KR20030023369A - 화학색전용 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형 및 제조방법 - Google Patents
화학색전용 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형 및 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
화학색전에 사용할 수 있도록 유성조영제를 이용하여 파클리탁셀 (paclitaxel)을 가용화시킨 유성 조성물, 제형 및 그 제조방법. 본 발명의 조성물은 파클리탁셀을 가용화시킨 것으로 화학색전시 혈관조영이 가능하므로 화학색전술을 시행할 때 항암제를 표적세포에 전달할 수 있는 장점이 있다.
Description
본 발명은 파클리탁셀을 가용화하여 동맥색전술에 이용하기 위한 파클리탁셀 유성 조성물, 그의 제형, 그의 제조방법에 관한 것이다.
동맥색전술은 조영제를 이용하여 암부위로 가는 동맥을 찾아내서 항암제와 색전물질을 이용하여 암조직에 영양공급을 차단하여 암을 치료하는 시술법이다.
대표적인 동맥색전술로서 간동맥색전술을 들 수 있는데 이 방법은 유성조영제 (oily contrast medium)에 독소루비신 (아드리아마이신), 시스플라틴, 카르보플라틴과 같은 여러 가지 항암제를 분산시켜 색전, 조영과 동시에 항암제를 투여하는 것이다.
이와 같은 동맥색전술에 사용되는 대표적인 조영제는 리피오돌 (lipiodol)과 같은 요오드화 오일 (iodized oil)이다. 그러나, 리피오돌에 상기한 여러 가지 항암제를 분산시킨 분산계는 물리적으로 불안정하기 때문에 시술시 많은 한계점을 가지고 있다. 종래의 진단방사선과에서 시술하고 있는 간암 치료방법에 널리 사용되는 항암제로는 아드리아마이신, 에피루비신 등을 들 수 있는데, 이들 아드리아마이신을 비롯한 대부분의 항암제는 수용성이므로 리피오돌에는 직접 용해시킬 수가 없어 현탁액 (suspension)의 형태로 시술하는 방법이 이용되었다. (Yoshihiro Katagiri 외, Cancer Chemother. Pharmacol 1989, 23, 238-242). 그러나 이러한 방법으로 만들어진 현탁액의 경우 아드리아마이신 입자가 뭉치거나 침전이 형성되기 때문에 장기 보관이 어려운 문제점이 있다. 따라서 수성조영제에 항암제를 녹인 후, 유성조영제인 리피오돌에 분산시키는 방법을 이용하게 되었다. 즉, 환자에게 투여하기 직전에 항암제를 수성조영제에 녹이고 이를 유성조영제와 펌프법에 의해혼합시킨다. 이 때, 에멀전의 안정성을 극대화하기 위하여 리피오돌의 비중(1.275-1.290)과 비슷한 정도의 비중을 가지는 수성조영제인 유로그래핀(Urografin, 1.328-1.332) 또는 이오파미로(Iopamiro)를 이용한다 (Takashi Kanematsu 외, Journal of surgical oncology 1984, 25, 218-226, Takafumi Ichida 외, Cancer Chemother. Pharmacol 1994, 33, 74-78).
그러나 이 방법에 의해서는 일시적인 에멀전이 형성될 뿐이어서 혼합상태가 불안정하여 수분 내에 다시 분리가 일어나 아드리아마이신 침전이 생기므로 체내에 잘 흡수되지 않게 된다. 실제로, 시술시 환자의 혈관으로 주입되는 중에도 상분리가 일어나는 것을 관찰할 수 있다. 또한, 이 혼합액을 투여하였을 때, 아드리아마이신이 일시에 흡수되어 버리므로 지속적으로 항종양 효과를 기대할 수 없으며 여러 가지 부작용이 나타나게 된다.
현재까지 간암 시술에 가장 이상적이라 알려진 방법은 폴리(스티렌-코-말레산)-공액화된 네오카르지노스타틴 [poly(styrene-co-maleic acid)-conjugated neocarzinostatin (SMANCS)], 라는 합성 고분자 물질을 항암제로 이용하는 것인데 SMANCS는 친수성과 친유성의 성질을 함께 가지고 있어 리피오돌에 직접 용해시켜 시술하는 것이 가능하다 (Konno, T. and Maeda, H., Targetting chemotherapy of hepatocellular carcinoma. Neoplasms of the liver, Eds. Okuda, K., and Ishak, K. G., Springger-Verlag, Berlin, P343-352). 비록 SMANCS/리피오돌 제형은 아드리아마이신/리피오돌 제형이 갖는 문제점을 해결하였지만, 아드리아마이신/리피오돌 제형보다 10배나 고가이며, 독성 또한 심하기 때문에 보편화되지 못하고 있는실정이다.
