KR20030009374A - Orally administered controlled delivery system for once daily administration of ciprofloxacin - Google Patents
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Abstract
약학적으로 효과적인 시프로플록사신의 양, 약 0.1% 내지 약 8.0%의 점성화제 및/또는 겔화제, 약 5.0% 내지 약 15%의 가스 발생제 및 약 3.0% 내지 약 15%의 팽윤제(상기 %는 조성물의 w/w이다)를 포함하는 시프로플록사신의 제어 방출에 대한 사람의 경구 투여용 1일 1회 정제 배합물.Pharmaceutically effective amounts of ciprofloxacin, from about 0.1% to about 8.0% of viscous and / or gelling agents, from about 5.0% to about 15% of gas generators and from about 3.0% to about 15% of swelling agents Once daily tablet formulation for human oral administration to controlled release of ciprofloxacin.
Description
본 발명은 약물 전달, 특히 약물로 시프로플록사신을 환자에게 효과적인 치료 결과를 위해서 공간적 및 시간적 제어의 조합을 제공할 수 있는 정제(tablets) 및 캡슐의 형태의 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 시프로플록사신, 가스발생성분, 팽윤제 및 점성화제(viscolyzing agent) 및 겔화제 중 적어도 하나를 포함한다. 팽윤제는 통상 초붕해제(superdisintegrant)로서 언급되며 흡수제 화합물의 부류에 속한다. 상기 화합물의 부류는 예를들면 가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 가교된 카복시메틸셀룰로스 나트륨을 포함한다. 점성화제는 위액과 접촉하자마자 가스 발생 성분에 의해서 생성되는 가스를 포집하는 점성 물질이다. 상기 점성화제는 예를들면 탄수화물 검으로, 예를들면 크산탄 검 또는 셀룰로스 에테르로, 예를들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스(메토셀)를 포함한다. 상기 겔화제는 바람직하게 가교성 겔화제로, 가령 하나 이상의 폴리우론산의 수용성 염으로, 알긴산 나트륨이 있다.The present invention relates to pharmaceutical compositions in the form of tablets and capsules that can provide a combination of spatial and temporal control for drug delivery, in particular ciprofloxacin with a drug for effective treatment results. The pharmaceutical composition comprises at least one of ciprofloxacin, a gas generating component, a swelling agent and a viscolyzing agent and a gelling agent. Swelling agents are commonly referred to as superdisintegrants and belong to the class of absorbent compounds. The class of compounds includes, for example, crosslinked polyvinyl pyrrolidone and crosslinked carboxymethylcellulose sodium. Viscosifiers are viscous substances which, upon contact with gastric fluid, trap the gas produced by the gas generating components. The viscosifiers include, for example, carbohydrate gum, for example xanthan gum or cellulose ether, for example hydroxypropyl methylcellulose (methocel). The gelling agent is preferably a crosslinkable gelling agent, for example as the water-soluble salt of one or more polyuronic acids, sodium alginate.
본 발명의 개선된 제어 약물전달시스템은 환자의 위장관의 특정 부분(공간적제어)에서 특정 시간에 걸쳐서(시간적 제어) 환자에게 효과적으로 시프로플록사신을 전달하도록 고안되었다. 개선된 제어 약물전달시스템은 과도하게 투여되는 것을 피하여, 환자에게 시프로플록사신이 가장 치료적으로 투여된다.The improved controlled drug delivery system of the present invention is designed to effectively deliver ciprofloxacin to a patient over a certain time (temporal control) in a specific portion of the patient's gastrointestinal tract (spatial control). An improved controlled drug delivery system avoids overdose, so that ciprofloxacin is most therapeutically administered to the patient.
당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 특정의 약물의 다중 투여를 요구되는 질환에 대해서, 목적하는 치료적 효과를 얻고, 목적하지 않는 독성 효과를 피하며, 부작용을 최소로 하기위해서 약물의 혈액내 수준을 최소 효율 수준 이상 및 최소 독성 수준 미만으로 유지하는 것이 필요하다고 알려져 있다. 약물의 혈액내 수준이 상기의 범위에 있을 경우, 약물은 특정의 속도로 몸에서 제거된다. 제어된 약물전달시스템은 대개 특정의 속도로 약물을 전달하도록 고안되었으며, 시스템이 상기 속도로 약물을 계속 전달하는 한 이 기간동안 안전하고 효과적으로 혈액내 수준이 유지될 것이다. 제어된 약물전달은 종래의 속방형 투여형태로 환자에게 다수로 투여되는 경우에 관찰되는 제어되지 않은 변동과 비교하여 유효성분의 혈액내 수준이 실질적으로 일정하다. 제어된 약물 전달은 최적의 치료효과를 내며, 투여 빈도를 감소시킬 뿐만아니라 부작용의 피해도 및 빈도를 감소시킬 수 있다.For diseases requiring multiple administrations of certain drugs to those of ordinary skill in the art, to obtain the desired therapeutic effect, to avoid undesired toxic effects, and to minimize side effects, the drug in the blood It is known to maintain the level above the minimum efficiency level and below the minimum toxicity level. If the blood level of the drug is in the above range, the drug is removed from the body at a certain rate. Controlled drug delivery systems are usually designed to deliver drugs at a certain rate, and blood levels will be maintained safely and effectively during this period as long as the system continues to deliver drugs at that rate. Controlled drug delivery is substantially constant in the blood level of the active ingredient compared to the uncontrolled fluctuations observed when administered to a large number of patients in a conventional immediate release dosage form. Controlled drug delivery produces an optimal therapeutic effect and can reduce the frequency and frequency of side effects as well as reduce the frequency of administration.
제어된 약물 전달의 기본 개념은 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있다. 신규한 약학적 유효성 및 치료적 효과를 갖도록 제어된 약물전달시스템을 개발하기위해서 최근에 상당한 노력을 기울여 왔다. 경구 경로를 통한 투여의 용이함과 정제 및 캡슐과 같은 경구 투여 형태로의 제조에 있어서 용이성 및 경제성 때문에 경구 투여용 제어된 약물전달시스템을 제조하는데 특히 집중되고 있다. 다른 방출 기작에 근거하여 수 많은 다른 경구 제어된 약물전달시스템이 개발되어지고 있다. 상기 경구 제어된 약물전달시스템은 다른 작동형태에 근거하며, 예를들면 용해 제어된 시스템, 확산 제어된 시스템, 이온교환수지, 삼투 제어된 시스템, 이침식성 매트릭스 시스템, pH-비의존성 배합물, 팽윤 제어된 시스템 등과 같이 다양하게 명명되고 있다.Basic concepts of controlled drug delivery are known to those of ordinary skill in the art. Significant efforts have recently been made to develop controlled drug delivery systems with novel pharmacological and therapeutic effects. There is a particular focus on preparing controlled drug delivery systems for oral administration because of the ease and economics of the administration via the oral route and in the preparation of oral dosage forms such as tablets and capsules. Numerous other oral controlled drug delivery systems have been developed based on different release mechanisms. The oral controlled drug delivery system is based on other modes of operation, such as dissolution controlled systems, diffusion controlled systems, ion exchange resins, osmotic controlled systems, heterogeneous matrix systems, pH-independent formulations, swelling control It has been named variously, such as a built-in system.
경구 투여용 제어된 약물전달시스템은 다양한 조건으로, 가령 위장관으로 통과되는 경우 위장액의 pH, 교반 세기 및 조성과 같이 매우 다양한 넓은 범위를 만난다. 이상적으로, 경구용 제어된 약물전달시스템은 조건을 변화시켰음에도 불구하고, 일정하고 재생가능한 속도로 약물을 전달할 것이다. 그러므로, 상기의 결점을 극복하고, 위장관을 통과하는 경우 약물을 일정한 속도로 전달할 수 있는 경구용 제어된 약물전달시스템을 고안하기위해서 상당한 노력을 기울여 왔다.Controlled drug delivery systems for oral administration meet a wide variety of conditions under a variety of conditions, such as pH, agitation strength and composition of gastrointestinal fluids when passed into the gastrointestinal tract. Ideally, an oral controlled drug delivery system will deliver drugs at a constant and reproducible rate, despite changing conditions. Therefore, considerable efforts have been made to overcome the above drawbacks and devise an oral controlled drug delivery system that can deliver drugs at a constant rate when passing through the gastrointestinal tract.
