 들어, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 메탄술폰산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 숙신산, 헥삼산, 비스메틸렌살리실산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 신남산, 만델산, 시트라콘산, 아스파르트산, 팔미트산, 스테아르산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 또는 테오필린아세트산, 리신 또는 히스티딘 또는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과의 반응에 의해 제약학적으로 허용되는 염으로 변환시킬 수 있다.
화학식 (2)의 화합물은 다음과 같이 얻을 수 있다:
a) R10이 할로겐 원자를 나타내는 경우에는, 하기 화학식(9)의 화합물과 하기 화학식 (10)의 할리드를 루이스 산, 알루미늄 클로라이드, 염화제이철 또는 염화제이주석의 존재하에서 반응시켜 화학식 (2)의 목적 화합물을 형성하고;
b) R10이 트리플루오로메탄-술포닐옥시기를 나타내는 경우에는, 하기 화학식 (11)의 화합물을 트리플루오로메탄술포닉 안히드리드와 산 수용체, 예를 들어, 피리딘의 존재하에서 반응시켜 화학식 (2)의 목적 화합물을 제공한다.
(여기서, R'. R1및 T는 상기와 같음)
(여기서, W, W' 및 T는 상기와 같고, Hal 및 Hal'는 같거나 다르며, 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 요오드를 나타냄)
(여기서, R', R1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같음)
화학식 (3)의 주석화합물에 관해서, 이들은 하기 화학식 (12)의 알키닐아민(여기서, R2및(또는) R3이 수소인 경우에는 아민 작용기의 보호 후에 반응시킴)과 하기 화학식 (13)의 수소화물을 반응시켜 화학식 (3)의 목적 화합물을 제공한다.
(여기서, A, R2및 R3은 상기와 같음)
(여기서, R11은 상기와 같음)
화학식 (4)의 화합물에 관해서, 이들은 화학식 (2)의 화합물과 화학식 (12)의 알킨 유도체(여기서, R2및(또는) R3이 수소인 경우에는 아민 작용기의 보호 후에 반응시킴)를 촉매로서 유기팔라듐 화합물, 특히 바람직하게는 3가 인을 포함하는 1 이상의 유기 인 화합물과 착화된 팔라듐(II)의 염, 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에서 반응시키고, 이어서, 필요한 경우, 이렇게 형성된 화합물을 탈보호시켜 화학식 (4)의 목적 화합물을 제공함에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (12)의 화합물의 아민 작용기의 보호, 즉, R2및(또는) R3이 수소를 나타내는 경우 필요한 보호는 예를 들어 쉽게 제거가능한 기의 부착을 가능케하는 화합물에 의해, 특히, t-부톡시카르보닐 안히드리드에 의해 처리함에 의해 수행될 수 있고, 이어서, 탈보호는 이경우 산성 매질에서의 처리에 의해 수행된다.
화학식 (6)의 화합물은 R이 화학식 (a)의 기를 나타내는 화학식 (1)의 에스테르로부터 출발하여 다음과 같이 제조될 수 있다:
(a) 화학식 (1)의 에스테르를 글리콜을 이용하여 매질의 환류 온도에서 p-톨루엔술폰산의 존재하에서 처리해서, 하기 화학식 (14)의 디에테르를 형성하고,
(b) 이 화학식 (14)의 화합물을 알칼리금속 수소화물, 예를 들어, 리튬알루미늄 히드리드에 의해 용매, 예를 들어, 에테르중에서 환원시켜 목적 화합물을 제조한다.
(여기서, A, R1, R2, R3, R4, T, X, W, W' 및 Z는 상기와 같음)
R'가 5-위치에 있고, 시아노기 또는 화학식 (a)의 기를 나타내고, R1은 2-위치에 있는 화학식 (9)의 화합물은 하기의 일련의 단계를 따라 제조될 수 있다:
a) 하기 화학식 (15)의 시아노 유도체를 요오드를 이용하여 암모니아의 존재하에서 처리하여 하기 화학식 (16)의 요오드 유도체를 형성시키거나, 또는
하기 화학식 (17)의 벤조산 유도체를 먼저 알칼리금속 요오드화물 및 산화제, 예를 들어, 알칼리금속 차아염소산염, 예를 들어, 소듐 차아염소산을 이용하여 처리하고, 이어서, 하기 화학식 (18)의 알콜을 이용하여 처리하여 하기 화학식 (19)의 요오드 유도체를 얻고,
b) 화학식 (16) 또는 (19)의 요오드화 유도체를 하기 화학식 (20)의 아세틸렌 유도체와 적절한 촉매, 예를 들어 팔라듐 유도체, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 요오드화제1구리의 존재하에서 반응시켜 화학식 (2)의 목적 화합물을 얻는다.
(여기서, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R4는 상기와 같음)
(여기서, R4, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R1은 상기와 같음)
필요하다면, 화학식 (19)의 에스테르의 제조는 상기 기술된 방법을 따르지만, 할로겐화제, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 포스겐 또는 옥살릴 클로라이드에 의해 화학식 (17)의 벤조산 유도체를 처리한 후 얻어지는 아실 할리드 형태의 화학식 (17)의 산으로부터 출발하여 수행될 수 있다.
B. R'가 6-위치에 있고, 시아노기 또는 화학식 (a)의 기를 나타내고, R1이 2-위치에 있는 화학식 (9)의 화합물은 다음과 같이 얻어질 수 있다:
a) 하기 화학식 (21)의 화합물과 트리플루오로메탄술포닉 안히드리드를 피리딘의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 (22)의 화합물을 얻고,
b) 이렇게 형성된 화합물과 화학식 (20)의 아세틸렌 유도체를 적절한 촉매, 예를 들어, 팔라듐 유도체, 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 산 수용체, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 (23)의 화합물을 형성하고,
c) 이어서, 이 화학식 (23)의 화합물을 -50℃미만의 온도에서 보론 트리브로미드의 존재하에서 고리화시켜 하기 화학식 (24)의 헤테로시클릭 화합물을 제공하고, 이 화합물을 R"1이 시아노기를 나타내는 경우에는 화학식 (9)의 목적 화합물을 제공하는 것이고, R"1이 카르복시기를 나타내는 경우에는 산을 제공하고는 것이,
d) 이 산을 화학식 (18)의 알콜을 이용하여 에스테르화시켜 화학식 (9)의 목적 화합물을 제공한다.
(여기서, T 및 X는 상기와 같고, R'1은 시아노기 또는 화학식 (a)의 기를 나타냄)
(여기서, R'1, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R'1, R1, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R1, T 및 X는 상기와 같고, R"1는 시아노 또는 카르복시기임)
C. R'가 4-위치에 있고, 시아노기 또는 화학식 (a)의 기를 나타내고, R1이 2-위치에 있는 화학식 (9)의 화합물은 다음의 방법을 따라 얻을 수 있다:
a) 하기 화학식 (25)의 화합물과 트리플루오로메탄술폰산을 피리딘의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 (26)의 화합물을 제공하고,
b) 이렇게 형성된 화합물을 화학식 (20)의 아세틸렌 유도체와 적절한 촉매, 예를 들어, 팔라듐 유도체, 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 산 수용체, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 (27)의 화합물을 형성하고,
c) 이 화학식 (27)의 화합물을 보론 트리브로마이드의 존재하에서 고리화시켜 화학식 (9)의 목적 화합물에 대응하는 하기 화학식 (28)의 헤테로시클릭 화합물을 얻는다.
(여기서, R'1, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R'1, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R'1, R1및 X는 상기와 같음)
(여기서, R'1, R1, T 및 X는 상기와 같음)
별법으로, R'가 5 위치에 있고, 시아노기 또는 화학식 (a)의 기를 나타내고, R1은 2-위치에 있는 화학식 (9)의 화합물은 또한 다음의 방법을 따라 제조된다:
I. R'가 화학식 (a)의 기를 나타내는 경우,
a) 화학식 (29)의 벤조에이트를 먼저 오산화인 및 헥사메틸렌테트라아민의 존재하에서 메탄술폰산으로 처리하여 하기 화학식 (30)의 포르밀 유도체를 얻고,
b) 이 화학식 (30)의 화합물을 이어서 하기 화학식 (31)의 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 (32)의 화합물을 얻고,
c) 이 화학식 (32)의 에스테르를 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 처리하여 하기 화학식 (33)의 산을 얻고,
d) 이 화합물 (33)을 벤젠술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔-술포닐 클로라이드 및 산 수용체, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에서 고리화시켜 화학식 (9)의 목적 화합물을 제공한다.
