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KR20030022355A - 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 - Google Patents

티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 Download PDF

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KR20030022355A
KR20030022355A KR10-2003-7001604A KR20037001604A KR20030022355A KR 20030022355 A KR20030022355 A KR 20030022355A KR 20037001604 A KR20037001604 A KR 20037001604A KR 20030022355 A KR20030022355 A KR 20030022355A
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KR
South Korea
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tartarate
solvate
methyl
compound
dione
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KR10-2003-7001604A
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앤드류 시몬 크레이그
팀 치엔 팅 호
Original Assignee
스미스클라인비이참피이엘시이
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Publication date
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Abstract

본 발명은 신규 약제 화합물인 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물, 이 화합물의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 의학에서 이 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염{Tartrate Salt of Thiazolidinedione Derivative}
본 발명은 신규 약제, 이 약제의 제조 방법 및 의학에서 이러한 약제의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호는 혈당강하 활성 및 혈중지질강하 활성을 갖는 것으로 개시된 몇가지 티아졸리딘디온 유도체에 관한 것이다. 유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호의 실시예 30의 화합물은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (하기에서는 "화합물 (I)"이라고도 함)이다.
국제 특허 출원 공개 WO94/05659호는 유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호의 화합물의 몇몇 염 (타르타르산 염을 포함)을 개시하고 있다. WO94/05659호의 바람직한 염은 말레산 염이다.
본 발명에 이르러, 화합물 (I)은 신규 타르타르산 염 (하기에서 "DL-타르타르산염"이라고도 함)을 형성하는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도 DL-타르타르산염의 결정 구조는 D-타르타르산염 또는 L-타르타르산염, 또는 D- 및 L-타르타르산염의 고상 혼합물의 어떠한 결정 구조와도 성질이 다른 것이다.
신규 DL-타르타르산염은 안정하며 고융점 결정 물질이므로 대량 제조 및 취급에 적합하다. DL-타르타르산염은 특히 열을 요구하거나 발생시키는 제조 방법에서 대규모 제약적 처리, 예를 들어, 분쇄, 유동층 건조, 분무 건조, 고온 처리 및 고압살균에 의한 멸균이 가능하다. DL-타르타르산염은 또한 대규모 제조에 특히 적합한 효율적이고 경제적이며 재현가능한 방법에 의해 제조할 수 있다.
신규 DL-타르타르산염 또한 유용한 제약 특성을 가지며, 특히 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
적합하게는, DL-타르타르산염은 모노-타르타르산염이다.
모노 타르타르산염은 또한 임의로 알칼리 금속 또는 암모늄 양이온과 같은 또다른 1가 염 이온을 포함한다.
바람직한 한 측면으로, DL-타르타르산염은 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, DL-타르타르산염은 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, DL-타르타르산염은 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, DL-타르타르산염은 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공한다.
바람직한 한 측면으로, DL-타르타르산염은 190 내지 195 ℃, 특히 190 내지 193 ℃, 예를 들어 191.7 ℃의 융점을 갖는 것이 바람직하다.
바람직한 한 측면으로, 본 발명은
(ⅰ) 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼;
(ⅱ) 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼;
(ⅲ) 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 또는
(ⅳ) 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염을 제공한다.
본 발명은 순수한 형태로 단리되거나 다른 물질과 혼합된 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 포함한다. 따라서 한 측면으로, 단리된 형태의 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
다른 측면으로, 정제된 형태의 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
또 다른 측면으로, 결정 형태의 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물이 제공된다.
또한 본 발명은 고상의 제약상 허용되는 형태, 예를 들어 고체 투여 형태, 특히 경구 투여를 위해 개질된 형태의 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태 (이러한 형태는 특히열을 요구하거나 발생시키는 제조 방법에서 제약적으로 처리, 예를 들어, 분쇄; 가열 건조, 특히 유동층 건조 또는 분무 건조; 고온 용융 처리, 고압살균과 같은 가열 멸균이 가능함)의 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또한 본 발명은 제약상 허용되는 형태, 특히 벌크 형태, 특히 열을 요구하거나 발생시키는 제조 방법에서 처리된 형태, 예를 들어, 분쇄된 형태, 가열 건조된 형태, 특히 유동층 건조된 형태 또는 분무 건조된 형태, 고온 용융 처리된 형태, 고압살균에 의해 가열 멸균된 형태의 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
적합한 용매화물은 수화물이다.