약물이 위장관의 길이에 대해서 일정하게 흡수되지 않으며, 결장으로부터의 약물 흡수는 통상 비정상적이고, 불충분하다고 당분야의 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있다. 또한 특정의 약물은 위 또는 소장 상부에서만 흡수된다. 또한, 경구용 제어된 약물전달시스템의 성능에 역효과를 낼 수 있는 중요한 인자는 투여형태가 장의 더 잘 흡수되는 상부영역에서 약물의 흡수가 덜 일어나는 하부 영역으로 빠르게 이동한다는 것이다. 그러므로, 약물이 위장관에 대해서 일정하게 흡수되지 않는 경우에, 약물흡수 속도는 일정한 속도로 위장액으로 약물을 전달하는 약물전달시스템에도 불구하고 일정하지 않을 수 있다. 특히, 약물이 "흡수 윈도우(absorption window)"를 갖는 경우에, 예를들면 약물이 위 또는 소장의 상부의 특정 영역에서만 흡수되는 경우, 전형적인 경구용 제어된 약물전달시스템의 형태로 투여되는 경우 완전하게 흡수되지 않을 수도 있다. 상기 "흡수 윈도우"를 갖는 약물에 대해서, 유효한 경구용 제어된 약물전달시스템은 제어된 속도에서 약물을 전달할 뿐만아니라, 장기간동안 위장관의 상부부분에서 약물이 정체되도록 고안되어야 한다는 것은 명확하다.It is known to those skilled in the art that drugs are not constantly absorbed over the length of the gastrointestinal tract, and drug absorption from the colon is usually abnormal and insufficient. In addition, certain drugs are absorbed only in the stomach or upper part of the small intestine. In addition, an important factor that can adversely affect the performance of an oral controlled drug delivery system is that the dosage form moves rapidly from the better absorbed upper region of the intestine to the lower region where less absorption of the drug occurs. Therefore, if the drug is not constantly absorbed into the gastrointestinal tract, the drug absorption rate may not be constant despite the drug delivery system delivering the drug to the gastrointestinal fluid at a constant rate. In particular, if the drug has an "absorption window", for example, if the drug is absorbed only in certain areas of the stomach or upper part of the small intestine, or when administered in the form of a typical oral controlled drug delivery system May not be absorbed. For drugs with the "absorption window," it is clear that an effective oral controlled drug delivery system must be designed to deliver the drug at a controlled rate, as well as to stagnate the drug in the upper portion of the gastrointestinal tract for a long time.
Bayer AG의 미국특허 제5,651,985호에서는 약학적 유효 화합물, 약학적으로 허용가능한 부형제, 폴리비닐피롤리돈 및 중합체 고체 물질의 KOH/g의 100 내지 1200㎎ 사이의 산가(acid number)를 갖는 메타크릴산 중합체를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 선택적으로, 상기 조성물은 또한 가스 형성 첨가제를 포함한다. 상기 조성물은 그의 산성 물 중량의 몇 배를 흡수하고, 높은 기계적 및 치수 안정성의 팽윤된 겔을 형성한다. 상기 겔형성제는 투여후 상대적으로 장시간동안 유문을 통과하는 것을 방해하는 크기로 팽윤될 수 있기에 충분해야 한다. 적어도 30중량% 내지 90중량% 미만의 조성물은 중합체를 포함하므로, 많은 투여량의 약물을 포함하는 투여형태는 경구 투여용으로 크고, 불편하다.US Pat. No. 5,651,985 to Bayer AG discloses methacryl having an acid number of between 100 and 1200 mg of KOH / g of a pharmaceutically active compound, a pharmaceutically acceptable excipient, polyvinylpyrrolidone and a polymer solid material. A composition comprising an acid polymer is disclosed. Optionally, the composition also includes a gas forming additive. The composition absorbs several times its acidic water weight and forms a swollen gel of high mechanical and dimensional stability. The gel former should be sufficient to be able to swell to a size that would prevent passage through the pylorus for a relatively long time after administration. Since at least 30% by weight to less than 90% by weight of the composition comprises a polymer, dosage forms comprising large doses of the drug are large and inconvenient for oral administration.
보통, 제어된 약물전달시스템의 분야에서, 1일 1회 정제 또는 캡슐로서 이용할 수 있는 특정의 약물을 제조하기위해서, 특정의 부형제와 함께 특정 약물을 제조하는 것이 필수적이다. 이와같이, 특정 유효성분 또는 약물에 대해서 어떤 특정의 부형제를 특정의 상대량으로 작업할 수 있으며, 하루 한번으로 이용하기위해서 다른 약물에 대해서 유사하게 작동하지 않는다.Usually, in the field of controlled drug delivery systems, it is essential to make certain drugs with certain excipients in order to make certain drugs that can be used as tablets or capsules once daily. As such, certain specific excipients may be worked in a particular relative amount for a particular active ingredient or drug and do not work similarly for other drugs for use once a day.
Nishioka(JP 06024959)는 위에서 현탁액으로 유지되는 시프로플록사신을 포함하는 정제에 의해서 장시간에 걸쳐서 시프로플록사신을 방출하도록 한 일본특허공보이다. 상기 Nishioka의 정제에 의해서 얻어진 방출 기간은 너무 느려서 오직 46%의 Nishioka 정제만이 24시간후에 용해된다(플롯을 참조). 이렇게 느린 용해의 실용적이고 중요한 효과는 Nishioka 배합물이 "1일 1회용" 시프로플록사신 배합물로서 유효하지 않다는 것이다.Nishioka (JP 06024959) is a Japanese patent publication for releasing ciprofloxacin over a long time by tablets containing ciprofloxacin maintained in suspension in the stomach. The release period obtained by the tablets of Nishioka was so slow that only 46% of the Nishioka tablets dissolved after 24 hours (see plot). The practical and important effect of this slow dissolution is that the Nishioka formulation is not effective as a "daily disposable" ciprofloxacin formulation.
따라서, 이전에 기술된 경구용의 제어된 약물전달시스템은 시프로플록사신의 제어된 방출에 대해서 1일 1회용의 배합물로 제공하기에는 완전히 만족스러운 것은 아니다.Thus, the previously described oral controlled drug delivery system is not completely satisfactory to provide in a daily disposable formulation for the controlled release of ciprofloxacin.
본 발명의 목적Object of the present invention
본 발명의 목적은 하기에서와 같이 시프로플록사신의 제어된 방출을 위해서 1일 1회의 배합물로 구성되는 정제 또는 캡슐 형태의 약학적 조성물을 제공하는데 있다:It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition in the form of a tablet or capsule consisting of a once daily combination for controlled release of ciprofloxacin, as follows:
a.수성 매질 또는 위액과 접촉하자마자 수화된 매트릭스에서 가스를 발생하고, 포집하며, 실질적으로 위에서 단일한 형태를 유지하며,a.generates and collects gas in the hydrated matrix upon contact with an aqueous medium or gastric fluid, substantially maintaining a single form in the stomach,
b.위에서 체류시간을 증가시켜서, 위장관내 약물전달시스템의 체류기간을 더 증가시키고,b.Increasing the residence time in the stomach, further increasing the retention period of the gastrointestinal drug delivery system,
c.위장관의 흡수영역에서 전달시스템의 체류기간과 같거나 또는 적게 약물을 경시적으로 운반하도록 제어된 속도로 약물을 전달하고, 및c. deliver the drug at a controlled rate to deliver the drug over time in the absorption zone of the gastrointestinal tract less than or equal to the retention period of the delivery system, and
d.다른 경구용의 제어된 약물전달시스템과 비교하여, 위장관의 상부에서 크게 흡수되는 약물의 증가된 흡수를 제공한다.d. Provides increased absorption of drugs that are greatly absorbed at the top of the gastrointestinal tract, compared to other oral controlled drug delivery systems.
또한, 본 발명의 목적은 수성 매질과 접촉하는 경우, 약물의 정량이 많은 경우 조차도 그의 물리적 견고성, 예를들면 본래 또는 실질적으로 단일한 형태를 유지하는 시프로플록사신의 제어된 방출을 위한 1일 1회용의 배합물을 제공하며, 중합체의 비율은 시스템의 다른 성분과 비교하여 작다. 또한 본 발명의 목적은 상기에서 기술된 바와 같이 그의 목적하는 기여도를 손실하지 않고, 높은 투여량의 약물을 통합시킨 시프로플록사신의 제어된 방출을 위한 1일 1회용의 배합물을 제공하며, 상기 시스템은 경구 투여를 위해서 허용가능한 크기이다.It is also an object of the present invention that, once in contact with an aqueous medium, a single-use for controlled release of ciprofloxacin, which maintains its physical robustness, eg, intact or substantially single form, even in large quantities of drug. The formulation is provided and the proportion of polymer is small compared to the other components of the system. It is also an object of the present invention to provide a daily disposable formulation for the controlled release of ciprofloxacin incorporating high doses of the drug without losing its desired contribution as described above, the system being oral It is an acceptable size for administration.
발명의 요약Summary of the Invention
본 발명은 조성물이 시프로플록사신의 제어된 방출을 위해서 경구용으로 투여되는 1일 1회용으로 구성된 정제 또는 캡슐 형태의 신규한 약학적 조성물을 제공한다. 상기 약학적 조성물은 시프로플록사신, 가스발생성분, 팽윤제(예를들면, 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 가교된 카르복시메틸셀룰로스 나트륨), 점성화제(예를들면 탄수화물검으로, 가령 크산탄검 또는 셀룰로스 에테르로 가령 히드록시프로필 메틸셀룰로스)와 겔화제(예를들면 알긴산 나트륨) 중 적어도 하나를 포함한다.The present invention provides a novel pharmaceutical composition in the form of a tablet or capsule in which the composition is configured for once-a-day administration orally for controlled release of ciprofloxacin. The pharmaceutical composition may be ciprofloxacin, a gas generating component, a swelling agent (e.g. crosslinked polyvinylpyrrolidone or crosslinked carboxymethylcellulose sodium), a viscous agent (e.g. carbohydrate gum, e.g. xanthan gum or cellulose). Ethers such as hydroxypropyl methylcellulose) and gelling agents (eg sodium alginate).
바람직하게, 본 발명의 정제 또는 캡슐형태의 약학적 조성물인 경구용 제어된 약물전달시스템은 약학적인 유효량의 시프로플록사신, 점성화제 및 겔화제 중 적어도 하나의 약 0.1중량% 내지 약 8중량%, 가스발생성분의 약 5중량% 내지 약 15중량% 및 팽윤제의 약 3중량% 내지 약 15중량%를 포함한다.Preferably, the oral controlled drug delivery system, which is a pharmaceutical composition in the form of a tablet or capsule of the present invention, comprises a pharmaceutically effective amount of about 0.1% to about 8% by weight of at least one of ciprofloxacin, a viscous agent and a gelling agent, gas evolution From about 5% to about 15% by weight of the component and from about 3% to about 15% by weight of the swelling agent.