(여기서, R4, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R4, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R1은 상기와 같음)
(여기서, R1, R4, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R1, R4, T 및 X는 상기와 같음)
II. R'가 시아노기를 나타내는 경우,
a) 하기 화학식(34)의 포르밀 유도체를 먼저 적절한 촉매, 예를 들어, 팔라듐 유도체, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐의 존재하에서 시안화아연으로 처리하여 하기 화학식 (35)의 화합물을 얻고,
b) 이 화학식 (35)의 화합물을 이어서 리튬 클로라이드를 이용하여 탈메틸화시켜 하기 화학식 (36)의 화합물을 얻고,
c) 이 화학식 (36)의 화합물을 이어서 하기 화학식 (37)의 에스테르를 이용하여 염기성 시약, 예를 들어, 알칼리금속 탄산염의 존재하에서 처리하여 하기 화학식 (38)의 화합물을 얻고,
d) 및 e) 이 화학식 (38)의 에스테르를 염기성 시약, 예를 들어, 알칼리금속 수산화물의 존재하에서 비누화시키고, 이렇게 얻어진 산을 벤젠술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 산 수용체, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에서 고리화시켜 목적 화합물을 제공한다.
(여기서, Hal, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R1및 R4는 상기와 같음)
(여기서, R1, R4, T 및 X는 상기와 같음)
R'이 7 위치에 있고, 시아노기 또는 화학식 (a)의 기를 나타내고, R1이 2 위치에 있는 화학식 (9)의 화합물은 하기의 일련의 단계를 따라 얻을 수 있다:
a) 하기 화학식 (39)의 알콜을 알칼리금속 수소화물의 존재하에서 요오드화 메틸을 이용하여 처리하여 하기 화학식 (40)을 얻고,
b) 이렇게 얻어진 화합물을 트리플루오로메탄술포닉 안히드리드와 반응시켜 하기 화학식 (41)의 화합물을 형성하고,
c) 이렇게 얻어진 화합물을 적절한 촉매, 예를 들어, 팔라듐 유도체, 예를 들어, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에서 화학식 (20)의 화합물을 이용하여 처리하여 하기 화학식 (42)의 화합물을 제공하고,
d) 이어서, 이렇게 제공된 화학식 (42)의 화합물을
-R12가 시아노기를 나타내는 경우에는, 리튬 클로라이드와 반응시켜 R'는 시아노기를 나타내는 화학식 (9)의 목적 화합물을 형성하고,
-R12가 포르밀기를 나타내는 경우에는, 산화망간 및 아세트산의 존재하에서 알칼리금속 시아니드와 반응시켜 하기 화학식 (43)의 화합물을 얻고,
이를 리튬 클로라이드를 이용하여 고리화시켜 하기 화학식 (44)의 에스테르 및 산의 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 강산, 예를 들어, 황산의 존재하에서 메탄올을 이용하여 처리하여 R'가 메톡시카르보닐기를 나타내는 화학식 (9)의 목적 화합물을 제공한다.
(여기서, R12는 시아노 또는 포르밀기를 나타내고, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R12, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R12, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R1, R12, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R1, T 및 X는 상기와 같음)
(여기서, R1, X 및 T는 상기와 같음)
화학식 (9)의 다른 화합물, 즉, R'가 7 위치에 있고, 메톡시카르보닐기를 제외한 화학식 (a)의 기를 나타내는 화학식 (9)의 화합물은 염기성 시약, 예를 들어, 알칼리금속 수산화물의 존재하에서 R'가 7-위치에 있고 메톡시카르보닐기를 나타내는 화학식 (9)의 에스테르를 비누화시켜 염을 얻고, 이를 강산, 예를 들어, 염산을 이용하여 산성화시켜 7-카르복시벤조푸란 유도체를 얻고, 이를 하기 화학식 (45)의 알콜을 이용하여 에스테르화시켜 화학식 (9)의 목적 화합물을 얻는다.
(여기서, R'4는 C2-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타냄)
R'가 포르밀기를 나타내는 화학식 (9)의 화합물은 옥살릴 클로라이드를 이용하여 하기 화학식(46)의 알콜을 산화시켜 목적 화합물을 얻음에 의해 제조할 수 있다.
(여기서, R1, T 및 X는 상기와 같음)
유사하게, R'가 화학식 (c)의 기를 나타내는 화학식 (9)의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
* R'가 화학식 (a)의 기를 나타내는 화학식 (9)의 에스테르를 알칼리금속 수산화물에 의해 비누화시켜 알칼리금속 유도체를 제공하고,
* 상기 알칼리금속 유도체를 강산, 예를 들어, 염산을 이용하여 처리하여 산을 형성하고,
* 상기 산을 적절한 할로겐화제, 예를 들어, 티오닐 클로라이드에 의해 할로겐화하여 아실 할라이드를 제공하고,
* 이렇게 얻어진 아실 할리드를 하기 화학식 (47)의 화합물에 의해 아미드화하여 화학식 (9)의 목적 화합물을 형성한다.
(여기서, R6및 R7은 상기와 같음)
화학식 (10)의 화합물은 하기의 일련의 단계를 이용하여 얻을 수 있다:
a) 하기 화학식 (48)의 화합물을 루이스 산, 예를 들어, 알루미늄 클로라이드의 존재하에서 아세틸 클로라이드를 이용해서 아실화하여 화학식 (49)의 화합물을 형성하고,
b) 이렇게 형성된 화합물을 먼저 알칼리금속 수산화물의 존재하에서 브롬과 반응시키고, 이어서, 강산, 예를 들어, 염산 또는 황산과 반응시켜 하기 화학식 (50)의 산을 제공하고,
c) 이렇게 형성된 산을 티오닐 클로라이드를 이용하여 처리함으로써 할로겐화시켜 화학식 (10)의 목적 화합물을 제공한다.
(여기서, Hal', W, W' 및 Z는 상기와 같음)
(여기서, Hal', W, W' 및 Z는 상기와 같음)
(여기서, Hal', W, W' 및 Z는 상기와 같음)
화학식 (11)의 화합물에 관해서, 이 화합물은 화학식 (9)의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체와 하기 화학식(51)의 할리드를 촉매로서 루이스 산, 예를 들어, 염화제2철, 염화알루미늄 또는 사염화주석의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 (52)의 메톡시 유도체를 제공하고, 이 메톡시 유도체를 예를 들어, 알루미늄 클로라이드의 존재하에서 가열에 의해 탈메틸화시켜 목적 화합물을 형성함에 의해 얻을 수 있다.
(여기서, Hal은 할로겐 원자, 예를 들어, 염소 또는 브롬을 나타냄)
(여기서, R', R1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같음)
별법으로, R'가 화학식 (a)의 기, 화학식 (b)의 기 또는 화학식 (c)의 기를나타내는 화학식 (11) 또는 화학식 (52)의 화합물은 하기 다양한 방법에 의해 얻을 수 있다:
* 하기 화학식 (53)의 에스테르를 알칼리금속 수산화물을 이용하여 비누화시켜 R'는 R5가 알칼리금속 원자를 나타내는 (b)기를 나타내는 화학식 (11) 또는 화학식 (52)의 화합물을 제조하고,
* 이렇게 형성된 알칼리금속 유도체를 강산, 예를 들어, 염산을 이용하여 처리하여, 산, 즉, R'가 R5가 수소를 나타내는 화학식 (b)의 기를 나타내는 화학식 (11) 또는 화학식 (52)의 화합물을 얻고,
* 이렇게 형성된 산을
-a) 할로겐화제, 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 이용하여 처리하여 아실 클로라이드를 제조하고, 이를 화학식 (18)의 알콜을 이용하여 에스테르화시키거나, 또는 b) 화학식 (18)의 알콜을 이용하여 촉매로서 강산, 예를 들어 황산의 존재하에서 처리하여 R'가 화학식 (a)의 기를 나타내는 화학식 (11) 또는 화학식 (51)의 화합물을 제조하거나,
-또는, 할로겐화제, 예를 들어, 티오닐 클로라이드를 이용하여 처리하여 아실 클로라이드를 제공하고, 이를 화학식 (47)의 화합물을 이용하여 아미드화시켜 R'가 화학식 (c)의 기를 나타내는 화학식 (11) 또는 화학식 (52)의 화합물을 제조한다.