한편, 항암제 파클리탁셀은 난소암, 유방암, 식도암, 흑색종, 백혈병 등 각종 암에 대해 현저한 세포독성을 나타내는 것으로 알려져 있으며 이제까지는 주로 브리스톨-마이어스 스퀴브사가 시판하는 Taxol상표의 주사제로 이용되고 있다.
대표적인 난용성 약물인 파클리탁셀은 그의 낮은 용해도 때문에 개발 단계에서부터 가용화 기술의 개발이 동시에 진행되었다. 이러한 가용화 기 술이 일례로 파클리탁셀을 정맥주사 등 전신투여 경로에 이용하기 위해 용해보조제를 사용하는 것을 들 수 있다. 상기한 Taxol주사제 역시 크레모포어 EL (Cremophor EL: 폴리옥시에틸렌 35 캐스터오일)이라는 용해보조제를 사용하고 있다. 즉, 이 제형은 에멀전의 예비 농축제 (pre-concentrate) 형태로서 물에 분산시키면 자발적으로 마이크로에멀전 (microemulsion)이 형성된다 (미국특허 제 5438072호 참조). 그러나, 이와 같은 용해보조제의 사용은 또 다른 독성을 야기하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 여러 가지 암에 대한 항암효과가 우수한 파클리탁셀의 새로운 제형개발 필요성이 대두되고 있는 실정이다.
현재까지 파클리탁셀을 혈관 색전이나 조영시 함께 사용되는 항암제로 사용한 예는 없다. 이에 따라 본 발명에서는 파클리탁셀을 가용화시켜 동맥색전술에 이용하고자 한다.
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 파클리탁셀을 가용화시킬 수 있는 파클리탁셀의 새로운 조성을 제공하는데 있다.
더욱 구체적으로 본 발명의 목적은 고형암 치료를 위한 동맥색전술에 사용되기 위한 유성 파클리탁셀의 제제를 제공하는 데 있다.
즉, 본 발명의 또 다른 목적은 수시간에 이르는 동맥색전술 시술기간을 통해 안정하게 최초의 조성을 유지할 수 있는 유성 파클리탁셀 제제를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 파클리탁셀 조성물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
도1은 본 발명의 파클리탁셀/리피오돌 제형 0.3 CC를 간동맥색전술로 토끼의 간암조직에 선택적으로 투여하고 1주일 경과후의 CT 사진이다. 투여된 파클리탁셀의 양은 A)1 mg, B) 3 mg 및 C) 0 mg에 해당한다.
도2는 본 발명의 파클리탁셀/리피오돌 제형 0.3 CC를 간동맥색전술로 토끼의 간암조직에 선택적으로 투여하고 1주일 경과 후 간암조직 및 주변의 정상조직에서의 파클리탁셀 농도를 HPLC로 정량하여 보여준다. 투여된 파클리탁셀의 양은 A)1 mg 및 B) 3 mg에 해당한다.
도3는 본 발명의 파클리탁셀/리피오돌 제형 0.3 CC (1 mg 군 및 3 mg 군) E는 0.4 CC (4 mg 군)를 간동맥색전술로 토끼의 간암조직에 선택적으로 투여하고 1주일 경과 후 전체간암조직중 살아있는 세포의 비율을 보여준다. 대조군의 경우 리피오돌만 0.3 cc 투여하였다.
본 발명자들은 이러한 요구에 부응하기 위해 파클리탁셀의 새로운 제형으로서, 동맥색전술에 이용가능한 파클리탁셀 제형을 연구하던 중, 예기치 않게도 파클리탁셀이 유성조영제 (oily constrast medium)에 잘 용해되어 실온에서 단일상의 점도범위 120 ~180 cP (centipoises)의 고점성 기름 (oil)이 됨을 발견하였다.