더 바람직하게, 점성화제 및 겔화제 중 적어도 하나의 정량은 약 0.2% 내지 약 5%이고, 팽윤제의 양은 약 3% 내지 약 15%의 범위이다.More preferably, the quantification of at least one of the viscosity and gelling agents is in the range of about 0.2% to about 5% and the amount of swelling agent ranges from about 3% to about 15%.
더욱 바람직하게, 본 발명은 약학적 유효량의 시프로플록사신, 알긴산나트륨의 약 0.2% 내지 약 0.5%, 크산탄 검의 약 0.5% 내지 약 2.0%, 중탄산나트륨의 약 10.0% 내지 약 25% 및 가교된 폴리비닐피롤리돈의 약 5.0% 내지 약 20%를 포함하는 시프로플록사신의 제어된 방출을 위해서 사람에게 경구용 투여를 위한 1일 1회용의 정제 배합물에 관한 것으로서, 상기 비율은 조성물의 w/w이고, 알긴산 나트륨 대 크산탄검의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:10 사이이다.More preferably, the present invention provides a pharmaceutically effective amount of ciprofloxacin, about 0.2% to about 0.5% of sodium alginate, about 0.5% to about 2.0% of xanthan gum, about 10.0% to about 25% of sodium bicarbonate and crosslinked poly A daily disposable tablet formulation for oral administration to humans for the controlled release of ciprofloxacin comprising from about 5.0% to about 20% of vinylpyrrolidone, wherein the ratio is w / w of the composition, The weight ratio of sodium alginate to xanthan gum is between about 1: 1 and about 1:10.
여기서 사용된 팽윤제(가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 가교된 카르복시메틸셀룰로스 나트륨)는 다량의 물을 흡수하여 팽윤되어 정제의 붕해를 촉진하는 기능을 하는 초붕해제로 알려져 있는 화합물의 부류에 속한다. 정수압 뿐만아니라 팽창은 정제를 폭발시킨다. 또한 가스발생성분(실제로 가스발생 커플일 수 있음)을 포함하는 정제에서, 분리되지 않는다면 수성액과 접촉하자마자 즉시 정제가 분해될 것으로 기대된다. 놀랍게도, 즉시 작용하는 점성화제 및/또는 겔화제의 존재하에서, 발생된 가스가 포집되고, 초붕해제가 바람직하게 원래 부피의 적어도 2배로 팽창시키는 팽윤제로서 작용한다. 그러므로, 가스발생성분, 실제로 초붕해제인 팽윤제 및 점성화제 또는 겔화제의 조합물은 배합물이 제어된 약물전달시스템으로서 작용하도록 한다. 또한, 시간에 따라 겔화제 및/또는 점성화제는 가교된 3차원 분자 네트워크를 형성하여, 위에서 유지될 수 있고, 지연된 시간동안 약물을 방출할 수 있는 유체역학적 균형 시스템을 이룬다.Swelling agents (crosslinked polyvinylpyrrolidone or crosslinked carboxymethylcellulose sodium) as used herein belong to the class of compounds known as superdisintegrants that function to absorb and swell large amounts of water to promote disintegration of tablets. Expansion, as well as hydrostatic pressure, explodes the tablet. It is also expected that in tablets containing gas generating components (which may actually be gas generating couples), the tablets will decompose immediately upon contact with the aqueous liquid if not separated. Surprisingly, in the presence of an immediate acting viscosity and / or gelling agent, the gas generated is trapped and the superdisintegrant acts preferably as a swelling agent which expands at least twice its original volume. Therefore, the combination of a gas generating component, a swelling agent which is in fact a superdisintegrant and a viscosity or gelling agent, allows the formulation to act as a controlled drug delivery system. In addition, the gelling agent and / or viscous agent over time form a crosslinked three-dimensional molecular network, which can be maintained in the stomach and form a hydrodynamic balance system that can release the drug for a delayed time.
놀랍게도, 본 발명의 배합물로부터 형성된 정제 및 캡슐은 상기 시스템이 음식물과 함께 투여되는 경우 이미 공지되어 있는 친수성 매트릭스 정제, 부유 캡슐 및 생물부착성 정제에서 보다 위에서 장시간 체류될 수 있는(공간적 제어) 것을 발견하였다. 본 발명의 배합물은 약물을 위장관의 더 잘 흡수되는 영역으로, 예를들면 약물의 흡수가 떨어지는 대장보다는 위 및 소장에서 방출된다. 그러므로, 상기 약물이 일정하고 제어된 속도로 방출된다면, 다소 일정한 속도로 흡수될 수 있다.Surprisingly, tablets and capsules formed from the formulations of the present invention have been found to be able to stay longer in the stomach (spatial control) than previously known hydrophilic matrix tablets, floating capsules and bioadhesive tablets when the system is administered with food. It was. The combination of the present invention releases the drug into the better absorbed areas of the gastrointestinal tract, for example in the stomach and small intestine rather than the large intestine where the absorption of the drug is poor. Therefore, if the drug is released at a constant and controlled rate, it can be absorbed at a rather constant rate.
더 놀랍게도, 상부 위장관으로부터만 흡수되는(예를들면 위에서 공장까지) 약물로 가령 시프로플록사신에 있어서 조차도, 본 배합물은 연장된 기간동안 효율적인 원형질 수준을 유지할 수 있는 속도로 목적하는 흡수율을 제공하며, 상기 배합물은 특히 1일 1회용의 투여방식에 적당하다(시간적 제어). 또한, 상기 배합물은 친수성 매트릭스 정제 및 부유 캡슐과 같은 다른 경구용 제어된 약물전달시스템과 비교하여 약물의 흡수가 증가된다. 상기는 흡수자리에서 정제의 체류시간과 같거나 또는 적도록 약물의 방출시간을 제어함에 의해서 이루어질 수 있다. 이와같이, 상기 정제 및 캡슐은 약물 전체를 방출하기 전에 "흡수 윈도우"를 통해서 운반되지 않으며, 최대의 생물학적 이용성이 얻어진다.More surprisingly, even with ciprofloxacin, such as drugs that are absorbed only from the upper gastrointestinal tract (eg, from the stomach to the plant), the present formulation provides the desired absorption at a rate that can maintain efficient plasma levels for an extended period of time. Is particularly suitable for a single-dose mode of administration (temporal control). In addition, the combination increases the absorption of the drug compared to other oral controlled drug delivery systems such as hydrophilic matrix tablets and suspension capsules. This can be done by controlling the release time of the drug to be less than or equal to the retention time of the tablet at the site of absorption. As such, the tablets and capsules are not transported through the "absorption window" prior to releasing the entire drug and maximum bioavailability is obtained.
도 1은 현재 시판되고 있는 시프로(Cipro(상표명), Bayer Corp.) 속방형 정제와 비교하여 경구용 제어된 약물전달시스템에 첨가되는 경우 약물 시프로플록사신 유리 베이스 및 시프로플록사신 HCl에 대한 평균 혈청농도 대 시간을 나타내는 그래프이고,FIG. 1 shows the mean serum concentration versus time for the drug ciprofloxacin free base and ciprofloxacin HCl when added to an oral controlled drug delivery system compared to the current commercially available Cipro ™ Bayer Corp. immediate release tablets. Is a graph representing
도 2 및 도 3은 식후 및 공복 조건하에서 시프로(상표명) 속방형 정제와 비교하여 본 발명의 경구용 제어된 약물전달시스템에 첨가되는 경우 시프로플록사신 유리 베이스에 대한 평균 혈장 농도 대 시간을 나타내는 그래프이다.2 and 3 are graphs showing mean plasma concentration versus time for ciprofloxacin free base when added to an oral controlled drug delivery system of the present invention compared to cipro® immediate release tablets under postprandial and fasting conditions. .
본 발명에 따르면, 본 발명의 배합물은 시프로플록사신, 팽윤제 및 점성화제 및 겔화제 중 적어도 하나를 포함한다. 상기 성분들은 함께 수화된 겔 매트릭스를 형성한다. 또한 상기 배합물은 가스(보통 CO2이지만, 약간의 경우에 SO2)가 제어된 방법으로 발생되고, 수화된 겔 매트릭스에서 포집되는 가스발생성분을 포함한다. 초붕해제로 공지된 화합물의 부류에 속하는 팽윤제는 다량의 유액을 흡수하고, 매트릭스를 크게 팽윤시킨다. 가스발생성분에 의해서 발생되는 가스는 또한 매트릭스 팽창을 일으킨다. 그러나, 본 발명에서, 매트릭스의 팽윤제가 점성화제 및/또는 겔화제에 의해서 제어되며, 이는 팽윤 및 약물 방출 제어제로 작용한다.According to the present invention, the combination of the present invention comprises at least one of ciprofloxacin, swelling agent and viscosity agent and gelling agent. The components together form a hydrated gel matrix. The formulation also includes a gas generating component in which gas (usually CO 2, but in some cases SO 2 ) is generated in a controlled manner and collected in the hydrated gel matrix. Swelling agents belonging to the class of compounds known as superdisintegrants absorb large amounts of emulsion and greatly swell the matrix. Gases generated by gaseous constituents also cause matrix expansion. However, in the present invention, the swelling agent of the matrix is controlled by a viscous and / or gelling agent, which acts as a swelling and drug release controlling agent.