또한 본 발명은 바람직하게는 적절한 용매중에 분산되거나 용해된 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 (I)) 또는 그의 염을 DL-타르타르산염 이온 공급원과 반응시킨 다음, 필요하다면 형성된 DL-타르타르산염의 용매화물을 제조하고, 이 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 회수하는 것을 특징으로 하는, 본 발명의 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
적합한 반응 용매는 알칸올, 예를 들어 프로판-2-올, 또는 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 케톤, 예컨대 아세톤, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 또는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 물, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산; 또는 이들의 혼합물이다.
편리하게는, DL-타르타르산염 이온의 공급원은 DL-타르타르산이다. DL-타르타르산은 또한 고체로서, 또는 예를 들어 물 또는 저급 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 프로판-2올, 또는 용매의 혼합물 중의 용액으로서 첨가하는 것이 바람직하다. 또다른 DL-타르타르산염 이온의 공급원은 적합하게는 타르타르산의 가용성 염기 염, 예를 들어 타르타르산암모늄, 또는 아민, 예를 들어, 에틸아민 또는 디에틸아민의 타르타르산염에 의해 제공된다.
화합물 (Ⅰ)의 농도는 바람직하게는 2 내지 25 ％ (w/v), 더욱 바람직하게는 5 내지 20 ％ 범위이다. 타르타르산 용액의 농도는 4 내지 40 ％ (w/v) 범위가 바람직하다.
반응은 통상 주변 온도 또는 승온, 예를 들어 용매의 환류 온도에서 수행되지만, 요구되는 생성물을 제공하는 임의의 편리한 온도를 이용할 수 있다.
DL-타르타르산염의 용매화물, 예컨대 수화물은 통상의 방법에 따라 제조한다.
필요한 화합물의 회수는 통상 냉각에 의해 보조되는, 일반적으로 적절한 용매 또는 용매의 혼합물, 유리하게는 반응 용매로부터의 결정화를 포함한다. 예를 들어, DL-타르타르산염은 알콜, 예컨대 에탄올, 또는 케톤, 예컨대 아세톤, 또는 물, 또는 이들의 혼합물로부터 결정화할 수 있다. 염의 수율 향상은 용매의 일부 또는 전부의 증발에 의해, 또는 승온에서 결정화 후, 임의로 순차 제어된 냉각에 의해 수득할 수 있다. 침전 온도의 조심스러운 제어가 재생 생성물 형태의 향상에 사용될 수 있다.
결정화는 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물의 결정을 시딩 (seeding)하여개시할 수도 있지만, 필수적인 것은 아니다.
모노 타르타르산염이 또다른 1가 염 이온, 예컨대 알칼리 금속 또는 암모늄 양이온을 포함하는 경우, 상기 이온은 편리하게는 모노 타르타르산염을 선택된 1가 염 이온, 예를 들어 금속 또는 암모늄 이온의 용액과 반응시킴으로써 형성된다. 이와는 달리, 화합물 (Ⅰ)을 상기 1가 염 이온의 모노 타르타르산염으로 처리할 수 있다.
화합물 (I)은 공지된 방법, 예를 들어 유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호 및 WO94/05659호에 개시된 방법에 따라 제조된다. 유럽 특허 출원 공개 제0,306,228호 및 WO94/05659호의 개시는 본원에 참고로 포함된다.
DL-타르타르산염은 시판 화합물이다.
본원에 사용된 용어 "T개시"는 일반적으로 시차주사열량측정으로 결정되며, 예를 들어 문헌 ("Pharmaceutical Thermal Analysis, Techniques and Applications", Ford and Timmins, 1989; "The temperature corresponding to the intersection of the pre-transition baseline with the extrapolated leading edge of the transition")에 나타낸 바와 같은, 당업계에서 일반적으로 인식되는 의미를 갖는다.
본원에 사용된 '당뇨병과 관련된 증상의 예방'이라는 용어는 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 과인슐린혈증 및 임신중 당뇨병과 같은 증상의 치료를 포함한다.
당뇨병은 바람직하게는 타입 Ⅱ 당뇨병을 의미한다.
당뇨병과 관련된 증상은 과혈당증, 인슐린 내성 및 비만을 포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 고혈압, 심혈관계 질환, 특히 아테롬성경화증, 여러 섭생 질환, 특히 식욕 저하와 관련된 증상, 예를 들어 신경성 식욕결여증 (anorexia nervosa), 및 과다 섭취와 관련된 질환, 예를 들어 비만 및 식욕 이상 항진증 (anorexia bulimia)으로 고통받는 대상자의 식욕 및 음식물 섭취의 조절을 포함한다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상은 다낭성 난소 증후군 및 스테로이드 유도성 인슐린 내성을 포함한다.
