KR20030007643A

KR20030007643A - 술폰아미드 유도체

Info

Publication number: KR20030007643A
Application number: KR1020027015542A
Authority: KR
Inventors: 제임스 아브라함 아이킨스; 앤드류 헨들리 프레이; 윌리엄 데이비드 밀러; 폴 레슬리 오른스테인; 하미데 자린메이예; 데니스 마이클 짐머만
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-05-04
Publication date: 2003-01-23
Also published as: US6803484B2; US6720357B2; ECSP014079A; NO20025533L; PL358184A1; HRP20020917A2; BR0110871A; WO2001090056A1; SV2002000458A; IL152154A0; EA004868B1; US20030233015A1; NZ521620A; CZ20023796A3; JP2003534315A; HUP0302291A2; MXPA02010021A; CN1429206A; NO20025533D0; ZA200208746B

Abstract

본 발명은 정신 장애 및 신경계 장애와 같은 글루타메이트 기능 저하와 관련된 증상의 치료에 유용한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염에 관한 것이다.

<화학식 Ia>

Description

술폰아미드 유도체{SULFONAMIDE DERIVATIVES}

포유류의 중추신경계 (CNS)에서 신경 자극의 전달은 발신 뉴런이 방출하는 신경전달물질과 뉴런 상에 있는 표면 수용체 사이의 상호 작용에 의해 조절되며, 이로써 수신 뉴런이 흥분되게 된다. CNS에서 가장 풍부한 신경전달물질인 L-글루타메이트는 포유 동물에서 주요 흥분 경로를 매개하며 흥분성 아미노산 (EAA)이라 칭한다. 글루타메이트에 반응하는 수용체는 흥분성 아미노산 수용체 (EAA 수용체)라 한다. 문헌[Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21,165 (1981)]; 문헌[Monaghan, Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989)]; 문헌[Watkins, Krogsgaard-Larsen, and Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990)]을 참조할 것. 흥분성 아미노산은 생리학적으로 아주 중요하며 장기 강화 (long-term potentiation, 학습 및 기억), 시냅스 가소성의 발달, 운동 조절, 호흡, 심혈관 조절 및 감각 인지와 같은 다양한 생리학적 프로세스에서 역할을 한다.

흥분성 아미노산 수용체는 두 가지의 일반 유형으로 분류된다. 뉴런의 세포막에서 양이온 통로의 구멍에 직접 결합하는 수용체를 "이오노트로픽 (ionotropic)"이라고 한다. 이 유형의 수용체는 세 가지 이상의 아형으로 세분되며, 선택적 아고니스트인 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA), 알파-아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산 (AMPA) 및 카인산 (KA)의 탈분극 작용에 따라 정해진다. 수용체의 두번째 일반 유형은 G-단백질 또는 2차 전령이 관여하는 "메타보트로픽 (metabotropic)" 흥분성 아미노산 수용체이다. 이 두번째 유형은 포스포이노시티드 가수분해의 증진, 포스포리파제 D의 활성화, c-AMP 형성의 증가 또는 감소, 및 이온 통로 작용의 변화를 야기하는 다수의 2차 전령계와 관련이 있다. 문헌[Schoepp and Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14,13 (1993)]참조. 이 두 유형의 수용체 모두 흥분 경로에 따라 정상적인 시냅스 전달을 매개할 뿐 아니라 발생 및 전생애 동안 시냅스 연결의 변형에도 참여하는 것으로 보인다. 문헌[Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11,508 (1990)]; 문헌[McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15,41 (1990)]참조.

AMPA 수용체는 GluR1 내지 GluR4로 알려진 4개의 단백질 서브-유닛으로 이루어지며, 카인산 수용체는 서브-유닛 GluR5 내지 GluR7, 및 KA-1 및 KA-2로 이루어진다. 문헌[Wong and Mayer, Molecular Pharmacology 44 : 505-510, 1993]참조. 이들 서브-유닛이 자연 상태에서 어떻게 결합하는지는 아직 알려지지 않았다. 그러나 각각의 서브-유닛의 특정 인간 변이체 구조는 밝혀져 있으며, 각각의 서브-유닛 변이체를 발현하는 세포주도 클로닝되어 그에 결합하거나 그와 상호작용하여 기능을 조절할 수 있는 화합물을 확인하도록 고안된 시험 시스템으로 만들어져 있다. 예를 들어, 유럽특허출원 공개번호 EP-A2-0574257에는 인간 서브-유닛 변이체 GluR1B, GluR2B, GluR3A 및 GluR3B가 개시되어 있다. 유럽특허출원 공개번호 EP-A1-0583917에는 인간 서브-유닛 변이체 GluR4B가 개시되어 있다.