또한 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 화학적, 물리적으로 안정하여 조성의 변화가 없이 장기간 보존될 수 있음을 발견하였다. 이렇게 제조된 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 독소루비신 등 수용성 항암제를 이용한 종래의 리피오돌 제제에 비하여 월등히 향상된 물성을 보이며, SMANCS/리피오돌 제형과 유사한 제형적 특성을 보인다고 할 수 있다. 즉 종래의 SMANCS/리피오돌 제형이 고가이며, 심한 독성 때문에 보편화되지 못하고 있는 것에 반하여 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 원료가 되는 두가지 물질의 원가가 저렴하여 생산경비가 저렴할 뿐만 아니라, 제조공정이 매우 간단하고, 얻어진 제형 역시 안정성과 저장성이 뛰어나다. 즉, 수시간에 이르는 동맥색전 시술기간 내내 안정하게 최초의 조성을 유지하므로기존의 리피오돌/이오파미로/아드리아마이신 제제가 혼합직후 상분리를 일으키는 것과 비교할 때, 동맥색전술에 적용시 항암제를 안정적으로, 장기간 체내로 전달할 수 있는 효과는 물론, 제제 자체가 안정하여 저장수명성 또한 우수하다. 뿐만 아니라, 후술하는 바와 같이, 동물모델을 이용하여 간동맥색전술을 시행한 결과 색전효과가 뛰어나고 항암작용을 하는 것으로 나타나므로 동맥색전술에 널리 이용될 수 있을 것으로 예상된다.
동맥색전술은 간동맥색전술이 대표적이기는 하지만, 간동맥색전술 외에도, 다양한 종류의 고형암에 적용될 수 있다. 예를 들어 SMNACS/리피오돌 제형은 직장 동맥 (renal artery)을 통해 직장 세포 암종을 치료하는 방법 등 암세포로만 표적화하는 암치료를 수행하는데 이용될 수 있다 (K. Tsuchiya, Tumor-targeted chemotherapy with SMANCS in lipiodol for renal cell carcinoma: longer survival with larger size tumors. Urology. 2000 Apr;55(4):495-500).
현재까지 파클리탁셀을 혈관 색전이나 조영시 함께 사용되는 항암제로 사용한 예는 없다. 이에 따라 본 발명에서는 파클리탁셀을 유성조영제에 용해시켜 동맥색전술에 이용하고자 한다.
본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물에 사용가능한 유성조영제의 예로는 요오드화 오일을 들 수 있다. 요오드화 오일로는 대표적으로 요오드화 양귀비씨 기름 (iodized poppy seed oil), 즉 리피오돌 (Lipiodol Laboratoire Guerbet, France), 에티오돌 (ethiodol: Savage Laboratories, Melville, NY)), 요오드화 대두유 (iodized soybean oil)를 들 수 있다. 요오드화 대두유에 대한 상세한 설명은Ma Tai. The effect of oral iodized oil on prevention and treatment of endemic goiter. Chienese Med. J. 61 (9):533, 1981을 참고할 수 있다.
본 발명에서 유성조영제로서 사용가능한 요오드화 오일의 요오드 함량은 30 ~ 50 중량%인 것이 좋다. 더욱 바람직하게는, 요오드 함량이 35 ~ 45 중량%인 것이 좋다. 가장 바람직하게는, 유성조영제로서 리피오돌을 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 중 유성조영제의 사용량은 파클리탁셀 0.0001 ~ 10 mg/유성조영제 1 ml의 비율이 되는 양으로 한다. 파클리탁셀의 양이 10 mg을 초과하면 유성조영제에 더 이상 녹지 않고 침전이 생기므로 바람직하지 않다. 반대로, 파클리탁셀의 양이 0.0001 mg 이하이면 소망하는 항암효과를 거둘 수 없다.
또한, 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제에는 임의로 스쿠알렌과 같은 동물성 기름이나 대두유와 같은 식물성 기름을 부가적으로 첨가할 수도 있다. 즉, 유성조영제의 일부를 이러한 동물성 기름이나 식물성 기름, 또는 이들의 혼합물로 대체함으로써, 소망되는 약효나 안정성을 저하시키지 않음은 물론 생체적합성을 유지시키면서 제조경비를 절감할 수 있는 효과를 거둘 수 있다. 이러한 동물성 기름이나 식물성 기름의 사용량은 부피비로 유성조영제 : 동물성 기름 및/또는 식물성 기름 = 1:0.1 ~ 1의 비율로 한다. 바람직하게는 상기 비율이 1:0.1~0.5인 것이 좋다.