(여기서, R1, T, W, W', X 및 Z는 상기와 같고, R14는 C1-C4알킬 라디칼, 바람직하게는, 메틸 또는 에틸이고, R15는 수소 또는 메틸 라디칼을 나타냄)
상기 다양한 방법에 포함되는 다른 출발 물질 또는 중간체는 대부분의 경우 공지 화합물 또는 공지 방법에 의해 제조될 수 있는 화합물이다.
1-알케닐벤조일쇄를 포함하고, 이 호모사이클 상에서 다양하게 치환된 벤조티오펜 유도체는 이미 공지되었다. 이러한 화합물은 예를 들어, 특허 또는 특허 출원 US 5 827 876 또는 WO 97/01549에 개시되어 있고, 여기서, 이들은 뼈 손실(bone loss)을 억제하는 성질 또는 폐경기 증후군의 치료 또는 재협착의 치료를 위한 성질을 갖는다고 개시된다.
실제로, 본 발명의 경우에, 탄소 원자를 통해 헤테로고리에 부착된 아미노알케닐벤조일 쇄 및 다른 기를 포함하는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체가 훨씬 유리한 약리학적 성질, 특히 항부정맥 치료성질을 나타내고, 동시에 경구 투여시 더 좋은 대사 안정성, 더 높은 용해도 및 더 큰 생체이용률을 제공하는 것이 발견되었다.
심혈관계에 대한 본 발명의 화합물의 성질을 측정하기 위한 목적으로 수행된 약리학적 시험의 결과를 하기에 기재하였다.
I.항부정맥 활성
이 시험의 목적은 재관류로 유도된 부정맥에 대한 보호 작용을 하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위한 것이다. 이 목적을 위하여, 문헌 [A.S. Manning et al. in Circ. Res. 1984, 55: 545-548]에 보고된 방법을 다음과 같이 변형하여 사용하였다: 배치로 나눈 랫트를 먼저 펜토바르비탈 나트륨 ( 복강내로 60 mg/kg)으로 마취한 후, 삽관하고 보조 호흡 하에서 유지하였다. 정맥내 투여를 위한 캐뉼라를 오른쪽 경정맥 내로 삽입하고, 연구할 화합물의 정맥내 용량을 투여하고, 5 분 후, 결찰 루프를 왼쪽 전방 하행 관상 동맥 주변에, 그 기점에 바로 근접한 곳에 위치시켰다. 그 후 결찰사의 끝을 잡아당김으로써 5 분 동안 이 동맥을 폐색시키고, 장력을 완화시킴으로써 재관류를 유도하였다.
그 후 이 재관류에 의해 유도된 부정맥을 평가하였다.
경구 투여에 대해 유사한 시험을 수행하였다. 이 경우, 연구될 화합물을 왼쪽 전방 하행 관상동맥을 결찰하기 120 분 전에 투여하였다.
시험의 결과에 의해 본 발명의 화합물이 처리된 동물을 0.3 내지 10 mg/kg의 정맥내 용량 및 10 내지 90 mg/kg의 경구 용량에서 100% 까지 이르는 현저한 방식으로 보호한다는 것이 입증되었다.
II. 항아드레날린 성질
이 시험의 목적은 본 발명의 화합물이 펜토바르비탈 및 클로랄로스로 미리 마취된 개에서 페닐에프린에 의해 유도된 혈압 상승을 감소시키고 (항-α효과) 이소프레날린에 의해 유도된 심박수의 증가를 감소시키는 (항-β효과) 능력을 측정하는 것이다.
각 개에 대하여, 동맥압을 25 내지 40 mmHg 증가시키는 페닐에프린의 용량 (5 또는 10 ㎍/kg) 및 심박수를 60 내지 120 박동/분 증가시키는 이소프레날린의 용량 (0.9 또는 1 ㎍/kg)을 먼저 결정하였다.
이렇게 결정된 페닐에프린 및 이소프레날린의 용량을 10 분마다 교대로 주사하고, 2 번의 연속적 기준 반응을 얻은 후, 연구될 화합물의 용량을 정맥내로 투여하였다.
-항-α효과
이 화합물의 주사 전 얻어진 기준 고혈압 (약 100 mmHg)과 비교한 본 발명의 화합물에 의한 유도된 고혈압의 감소 퍼센트를 기록하였다.
-항-β효과
연구될 화합물에 의한 유도된 심박수 증가의 감소 퍼센트를 기록하였다.
이 시험의 결과에 의해, 본 발명의 화합물은 1 내지 10 mg/kg 범위의 용량에서 항-α효과 및(또는) 항-β효과를 나타냄으로써, 유도된 고혈압 및(또는) 유도된 심박수 증가를 50% 내지 실질적으로 100% 감소시킨다는 것이 입증되었다.
III.심방 세동
이 시험의 목적은 문헌 [Circulation 1993; 88: 1030-1044]에 기재된 방법에 따라 마취된 개에서 미주 신경의 영구 자극에 의해 유도된 심방 세동에 대한 본 발명의 화합물의 효력을 평가하는 것이다.
연구될 화합물을 지속성 심방 세동의 발작 중 3 및 10 mg/kg의 누적 용량으로 10 분 동안 서서히 정맥내 주입하여 투여하였다. 10 mg/kg의 용량에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 심방 세동의 100%를 동방 결절 리듬으로 전환시키고, 50 내지 100%의 경우에서 그의 재유도를 예방하였다. 이 용량에서, 심장 주기의 현저한 증가 및 심장 주기의 다양한 기준치에 대한 심방의 유효 불응기의 현저한 증가가 관찰되었다.
IV. 신경호르몬계에 대한 억제 효과
이 시험의 목적은 의식이 있는 랫트에서 노르아드레날린 (NA), 안지오텐신 II (A-II), 아르기닌 바소프레신 (AVP), 뉴로펩티드 Y (NPY) 및 엔도텔린 (ET)과 같은 다양한 펩티드에 의해 유도된 혈관 수축 효과 및 이소프레날린 (Iso)에 의해 유도된 빈맥 효과에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과에 대해 조사하는 것이다. 동맥압을 측정하기 위한 동맥 카테터 (오른쪽 경동맥) 및 연구될 화합물을 주사하기 위한 정맥 카테터 (오른쪽 경정맥)를 약 300 g 무게의 수컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 랫트에 시험 24 시간 전에 이식하였다. 다음 날, 랫트를 원통형 케이지에 두고 동맥 카테터를 펜듈럼 상의 회전하는 조인트를 통하여 압력 센서에 연결시켰다. 이 압력 센서 자체는 동맥압을 기록하기 위한 폴리그래프에 연결시켰다.
그 후 정맥내로 투여된 본 발명의 화합물의 활성을 NA (1 ㎍/kg), A-II (100 ㎍/kg) 및 AVP (40 ㎍/kg)에 의해 유도된 혈관 수축 효과에 대하여는 각각 3, 10 및 30 mg/kg의 용량 또는 1.3 내지 10 mg/kg의 용량에서 측정하고, NPY (6 ㎍/kg) 및 ET (0.5 ㎍/kg)에 의해 유도된 혈관수축 효과 또는 Iso (1 ㎍/kg)에 의해 유도된 빈맥 효과에 대해서는 10 mg/kg의 용량에서만 측정하였다.
먼저, 다양한 펩티드 효능제를 0.9% 생리 식염수에 용해시키고 연구될 화합물을 적절한 용매에 용해시켰다. 0.1 mg/kg의 연구될 화합물의 용액 또는 용매의 정맥내 투여 30분 전 및 10분 전에 덩어리 형태의 이 펩티드를 0.05 ml/kg의 부피로 주사하였다. 이 펩티드 주사를 연구될 화합물의 투여 후 10, 30, 60 및 120 분에 반복하였다. 시험될 화합물의 작용 시간에 따라, 이 주사를 총 5 시간을 넘지 않는 범위 내에서 30 분마다 임의로 반복할 수 있다.
그 후, 펩티드 효능제에 의해 유도된 최대 효과와 동맥압의 기본값 사이의 차이를 다양한 시간에서 측정함으로써 주어진 펩티드의 투여 후의 동맥압의 변화를 평가하였다. 얻어진 결과에 의해 NA, A-II, AVP, NPY 및 ET가 45±3, 40±3, 30±2 및 34±4 mmHg의 동맥압 증가를 각각 유도하고, Iso는 분당 209±7 박동의 심박수 증가를 유도한다는 것을 알 수 있었다. 또한, 본 발명의 화합물이 NA, A-II 및 AVP에 의해 유도된 혈관 수축 효과에 용량-의존적 방식으로 길항작용하는 것이 관찰되었다. 이들은 또한 NPY 및 ET에 의해 유도된 효과 및 Iso에 의해 유도된 심박수 증가에 길항작용한다. 최고 용량에서, 15 분 후 얻어진 최고 억제는 40 내지 80% 사이의 범위였고, 작용 시간은 30 분 이상이었다.