AMPA 및 카인산 수용체의 한 가지 구별되는 성질은 글루타메이트에 대한 그의 빠른 불활성화 및 탈감작 성질이다. 문헌[Yamada and Tang, The Journal of Neuroscience, September 1993,13 (9):3904-3915] 및 [Kathryn M. Partin, J. Neuroscience, November 1,1996,16 (21): 6634-6647]참조.

글루타메이트에 대한 AMPA 및(또는) 카인산 수용체의 빠른 탈감작 및 불활성화가 특정 화합물을 사용하여 저해될 수 있음은 공지되어 있다. 이들 화합물의 이러한 작용을 다르게는 종종 수용체의 "강화 (potentiation)"라 한다. AMPA 수용체 기능을 선택적으로 강화하는 화합물 중 하나는 시클로티아지드이다. 문헌[Partin et al., Neuron. Vol. 11,1069-1082,1993]참조.

1998년 8월 6일 공개된 국제특허출원공개 WO 98/33496에는 예를 들면 정신장애 및 신경계 장애 (예를 들면 인지 장애); 알츠하이머병과 같은 신경계-퇴행성 장애; 노화로 인한 치매증; 노화로 인한 기억 감퇴; 지연성 운동장애, 헌팅톤무도병, 간대성근경련 및 파킨슨병과 같은 운동 장애; (코카인, 암페타민, 알코올로 인한 증상과 같은) 약물에 의해 유발된 증상의 역전; 우울증; 주의력 결핍 장애; 주의력 결핍 과다활동 장애; 정신병; 정신병 관련 인지 결함 및 약물 유발성-정신병의 치료에 유용한 술폰아미드 유도체가 개시되어 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 제공한다.

또한 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 제공한다.

본 발명은 또한 환자에게 유효량의 화학식 Ia 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에게서 글루타메이트 수용체 기능을 강화시키는 방법을 제공한다.

또한 본 발명은 환자에게 유효량의 화학식 Ia 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 환자에게 유효량의 화학식 Ia 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다.

또한 본 발명은 환자에게 유효량의 화학식 Ia 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자의 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서 제약학상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 Ia 화합물을 포함하는, 그의 수화물을 비롯한 화학식 Ia 화합물의 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 신규한 중간체, 및 화학식 Ia 화합물의 합성 방법을 포함한다.

또한 본 발명은 글루타메이트 수용체 기능을 강화시키기 위한 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

다른 측면에 따라, 본 발명은 글루타메이트 수용체 기능을 강화시키는 약제의 제조를 위한 화학식 Ia 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 Ia 화합물이 알츠하이머병, 정신분열증, 정신분열증 관련 인지 결함, 우울증 및 인지 장애 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 표시한 라벨을 포함하는 포장재 및 상기 포장재 내에 담긴 화학식 Ia 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는 제품을 제공한다.

본 명세서에서 용어 "글루타메이트 수용체 기능의 강화"는 글루타메이트 수용체, 예를 들면 AMPA 수용체의 글루타메이트 또는 아고니스트에 대한 임의의 증가된 반응성을 말하며, AMPA 수용체의 글루타메이트에 대한 급속한 탈감작 또는 불활성화를 저해하는 것 등을 포함한다.

화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염은 폭넓게 다양한 증상들을 글루타메이트 수용체 기능 강화제로서의 작용을 통해 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 증상에는 정신 장애 및 신경계 장애와 같은 글루타메이트 기능저하와관련된 증상들, 예를 들면 인지 장애; 알츠하이머병과 같은 신경계-퇴행성 장애; 노화로 인한 치매증; 노화로 인한 기억 감퇴; 지연성 운동장애, 헌팅톤무도병, 간대성근경련 근긴장이상 및 파킨슨병과 같은 운동 장애; 약물에 의해 유발된 증상의 역전 (코카인, 암페타민, 알코올-유발성 증상과 같은); 우울증; 주의력 결핍 장애; 주의력 결핍 과다활동 장애; 정신병; 정신병 관련 인지 결함 및 약물 유발성-정신병이 포함된다. 이외에도, 화학식 I의 화합물은 성기능장애를 치료하는데 유용하다. 화학식 I의 화합물은 또한 기억력 (단기 및 장기 모두) 및 학습 능력 개선에도 유용하다. 본 발명은 각각의 이러한 증상을 치료하기 위한 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.

화학식 Ia의 화합물이 본원에서 정의된 화학식 I의 범위 내에 포함된다는 것을 당업자들은 이해할 것이다.

<화학식 Ia>

보다 구체적으로, 화학식 I은 라세미 혼합물이고, 화학식 Ia는 상응하는 (R)-거울상 이성체이다.