본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물은, 먼저 유성조영제에 상기 조성범위가 되도록 적량의 파클리탁셀을 첨가하여 상온에서 교반, 용해시킴으로써 간편하게 제조할 수 있다. 이때, 신속한 용해를 위해, 약 35 ~ 45℃의 온도로 가온하거나배쓰형 소니케이터 (bath type sonicator)를 이용하여 초음파처리해도 무방하다. 이렇게 제조된 파클리탁셀/유성조영제 조성물을 멸균후 보관한다. 멸균은 처음부터 멸균된 원료를 사용하여 멸균 조건 하에서 혼합하거나 유성조영제/파클리탁셀 조성물을 시린지 필터(포어 사이즈 200 μm, PVDF 멸균 필터)를 이용하여 멸균한다. 또 다른 멸균법으로는 요오드화 양귀비씨 기름 (Iodized poppy seed oi)과 파클리탁셀을 감마선 (gamma-ray)으로 소독하거나 EO 가스 멸균을 통해 소독한 후 섞거나, 섞은 조성을 감마선으로 소독하거나 EO 가스 멸균방법을 통해 소독할 수도 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 상온에서 60일 이상 안정한 보관안정성을 나타내었다.
또한, 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물의 투여량 및 투여방법은 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 위중도등 환자 개인의 차에 따라 담당의사의 재량에 따라 가변시킬 수 있으나, 대략 1 ~ 4 개월에 1회씩 여러번 반복시술이 가능하며, 1 회에 2 ~ 15 ml를 사용하며 고형암으로 혈액을 공급하는 동맥, 즉 간암의 경우 간동맥을 따라 주입한다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 아래에 제시되는 실시예는 어디까지나 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되는 것이지 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 파클라탁셀/리피오돌 조성물의 제조
유성조영제로서 1 ml의 리피오돌 (Lipiodol Ultra-fluid, LaboratoireGuerbet, France, 요오드 함량 38 중량%)에 파클리탁셀 (삼양사) 2,4,6,8,10,11 mg을 첨가하여 시험관 (안전잠금장치가 구비된 마이크로 시험관, 폴리에틸렌 1.5 ml, Eppendorf AG, Germany)속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. 신속한 용해를 위해 약 40℃ 정도로 가온하거나 배쓰형 소니케이터에서 초음파처리해도 무방하다. 파클리탁셀의 농도가 2 ~ 10 mg/1 ml 리피오돌일 경우 단일액상이 형성되므로 파클리탁셀이 리피오돌에 용해됨을 알 수 있었다. 그러나 파클리탁셀의 농도가 11 mg/1 ml 리피오돌일 경우 처음에는 파클리탁셀은 리피오돌에 용해되어 단일 액상을 형성하나 하루 방치하면 용액의 탁도가 증가하며 현미경으로 관찰시 파클리탁셀의 침전이 형성되는 것으로 보아 리피오돌 내의 파클리탁셀의 용해도는 상온(24~ 28 ℃)에서 약 10 mg/ml인 것을 확인하였다. 키네마틱 점도계 (Cannon-Fenske Type, Calibrated, Cat. No. 13-617E, Size 200, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)에 얻어진 파클리탁셀/리피오돌 10ml를 넣은 후 낙하시간을 측정하는 방식으로 점성을 측정하였다. 측정된 점도는 151 cP로서, 이는 리피오돌의 섭씨 25도에서의 점도가 4.4 cP인데 비해 점도가 훨씬 증가된 것임을 알 수 있다. 점도가 45 cP 이상일 때 색전효과가 있으므로 제조된 파클리탁셀/리피오돌 조성의 색전효과가 클것으로 보인다.
실시예 2. 파클리탁셀/리피오돌 조성의 물리적 안정성
유성조영제로서 1 ml의 리피오돌 (Lipiodol Ultra-fluid, Laboratoire Guerbet, France, 요오드 함량 38 중량%)에 10 mg의 파클리탁셀을 첨가하여 시험관 속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시킨다. 용해를 빠르게 하기 위하여 약 40 ℃정도로 가온하였다. 제조후 단일액상이 형성되므로 파클리탁셀 리피오돌에 용해됨을 알 수 있다. 제조된 조성을 시린지 필터(200 μm 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균한 후 60일 간 실온 및 4℃에서 보관하며 물리적 안정성 및 파클리탁셀의 화학적 분해여부를 관찰하였다. 액상의 색상변화, 냄새, 상분리 현상 등은 발생하지 않았다. HPLC를 이용하여 성분을 분석한 결과, 파클리탁셀은 전혀 분해되지 않음을 알 수 있었다. HPLC 조건은 아래와 같았다.