수화된 겔 매트릭스의 특징은 수화된 겔 시스템의 물리적 견고성이 손상되지 않으면서 팽윤제, 점성화제 및/또는 겔화제와, 가스발생성분의 비율과 정량을 변화시킴으로서 변형될 수 있다. 그러므로, 상기 조성물은 시프로플록사신의 적정한 방출속도를 얻을 수 있도록 고안될 수 있다. 또한, 음식과 함께 투여되는 경우 상기 조성물은 위에서 장시간 체류되고, 그의 물리적 견고성을 손상하지 않고 위장관에서 체류되는 것을 알았다.The characteristics of the hydrated gel matrix can be modified by varying the proportion and quantification of the swelling agent, viscous and / or gelling agent and gaseous constituents without compromising the physical robustness of the hydrated gel system. Therefore, the composition can be designed to obtain an appropriate release rate of ciprofloxacin. It has also been found that when administered with food the composition stays in the stomach for a long time and stays in the gastrointestinal tract without compromising its physical robustness.
상기 발생된 가스는 현재 잘 알려져 있지 않은 방법으로 정제 또는 캡슐로부터 약물 전달에 영향을 준다. 예를들면 약물전달에 영향을 줄 수 있는 인자는 하기를 포함한다:The gas generated affects drug delivery from tablets or capsules in currently unknown ways. For example, factors that may affect drug delivery include:
a.매트릭스내 포집된 가스의 존재는 약물의 확산 경로 길이에 영향을 주며,방출-제어 효과를 내고;a. The presence of trapped gases in the matrix affects the diffusion path length of the drug and produces a release-control effect;
b.매트릭스내 포집된 가스의 존재는 수화된 겔 매트릭스의 표면 부식율에 영향을 주며, 유체역학 및 방출 제어 효과를 내고;b. The presence of trapped gas in the matrix affects the surface corrosion rate of the hydrated gel matrix, producing hydrodynamic and release control effects;
c.가스의 팽창 압력 및 존재는 수화된 겔의 내부구조에 영향을 주며, 유체역학 및 방출 제어 효과를 내며; 및c. The expansion pressure and presence of the gas affect the internal structure of the hydrated gel, producing hydrodynamic and release control effects; And
d.포집된 가스의 존재 및 그의 팽창압력은 매트릭스의 공극을 통해서 산성 위액의 유입에 영향을 주어서 방출-제어 효과를 낸다.d. The presence of the trapped gas and its expansion pressure affect the influx of acidic gastric juice through the pores of the matrix to produce a release-controlling effect.
매트릭스내에서 적은 부피로 발생된 가스는 높은 압력을 발생시키는 것을 알았다. 이는 수성 유액의 표면 장력에 의해서 모세관 압력을 초과한다면, 가스에 의해서 공극으로 수성유액이 들어가서, 내부 가스 압력이 모세관압력과 동일해질때까지 팽창한다. 그러므로 상기 현상은 매트릭스의 수화율에 영향을 주며, 약물의 방출속도를 결정하는 역할을 한다. 가교된 시스템의 경우에, 개발된 겔 구조화에 영향을 준다.It has been found that gas generated in small volumes in the matrix generates high pressures. If the capillary pressure is exceeded by the surface tension of the aqueous fluid, it enters the void by the gas and expands until the internal gas pressure is equal to the capillary pressure. Therefore, this phenomenon affects the hydration rate of the matrix and determines the release rate of the drug. In the case of crosslinked systems, it affects the developed gel structuring.
신규한 배합물의 다양한 성분은 하기에서 상세히 기술할 것이다.Various components of the novel combinations will be described in detail below.
약물drug
본 발명에 따르면, 약학적 조성물은 시프로플록사신의 제어된 전달속도(예를들면 일시적 제어, 특이성)를 제공하는 정제 또는 캡슐의 형태이다. 본 발명은 위장관의 길이를 통한 일정한 용해 및 흡수 특징을 나타내지 않는 시프로플록사신과 같은 약물의 제어된 전달속도에 특히 적당하다.According to the invention, the pharmaceutical composition is in the form of a tablet or capsule that provides a controlled rate of delivery of ciprofloxacin (eg, transient control, specificity). The present invention is particularly suitable for controlled delivery rates of drugs such as ciprofloxacin that do not exhibit constant dissolution and absorption characteristics through the length of the gastrointestinal tract.
신규한 약학적 조성물은 특정의 흡수 윈도우(예를들면 공간적 제어), 예를들면 시프로플록사신으로 위장관의 상부에서만 흡수되는 약물의 제어된 전달에 특히 적당하다(위에서 공장에 이르는 영역에서만 흡수된다). 약학적 조성물은 특히 약물의 흡수가 그의 용해도 특징에 의존하기때문에 시프로플록사신에 특히 적당하다. 시프로플록사신은 더 낮은 pH값에서 용해되며, 그러므로 "흡수 윈도우"는 우세하게 위 또는 소장의 상부에 있다. 시프로플록사신과 같은 약물의 경우, 상기 정제는 약물 모두를 방출하기전에 "흡수 윈도우"를 통해서 운반되지 않아서 최대 생물학적 이용성이 얻어질 수 있다.The novel pharmaceutical compositions are particularly suitable for controlled delivery of drugs which are absorbed only at the top of the gastrointestinal tract with a certain absorption window (eg spatial control), for example ciprofloxacin (absorbed only in the area from the stomach to the plant). Pharmaceutical compositions are particularly suitable for ciprofloxacin because the absorption of the drug depends on its solubility characteristics. Ciprofloxacin dissolves at lower pH values, so the "absorption window" is predominantly in the stomach or upper part of the small intestine. In the case of drugs such as ciprofloxacin, the tablets are not transported through the "absorption window" prior to releasing all of the drugs so that maximum bioavailability can be obtained.
시프로플록사신 자체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르가 본 발명에서 사용될 수 있다. 조성물에서 사용되는 시프로플록사신의 양은 전형적으로 주어진 기간동안 투여된다. 본 발명에 따르면, 약학적 조성물은 높은 투여량의 약물을 첨가할 수 있다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 시프로플록사신의 양은 전형적으로 약 0.5㎎ 내지 약 1200㎎ 미만의 범위이다.Ciprofloxacin itself or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof may be used in the present invention. The amount of ciprofloxacin used in the composition is typically administered over a given period of time. According to the invention, the pharmaceutical composition may add a high dose of the drug. Thus, the amount of ciprofloxacin used in the present invention typically ranges from about 0.5 mg to less than about 1200 mg.
가스발생성분Gas generating component
가스발생성분은 위액과 접촉시에 가스를 생성시키는 것으로 알려져 있는 물질을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 가스발생성분의 예로는 탄산염, 가령 탄산칼슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 및 중탄산염, 가령 탄산수소나트륨이 있다.Gas generating components include substances known to produce gas upon contact with gastric juice. Examples of gas generating components used in the present invention include carbonates such as calcium carbonate, potassium carbonate or sodium carbonate and bicarbonates such as sodium bicarbonate.
가스발생성분은 물 또는 위액과 접촉함으로써 유발되는 산 소스와 접촉하여 팽윤조성물의 수화 겔 기질내에 트랩되는 이산화탄소를 발생시킨다. 탄산염과 중탄산염과 같은 가스발생성분은 조성물의 약 5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재한다.The gaseous component is contacted with an acid source caused by contact with water or gastric juice to generate carbon dioxide trapped in the hydrogel gel substrate of the swelling composition. Gas generating components such as carbonates and bicarbonates are present in an amount from about 5% to about 15% by weight of the composition.
상기 염들은 커플로서 산 소스와 조합하거나 또는 단독으로 사용될 수 있다. 상기 산 소스는 식용 유기산, 식용 유기산염 또는 그의 혼합물 중 하나 또는 그 이상일 수 있다. 본 발명에서 산 소스로서 사용될 수 있는 유기 산의 예로는 예를 들어, 시트르산 또는 그의 염, 가령 시트르산 나트륨 또는 시트르산 칼슘; 말산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산 또는 그의 염; 아스코르브산 또는 그의 염, 가령 아스코르브산 나트륨 또는 아스코르브산 칼슘; 글리신, 사르코신, 알라닌, 타우린, 글루탐산 등이 있다. 본 발명에서 산 소스로서 사용될 수 있는 유기 산 염의 예로는 1개 이상의 카르복시산 작용기를 갖는 유기산의 모노-알칼리염, 2개 이상의 카르복시산 작용기를 갖는 유기산의 중알칼리 금속염 등이 있다. 산 소스는 조성물의 전체중량기준부 약 0.5중량% 내지 15중량%, 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 10중량%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다.The salts can be used alone or in combination with an acid source as a couple. The acid source may be one or more of an edible organic acid, an edible organic acid salt or a mixture thereof. Examples of organic acids that can be used as acid sources in the present invention include, for example, citric acid or salts thereof, such as sodium citrate or calcium citrate; Malic acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid or salts thereof; Ascorbic acid or salts thereof such as sodium ascorbate or calcium ascorbate; Glycine, sarcosine, alanine, taurine, glutamic acid, and the like. Examples of organic acid salts that can be used as acid sources in the present invention include mono-alkali salts of organic acids having one or more carboxylic acid functional groups, heavy alkali metal salts of organic acids having two or more carboxylic acid functional groups, and the like. The acid source is present in an amount of about 0.5% to 15%, preferably about 0.5% to about 10%, and more preferably about 0.5% to about 5% by weight, based on the total weight of the composition. .