V. 독성
본 발명의 화합물의 독성은 이들의 치료적 용도와 양립가능한 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 사람 또는 수의학적 치료시 투여에 적합한 모든 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제약 조성물은 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 또는 직장 투여용으로 제조될 수 있다. 투여 단위에 관해서는, 경구 투여를 위해서는 정제, 당의정, 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 현탁액, 시럽 또는 과립의 형태, 직장 투여를 위해서는 좌약의 형태 또는 비경구 투여를 위해서는 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 투여 단위 당, 예를 들면 경구 투여를 위해서는 50 내지 500 mg의 활성 성분, 직장 투여를 위해서는 50 내지 200 mg의 활성 성분 또는 비경구 투여를 위해서는 50 내지 150 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택된 투여 경로에 따라, 본 발명의 제약 또는 수의학적 조성물은 1 이상의 화학식 1의 화합물, 또는 이 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 적절한 부형제와 함께 포함시킴으로써 제조될 것이고, 적절한 부형제는 예를 들면, 락토스, 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산, 콜로이드성 실리카, 증류수, 벤질 알콜 또는 감미제로부터 선택된 1 이상의 성분으로 이루어질 수 있다. 조성물이 정제인 경우, 이 정제는 지속적 또는 지연적 활성을 나타내도록, 또한 미리 결정된 양의 활성성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다. 하기의 비제한적 실시예는 본 발명의 화합물 및 조성물의 제조를 예시한다.
실시예 1
이소프로필 2-부틸-3-[4-[(E)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 히드로클로라이드
A. 이소프로필 2-부틸-3-[4-(트리플루오로메탄-술포닐옥시)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
이소프로필 2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 11.7g(30.8mmol)는 피리딘 2.67g(33.8mmol)을 포함하는 디클로로메탄 100ml로 도입시켰다.
이어서, 디클로로메탄 50ml 중의 트리플루오로메탄술포닉 안히드리드 9.54g(33.8mmol)를 0 내지 5℃사이에서 첨가시켰다. 반응 매질을 1시간 30분동안 주변온도에서 교반시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 넣고, 이어서 물, 묽은 염산, 물, 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 용액을 차례로 이용하여 세척하였다. 유기상을 농축시켜 건조시키고, 이어서, 잔류물을 헵탄중에서 분쇄시켰다. 이어서, 생성물을 소결유리 퓨넬을 통해 여과시켰다.
이러한 방식으로 목적 화합물 11g을 얻었다.
수율: 69.6%
융점: 100-101℃
B.이소프로필 2-부틸-3-[4-[(E)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 히드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물 4.17g(8.1mmol), (E)-1-트리부틸틴-3-(디부틸아미노)-1-프로펜 3.73g(1당량), 리튬 클로라이드 0.96g 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 1.08g을 디옥산 100ml 중에서 아르곤하에서 용해시켰다. 혼합물을 3시간동안 환류시키고, 이를 증발시키고, 잔류물을 물에 넣었다. 추출을 디에틸에테르를 이용하여 수행하고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액을 이용하여 세척하였다. 이어서, 정제는 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 수행하여(용리제: 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 100/3/0.2), 염기성 형태의 목적 화합물 4.95g(수율 100%)을 얻었다.
이렇게 얻어진 염기 화합물 4.90g을 이어서 디에틸 에테르중에 용해시키고, 디에틸에테르 중의 염화수소 용액을 첨가시켰다. 이어서 디에틸에테르로부터 결정화시켰다.
이러한 방식으로 목적 화합물 3g을 얻어졌다.
수율: 64%
융점: 147-149℃
상기와 같은 방법에 의해서, 메틸 2-부틸-6-메틸-3-[4-[(E)-3-(디부틸아미노)-프로필]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 히드로클로라이드를 제조하였다.(실시예2)
수율: 58.4%
NMR(핵자기공명) 스펙트럼(200MHz)
용매: DMSO(디메틸 술폭시드) 2.5ppm
DOH 3.33ppm
δ(ppm): 0.6 내지 1; 광역 분해되지 않은 피크; 9H, 3CH3
1 내지 1.9; 광역 분해되지 않은 피크; 12H, 6CH2
2.6; 단일선; 3H, CH3
2.7; 삼중선; 2H, CH2
3; 다중선; 4H, 2CH2N
3.75; 단일선; 3H, OCH3
3.9; 다중선; 2H, NCH2
6.6; 스플리트 삼중선; 1H, CH
7; 이중선; 1H, CH
7.4 내지 8.1; 광역 분해되지 않은 피크; 6H, 방향족1H
10.8; 광역 단일선;1H, NH+
실시예 3
이소프로필 2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
A. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로피닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
이소프로필 2-부틸-3-[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 5g(9.75mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 50ml로 아르곤하에서 도입시키고, 이어서, 3-(디부틸아미노)-1-프로핀 1.63g, 트리에틸아민 6.72ml, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.341g 및 요오드화제1동 0.094g을 첨가시켰다. 혼합물을 대략 3 시간 동안 90℃로 가열시키고, 이어서 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 넣었다. 유기상을 물 및 염화나트륨 용액을 이용하여 세척시키고, 이어서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 99/1).
이러한 방식으로 목적 화합물 4.84g을 얻었다.
수율 : 91%
B. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
상기 얻어진 화합물 4.8g(8.8mmol)을 톨루엔 100ml으로 도입시켰다. 스파툴라 가득의 양의 동물성 활성탄을 첨가시키고, 혼합물을 교반시키고, 규조토를 통해 여과시켰다. 여과 잔류물을 톨루엔 150ml으로 헹구고, 린들라(Lindlar) 활성탄상팔라듐 0.480g을 이 여액으로 첨가시키고, 이어서 25℃ 및 표준 압력에서 수소화시켰다.
반응 과정을 박막크로마토그래피에 의해 모니터링하고, 활성탄상팔라듐 0.480g을 이 반응이 끝날 때까지 첨가시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여과 잔류물을 헹구고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 디클로로메탄/메탄올/20% 수성 암모니아: 98/2/0.2) 유리염기형으로 목적 화합물 2.05g(수율: 48.3%)을 얻었다. 이렇게 얻어진 염기성 화합물 1.94g을 이어서 메탄올 20ml중에 용해시키고, 이어서, 메탄올 20ml 중의 옥살산 0.328g의 용액을 첨가시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르로 넣었다. 생성물을 여과시켜 버리고, 디에틸에테르를 이용하여 세척시키고, 진공하에서 건조시켰다.
이러한 방식으로 목적 화합물 1.649g을 얻었다.
수율: 73%
융점: 78-80℃
상기 기술된 것과 동일한 방식을 이용하여 이소프로필 2-부틸-6-메틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 히드로클로라이드를 제조하였다(실시예 4).
실시예 5
2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]-벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복시산 옥살레이트
메틸 2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 2.26g 및 수산화나트륨 0.360g(2당량)을 디옥산 25ml로 도입시키고, 이어서, 물 5ml 및 메탄올 5ml을 첨가시켰다. 혼합물을 24시간동안 주변온도에서 교반시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 물로 넣고, 묽은 염산을 이용하여 pH 5 내지 6으로 산성화시켰다.
에틸 아세테이트를 이용하여 추출시키고, 추출물을 포화염화나트륨용액을 이용하여 세척시켰다. 이어서, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 디클로로메탄/메탄올 100/7), 이는 목적화합물 1.45g(수율 66%)을 유리염기형으로 얻었다.
이렇게 얻어진 염기 화합물 2.25g 및 옥살산 0.414g을 이어서 아세톤으로 도입시켰다. 혼합물을 증발시키고, 디에틸에테르로부터 결정화시켰다.
이러한 방식으로 목적 화합물 2.12g을 수거하였다.