- 펌프:SP8810 precision isocratic pump (Spectra-Physics Inc., San Jose, CA)
- 컬럼: Waters Bondpack C18 Column (3.9 mm x 300 mm, Waters Corp., Milford, MA)
- 이동상: 아세토니트릴 및 물 각각 50 %(w/w)
- 유속:1 ml/min
- 검출기: Spectra 100 가변파장 검출기 (variable wavelength detector) (Spectra-Physics)
실시예 3. 에티오돌/파클리탁셀 조성물의 제조 및 물리적 안정성
유성조영제로서 리피오돌 대신 에티오돌(Savage Laboratories, Melville, NY)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 파클리탁셀 유성 조성물을 제조하였다. 혼합물이 단일액상을 형성하므로 파클리탁셀이 에티오돌에 잘 용해됨을 알 수 있다.
제조된 조성의 물리적 안정성을 실시예 2와 동일한 방법으로 시험하였다. 멸균한 후 60일 간 실온 및 4℃에서 보관하며 물리적 안정성 및 파클리탁셀의 화학적 분해여부를 관찰하였다. 액상의 색상변화, 냄새, 상분리 현상 등은 발생하지 않았다. HPLC를 이용하여 성분을 분석한 결과, 파클리탁셀은 전혀 분해되지 않음을 알 수 있었다.
실험예 1. 간암동물모델의 제작
독일의 Deutsches Krebsforschungszentrum Tumorbank로부터 제공받은 VX2 암종을 토끼 (Newzealand White)의 대퇴부에 이식하여 약 2주일이 경과하여 직경이 1-2cm인 종양을 가진 가토 (VX-2 토끼 간암종 동물모델명)를 10ml의 펜토탈 소듐 (pentothal sodium) 용액(62.5mg/kg)을 정맥 주사하여 희생시킨 후 종양 주변의 털을 제거하고 요오드 용액과 알코올로 피부를 소독하고 수술칼로 종양 부위의 피부를 절개하여 종양을 주위 조직과 박리하여 적출하였다. 적출된 종양을 절개하여 중심부의 괴사를 제거하고 종양 주변부의 얇은 층을 모아 calcium and magnesium-free Hank's balanced salt solution(Grand Island Biological Co., Grand Island, New York)과 혼합한 후 종양조직을 죽 상태가 될 때까지 가위 및 수술칼로 아주 잘게 잘라 5ml의 RMPI-1640(Rosewell Park Memorial Institute, Rosewell Park, New York) 배양액에 넣고 잘 섞은 후 종양세포의 농도가 1x106개/mm3 되게 희석하였다.
종양세포 용액의 가토 간내 주입 및 이식: 가토를 마취하기 위하여 귀 정맥에 23G 주사침으로 정맥 주사하여 500ml의 생리식염수와 연결하여 정맥을 확보한 뒤 500mg의 펜토탈 소듐을 40ml 생리식염수에 희석하여 이 혼합액(1.5ml/kg)을 분당 1ml의 속도로 귀 정맥에 주사하였다. 이후 복부의 털을 제거하고 요오드 용액과알코올로 소독한 뒤 초음파 유도 하에서 22G 바늘을 이용하여 간의 좌엽을 천자한 뒤 종양조직 용액 0.1ml를 22G 침이 부착된 1ml 주사기로 간의 실질 (parenchyma) 내로 주입하였다. 종양조직 용액의 주입은 가토 간의 5개의 엽(lobe) 중 초음파 관찰이 가장 용이한 전 좌엽에 시행하였다 (도 2). 이차 감염을 방지하기 위하여 항생제(PenbrexR, 250mg)를 정맥 주사하였다. 종양조직 용액의 주입이 끝난 가토들은 가토장에서 정상적인 사료로 사육하였다. 종양 세포 이식후 2주 째부터 초음파 및 CT에서 종양을 발견할 수 있었으며 성장 곡선을 이용하여 향후 성장 속도를 어느 정도 예측할 수 있었다. 종양세포 이식 후 2주째부터 3일 간격으로 초음파를, 1주 간격으로 CT를 시행하여 종양의 위치와 크기를 추적하였다.