팽윤제Swelling agent
본 발명에 따르면, 약학조성물은 위장액과 같은 수액과 접촉시에 그의 원래부피 이상으로 팽윤할 수 있는 팽윤제를 포함한다. 바람직한 팽윤제는 가교된 폴리비닐-피롤리돈이며; 다른 팽윤제로는 가교된 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 등이 있다. 상기 화합물은 초-붕해제로서 알려져 있는 화합물의 부류에 속한다. 통상적으로 물속에서 그의 원래부피의 수배로 팽윤하는 팽윤제는 점성화제 및/또는 겔화제의 존재하에서 제어팽윤을 나타낸다. 팽윤제는 조성물의 전체중량의 약 3중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 팽윤제는 조성물의 전체중량의 약 5중량% 내지 약 15중량%의 양으로 존재한다.According to the present invention, the pharmaceutical composition comprises a swelling agent capable of swelling above its original volume upon contact with a sap, such as gastrointestinal fluid. Preferred swelling agent is crosslinked polyvinyl-pyrrolidone; Other swelling agents include crosslinked carboxymethylcellulose sodium and the like. Such compounds belong to the class of compounds known as super-disintegrants. Swelling agents, which typically swell several times their original volume in water, exhibit controlled swelling in the presence of viscous and / or gelling agents. Swelling agent is present in an amount from about 3% to about 15% by weight of the total weight of the composition. More preferably, the swelling agent is present in an amount from about 5% to about 15% by weight of the total weight of the composition.
점성화제 및 겔화제Viscosifiers and Gelling Agents
본 발명에 따르면, 약학조성물은 위장액과 접촉시에 가스발생성분에 의해 발생되는 가스를 트랩하기 위해 순간적으로 점성화하는 점성화제를 포함한다. 상기 점성화제는 탄수화물 검, 가령 크산탄 검이 바람직하다. 탄수화물 검의 다른 예로는 트라가칸트 검, 검 카라야, 구아 검, 아사키아 등이 있다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 같이 높은 점도를 변성시킨 셀룰로스 에테르도 또한 사용될 수 있다. 본 발명에서, 크산탄 검은 수성 매질에서 교반시에 정제의 원래모습을 유지하고 약물의 방출을 지연시키는데 도움을 준다는 것이 발견되었다.According to the present invention, the pharmaceutical composition comprises a viscous agent which instantaneously viscoses to trap the gas generated by the gas generating component upon contact with the gastrointestinal fluid. The viscosity agent is preferably a carbohydrate gum, such as xanthan gum. Other examples of carbohydrate gums include tragacanth gum, gum karaya, guar gum, and asakia. High viscosity modified cellulose ethers such as hydroxypropyl methylcellulose may also be used. In the present invention, it has been found that xanthan gum helps to maintain the original appearance of the tablet upon stirring in aqueous medium and to delay the release of the drug.
본 발명에 따르면, 약학조성물은 상기 점성화제 또는 겔화제 또는 둘다 포함한다. 겔화제는 알긴산나트륨이 바람직하다. 겔화제는 발생된 가스를 트랩하는 안정한 구조를 형성하는 시간동안 가교한다. 따라서, 시간이 경과함에 따라 겔화제는 수소동력학적으로 균형잡힌 시스템을 얻게 되며, 그러므로써 기질이 연장된 시간동안 위장안에 머무르게 된다. 동시에, 점성화제와 겔화제는 약물을 위한 구불구불한 확산경로를 제공함으로써 제어된 약물방출을 얻게 된다.According to the present invention, the pharmaceutical composition comprises the above viscosity agent or gelling agent or both. The gelling agent is preferably sodium alginate. The gelling agent crosslinks over time to form a stable structure that traps the generated gas. Thus, over time, the gelling agent obtains a hydrodynamically balanced system, so that the substrate stays in the stomach for an extended time. At the same time, the viscosity and gelling agents provide controlled drug release by providing a tortuous diffusion pathway for the drug.
바람직하게는, 점성화제 및/또는 겔화제는 조성물의 전체중량의 약 0.1중량% 내지 약 8중량%의 양으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 점성화제 및/또는 겔화제는 조성물의 전체중량의 약 0.2중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다.Preferably the viscosity and / or gelling agent is present in an amount from about 0.1% to about 8% by weight of the total weight of the composition. More preferably, the viscosity and / or gelling agent is present in an amount from about 0.2% to about 5% by weight of the total weight of the composition.
정제의 원래모습을 제공하는데 있어서 크산탄 검과 같은 소량의 점성화제 및/또는 겔화제를 사용하는 것은 본 발명의 약학조성물이 붕해제로서 가장 자주 사용되는 팽윤제 및 가스발생성분을 포함한다는 관점에서 참으로 놀라운 것이다. 당업자들은 두 성분들이 정제를 급속히 붕해시킬 수 있다는 사실을 잘 알 수 있다. 본 발명의 탄수화물 검의 양과 대략 같은 양으로 히드록시프로필셀룰로스를 함유하는 정제는 산성 매질내에서 교반될때 10분 내지 15분내에 붕해한다. 상기 붕해는 투여량 덤핑효과를 야기할 수 있는데, 즉 시스템으로부터 다량의 약물을 신속하게 운반할 수 있으며, 제어된 약물운반시스템이 종래의 배합물내 약물 양의 여러배를 함유하기 때문에 특히 바람직하지 않다. 붕해로 인해 형성된 과립들은 또한 원래의 정제들보다 단시간내에 위장으로부터 비워진다. 본 발명은 헤테로폴리사카라이드 검과 같은 소량의 점성화제를 사용하여 상기와 같은 붕해를 피하며, 따라서 다량의 약제를 함유하는 정제 또는 캡슐은 경구섭취되기에 알맞은 크기를 가진다.The use of small amounts of viscous and / or gelling agents, such as xanthan gum, in providing the original appearance of the tablets in view of the fact that the pharmaceutical compositions of the present invention contain swelling agents and gas generating components most often used as disintegrants. It is amazing. Those skilled in the art will appreciate that both components can rapidly disintegrate tablets. Tablets containing hydroxypropylcellulose in an amount approximately equal to the amount of carbohydrate gum of the present invention disintegrate within 10 to 15 minutes when stirred in an acidic medium. This disintegration can cause a dose dumping effect, which is particularly undesirable because it allows the rapid delivery of large quantities of drug from the system and the controlled drug delivery system contains many times the amount of drug in the conventional formulation. . Granules formed due to disintegration also empty from the stomach in a shorter time than the original tablets. The present invention avoids such disintegration using small amounts of viscous agents, such as heteropolysaccharide gums, and therefore tablets or capsules containing large amounts of pharmaceutical agents are of a size suitable for oral ingestion.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 점성화제는 크산탄 검이다. 옥수수당 검으로도 알려져 있는 크산탄 검은 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris)에 의해 탄수화물이 순-배양 호기발효됨으로써 생성된 고분자량(ca.2×106) 생합성 다당류 검이다. 효소적으로 매우 내성이 있다.In a preferred embodiment of the invention, the viscosity agent is xanthan gum. Xanthan gum, also known as corn sugar gum, is a high molecular weight (ca.2 × 10 6 ) biosynthetic polysaccharide gum produced by net-culture aerobic fermentation of carbohydrates by Xanthomonas campestris . It is very enzymatically resistant.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 크산탄 검은 44㎛ 메시 구멍을 갖는 체(체 제325호, ASTM)를 통해 적어도 50중량%가 통과하도록 하는 입자크기를 가진다. 보다 바람직한 구체예에서, 크산탄 검은 44㎛ 메시 구멍(체 제325호, ASTM)을 통해 모두 통과하도록 하는 입자크기를 가진다.In a preferred embodiment of the present invention, the xanthan gum has a particle size that allows at least 50% by weight to pass through a sieve having 44 μm mesh holes (sieve No. 325, ASTM). In a more preferred embodiment, the xanthan gum has a particle size that allows all to pass through 44 μm mesh holes (sieve No. 325, ASTM).
바람직하게는, 점성화제는 조성물의 전체중량 기준부 약 0.1중량% 내지 약 8중량%의 양으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 점성화제는 조성물의 전체중량 기준부 약 0.2중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다.Preferably the viscosity agent is present in an amount from about 0.1% to about 8% by weight based on the total weight of the composition. More preferably, the viscosity agent is present in an amount from about 0.2% to about 5% by weight based on the total weight of the composition.
다른 부형제들Other excipients
약학조성물은 또한, 다른 종래의 약학부형제들, 예를 들어 수용성 희석제, 가령 락토스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨 등; 불용성 희석제, 가령 전분, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스 등; 또는 윤활제, 가령 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 스테아르산 마그네슘 등을 함유한다.The pharmaceutical composition may also contain other conventional pharmaceutical excipients such as water soluble diluents such as lactose, dextrose, mannitol, sorbitol, and the like; Insoluble diluents such as starch, microcrystalline cellulose, powdered cellulose and the like; Or lubricants such as talc, stearic acid or its salts, magnesium stearate and the like.