수율 : 79.5%
융점: 89-92℃
실시예 6
2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]-벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복사미드 옥살레이트
2-부틸-3-[4-(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복시산 6.79g(13.9mmol)을 디클로로메탄 100ml으로 도입시키고, 이어서, 디시클로헥실카르보디이미드 3.13g(15.2mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 2.05g(15.2mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 0.5시간동안 주변 온도에서 교반시키고, 이어서, 5℃로 냉각시키고, 20% 수성 암모니아 2.6ml로 첨가시켰다. 다시 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반시키고, 이어서 냉각시켰다. 혼합물을 소결유리 퓨넬을 통해 여과시키고, 여액을 물, 탄산수소나트륨 용액, 및 물을 차례로 이용하여 세척시켰다. 여액을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 100/3/0.1) 목적 화합물 2.92g(수율: 43%)을 염기 형태로 얻었다.
이렇게 얻어진 염기 화합물 2.90g(5.94mmol)을 완전 용해에 필요한 양의 메탄올로 도입시키고, 이어서, 옥살산 0.535g(5.9mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 디에틸에테르를 이용하여 분쇄시키고, 여과시켜 버리고, 이어서 건조시켰다.
이러한 방식으로 목적 화합물 2.36g을 무정형의 고체 형태로 수거하였다.
NMR 스펙트럼(200MHz)
용매: DMSO 2.5ppm
δ(ppm): 0.6 내지 0.9; 광역 분해되지 않은 피크; 9H, 3CH3
1 내지 1.8; 광역 분해되지 않은 피크; 12H, 6CH2
2.75; 삼중선; 2H, CH2
2.9; 다중선; 4H, 2NCH2
3.95; 이중선; 2H, NCH3
6; 스플리트 삼중선; 1H, CH
6.9; 이중선; 1H, CH
7.05 내지 8.1; 광역 분해되지 않은 피크; 9H, 7 방향족1H, NH2
실시예 7
2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]-벤조일]-N,N-디메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드 옥살레이트
A. 2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-N,N-디메틸-3-벤조푸란-5-카르복스아미드
2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복시산 6g 및 티오닐 클로라이드 10ml을 1,2-디클로로에탄 300ml으로 도입시켰다. 혼합물을 7 시간 동안 환류시키고, 이어서 농축시켜 건조시켰다. 이 클로라이드를 이어서 디클로로메탄 100ml로 용해시키고, 용액을 기체 형태로 필요한 양의 디에틸아민으로 5℃에서 포화시켰다. 이어서, 혼합물을 72시간동안 주변 온도에서 교반시켰다. 물, 묽은 염산, 물 및 포화염화나트륨 용액을 차례로 이용하여 세척하였다. 이어서, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 97/3).
이러한 방식으로 목적 화합물 5.2g을 얻었다.
수율: 80.9%( 5-카르복시화합물 출발 물질을 기준)
B. 2-부틸-3-[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)-벤조일]-N,N-디메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드
상기 단계에서 얻어진 화합물 5.1g(14mmol)을 디클로로메탄 50ml로 도입시키고, 피리딘 2.52ml을 첨가시켰다. 디클로로메탄 30ml 중의 트리플루오로메탄술포닉 안히드리드 5.26ml(31.3mmol)를 10℃미만의 온도에서 첨가시켰다. 혼합물을 4시간동안 주변 온도에서 교반시키고, 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 넣었다. 물, 묽은 염산, 물, 탄산수소나트륨 용액을 차례로 이용하여 세척하였다. 이어서, 박막 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다(용리제: 디클로로메탄/에틸아세테이트 95/5, 이어서, 90/10, 이어서, 80/20).
목적 화합물 5.358 g을 이러한 방식으로 얻었다.
수율: 76.9%
C. 2-부틸-3-[4-[3-(디부틸아미노)-1-프로피닐]-벤조일]-N,N-디메틸-1-벤조푸란-5-카르복스아미드
상기 단계에서 얻어진 화합물 5.338g(10.73mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 60ml으로 아르곤하에서 도입시키고, 이어서, 3-(디부틸아미노)-1-프로핀 1.8g(10.73mmol)을 첨가시켰다. 트리에틸아민 7.39ml, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.376g, 및 이어서 요오드화 구리 0.104g을 이어서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 가열시키고, 냉각시키고, 물을 이용하여 희석시켰다. 디에틸 에테르를 이용하여 추출하고, 유기상을 물 및 염화나트륨 용액을 차례로 이용하여 세척시켰다. 이어서, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 98/2).
이러한 방식으로 목적 화합물 3.339g을 얻었다.
수율: 60.4%
D. 2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-N,N-디메틸-1-벤조푸란-5-카르복사미드 옥살레이트
상기 단계에서 얻어진 화합물 3.32g을 톨루엔 100ml, 린들라 활성탄상팔라듐 1.32g을 이어서 첨가시키고, 주변온도 및 표준 압력에서 수소화시켰다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 이어서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 98/2/0.1), 염기형으로 목적 화합물 1.105g을 얻었다(수율 : 33.1%).
이렇게 얻어진 염기 화합물 1.095g(2.12mmol)을 완전 용해에 필요한 양의 메탄올로 도입시키고, 옥살산 0.191g(2.12mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 디에틸에테르중에서 분쇄시켰다. 생성물을 여과시켜 버리고, 이어서, 건조시켰다.
목적 화합물 1.053g을 이러한 방식으로 얻었다.
수율: 81.8%
NMR 스펙트럼(200MHz)
용매: DMSO 2.5ppm
δ(ppm): 0.7 내지 1.1; 광역 분해되지 않은 피크; 9H, 3CH3
1.1 내지 1.9; 광역 분해되지 않은 피크; 12H, 6CH2
2.7 내지 3.2; 광역 분해되지 않은 피크; 12H, 3CH2, 2NCH2
4.15; 이중선; 2H, NCH2
6.1; 스플리트 삼중선; 1H, CH
7; 이중선; 1H, CH
7.3 내지 8; 광역 분해되지 않은 피크; 7H, 방향족1H
실시예 8
이소프로필 2-부틸-3-[3-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
A. 메틸 2-부틸-3-(3-메톡시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
메틸 2-부틸-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 14.8g(63.7mmol) 및 3-메톡시벤조일 클로라이드 21.6g(127mmol)을 1,2-디클로로에탄 300ml로 첨가시키고, 염화제2철21.6g(127.4mmol)을 이어서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 약 8시간동안 주변 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 물/얼음 혼합물로 붓고, 정치시켜 층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 물, 묽은 탄산수소나트륨 용액 및 물을 차례로 이용하여 세척하였다.
목적 화합물 20.52g을 이러한 방식으로 얻었다.
수율: 87.9%
B. 메틸 2-부틸-3-(3-히드록시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
상기 단계에서 얻어진 화합물 21.73g(59.3mmol)을 톨루엔 500ml로 도입시키고, 염화알루미늄 23.72g(178mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 가열시키고, 냉각시키고, 정치시켜 분리시켰다. 톨루엔 중에 존재하는 용해되지 않은 물질을 테트라히드로푸란중에 용해시키고, 물 및 얼음의 혼합물을 첨가시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기추출물을 합치고, 물및 염화나트륨 용액을 이용하여 수회 세척하였다. 이들을 건조시키고 농축시켰다.
이러한 방식으로 목적 화합물 22g을 조 형으로 얻었다.
C. 2-부틸-(3-히드록시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복시산
상기 단계에서 얻어진 화합물 19g(53.9mmol)을 디옥산 300ml로 도입시키고, 이어서, 물 150ml 중의 수산화나트륨 4.31g(107.8mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 5시간동안 상온에서 교반시키고, 이어서, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 물에 넣고, 묽은 염산을 이용하여 산성화시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다.
이러한 방식으로 목적 화합물 23g을 조 형으로 얻었다.
D. 이소프로필 2-부틸-3-(3-히드록시벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
상기 단계에서 얻어진 조 생성물 23.5g 및 황산 5ml을 이소프로판올 500ml로 도입시켰다. 혼합물을 약 12시간 동안 환류시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 넣고, 물, 탄산수소나트륨 용액, 물 및 염화나트륨 용액을 차례로 이용하여 세척하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 99/1, 이어서 98/2).
목적 화합물 13.3g을 이러한 방식으로 얻었다.
E. 이소프로필 2-부틸-3-[3-(트리플루오로메탄-술포닐옥시)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
상기 단계에서 얻어진 화합물 10g(26.3mmol)을 디클로로메탄 100ml로 도입시키고, 이어서, 피리딘 2.33ml(28.9mmol)을 첨가시켰다. 이어서, 디클로로메탄 50ml 중의 트리플루오로메탄술포닉 안히드리드 4.87ml(28.9mmol)을 5 내지 10℃에서 첨가시켰다.