본 발명은 화학식 I 및 화학식 Ia 화합물의 제약학상 허용가능한 염을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "제약학상 허용가능한 염"은 살아있는 유기체에서 실질적으로 비독성인 상기 화학식 화합물의 염을 말한다. 전형적인 제약학상 허용가능한 염에는 본 발명의 화합물을 제약학상 허용가능한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조된 염이 포함된다. 상기 염은 염기 부가염으로 공지되어 있다. 상기 염은 당업자에게 공지된 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]에 열거된 제약학상 허용가능한 염을 포함한다.

염기 부가염에는 암모늄, 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등과 같은 무기 염기로부터의 유도체가 포함된다. 그러므로 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 상기 염기에는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 암모늄, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 칼슘 등이 포함된다. 칼륨 염 및 나트륨 염 형태가 특히 바람직하다.

본 발명의 임의 염의 일부를 형성하는 각각의 상대이온은, 전체적으로 그 염이 약리학적으로 허용가능하고 전체적으로 그 상대이온이 염의 품질을 악화시키지 않는 한 보통 중요하지 않다. 또한 상기 염이 수화물을 형성하거나 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있음은 이해될 것이다.

본원에서 사용된 용어 "입체이성체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자들로 구성되나 호환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 말한다. 3차원 구조를 배위라 한다. 본원에서 사용된 용어 "거울상 이성체"는 분자들이 서로 포개지지 않는 거울상 형태인 두 개의 입체이성체를 말한다. 용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 붙어있는 탄소 원자를 말한다. 본원에서 사용된 용어 "부분입체이성체"는 거울상 이성체가 아닌 입체이성체를 말한다. 또한, 오직 하나의 키랄 중심에 상이한 배위를 갖는 두 개의 부분 입체이성체를 본원에서는 "에피머"라 한다. 용어 "라세미체", "라세미 혼합물" 또는 "라세미 변형체"는 동일한 양의 거울상 이성체 혼합물을 말한다.

본원에서 사용된 용어 "거울상 이성체의 풍부함 (enantiomeric enrichment)"은 한 거울상 이성체의 양이 다른 거울상 이성체에 비해 증가된 것을 말한다. 달성된 거울상 이성체의 풍부함을 표현하는 통상의 방법은 거울상 이성체 과잉률 또는 "ee"인데 이는 다음의 방정식을 사용하여 알아낸다:

(식 중, E¹은 제1 거울상 이성체의 양이고, E²는 제2 거울상 이성체의 양임). 그러므로 두 거울상 이성체의 초기 비율이 라세미 혼합물에 존재하는 것과 같이 50:50이고, 70:30의 최종 비율을 제공하기에 충분한 거울상 이성체의 풍부함이 달성된다면, 제1 거울상 이성체에 대한 ee는 40 ％이다. 그러나 최종 비율이 90:10이라면, 제1 거울상 이성체에 대한 ee는 80 ％이다. 90 ％를 초과하는 ee가 바람직하고, 95 ％를 초과하는 ee가 가장 바람직하며, 99 ％를 초과하는 ee가 가장 특히 바람직하다. 거울상 이성체의 풍부함은 키랄 컬럼을 이용한 기체 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 표준 기술 및 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 거울상 이성체 쌍의 효과적인 분리에 필요한 적합한 키랄 컬럼, 용리액 및 조건의 선택은 당업자들에게 잘 공지되어 있다.

본원에서 사용된 용어 "R" 및 "S"은 유기 화학에서 키랄 중심의 구체적인 배위를 표시하는데 통상적으로 사용된다. 용어 "R" (rectus)은 결합을 따라 가장 낮은 우선순위의 기를 향해 볼 때 기 순서 (최우선순위에서 두번째 낮은 우선순위로의)가 시계방향의 관계를 갖는 키랄 중심의 배위를 말한다. 용어 "S" (sinister)는 가장 낮은 우선순위의 기를 향하여 볼 때 기 순서 (최우선순위에서 두번째 낮은 우선순위로의)가 반시계 방향의 관계에 있는 키랄 중심 배위를 말한다. 기의 우선순위는 그들의 원자 번호 (원자 번호가 감소하는 순서)에 기초한다. 우선순위의 부분적인 목록 및 입체화학에 대한 논의는 문헌["Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J. H. Fletcher, et al., eds., 1974) pages 103-120]에 포함되어 있다.

본원에서 사용된 용어 "Lg"는 적합한 이탈기를 말한다. 적합한 이탈기의 예로는 Cl, Br 등이 있다.

화학식 I의 화합물은, 예를 들면 1998년 8월 6일에 공개된 국제 특허 출원 공개 WO 98/33496에 기재된 다음의 유사 반응 (실시예 51 참조)에 따라 제조될 수 있다. 보다 구체적으로는, 화학식 I 및 화학식 Ia의 화합물은 예를 들면 하기의 반응식 I에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 시약 및 출발 물질을 당업자들은 쉽게 입수할 수 있다. 달리 명시되지 않는한 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다.