제조방법Manufacturing method
본 발명에 따르면, 약학조성물은 약물을 가스발생성분, 팽윤제 및 점성화제와 겔화제중 하나 또는 둘다, 그리고 다른 부형제들 및 윤활제와 혼합함으로써 제조된다. 혼합물은 정제로 직접 압축되거나 또는 캡슐에 채워진다. 선택적으로는, 약학조성물은 윤활제의 1/2과 상기 성분들을 혼합함으로써 제조된다. 상기 혼합물은 롤압축되고, 체로 걸려져 과립들을 얻게 된다. 과립들은 남은 윤활제들과 혼합되어 캡슐에 채워지거나 또는 정제로 압축된다.According to the invention, the pharmaceutical composition is prepared by mixing the drug with one or both of the gas generating component, the swelling agent and the viscous and gelling agents, and other excipients and lubricants. The mixture is compressed directly into tablets or filled into capsules. Optionally, the pharmaceutical composition is prepared by mixing half of the lubricant with the above ingredients. The mixture is roll compacted and sieved to obtain granules. The granules are mixed with the remaining lubricant and filled into capsules or compressed into tablets.
하기 표들은 이하의 실시예에서 사용된 시프로플록사신 베이스(맬버른 매스터 사이저(Malvern Master Sizer)를 사용하여 측정됨)에 대한 여러 입자크기범위를 설정하고 있다.The tables below set different particle size ranges for the ciprofloxacin base (measured using the Melbourne Master Sizer) used in the examples below.
입자크기분포-시프로플록사신 베이스Particle Size Distribution-Ciprofloxacin Base
* 이 물질은 조질로 공급되었다. 원하는 크기범위를 얻기 위해 분쇄되었다.This material was supplied crude. Grinded to obtain the desired size range.
코팅coating
본 발명에 따르면, 약학조성물이 정제형태로 되어있을때, 급속히 용해하는 수용성 약학부형제의 박층으로 코팅될 수 있다. 수용성 부형제의 코팅으로 인해 수용성 중합체의 코팅보다 수화와 가스형성이 더 빨라지므로 바람직한 코팅이다.According to the present invention, when the pharmaceutical composition is in tablet form, it may be coated with a thin layer of rapidly dissolving water-soluble pharmaceutical excipient. Coatings of water soluble excipients are preferred coatings because of faster hydration and gas formation than coatings of water soluble polymers.
수용성 약학부형제의 예로는 셀룰로스 에테르 중합체와 같은 막형성물질 또는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 크실리톨 등과 같은 가용성 약학희석제가 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 코팅으로서 사용되는 수용성 부형제는 락토스이다.Examples of water-soluble pharmaceutical excipients are film-forming substances such as cellulose ether polymers or soluble pharmaceutical diluents such as lactose, sucrose, dextrose, mannitol, xylitol and the like. In a preferred embodiment of the invention, the water soluble excipient used as the coating is lactose.
정제는 약 1% 내지 약 4%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 2%의 중량으로 코팅된다. 상기 코팅은 또한 약물의 쓴맛을 감추는데 도움을 주기도 한다.Tablets are coated with a weight of about 1% to about 4%, preferably about 1% to about 2%. The coating also helps to mask the bitter taste of the drug.
본 발명은 하기 실시예에 의해 상술되지만, 이에 제한되지는 않는다.The invention is described in detail by the following examples, but is not limited thereto.
실시예 1Example 1
본 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 히드로클로라이드인 경우의 본 발명을 상술한다. 시프로플록사신은 위장 상부로부터만 흡수되는 약물의 예이다. 약학조성물은 표 1에 개시되어 있다.This example details the present invention when the active ingredient is ciprofloxacin hydrochloride. Ciprofloxacin is an example of a drug that is absorbed only from the upper stomach. The pharmaceutical compositions are shown in Table 1.
시프로플록사신, 크산탄 검, 알긴산 나트륨, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 중탄산 나트륨, 미세결정질 셀룰로스, 염화나트륨, 시트르산 및 윤활제의 절반을 함께 혼합하고, 체(British Standard Sieve(BSS) 제44호)를 통해 걸러냈다. 상기 혼합물을 롤 압축기로 압축하고, 압축물을 체(BSS 제22호)를 통해 걸러내 과립들을 얻어냈다. 상기 과립들을 남은 윤활제 및 Carbopol과 혼합하고, 정제로 압축했다. 정제들에게 15.8% w/w 락토스, 3.18% w/w 탈크 및 1.587% w/w 이산화티탄을 함유하는 수성 코팅조성물을 1% 내지 1.5%의 중량으로 분무코팅하였다.Ciprofloxacin, xanthan gum, sodium alginate, crosslinked carboxymethylcellulose, sodium bicarbonate, microcrystalline cellulose, sodium chloride, citric acid and half of the lubricant were mixed together and filtered through a sieve (British Standard Sieve (BSS) No. 44). . The mixture was compressed with a roll compactor and the compact was filtered through a sieve (BSS No. 22) to obtain granules. The granules were mixed with the remaining lubricant and Carbopol and compressed into tablets. Tablets were spray-coated with an aqueous coating composition containing 15.8% w / w lactose, 3.18% w / w talc and 1.587% w / w titanium dioxide at a weight of 1% to 1.5%.
100rpm의 바스켓 속도로 USP 장치 1을 사용하여 0.1N HCl내 정제 용해율에 대해 시험하였다. 용해결과는 표 2에 개시되어 있다.A tablet dissolution rate in 0.1 N HCl was tested using USP Apparatus 1 at a basket rate of 100 rpm. Dissolution results are shown in Table 2.
실시예 2Example 2
본 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스인 경우의 본 발명을 설명하고 있다. 약학조성물은 표 3에 개시되어 있다.This example illustrates the present invention when the active ingredient is ciprofloxacin base. The pharmaceutical compositions are shown in Table 3.
시프로플록사신은 British Standard Sieve(BSS) 제 22호를 통해 체질되었다. 크산탄 검, 알긴산 나트륨, 중탄산 나트륨, 크로스포비돈 및 윤활제, 즉 스테아르산 및 탈크 양의 반을 체(BSS 제44호)를 통해 체질했다. 상기 모든 체질된 성분들을 균일하게 혼합하고, 롤-압축기로 압축하고, 그 압축물을 체(BSS 제18호)를 통해 체질하여 과립들을 얻었다. 남은 스테아르산 마그네슘 및 탈크를 체(BSS 제60호)를 통해 체질하고, 상기 과립들 및 제한된 비율의 과립 미세물(BSS 제60호보다 미세함)과 혼합하고, 정제로 압축하였다. 정제들은 15.8%w/w 락토스, 3.18%w/w 탈크, 및 1.587% w/w 이산화티탄을 함유하는 수성 코팅조성물에 의해 1% 내지 1.5%의 중량비로 선택적으로 분무코팅되었다.Ciprofloxacin was sieved through British Standard Sieve (BSS) No. 22. Half of the xanthan gum, sodium alginate, sodium bicarbonate, crospovidone and lubricants, ie stearic acid and talc, were sieved through a sieve (BSS No. 44). All of the above sieved components were mixed uniformly, compressed with a roll-compressor, and the compacted through a sieve (BSS No. 18) to obtain granules. The remaining magnesium stearate and talc were sieved through a sieve (BSS No. 60), mixed with the granules and a limited proportion of granule fines (finer than BSS 60) and compressed into tablets. Tablets were selectively spray coated at a weight ratio of 1% to 1.5% by an aqueous coating composition containing 15.8% w / w lactose, 3.18% w / w talc, and 1.587% w / w titanium dioxide.
용해결과는 표 4에 개시되어 있다.Dissolution results are shown in Table 4.
실시예 3Example 3
본 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 히드로클로라이드인 경우의 본 발명을 상술하고 있다. 약학조성물은 표 5에 개시되어 있다.This example details the invention when the active ingredient is ciprofloxacin hydrochloride. The pharmaceutical compositions are shown in Table 5.
Ac-Di-Sol을 과립외로 혼입한 것 외에는 실시예 1에 기술된 바에 따라 정제들을 제조하였다. 실시예 1에 기술된 바와 같이 정제의 용해율에 대해 시험하였다. 용해결과는 표 6에 개시되어 있다.Tablets were prepared as described in Example 1 except for incorporating Ac-Di-Sol extragranular. The dissolution rate of the tablets was tested as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 6.
실시예 4Example 4
위 정체 및 생체이용가능성 연구Gastric stagnation and bioavailability studies
본 실시예는 본 발명에 따라 제조된 정제들이 위장내에서 연장된 시간동안 정체되어 있는 것을 입증하고 있다.This example demonstrates that the tablets prepared according to the present invention have remained in the stomach for extended periods of time.
생점착성 정제는 이중 정제로서 제조하였다. 약물층 조성물은 표 7에 개시되어 있으며, 생점착층 조성물은 표 8에 개시되어 있다.Bioadhesive tablets were prepared as dual tablets. Drug layer compositions are shown in Table 7, and bioadhesive layer compositions are shown in Table 8.
종래의 혼합, 롤 압축, 체질, 윤활제와의 혼합 및 이중정제로의 압축단계들에 의해 정제들을 제조하였다. 황산바륨 70㎎을 x-선 대조군 매질로서 기능하기 위해 생점착층에 혼입했다. 생점착성 이중정제의 위장정체연구는 표준 조식후 2개의 정제들을 섭취한 건강한 남성 지원자들을 대상으로 진행하였다. X-선 영상을 주기적으로 기록했다. 생점착성 정제들은 2.5 내지 3.5시간동안 위내에 정체되었다.Tablets were prepared by conventional mixing, roll compaction, sieving, mixing with lubricants and compression into double tablets. 70 mg of barium sulfate was incorporated into the bioadhesive layer to function as an x-ray control medium. Gastrointestinal studies of bioadhesive dual tablets were conducted in healthy male volunteers who took two tablets after a standard breakfast. X-ray images were recorded periodically. Bioadhesive tablets remained in the stomach for 2.5 to 3.5 hours.