혼합물을 대략 8시간 동안 주변 온도에서 교반시키고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 넣고, 물, 묽은 염산, 탄산수소나트륨, 물을 차례로 이용하고 및 마지막으로 염화나트륨용액을 이용하여 세척시켰다.
이어서, 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 디클로로메탄).
이러한 방식으로 목적 화합물 8.31g을 얻었다.
수율: 61.6%
F. 이소프로필 2-부틸-3-[3-[3-(디부틸아미노)-1-프로피닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
상기 단계에서 얻어진 화합물 8.3g(16.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 80ml로 아르곤하에서 도입시키고, 이어서, 3-디부틸아미노-1-프로핀 2.71g(16.2mmol), 트리에틸아민 11.16ml, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.566g 및 요오드화 구리 0.156g을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 약 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 붓고, 이어서, 디에틸에테르를 이용하여 추출하였다. 물을 이용하여 세척하고, 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행했다(용리제: 디클로로메탄/메탄올 99/1).
이러한 방식으로 목적 화합물 5.2g을 얻었다.
수율: 60.6%
G. 이소프로필 2-부틸-3-[3-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
상기 단계에서 얻어진 화합물 5.2g(10.1mmol)을 톨루엔으로 도입시키고, 얻어진 용액을 린들라 활성탄상팔라듐 0.520g의 존재하에서 수소화시켰다. 반응을 박막크로마토그래피에 의해 모니터링하고, 활성탄상팔라듐 부분 0.520g을 반응의 진행정도에 따라 첨가하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 디클로로메탄/메탄올 97/3) 목적 화합물 2.586g을 염기 형태로 얻었다.
상기 단계에서 얻어지는 염기 화합물 2.56g(48.1mmol)은 이어서 완전 용해가 이루어지는데 필요한 양의 메탄올로 도입하였다. 옥살산 0.433g(48.1mmol)을 이어서 첨가시키고, 혼합물을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄시키고, 생성물을 여과시키고, 건조시켰다.
이러한 방식으로 목적 화합물 2.516g을 수거하였다.
융점: 76-78℃
실시예 9
2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노-1-프로페닐]벤조일-5-(1H-테트라졸-5-일)-1-벤조푸란 옥살레이트
2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르보니트릴 3.32g(7.06mmol)을 톨루엔 70ml로 도입시키고, 이어서, 트리부틸틴 아지드 3g(8.9mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키고, 이어서 농축시켜 건조시켰다. 이어서, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 디클로로메탄/메탄올 90/10) 목적 화합물 3.105g을 염기 형태로 얻었다.
이렇게 얻어진 염기 화합물 3.034g(5.91mmol)을 이어서 용해시키는데 필요한 양의 메탄올로 도입시키고, 이어서, 옥살산 0.532g(5.91mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르중에서 분쇄시키고, 생성물을 여과시켰다.
이러한 방식으로 목적 화합물의 2.99g을 얻었다.
융점: 173-174℃
실시예 10
이소프로필 2-부틸-3-[4-[(Z)-3-부틸아미노-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 히드로클로라이드
A. 이소프로필 3-(4-[3-[(tert-부톡시카르보닐)-(부틸)아미노]-1-프로피닐]벤조일)-2-부틸-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
이소프로필 2-부틸-3-[4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 11.04g(22mmol), 3-(N-부틸-N-tert-부톡시카르보닐)아미노-1-프로핀 4.55g(22mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.875g, 요오드화 제1동 0.312g을 트리에틸아민 18ml를 포함하는 N,N-디메틸포름아미드 180ml 중에서 혼합시켰다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 아르곤하에서 가열시키고, 이어서 물/얼음 혼합물로 부었다. 디에틸 에테르를 이용하여 추출시키고, 이어서, 물 및 포화 염화나트륨 용액을 이용하여 세척하였다.
이어서, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 100/2).
이러한 방식으로 목적 화합물 9.73g을 얻었다.
수율: 77%
B. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[3-부틸아미노-1-프로피닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 히드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물 0.940g을 3M 염산/에틸아세테이트 용액 20ml로 도입시키고, 혼합물을 2시간 동안 주변온도에서 교반시켰다. 이를 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르를 이용하여 결정화시켰다.
목적 화합물 0.706g을 이러한 방식으로 수거하였다.
수율: 84.5%
융점: 166-167℃
C. 이소프로필 2-부틸-3-[4-[(Z)-3-부틸아미노-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 히드로클로라이드
상기 단계에서 얻어진 화합물 0.680g을 에탄올 20ml로 도입시키고, 린들라 활성탄상팔라듐 0.090g의 존재하에서 수소화시켰다. 이어서 활성탄상팔라듐 0.120, 0.160 및 0.200g을 차례로 본 반응의 진행정도에 따라 첨가시켰다. 혼합물을 이어서, 규조토를 통해 여과시키고, 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 100/3/0/2), 목적 화합물 0.340g을 염기 형태로 얻었다(수율 67%).
이렇게 얻어진 염기 화합물 0.320을 이어서 디에틸에테르로 도입시키고, 디에틸 에테르 중의 염화수소 용액을 첨가시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다.
이러한 방식으로 목적 화합물 0.310g을 수거하였다.
수율 :89%
융점: 175-176℃
실시예 33
2-(디메틸아미노)에틸 2-부틸-3-(4-[(E)-3-(디부틸-아미노)-1-프로페닐]벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
A. 2-(디메틸아미노)에틸 2-부틸-3-(4-히드록시벤조일)-벤조푸란-5]-카르복실레이트
2-부틸-3-(4-히드록시-벤조일)벤조푸란-5-카르복시산 11.63g(0.0344mmol), N,N-디메틸포름아미드 250ml 및 카르보닐디이미다졸 5.58g(0.0344mol)을 혼합하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간동안 가열시키고, 이어서, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔) 5.23g(0.0344 mol) 및 2-(디메틸아미노)에탄올 6.13g(0.0687mol)을 첨가시켰다. 혼합물을 40℃에서 18시간동안 가열시키면서 교반시켰다. 이를 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 이어서 에틸 아세테이트로 넣고, 용액을 물을 이용하여 세척하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 95/5 디클로로메탄/메탄올)
이러한 방식으로 목적 화합물 9.35g을 얻었다.
수율: 66.4%
B. 2-(디메틸아미노)에틸 2-부틸-3-[4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)벤조일]벤조푸란-5-카르복실레이트
상기 단계 A에서 얻어진 화합물 10.49g(0.0256mol), EtCl2(1,2-디클로로-에탄) 150 ml 및 피리딘 4.46g(0.056mol)을 혼합하였다. 디클로로메탄 300ml 중의 트리플릭 안히드리드 15.88g(0.056mol)을 10℃미만의 온도에서 이 혼합물에 첨가시켰다. 혼합물은 5일 동안 주변 온도에서 교반시키고, 농축시켜 건조시키고, 이어서 잔류물을 물에 넣었다. 이어서, 염기성 pH에 도달할때까지 NaHCO3를 첨가시켰다. 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시키고, 추출물을 물을 이용하여 세척시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 하였다(용리제: 90/10 디클로로메탄/메탄올).
목적 화합물 3.52g을 이러한 방식으로 얻었다.
수율: 25.4%
C. 2-(디메틸아미노)에틸 2-부틸-3-(4-[(E)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트
상기 단계 B에서 얻어진 화합물 4.97g(0.00918mol), 디옥산 150ml, (E)-1-트리부틸틴-3-(디부틸아미노)-1-프로펜 4.23g(0.00918mol), 리튬 클로라이드 1.084g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.224g을 혼합하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 이를 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 넣고, 이어서 물을 이용하여 세척시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용리제: 90/10 디클로로메탄/메탄올 및 이어서, 95/5/0.2 디클로로메탄/메탄올/NH4OH).
이러한 방식으로 목적 화합물 0.84g을 얻었다.
수율: 16.3%
D. 2-(디메틸아미노)에틸 2-부틸-3-(4-[(E)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일)-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 옥살레이트
상기 단계 C에서 얻어진 화합물 835mg(0.00149mol), 완전 용해를 위해 필요한 양의 메탄올, 옥살산 268mg(0.00298mol)을 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 에테르로 넣었다. 생성물을 여과시켜 버리고, 건조시켰다.
목적 화합물 890mg을 이러한 방식으로 얻었다.