본원에 포함된 당뇨병과 관련된 증상의 합병증은 신장병, 특히 당뇨병성 신장병, 사구체신염, 사구체 경화증, 신증 증후군, 고혈압성 신경화증 및 말기 신장 질환을 비롯하여 타입 Ⅱ 당뇨병의 발병과 관련된 신장병을 포함한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유용한 치료 특성을 가지며, 따라서 본 발명은 활성 치료 물질로 유용한 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물은 그 자체로 투여되거나, 또는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체를 또한 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 제제화하는 적합한 방법은 일반적으로 상기 언급된 문헌에서 화합물 (I)에 대하여 개시된 바와 같다.
따라서, 본 발명은 또한 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물, 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물은 일반적으로 단일 투여 형태로 투여된다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 경구 또는 비경구 경로로 투여된다. 이러한 사용의 경우, 화합물은 일반적으로 제약 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 혼합된 제약 조성물 형태로 이용될 것이지만, 조성물의 정확한 형태는 투여 방식에 따라 본질적으로 달라질 것이다.
조성물은 혼합물로 제조되며, 적합하게는 경구, 비경구 또는 국소 투여용으로 개질되는데, 그러한 경우 정제, 캡슐제, 액상 경구 제제, 분말제, 과립제, 로젠지, 향정, 재구성가능한 분말제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁액제, 좌제 및 경피 장치 형태일 수 있다. 경구로 투여가능한 조성물, 특히 성형 경구 조성물은 이들이 일반적인 용도에 더욱 편리하기 때문에 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐제는 일반적으로 단위 투여량으로 제공되며, 통상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 포함한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅할 수 있다.
사용에 적합한 충전제는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 물질을 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예컨대 소듐 스타치 글리콜레이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 예를 들어 스테아르산 마그네슘을 포함한다. 제약상 허용되는 적합한 습윤제는 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다.
고상 경구 조성물은 블렌딩, 충전 또는 타정 등의 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 블렌딩 조작을 반복하여 다량의 충전제를 사용한 상기 조성물의 전체에 걸쳐 활성제를 분포시킬 수 있다. 이러한 조작은 물론 당업계에서 통상적인 것이다.
경구 액상 제제는 예를 들어 수성 또는 오일 현탁액제, 용액제, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭서 형태이거나 또는 사용에 앞서 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성시키는 건조 생성물로 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 통상의 첨가제, 예컨대 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화 식용 지방, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드 오일, 분류 코코넛 오일, 오일 에스테르, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르; 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 원한다면 통상의 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유체 단위 투여 형태는 본 발명의 화합물 및 무균 비히클을 포함하도록 제조된다. 화합물은 비히클 및 농도에 따라 현탁시키거나 용해시킬 수 있다. 비경구 용액제는 통상적으로 활성 화합물을 비히클중에 용해시키고, 여과 멸균한 다음, 적합한 바이알 또는 앰플에 충전시키고 밀봉하여 제조한다. 보조제, 예를 들어 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 또한 비히클중에 용해시키는 것이 유리하다. 안정성을 증대시키기 위해, 조성물을 바이알에 충전시키고 물을 진공 제거한 다음에 동결시킬 수 있다.
비경구 현탁액제는 활성 화합물을, 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 용해시키고 멸균시킨 다음, 무균 비히클중에 현탁시키는 대신, 비히클중에 현탁시킨다는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방식으로 제조한다. 계면활성제 또는 습윤제를 조성물중에 포함시켜 활성 화합물의 균일한 분포를 촉진시키는 것이 유리하다.
통상의 수행에서와 같이, 조성물에는 관련된 의학 치료에 사용되는 수기 또는 인쇄된 지침이 일반적으로 수반된다.
본원에 사용된 바와 같이, '제약상 허용되는'이라는 용어는 인간 및 동물 둘 다에 사용되는 화합물, 조성물 및 성분을 포함하고, 예를 들어 '제약상 허용되는 염'이라는 용어는 수의학상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방을 필요로 하는 인간 또는 비인간 포유동물에게 무독성 유효량의 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 및(또는) 예방 방법을 추가로 제공한다.
유리하게는, 활성 성분은 상기 정의된 제약 조성물로서 투여될 수 있으며, 이는 본 발명의 특정 측면을 형성한다.