표 9에 개시된 조성물을 갖는 친수성 기질 정제들도 또한 제조하였다.Hydrophilic substrate tablets with the compositions disclosed in Table 9 were also prepared.
황산바륨 70㎎을 상기 조성물에 첨가했다. 종래의 혼합, 롤 압축, 체질, 윤활제와의 혼합 및 정제로의 압축 단계들에 의해 정제들을 제조하였다.70 mg of barium sulfate was added to the composition. Tablets were prepared by conventional mixing, roll compaction, sieving, mixing with lubricants and compression into tablets.
표 10에 개시된 조성물을 갖는 부유 캡슐도 또한 제조하였다.Floating capsules with the compositions disclosed in Table 10 were also prepared.
황산바륨 50㎎을 상기 조성물에 첨가했다. 위장정체연구는 표준 조식후 2개의 정제/캡슐들을 섭취한 건강한 남성 지원자들을 대상으로 진행하였다. X-선 영상을 주기적으로 기록했다. 친수성 기질 정제들은 2 내지 2.5시간동안, 및 부유 캡슐은 3.5 내지 4.5시간동안 위내에 정체하였다.50 mg of barium sulfate was added to the composition. Gastrointestinal studies were conducted in healthy male volunteers who took two tablets / capsules after a standard breakfast. X-ray images were recorded periodically. Hydrophilic substrate tablets stayed in the stomach for 2 to 2.5 hours, and floating capsules for 3.5 to 4.5 hours.
위장정체연구는 또한, 실시예 2에 기술된 것과 유사한 조성의 시프로플록사신 베이스 배합물을 대상으로도 실시하였다. 지원자들은 표준 조식후에 2개의 정제들을 섭취하였다. 자기공명영상에서, 본 발명에 따른 정제들이 5 내지 7시간동안 위내에 정체하고 있다는 것을 확인하였다.Gastrointestinal studies were also conducted with ciprofloxacin base formulations of compositions similar to those described in Example 2. Volunteers took two tablets after a standard breakfast. In magnetic resonance imaging, it was confirmed that the tablets according to the present invention remained in the stomach for 5 to 7 hours.
다른 실험예에서, 무작위, 3회-처리, 3주기, 교차 파일럿 생체능력연구는 배합물 A(2개의 시프로플록사신 히드로클로라이드 500㎎ 정제, 1일 1회 투여, 실시예 1에 따라 제조), 배합물 B(시프로플록사신 유리베이스 1000㎎ 정제, 1일 1회 투여, 실시예 2에 따라 제조), 및 참고 배합물 R(Cipro(상표명)(Bayer Corp.) 500㎎ 즉시방출정제, 1일 2회 투여)로 진행하였다. 정제들은 표준 조식후 30분후 투여하였다. 평균 혈청 농도-시간 프로필은 도 1에 도시되어 있다. 도 1은 이하의 표 11에 기록되어 있는 데이터에 기초하고 있다.In another experimental example, a randomized, three-treatment, three cycle, cross-pilot bioactivity study was conducted on Formulation A (2 ciprofloxacin hydrochloride 500 mg tablets, once daily administration, prepared according to Example 1), Formulation B ( Ciprofloxacin free base 1000 mg tablets, administered once daily, prepared according to Example 2), and reference formulation R (Cipro ™ 500 mg immediate release tablet, administered twice daily). . Tablets were administered 30 minutes after standard breakfast. Average serum concentration-time profiles are shown in FIG. 1. 1 is based on the data recorded in Table 11 below.
A: 500㎎ ×2OD Fed(FDA Meal)A: 500 mg × 2OD Fed (FDA Meal)
B: 1000㎎ OD, Fed(FDA Meal)B: 1000 mg OD, Fed (FDA Meal)
R: 500㎎ b.l.d. Fed(FDA Meal)R: 500 mg b.l.d. Fed (FDA Meal)
* OD 배합물에 대해 상기 샘플링 포인트들은 포함하지 않았다.* The sampling points are not included for the OD formulation.
1일 1회 투여 배합물(A 및 B) 모두 즉시방출정제(R)와 비교할만한 흡수정도를 나타냈다. 따라서, 흡수위치에서 정제의 정체시간과 같도록 또는 그보다 짧도록 위액으로의 약물방출시간이 조정된다는 것을 알 수 있다. 그리고, 배합물 B는 피크혈청농도가 즉시방출약물과 비교할 수 있고, 약물의 유효혈청농도가 장기간동안 유지된다는 점에서 1일 1회 투여에 바람직한 혈청농도프로필을 제공했다.Once daily dose formulations (A and B) both showed a degree of absorption comparable to that of immediate release tablets (R). Thus, it can be seen that the drug release time to gastric fluid is adjusted to be equal to or shorter than the retention time of the tablet at the absorption site. Formulation B also provided a preferred serum concentration profile for once-a-day administration in that peak serum concentration could be compared to immediate release drug, and the effective serum concentration of the drug was maintained for a long time.
실시예 5Example 5
일부 관점에서, 상기 실시예의 배합물 B는 1일 2회 Cipro(상표명) 500㎎ 정제들과 같이 양호한 결과를 제공하지 않았다. 예를 들어, 배합물 B에 대한 최소억제농도위의 곡선아래영역(Area Under the Curve above the Minimum Inhibitory Concentration(AUC above MIC))은 종래의 Cipro(상표명) 정제보다 적었다.In some respects, Formulation B of the above example did not provide good results as Cipro ™ 500 mg tablets twice daily. For example, the Area Under the Curve above the Minimum Inhibitory Concentration (AUC above MIC) for Formulation B was less than conventional Cipro ™ tablets.
개선된 1일 1회용 1,000㎎ 시프로플록사신 유리 베이스 배합물("OD" 배합물)을 개발하였으며, 이 조성을 표 12에 개시하고 있다. OD 배합물에서, 겔화제(알긴산 나트륨)의 양은 배합물 B의 약 1/2이다(0.49% 대 1.0%).An improved disposable 1000 mg ciprofloxacin glass base formulation (“OD” formulation) was developed and the composition is shown in Table 12. In the OD formulation, the amount of gelling agent (sodium alginate) is about 1/2 of formulation B (0.49% vs. 1.0%).
정제들을 표 12의 성분들로부터 제조하고, 상기 기술된 바대로 용해율을 시험하였다. OD 배합물의 시험관내 용해율프로필(표 13)이 배합물 B보다 많이 빠르다는 것이 관찰되었다. 따라서, OD 정제내 약물의 80% 이상이 배합물 B에 대한 8시간에 비해 3시간이내에 방출되었다. 표 12를 표 13과 비교한다.Tablets were prepared from the ingredients in Table 12 and tested for dissolution as described above. It was observed that the in vitro dissolution rate profile (Table 13) of the OD formulation was much faster than formulation B. Thus, at least 80% of the drug in the OD tablet was released within 3 hours compared to 8 hours for Formulation B. Compare Table 12 with Table 13.
OD 정제들의 평균위장정체는 자기공명영상에 의해 연구하였으며, 상기 정제의 6시간 용해프로필과 잘 연관된 5.33시간인 것으로 밝혀졌다.Mean gastric stagnation of OD tablets was studied by magnetic resonance imaging and was found to be 5.33 hours well associated with the 6 hour dissolution profile of the tablets.
상기 1일 1회용 배합물의 약동학적 및 약역학적 변수들을 비교하기 위해, 무작위, 3주기, 균형된 교차생체능력 연구를 18-45세의 12명의 건강한 성인남성을 대상으로 진행하였으며, 시프로플록사신 1000㎎ OD 정제의 1회 투여를 표준 고지방 조식후 30분후에 투여하였다. 즉시방출 Cipro(상표명) 정제들을 식후 및 공복 조건 두 조건하에서 시험하였다.To compare the pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of the daily disposable formulation, a randomized, three-cycle, balanced cross-bioactivity study was conducted on 12 healthy adult males aged 18-45 years, with ciprofloxacin 1000 mg OD. One dose of tablets was administered 30 minutes after a standard high fat breakfast. Immediate release Cipro ™ tablets were tested under both postprandial and fasting conditions.
식후 조건하에서, 500㎎ 속방형 Cipro(상표명) 정제의 2회 경구 투여하였다. 첫번째 경구 투여는 고지방 조식 후 30분 이내에 제공했고 두번째 투여는 고지방 석식 후 12시간 후에 제공했다.Under postprandial conditions, two oral doses of 500 mg immediate release Cipro ™ tablets were administered. The first oral dose was given within 30 minutes of high fat breakfast and the second dose 12 hours after high fat dinner.
공복 조건하에서, 500㎎ 속방형 Cipro(상표명) 정제의 2회 경구 투여하였다. 첫번째 경구 투여는 밤샘 공복 후 실시하였고, 두번째 경구 투여는 가벼운 식사 후 4시간 후 12시간 이내에 실시하였다.Under fasting conditions, two oral doses of 500 mg immediate release Cipro ™ tablets were administered. The first oral administration was followed by an overnight fast and the second oral administration was performed within 12 hours after 4 hours of light meal.
연구 결과는 도 2와 도 3에 보여지고, 도 2는 OD 정제(식후) 대 Cipro(상표명)(식후)의 시간에 따른 혈장 농도를 보이고, 도 3은 OD 정제(식후) 대 Cipro(상표명)(공복)의 혈장 농도를 보인다. 도 2 및 도 3은 하기의 표 14 및 표 15에 각각 목록된 하기 데이타에 기초한다.The results of the study are shown in FIGS. 2 and 3, FIG. 2 shows plasma concentrations over time of OD tablets (postprandial) vs. Cipro ™ (postprandial), and FIG. 3 shows OD tablets (postprandial) vs Cipro ™. Show plasma concentrations (fasting). 2 and 3 are based on the following data listed in Tables 14 and 15, respectively.