실시예 4. 파클리탁셀/리피오돌 조성물을 이용한 간암동물모델에서의 경동맥색전술
유성조영제로서 1 ml의 리피오돌에 10 mg 또는 3.33 mg의 파클리탁셀을 각각 첨가하여 시험관 속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. 용해를 빠르게 하기 위하여 약 40℃정도로 가온하거나 배쓰형 소니케이터에서 초음파처리해도 무방하다. 제조후 균일한 단일액상이 형성되므로 파클리탁셀이 리피오돌에 용해됨을 알 수 있었다. 제조된 리피오돌/파클리탁셀 제형을 시린지 필터 (200 μm 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 실험예 1에서 준비된 간암동물모델에 본 발명의 파클리탁셀/리피오돌 제형 0.3 ml를 미세도관을 이용하여 종양을 공급하고 있는 동맥을 선택하여 경동맥 색전술을 시행하였다. 따라서 각 실험군에서의 파클리탁셀 투여량은 각각 1 mg 또는 3 mg에 해당한다. 이때 대조군으로 간암동물모델에 리피오돌만을 0.3 cc 주입하여 비교하였다. 수술 일 주일 후 CT촬영을 한 결과 도 1에서 볼 수 있듯이 간암조직에만 선택적으로 리피오돌이 관찰되었다.
실시예 5. 파클리탁셀/리피오돌 조성물로 경동맥색전술 실시후 간암조직에서의 파클리탁셀 농도 분석
실시예 4에서 색전술을 수행한 간암동물들을 수행 일 주일 후 희생시켜 간을 적출하였다. 간조직을 리피오돌이 육안으로 확인되는 조직, 리피오돌이 육안으로 확인되지 않는 조직 및 간암주변에 위치한 정상조직으로 구분하여 조직내의 파클리탁셀 농도를 정량하였다. 구분된 간조직을 용해 완충용액 [62.5 mM Tris-HCl (pH 6.8), 2% 소듐 도데실 설페이트, 5% b-머캅토에탄올, 10% 글리세롤]을 넣은 후 분쇄하여 조직을 파괴하였다. 이것을 원심분리하여 상층액속에서 파클리탁셀의 농도를 HPLC를 이용하여 정량하였다. 이때 HPLC의 조건은 실시예 2에서와 같다. 실시예 4에서 설명한 대로 1 mg 및 3 mg의 파클리탁셀을 투여한 토끼에서의 파클리탁셀의 정량결과를 각각 도 2A 및 도 2B에 나타내었다. 리피오돌이 육안으로 확인되는 간암조직에서 가장 높은 농도의 파클리탁셀이 있음을 확인하였으며, 리피오돌이 보이지 않은 간암조직에서도 비교적 높은 농도의 파클리탁셀이 검출되었다. 반면에 간암조직근처의 정상간조직에서는 파클리탁셀의 농도가 거의 검출되지 않아서 투여한지 일 주일이 지나도 파클리탁셀은 간암조직에만 선택적으로 분포함을 알 수 있다.
실시예 6. 리피오돌/파클리탁셀 조성으로 경동맥색전술 실시후 간암조직의
괴사율 측정
유성조영제로서 1 ml의 리피오돌에 10 mg 또는 3.33 mg의 파클리탁셀을 각각 첨가하여 시험관 속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. 용해를 빠르게 하기 위하여 배쓰형 소니케이터에서 초음파 처리하였다. 제조후 균일한 단일액상이 형성되므로 파클리탁셀이 리피오돌에 용해됨을 알 수 있었다. 제조된 리피오돌/파클리탁셀 제형을 시린지 필터 (200 μm 포어 사이즈, PVDF 필터)를 연결한 주사기를 통과시켜 멸균하였다. 실험예 1에서 준비된 간암동물모델에 본 발명의 파클리탁셀/리피오돌 제형 0.3 ml (10 또는 3.33 mg/ml 농도의 제형) 또는 0.4 ml (10 mg/ml 농도의 제형)를 미세도관을 이용하여 종양을 공급하고 있는 동맥을 선택하여 경동맥 색전술을 시행하였다. 따라서 각 실험군에서의 파클리탁셀 투여량은 각각 1 mg, 3 mg 또는 4 mg에 해당한다. 이때 대조군으로 간암동물모델에 리피오돌만을 0.3 cc 주입하여 비교하였다. 수술 일 주일 후 CT촬영을 한 결과 도 1에서 볼 수 있듯이 간암조직에만 선택적으로 리피오돌이 관찰되었다. 색전술을 수행한 간암동물들을 수행 일 주일 후 희생시켜 간을 적출하였다. 적출한 간암의 크기는 파클리탁셀/리피오돌 제형을 투여한 실험군의 경우 대조군인 리피오돌 투여군과 지름이 약 32 ±5 mm 정도로 거의 동일하였다. 간암조직 중에서 괴사성 종양 (necrotic tumor)과 살아있는 종양 (viable tumor)를 구분하기 위하여 병리학적 검사를 수행하였다. 전체간암조직 중 살아있는 종양의 백분율을 도 3에 나타내었다. 리피오돌만 투여한 대조군의 경우에는 30 % 이상의 살아있는 종양이 확인되나 파클리탁셀/리피오돌 제형을 투여한 실험군에서는 파클리탁셀 투여량 1mg, 3 mg 및 4mg의 경우 각각 13.2 %, 10.4 % 및 0.6 %로 살아있는 암세포가 약 20 % 이상 감소한 것을 알 수 있다. 이와 같은 실험결과는 파클리탁셀/리피오돌 제형속에 있는 파클리탁셀이 효율적으로 암세포를 죽이는 작용을 함을 보여준다.