추가의 측면으로, 본 발명은 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방용 약물의 제조에 있어서 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방에서, DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물은 유럽 특허 제0,306,228호, WO94/05659호 및 WO98/55122호에 개시된 것과 같은 적합한 투여량으로 화합물 (I)을 제공하도록 하는 양으로 투여될 수 있다.
상기 언급된 치료에서 본 발명의 화합물의 대하여 독성학상 어떠한 역효과도 나타나지 않았다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 어떠한 식으로든 본 발명을 한정하지 않는다.
실시예 1:
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (10 g) 및 에탄올 (300 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 가열 환류하여 맑은 용액을 수득하였다. 에탄올 (80 ㎖) 중 DL-타르타르산 (4.2 g)의 고온 용액 (15분간 가열 환류함으로써 제조)을 첨가하였다. 용액을 결정화가 관찰될 때까지 환류 하에 교반한 다음, 21 ℃로 냉각시키고, 이 온도에서 2.5시간 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (100 ㎖)로 세척하고, 오산화인 상에서 4시간 동안 진공 건조시킴으로써 백색 결정질 고체로서 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염 (14.2 g)을 얻었다.
1H NMR (d6-DMSO): 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염과 일치함.
실시예 2:
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (3.0 g) 및 아세톤 (50 ㎖)의 혼합물을 50 분 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 여기에 물 (6.0 ㎖) 중의 DL-타르타르산 (1.27 g)의 고온 맑은 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분간 환류 가열한 다음, 21 ℃로 냉각시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤 (50 ㎖)으로 세척한 다음, 21 ℃에서 1.8시간 동안 감압 건조시켜 백색 결정질 고체로서 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염 (4.0 g)을 얻었다.
실시예 1의 생성물에 대한 특성화 데이타
2 cm-1해상도로 니콜렛 (Nicolet) 710 FT-IR 분광계를 사용하여 생성물의 미네랄 오일 분산액의 적외선 흡수 스펙트럼을 얻었다 (도 1). 데이타는 1 cm-1간격으로 수치화하였다. 밴드는 3451, 1751, 1696, 1639, 1630, 1610, 1539, 1513, 1461, 1414, 1378, 1352, 1287, 1269, 1234, 1208, 1175, 1155, 1133, 1076, 1058,1000, 922, 902, 839, 750, 713, 673, 600, 525, 508 cm-1에서 관찰되었다.
통상의 ATR 액세서리가 장착된 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 스펙트럼 원 FT-IR 분광계를 사용하여 고상 생성물의 IR 스펙트럼을 기록하였다. 밴드는 3457, 3070, 2785, 1750, 1694, 1639, 1628, 1610, 1543, 1512, 1462, 1414, 1352, 1314, 1287, 1270, 1233, 1208, 1185, 1175, 1153, 1132, 1075, 1057, 1039, 1001, 983, 922, 902, 838, 827, 775, 749, 712, 668 cm-1에서 관찰되었다.
출력 400 mW의 Nd:V04 레이저 (1064 nm)로 여기시키면서 4 cm-1의 해상도로 니콜렛 (Nicolet) 960 E.S.P. FT-라만 분광계를 사용하여 NMR 튜브중의 샘플로 생성물의 라만 스펙트럼 (도 2)을 기록하였다. 밴드는 3103, 3046, 2956, 2924, 2901, 2859, 1749, 1712, 1610, 1584, 1545, 1463, 1444, 1384, 1353, 1333, 1316, 1292, 1240, 1208, 1185, 1174, 1152, 1112, 1095, 1039, 984, 922, 902, 828, 778, 742, 667, 637, 622, 601, 540, 471, 422, 401, 347, 282, 108 cm-1에서 관찰되었다.
다음과 같은 획득 조건을 이용하여 생성물의 X선 분말 회절 패턴 (도 3)을 기록하였다: 튜브 양극: Cu, 제네레이터 전압: 40 kV, 제네레이터 전류: 40 mA, 시작 각: 2.0°2θ, 끝 각: 35.0°2θ, 스텝 사이즈: 0.02°2θ, 스텝 당 시간: 2.5 초. 특징적인 XRPD 각 및 상대 강도는 하기 표 1에 나타내었다.