A: 500㎎ b.l.d. Fed(FDA Meal)A: 500 mg b.l.d. Fed (FDA Meal)
C: 1000㎎ OD Fed(FDA Meal)C: 1000 mg OD Fed (FDA Meal)
* OD 배합물에 대해 상기 샘플링 포인트들은 포함하지 않았다.* The sampling points are not included for the OD formulation.
B: 500㎎ b.l.d. FastingB: 500 mg b.l.d. Fasting
C: 1000㎎ OD Fed(FDA Meal)C: 1000 mg OD Fed (FDA Meal)
* OD 배합물에 대해 상기 샘플링 포인트들은 포함하지 않았다.* The sampling points are not included for the OD formulation.
OD 재합물은 피크 혈장 농도(Cmax)가 약물의 유사 흡수율을 나타내는 속방형 약물에 대해 비교하여 1일 1회 투여에 바람직한 혈장 농도 시간도를 주었다. 약물 AUC(0-∞)(곡선 아래 영역)의 전체 생체이용률이 모든 약물이 위에 머무는 시간 동안 배합물로부터 방출되는 것을 나타내는 속방형 정제와 또한 비교될 수 있다. 표 16 참조.The OD recombination gave a desirable plasma concentration time plot for once-daily administration compared to immediate release drugs where the peak plasma concentration (Cmax) indicates a similar absorption of the drug. The overall bioavailability of drug AUC ( 0-∞ ) (area under the curve) can also be compared to immediate release tablets indicating that all drugs are released from the formulation during the time they stay above. See Table 16.
표 17은 시프로플록사신 OD 1000㎎ 대 Cipro(상표명) 500㎎ bid에 대해 0.1㎍/㎖, 0.25㎍/㎖ 및 0.5㎍/㎖의 3가지 수준에서 MIC 위의 AUC를 보인다. 상기 시프로플록사신 OD의 값은 식후 조건하에서 1일 2회 복용된 Cipro(상표명) 속방형 정제보다 더 좋고, 즉시 및 제어 투여 형태 둘다 식후 복용될 때 OD 재합물의 치료 효과가 더 좋다는 것을 나타낸다. 식후 조건하에서 OD 정제의 치료 효과는 공복 조건하에서 복용된 Cipro(상표명) 속방형 정제의 치료 효과에 비교될 수 있다.Table 17 shows AUC on MIC at three levels of 0.1 μg / ml, 0.25 μg / ml and 0.5 μg / ml for ciprofloxacin OD 1000 mg vs. Cipro 500 mg bid. The value of ciprofloxacin OD is better than Cipro ™ immediate-release tablets taken twice daily under post-prandial conditions, indicating that the therapeutic effect of the OD recombination is better when taken immediately after meals in both immediate and controlled dosage forms. The therapeutic effect of OD tablets under postprandial conditions can be compared to the therapeutic effect of Cipro ™ immediate-release tablets taken under fasting conditions.
도 1, 도 2 및 도 3에 보여진 상기 결과에 의하면, 시프로플록사신의 지속된 방출 고체 투여 형태는 평균 혈청 농도, 최소 억제 농도 위의 혈청/혈장 농도-시간 곡선 아래 영역 및 속방형 분리된 투여 치료에 비해 적어도 70%의 최소 억제 혈청/혈장 농도 위의 기간에 의해 측정된 약리동역학 실시를 제공하는 것이 예상된다. 상기 결과는 특히 1,000㎎ 정제에 대해 확인되는 반면, 식후 조건하에서 사람에게 경구로 복용된 시프로플록사신의 100-1,000㎎ 정제는 3.5 내지 약 30㎍-시/㎖ 범위에서 곡선(0에서 무한대까지) 아래 영역의 약물 혈청/혈장 농도-시간 곡선을 제공하는 것이 예상된다. 비슷하게, 100㎎-1,000㎎ 정제가 약 0.5 내지 약 4㎍/㎖의 범위에서 평균 피크 혈청/혈장 농도를 제공하는 것이 예상된다. 또한, 100㎎-1,000㎎ 정제는 약 3 내지 약 26㎍-시/㎖ 범위에서 곡선(0.1㎍/㎖의 최소 억제 농도 위) 아래 영역의 약물 혈청/혈장 농도-시간 곡선을 제공하는 것이 예상된다.100㎎-1,000㎎ 정제는 약 2 내지 약 22㎍-시/㎖ 범위에서 곡선(0.25㎍/㎖의 최소 억제 농도 위) 아래 영역의 약물 혈청/혈장 농도-시간 곡선을 제공하는 것이 예상된다. 마지막으로, 100㎎-1,000㎎ 정제는 약 1 내지 약 18㎍-시/㎖ 범위에서 곡선(0.5㎍/㎖의 최소 억제 농도 위) 아래 영역의 약물 혈청/혈장 농도-시간 곡선을 제공하는 것이 예상된다.According to the results shown in FIGS. 1, 2 and 3, sustained release solid dosage forms of ciprofloxacin are used in the mean serum concentration, the area under the serum / plasma concentration-time curve above the minimum inhibitory concentration, and in immediate release separate treatment treatment. It is expected to provide a pharmacokinetic practice measured by a period above the minimum inhibitory serum / plasma concentration of at least 70%. The results are particularly confirmed for 1,000 mg tablets, whereas 100-1,000 mg tablets of ciprofloxacin taken orally in humans under postprandial conditions range from 3.5 to about 30 μg-hr / ml in the region below the curve (from zero to infinity). It is expected to provide a drug serum / plasma concentration-time curve of. Similarly, it is expected that 100 mg-1,000 mg tablets will provide an average peak serum / plasma concentration in the range of about 0.5 to about 4 μg / ml. In addition, 100 mg-1,000 mg tablets are expected to provide a drug serum / plasma concentration-time curve in the region below the curve (above the minimum inhibitory concentration of 0.1 μg / ml) in the range of about 3 to about 26 μg-hour / ml. .100 mg-1,000 mg tablets are expected to provide a drug serum / plasma concentration-time curve in the region below the curve (above the minimum inhibitory concentration of 0.25 μg / ml) in the range of about 2 to about 22 μg-hour / ml. Finally, 100 mg-1,000 mg tablets are expected to provide drug serum / plasma concentration-time curves in the region below the curve (above the minimum inhibitory concentration of 0.5 μg / ml) in the range of about 1 to about 18 μg-hr / ml. do.
따라서, 약리역학 및 약리동역학 변수에서 크게 예상치 않은 향상의 결과인 조성물의 0.71% w/w 내지 조성물의 0.34% w/w에서 친수성 중합체(알긴산 나트륨)의 퍼센트에 변화가 적고, 이는 치료 효과의 중요한 척도이다.Thus, there is little change in the percentage of hydrophilic polymer (sodium alginate) from 0.71% w / w of the composition to 0.34% w / w of the composition, which is the result of significantly unexpected improvement in pharmacodynamic and pharmacokinetic parameters, which is important for the therapeutic effect. It is a measure.
실시예 6Example 6
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 19에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 19.
실시예 7Example 7
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 21에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 21.
실시예 8Example 8
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 23에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 23.
실시예 9Example 9
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 25에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 25.
실시예 10Example 10
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 27에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 27.
실시예 11Example 11
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 29에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 29.
실시예 12Example 12
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 31에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 31.
실시예 13Example 13
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 33에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 33.
실시예 14Example 14
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 35에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 35.
하기 표 36은 각 성분에 대한 상기 실시예 5-14를 요약하고 각 배합물의 용해도 특성을 포함한다.Table 36 below summarizes Examples 5-14 above for each component and includes the solubility characteristics of each formulation.
실시예 15Example 15
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 38에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 38.
실시예 16Example 16
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 40에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 40.
실시예 17Example 17
상기 실시예는 유효성분이 시프로플록사신 베이스일 때 본 발명을 설명한다:This example illustrates the invention when the active ingredient is ciprofloxacin base:
정제를 실시예 2에 기술된 바와 같이 준비하였다. 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 용해 시험하였다. 용해 결과는 표 42에 개시되어있다.Tablets were prepared as described in Example 2. Tablets were tested for dissolution as described in Example 1. Dissolution results are shown in Table 42.
상기 시험외에, 하기 배합물을 상기 기술된 바의 정제로 만들었다. 용해 및 부유 특성 시험을 하기 배합물에 대해 또한 실시했다. 하나 또는 나머지, 즉 용해 특성 또는 부유 특성은 하기 배합물에 따른 정제에 대해 상기 실시예와 비교할 때 불만족스럽게 나타났다:In addition to the above tests, the following formulations were made into tablets as described above. Dissolution and suspension characteristic tests were also performed on the following formulations. One or the other, ie dissolution or suspension properties, appeared unsatisfactory when compared to the above examples for tablets according to the following formulations:
본 발명은 특정 실시예를 참고하여 기술되고, 이는 단지 설명의 목적이다. 많은 선택적인 구체예들은 당업자에 분명할 것이고 본 발명의 범위내로 고려된다.The invention has been described with reference to specific embodiments, which are for illustrative purposes only. Many alternative embodiments will be apparent to those skilled in the art and are considered within the scope of the present invention.
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