실시예 7. 리피오돌/대두유/파클리탁셀 조성물의 제조
1 ml의 리피오돌과 0.2 ml의 대두유 (soybean oil)에 파클리탁셀 10 mg을 첨가하여 시험관 속에 넣고 상온에서 교반하여 용해시켰다. 용해를 빠르게 하기 위하여 배쓰형 소니케이터에서 초음파 처리하였다. 혼합물은 단일액상을 형성하므로 파클리탁셀이 혼합기름인 리피오돌/대두유에 용해됨을 알 수 있다.
실시예 8. 리피오돌/스쿠알렌/파클리탁셀 조성물의 제조
대두유 대신 스쿠알렌 (squlane)을 사용하고 용해를 빠르게 하기 위해 40℃에서 가온한 것을 제외하고 실시예 6과 동일한 방법으로 리피오돌/스쿠알렌/파클리탁셀 조성을 제조하였다. 혼합물은 단일액상을 형성하므로 파클리탁셀이 혼합기름인 리피오돌/스쿠알렌에 용해됨을 알 수 있다.
본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 균일한 단일계의 점성이 높은 액상으로서 이제까지 정맥주사제로만 사용되어온 파클리탁셀의 이용 형태를 고형암의 동맥색전술 등에도 이용할 수 있도록 확장시킨 새로운 투여 제형을 제시하는 것이다. 본 발명의 파클리탁셀/유성조영제 조성물은 제조 및 멸균이 용이하고 기존의 아드리아마이신/리피오돌 제형보다 구성성분 및 조성자체가 물리화학적으로 안정하므로, 실제 고형암에 대한 동맥색전술에 이용시, 안정한 조성을 시술후까지 유지함은 물론 상온에서 적어도 60일간 안정성을 유지할 수 있다.
Claims (19)
- 유성조영제 1 ml에 대해 파클리탁셀을 0.0001 mg ~ 10 mg의 비율로 함유하는 화학색전용 파클리탁셀 조성물.
- 제 1항에 있어서, 유성조영제가 요오드화 양귀비씨 기름 (iodized poppy seed oil), 에티오돌 (ethiodol) 및 요오드화 대두유 (iodized soylbean oil)중에서 선택된 요오드 함량 30 ~ 50 중량%의 요오드화 오일인 화학색전용 조성물.
- 제 2항에 있어서, 유성조영제의 요오드 함량이 35~48 중량%인 화학색전용 조성물.
- 제 2항에 있어서, 유성조영제가 요오드 함량 35 ~ 48 중량%의 요오드화 양귀비씨 기름인 화학색전용 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 유성조영제 1 ml에 대해 동물성 기름이나 식물성 기름 또는 이들의 혼합물을 0.1 ~ 1 ml의 비율로 부가적으로 함유하는 화학색전용 조성물.
- 제 5항에 있어서, 동물성 기름은 스쿠알렌이고, 식물성 기름은 대두유인 화학색전용 조성물.
- 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 고형암 치료를 위한 화학색전용 조성물.
- 제 7항에 있어서, 고형암이 간암인 것이 특징인 간동맥색전술에 이용되기 위한 화학색전용 조성물.
- 유성조영제 1 ml에 대해 파클리탁셀을 0.0001 mg ~ 10 mg의 비율로 함유하며 실온에서의 점도가 120 ~ 180 cP 범위인 단일상의 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제.