생성물의 고상 NMR 스펙트럼 (도 4)을 90.55 MHz에서 조작되는 브루커(Bruker) AMX360 기구 상에서 기록하였다. 고체를 Kel-F 캡 및 약 10 kHz에서 회전하는 로터가 장착된 4 ㎜ 지르코니아 MAS 로터에 충전하였다.13C MAS 스펙트럼은 하르트만-한(Hartmann-Hahn) 맷칭된 프로톤으로부터 교차 분극화 (CP 접촉 시간 3 ms, 반복 시간 15 s)에 의해 수득하였으며, 프로톤은 2-펄스 상 조절 (TPPM) 복합 시퀀스를 사용하여 획득하는 동안 분리되었다. 화학적 쉬프트는 TMS에 대한 176.4 ppm에서의 글리신의 카르복실레이트 시그널을 기준으로 하였으며, 177.9, 176.7, 174.6, 169.9, 156.3, 147.9, 137.5, 132.5, 126.3, 117.1, 116.1, 112.6, 111.1, 109.8, 107.2, 74.2, 72.3, 65.9, 55.7, 49.5, 40.2, 38.3, 35.1 ppm에서 관찰되었다.
실시예 1의 생성물에 대한 DL-타르타르산염의 특성
DL-타르타르산염의 고상 안정성
약물 물질 약 1.0 g을 유리병내에서 a) 40 ℃/상대습도 (RH) 75％, 개방 노출, 1개월, 및 b) 50 ℃, 밀폐, 1개월의 조건하에 보관하여 약물 물질의 고상 안정성을 결정하였다. 두 경우에서 HPLC에 의해 최종 함량 및 분해 생성물에 대하여 물질을 분석하였다.
a) 40 ℃/75％ RH: 유의한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분석 97％ 초기)
b) 50 ℃: 유의한 분해는 관찰되지 않음 (HPLC 분석 99％ 초기)
DL-타르타르산염의 융점
부치 (Buchi) 545 융점 기구를 이용하여 [미국 약전 (USP) 23, 1995 <741> "Melting range or temperature, Procedure for Class Ia"]에 기재된 방법에 따라DL-타르타르산염의 융점을 측정하였다.
융점: 191.7 ℃
DL-타르타르산염의 T 개시
퍼킨 엘머 (Perkin-Elmer) DSC7 장치를 사용하여 시차주사열량측정에 의해 약물 물질의 T개시를 측정하였다.
T개시(10 ℃/분, 밀폐된 팬): 202 ℃
DL-타르타르산염의 용해도
분말이 용해될 때까지 물을 1 내지 1,000 ㎖의 분액으로 약물 물질 약 100 mg에 가하여 물질의 용해도를 측정하였다. 포화 용액의 HPLC 분석에 의해 가시적 용해도를 확인하였다.
용해도: 1 mg/㎖

Claims (12)

  1. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염 화합물 또는 그의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    (ⅰ) 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼;
    (ⅱ) 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼;
    (ⅲ) 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 또는
    (ⅳ) 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼을 제공하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    (ⅰ) 실질적으로 도 1에 따른 적외선 스펙트럼;
    (ⅱ) 실질적으로 도 2에 따른 라만 스펙트럼;
    (ⅲ) 실질적으로 표 1 또는 도 3에 따른 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD); 및
    (ⅳ) 실질적으로 도 4에 따른 고상13C NMR 스펙트럼
    중에서 2가지 이상을 제공하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제된 형태인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 투여 형태인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 열을 요구하거나 발생시키는 제조 방법에서 제약적으로 처리, 예를 들어, 분쇄; 가열 건조, 특히 유동층 건조 또는 분무 건조; 고온 용융 처리; 고압살균과 같은 가열 멸균 가능한 형태인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 열을 요구하거나 발생시키는 제조 방법에서 처리된 형태, 예를 들어, 분쇄된 형태; 가열 건조된 형태, 특히 유동층 건조된 형태 또는 분무 건조된 형태; 고온 용융 처리된 형태; 고압살균과 같은 가열 멸균된 형태인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 양호한 유동성을 갖는 제약상 허용되는 형태인 화합물.
  9. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 (화합물 (I)) 또는 그의 염을 DL-타르타르산염 이온 공급원과 반응시킨 다음, 필요하다면 형성된 DL-타르타르산염의 용매화물을 제조하고, 이 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물을 회수하는 것을 특징으로 하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물의 제조 방법.
  10. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물, 및 그의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 치료 활성 물질로 사용되는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염 화합물 또는 그의 용매화물.
  12. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 DL-타르타르산염 또는 그의 용매화물의, 당뇨병, 당뇨병과 관련된 증상 및 그의 여러 합병증의 치료 및(또는) 예방용 약물의 제조에 있어서의 용도.
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