수율: 80.6%
상기 실시예에 기재된 방법을 이용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다.
| R | Am | 성질 | 실시예 |
| H3CO2C- | -N(C4H9)2 | (Z) 이성질체옥살레이트융점:128℃ | 11 |
| H3CO2C- | (Z) 이성질체히드로클로라이드백색 고체무정형 | 12 | |
| H3CO2C- | (Z) 이성질체히드로클로라이드무정형 고체 | 13 | |
| H3CO2C- | (Z) 이성질체히드로클로라이드백색 고체융점: 156℃ | 14 | |
| i-H7C3O2C- | -N(C2H5)2 | (Z) 이성질체옥살레이트융점: 148℃ | 15 |
| i-H7C3O2C- | (Z) 이성질체히드로클로라이드 | 16 | |
| i-H7C3O2C- | (Z) 이성질체히드로클로라이드무정형 분말 | 17 | |
| i-H7C3O2C- | (Z) 이성질체옥살레이트백색 고체융점: 148℃ | 18 | |
| -N(C4H9)2 | (Z) 이성질체옥살레이트융점: 77℃ | 19 | |
| NC- | -N(C4H9)2 | (Z) 이성질체옥살레이트융점: 126℃ | 20 |
| H3CO2C- | -N(C4H9)2 | (E) 이성질체히드로클로라이드융점: 88℃ | 21 |
| -N(C4H9)2 | (E) 이성질체옥살레이트고체융점: 87-90℃ | 22 | |
| i-H7C3O2C- | -(CH2)N(C4H9)2 | (E) 이성질체옥살레이트고체융점: 102-104℃ | 23 |
| n-H13C6O2C- | -N(C4H9)2 | (E) 이성질체옥살레이트고체융점: 97-100℃ | 24 |
| i-H7C3O2C- | (E) 이성질체옥살레이트고체융점: 175℃ | 25 | |
| i-H7C3O2C- | (E) 이성질체옥살레이트고체 | 26 | |
| i-H7C3O2C- | (E) 이성질체옥살레이트고체 | 27 | |
| -N(C4H9)2 | (E) 이성질체옥살레이트백색 고체융점 139-142℃ | 28 | |
| i-H7C3O2C- | -N(C2H5)2 | (E) 이성질체옥살레이트백색 고체융점: 112℃ | 29 |
| i-H7C3O2C- | (E) 이성질체옥살레이트무정형 | 30 | |
| i-H7C3O2C- | -NH(C4H9) | (E) 이성질체옥살레이트무정형 | 31 |
| i-H7C3O2C- | (E) 이성질체옥살레이트무정형 | 32 | |
| (CH3)2N(CH2)2O2C- | -NH(C4H9) | (E) 이성질체 | 33 |
하기 표의 화합물도 또한 제조되었다.
| 화합물 | 성질 | 실시예 |
| 히드로클로라이드고체융점: 153-154℃ | 34 | |
| 35 | ||
| 히드로클로라이드고체융점: 166-167℃ | 36 | |
| 옥살레이트무정형 | 37 | |
| (E) 이성질체히드로클로라이드백색 고체융점: 110-114℃ | 38 | |
| (E) 이성질체옥살레이트고체융점: 112℃ | 39 | |
| (E) 이성질체히드로클로라이드백색 고체융점: 147-150℃ | 40 | |
| (E) 이성질체 | 41 | |
| (E) 이성질체 | 42 | |
| (E) 이성질체히드로클로라이드고체융점: 171-173℃ | 43 | |
| (E) 이성질체옥살레이트분말융점: 110-115℃ | 44 | |
| (E) 이성질체 | 45 | |
| (E) 이성질체옥살레이트무정형 | 46 | |
| (E) 이성질체옥살레이트무정형 | 47 |
| (E) 이성질체옥살레이트무정형 | 48 | |
| (E) 이성질체옥살레이트무정형 | 49 | |
| (E) 이성질체히드로클로라이드고체융점: 189-191℃ | 50 | |
| (E) 이성질체옥살레이트고체융점: 91-93℃ | 51 | |
| (E) 이성질체옥살레이트백색 고체융점: 120℃ | 52 |
NMR 스펙트럼 200MHz
실시예 12
용매: DMSO 2.5ppm
δ(ppm): 0.85; 삼중선; 3H, CH3
1.1 내지 2; 광역 분해되지 않은 피크; 10H, 5CH2
2.6 내지 3; 광역 분해되지 않은 피크; 6H, CH2, 2NCH2
3.85; 단일선; 3H, OCH3
4.1; 다중선; 2H, NCH2
6.2; 스플리트 삼중선; 1H, CH
7; 이중선; 1H, CH
7.4 내지 8.2; 광역 분해되지 않은 피크; 7H, 방향족1H
10.8; 광역 단일선; 1H, NH+
실시예 13
용매: DMSO 2.5ppm
δ(ppm): 0.75; 삼중선; 3H, CH3
0.9 내지 2.1; 광역 분해되지 않은 피크; 15H, CH3, 7CH2
2.75; 삼중선; 2H, CH2
2.8 내지 3.5; 광역 분해되지 않은 피크; 3H, NCH2, NCH
3.8; 단일선; 3H, OCH3
4; 다중선; 2H, NCH2
6.15; 스플리트 삼중선; 1H, CH
6.95; 이중선; 1H, CH
7.35 내지 8.15; 광역 분해되지 않은 피크; 7H, 방향족1H
10.4; 광역 단일선; 1H, NH+
실시예 16
용매: DMSO 2.5ppm
δ(ppm): 0.7; 삼중선; 3H, CH3
1.0 내지 2; 광역 분해되지 않은 피크; 16H, 2CH3, 5CH2
2.55 내지 3.5; 광역 분해되지 않은 피크; 6H, CH2, 2NCH2
3.95; 다중선; 2H, CH2N
5; 칠중선; 1H, OCH
6.05; 스플리트 삼중선; 1H, CH
6.9; 이중선; 1H, CH
7.3 내지 8; 광역 분해되지 않은 피크; 7H, 방향족1H
10.8; 광역 단일선; 1H, NH+
실시예 17
용매: DMSO 2.5ppm
δ(ppm): 0.7; 삼중선; 3H, CH3
0.85 내지 2.1; 광역 분해되지 않은 피크; 23H, 3CH3, 7CH2
2.7: 삼중선; 2H, CH2
2.8 내지 3.3; 광역 분해되지 않은 피크; 3H, NCH2, NCH
4; 다중선; 2H, NCH2
5.15; 칠중선; 1H, OCH
6.15; 스플리트 삼중선; 1H, CH
6.9; 이중선; 1H, CH
7.3 내지 8; 광역 분해되지 않은 피크; 7H, 방향족1H
10.7; 광역 단일선; 1H, NH+
실시예 30
용매: DMSO
δ(ppm): 6.4-8.2(광역 분해되지 않은 피크, 9H); 5.09(오중선, 1H); 3.0-4.2(광역 분해되지 않은 피크, 5H); 2.80(삼중선, 2H); 1.0-2.3(광역 분해되지 않은 피크, 23H); 0.78(삼중선, 3H)
실시예 37
용매: DMSO
δ(ppm): 7.4-8.4(광역 분해되지 않은 피크, 7H); 5.12(오중선, 1H); 3.69(단일선, 2H); 2.4-2.7(광역 분해되지 않은 피크, 2H); 2.78(삼중선, 4H); 0.6-1.7(광역 분해되지 않은 피크, 27H)
실시예 46
용매: DMSO
δ(ppm): 6.2-8.2(광역 분해되지 않은 피크, 9H); 5.09(오중선, 1H); 3.69(광역 이중선, 2H); 3.04(광역 스플리트 이중선,4H); 2.76(삼중선, 2H); 0.6-1.9(광역 분해되지 않은 피크, 27H)
실시예 48
용매: DMSO
δ(ppm): 6.5-8.0(광역 분해되지 않은 피크, 9H); 5.08(오중선, 1H); 3.89(광역 이중선, 2H); 3.21(오중선, 1H); 3.03(광역 스플리트 이중선, 4H); 1.2-1.8(광역 분해되지 않은 피크, 20H); 0.9(삼중선, 6H)
실시예 49
용매: DMSO
δ(ppm): 6.3-8.0(광역 분해되지 않은 피크, 9H); 4.60(오중선, 1H); 3.83(광역 이중선, 2H); 2.96(광역 스플리트 이중선, 4H); 2.73(삼중선, 2H); 0.6-1.8(광역 분해되지 않은 피크, 27H)
실시예 22
캡슐이 공지의 제약학적 기술에 따라 하기 성분을 포함하여 제조하였다:
성분
mg
본 발명의 화합물 100.0
전분 99.5
콜로이달 실리카 0.5
Claims (29)
- 개별 이성질체 형태이거나 또는 이성질체들의 혼합물의 형태인 하기 화학식 (1)의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염.<화학식 1>(여기서,은기 또는기를 나타내고;A는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C3알킬렌기 또는 C2-C3알케닐렌기를 나타내고;T는 수소 또는 C1-C4알킬 라디칼을 나타내고;R은-시아노, 히드록시메틸, 포르밀 또는 테트라졸릴기,-하기 화학식 (a)의 에스테르기, 하기 화학식 (b)의 카르복실기, 하기 화학식 (c)의 아미드기, 또는 하기 화학식 (d)의 기를 나타내고;<화학식 a>(여기서, R4는 C1-C6알킬 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타냄)<화학식 b>(여기서, R5는 수소 또는 알칼리금속 원자를 나타냄)<화학식 c>(여기서, R6및 R7은 같거나 다르며, 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R6및 R7은 함께 합쳐져서 C2-C6알킬렌 쇄를 나타냄)<화학식 d>(여기서, R16, R17및 R18은 같거나 다를 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C4알킬렌기를 나타냄)R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기 또는 페닐기를 나타내고;R2및 R3은 같거나 다르며, 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-C6알킬기 또는 C3-C6시클로알킬기를 나타내거나, 또는 R2및 R3이 함께 합쳐져서 직쇄 또는 분지쇄의 C3-C10알킬렌기를 나타내고;W, W' 및 Z는- W 및 W'이 동일하게 CH를 나타내는 경우에는, Z는 -O- 또는 -S-를 나타내고,- W가 CH를 나타내고, W'는 C-R8을 나타내는 경우에는, Z는을 나타내고(여기서, R8및 R9는 같거나 다르며, 수소, 할로겐 원자, C1-C4알킬 라디칼, 또는 C1-C4알콕시 라디칼을 나타냄),X는 -O-, 또는 -S-를 나타냄)