- 제 9항에 있어서, 유성조영제가 요오드화 양귀비씨 기름 (iodized poppy seed oil), 에티오돌 (ethiodol) 및 요오드화 대두유 (iodized soylbean oil)중에서 선택된 요오드 함량 30 ~ 50 중량%의 요오드화 오일인 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제.
- 제 10항에 있어서, 유성조영제의 요오드 함량이 35 ~ 48 중량%인 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제.
- 제 10항에 있어서, 유성조영제가 요오드 함량 35 ~ 48 중량%의 요오드화 양귀비씨 기름인 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제.
- 제 9항에 있어서, 상기 유성조영제 1 ml에 대해 동물성 기름이나 식물성 기름 또는 이들의 혼합물을 0.1 ~ 1 ml의 비율로 부가적으로 함유하는 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제.
- 제 13항에 있어서, 동물성 기름은 스쿠알렌이고, 식물성 기름은 대두유인 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제.
- 제 9항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 고형암 치료를 위한 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제.
- 제 15항에 있어서, 고형암이 간암인 것이 특징인 간동맥색전술에 이용되기 위한 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제.
- 유성조영제 1 ml에 대해 파클리탁셀을 0.0001 mg ~ 10 mg의 비율로 첨가하여 상온에서 교반, 용해시키는 단계를 포함하여 이루어지는 화학색전용 유성 파클리탁셀 제제의 제조방법.
- 제 17항에 있어서, 멸균된 유성조영제와 파클리탁셀을 멸균 조건 하에서 섞거나 제조후 EO 가스 소독 또는 감마선 소독을 실시하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 17항 또는 제 18항에 있어서, 용해시 35 ~ 45℃의 온도로 가온시키거나 초음파 처리함을 특징으로 하는 유성 조성물의 제조방법.
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100915601B1 (ko) * | 2004-09-16 | 2009-09-07 | 베이징 홍이야오 사이언스 앤 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 | 파클리탁셀-소디움 알지네이트 마이크로스피어의 혈관색전제 및 그 제조방법 |
| KR20180056271A (ko) * | 2016-11-18 | 2018-05-28 | 주식회사 삼양바이오팜 | 화학색전용 에멀전 조성물 및 그의 제조방법 |
Families Citing this family (9)
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|---|---|---|---|---|
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| EP2944332B1 (en) | 2009-07-10 | 2016-08-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
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| US8889211B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
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| US11617723B2 (en) * | 2016-09-27 | 2023-04-04 | Sogang University Research Foundation | Composition for hepatic arterial chemoembolization using human serum albumin nanoparticles carrying anticancer agent, and method for producing same |
| CN109821055A (zh) * | 2019-02-01 | 2019-05-31 | 厦门大学 | 一种药物-碘油溶剂及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63243025A (ja) * | 1987-03-30 | 1988-10-07 | Hamamatsu Photonics Kk | 選択的腫瘍治療用組成物 |
| EP0645145A2 (en) * | 1993-09-29 | 1995-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilized pharmaceutical composition and stabilizing solvent |
| US5888546A (en) * | 1995-08-28 | 1999-03-30 | The Regents Of The University Of California | Embolic material for endovascular occlusion of abnormal vasculature and method for using the same |
-
2001
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63243025A (ja) * | 1987-03-30 | 1988-10-07 | Hamamatsu Photonics Kk | 選択的腫瘍治療用組成物 |
| EP0645145A2 (en) * | 1993-09-29 | 1995-03-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilized pharmaceutical composition and stabilizing solvent |
| US5888546A (en) * | 1995-08-28 | 1999-03-30 | The Regents Of The University Of California | Embolic material for endovascular occlusion of abnormal vasculature and method for using the same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Franco. Et al; Preceedings of the international symposium On controlled Release of Bioactive Materials. 27(2000) pp482~483 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100915601B1 (ko) * | 2004-09-16 | 2009-09-07 | 베이징 홍이야오 사이언스 앤 테크놀로지 디벨롭먼트 컴퍼니 리미티드 | 파클리탁셀-소디움 알지네이트 마이크로스피어의 혈관색전제 및 그 제조방법 |
| KR20180056271A (ko) * | 2016-11-18 | 2018-05-28 | 주식회사 삼양바이오팜 | 화학색전용 에멀전 조성물 및 그의 제조방법 |
| US11534447B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-12-27 | Samyang Holdings Corporation | Emulsion composition for chemoembolization and method for producing same |
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