- 제 1항에 있어서,이기를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 제 1항 또는 2항에 있어서, R이 이소프로폭시카르보닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1및(또는) R2및(또는) R3이 n-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,이 벤조일 기를 나타내는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서,이기에 의해 4-위치가 치환된 벤조일 기를 나타내는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 n-부틸을 나타내고, A가 메틸렌기를 나타내고, R2및 R3이 같으며, n-부틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, E형 이성질체 형태인 것을 특징으로 하는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, Z형 이성질체 형태인 것을 특징으로 하는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 이소프로필 2-부틸-3-[4-[(E)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 이소프로필 2-부틸-3-[4-[(Z)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염이 말레에이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 파모에이트, 숙시네이트, 헥사메이트, 비스메틸렌살리실레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 신나메이트, 만델레이트, 시트라코네이트, 아스파르테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 이타코네이트, 글리콜레이트, p-아미노벤조에이트, 글루타메이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 테오필린아세테이트 염, 및 아미노산으로부터 형성된 염, 예를 들면 리신 또는 히스티딘 염으로부터 선택되는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 염이 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 술파메이트, 인산염 및 질산염으로부터 선택되는 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체.
- 이소프로필 2-부틸-3-[4-[(E)-3-(디부틸아미노)-1-프로페닐]벤조일]-1-벤조푸란-5-카르복실레이트 히드로클로라이드.
- 하기 화학식 (2)의 화합물과 하기 화학식(3)에 대응하는 E형 유기주석 유도체(R2및(또는) R3이 수소인 경우, 아민 작용기의 보호 후에 반응시킴)를 리튬 클로라이드 및 유기팔라듐 유도체의 존재하에서 반응시키고, 이어서, 필요한 경우 이렇게 형성된 화합물을 탈보호시켜 목적 화합물을 유리염기 형태로 제공하고, 필요한 경우, 이 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 특징으로 하는, R이 시아노기, 포르밀기, 화학식 (a)의 기 또는 화학식 (c)의 기이고, E형 이성질체 형태인 제 1항의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.<화학식 2>(여기서, R'는 시아노기, 포르밀기, 화학식 (a)의 기 또는 화학식 (c)의 기를 나타내고, R10은 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타내고, R1, T, X, W. W' 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같음)<화학식 3>(여기서, A, R2및 R3은 제 1항에서 정의된 바와 같고, R11은 C1-C4알킬 라디칼을 나타냄)
- 하기 화학식 (4)의 알키닐 화합물을 적절한 촉매의 존재하에서 수소화시켜 목적 화합물을 유리염기 형태로 제공하고, 필요한 경우, 이 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 특징으로 하는, R이 시아노기, 포르밀기, 화학식 (a)의 기 또는 화학식 (c)의 기를 나타내고, Z형 이성질체 형태인 제 1항의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.<화학식 4>(여기서, R'는 시아노기, 포르밀기, 화학식 (a)의 기 또는 화학식 (c)의 기이고, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같음)
- 하기 화학식 (5)의 화합물을 알칼리금속 수산화물의 존재하에서 비누화시켜 R5가 알칼리금속원자를 나타내는 화학식(1)의 목적 화합물을 유리염기 형태로 얻고, 이 화합물을 필요한 경우 강산을 이용하여 처리하여 R5가 수소를 나타내는 화학식 (1)의 목적 화합물을 유리염기 형태로 제공하고, 필요한 경우, 이렇게 형성된 유리염기 형태의 화합물을 유기산 또는 무기산으로 처리하여 제약학적으로 허용가능한 염을 얻는 것을 특징으로 하는, R이 화학식 (b)의 기를 나타내는 제1항의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.<화학식 5>(여기서, A, R1, R2, R3, R4, T, W, W' 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같음)
- 하기 화학식 (6)의 케탈을 피리딘 p-톨루엔술포네이트에 의해 탈보호시켜 목적 화합물을 유리염기 형태로 제공하고, 필요한 경우, 이 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 특징으로 하는, R이 히드록시메틸기인 제 1항의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.<화학식 6>(여기서, A, R1, R2, R3, T, X, W, W' 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같음)
- 하기 화학식(7)의 화합물을 디시클로헥실카르보디이미드에 의해 히드록시벤조트리아졸 및 암모니아의 존재하에서 반응시켜 목적화합물을 유리염기 형태로 제공하고, 필요한 경우, 이 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 특징으로 하는, R이 R6및 R7이 동일하게 각각 수소를 나타내는 화학식 (c)의 기를 나타내는 제 1항의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.<화학식 7>(여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같음)
- 하기 화학식 (8)의 화합물을 강산의 존재하에서 가수분해시켜 목적 화합물을 유리염기 형태로 제공하고, 필요한 경우, 이 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 특징으로 하는, R이 R6및 R7이 각각 수소를 나타내는 화학식 (c)의 기를 나타내는 제 1항의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.<화학식 8>(여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같음)
- 하기 화학식 (8)의 화합물을 [트리(C1-C4알킬)]아지도틴과 반응시켜 유리염기 형태로 목적 화합물을 제공하고, 필요한 경우, 이 화합물을 유기산 또는 무기산과 반응시켜 제약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 것을 특징으로 하는, R이 테트라졸릴기를 나타내는 제 1항의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.<화학식 8>(여기서, A, R1, R2, R3, T, W, W', X 및 Z는 제 1항에서 정의된 바와 같음)
- 제 16항에 있어서, 아민 작용기를 t-부톡시카르보닐 안히드리드에 의해 보호하고, 산성 매질에서의 처리에 의해 탈보호시키는 것을 특징으로 하는, 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체의 제조 방법.
- 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
- 활성 성분으로서 하나 이상의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 적절한 부형제 또는 제약학적 비히클과 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 또는 수의학적 조성물.
- 제 25항에 있어서, 심혈관계 병리학적 증후군의 치료를 위한 제약학적 또는 수의학적 조성물.
- 제 25항 또는 26항에 있어서, 협심증, 고혈압, 심방, 심실 또는 상심실성 부정맥, 뇌 순환 부전증, 심부전, 또는 심부전에 의한 합병증이거나 합병증이 아닌 심근 경색의 치료 또는 경색후사망의 예방을 위한 제약학적 또는 수의학적 조성물.
- 제 25항 내지 27항에 있어서, 활성 성분 50 내지 500mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 또는 수의학적 조성물.
- 심혈관계 병리학적 증후군의 치료를 위한 의약 제조를 위한 제 1항 내지 15항 중 어느 한 항의 하나 이상의 벤조푸란 또는 벤조티오펜 유도체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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