반응식 I의 단계 A에서, 니트릴 (1)을 수소화하여 1급 아민 (2)를 HCl 염으로 얻는다. 예를 들면 니트릴 (1)을 에탄올과 같은 적합한 유기 용매에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐과 같은 적합한 수소화 촉매로 처리하고, 농축 HCl로 처리하고, 니트릴 (1)이 1급 아민 (2)로 환원되기에 충분한 압력 및 온도에서 수소 하에 둔다. 그 다음 반응산물을 여과하고 여액을 농축시켜 조 생성물인 1급 아민 (2)를 HCl 염으로 얻는다. 그 다음 이 조 물질을 적합한 용매로부터의 재결정화와 같은당업계에 잘 공지된 기술에 의해 정제한다.

반응식 I의 단계 B에서, 1급 아민 (2) HCl 염을 적합한 용해제로 처리하여 염 (3)을 얻는다. 예를 들면 1급 아민 (2) HCl 염을 에탄올과 같은 적합한 유기 용매에 용해시키고, 수산화 나트륨과 같은 적합한 염기 약 1 당량으로 처리한다. 반응산물을 여과하고 여액을 L-말산과 같은 적합한 용해제로 처리한다. 예를 들면 에탄올과 같은 적합한 유기 용매 중의 L-말산 약 0.25 당량을 여액에 첨가한다. 그 다음 용액을 약 75 ℃로 가열하고 약 30분간 교반한다. 그 다음 용액을 교반하며 천천히 냉각시킨다. 그 다음 침전물을 여과에 의해 모으고 에탄올로 헹구고 진공 하에 건조시켜 염 (3)을 얻는다. 그 다음 염 (3)을 에탄올과 같은 적합한 유기 용매에 현탁시키고 물을 첨가한다. 고체가 용액이 될 때까지 슬러리를 환류 하에 가열한다. 그 다음 용액을 약 8 내지 16시간 동안 교반하며 천천히 냉각시킨다. 현탁액을 약 0 내지 5 ℃로 추가로 냉각시키고 염 (3)을 여과에 의해 모은다. 그 다음 염 (3)을 에탄올로 헹구고 약 35 ℃에서 건조시킨다.

반응식 I의 단계 C에서, 염 (3)을 유리 염기 (4)로 전환시키고 단계 D에서 유리 염기 (4)를 술포닐화하여 술폰아미드 (5)를 얻는다. 예를 들면, 염 (3)을 염화 메틸렌과 같은 적합한 유기 용매에 슬러리화하고, 수산화 나트륨 수용액과 같은 적합한 염기 약 2 당량으로 처리한다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고 유기 상을 분리한다. 그 다음 유기 상을 예를 들면 헵탄과의 공비 증류에 의해 건조시켜 유리 염기 (4)를 얻는다. 그 다음 헵탄 중의 건조된 유리 염기 (4)를 예를 들면 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘으로 처리하고 과량의 트리에틸아민 및 염화 메틸렌을 첨가하여 모두 용해된 용액을 얻는다. 용액을 약 5 ℃로 냉각시키고 이소프로필술포닐 클로라이드와 같은 화학식 Lg-S0₂CH(CH₃)₂의 화합물 약 1 당량으로 처리한다. 그 다음 반응산물을 약 16시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 그 다음 반응산물을 약 8 ℃로 냉각시키고 2N HCl 수용액으로 처리한다. 그 다음 유기 상을 분리하고 물, 중탄산 나트륨으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켜 술폰아미드 (5)를 얻는다.

반응식 I의 단계 E에서, 술폰아미드 (5)를 니트로화하여 p-니트로 유도체 (6)을 얻는다. 보다 구체적으로, 술폰아미드 (5)를 염화 메틸렌 및 헵탄과 같은 적합한 유기 용매 혼합물 중의 트리플루오로아세트산과 합한다. 혼합물을 약 -5 ℃로 냉각시키고 약 1.2 당량의 98 ％ 발연 질산을 혼합물에 첨가한다. 그 다음 반응산물을 약 -5 ℃ 내지 5 ℃에서 약 3 내지 약 5시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온한다. 그 다음 반응 혼합물을 염화 메틸렌 및 물로 희석시키고 약 15분간 혼합한다. 그 다음 수성 상을 분리하고 염화 메틸렌으로 추출한다. 유기 상 및 유기 추출물을 합하고, 물 및 10 ％ 수산화 나트륨과 같은 염기 수용액으로 처리한다. pH를 포화 탄산 나트륨으로 약 6.5 내지 7.5로 조정한다. 혼합물을 약 10 내지 15분간 교반하고 유기 층을 분리한다. 그 다음 유기 층을 진공 하에 농축시켜 조생성물로 p-니트로 유도체 (6)을 얻고 이를 직접 단계 F에서 사용하였다.

반응식 I의 단계 F에서, p-니트로 유도체 (6)을 환원시켜 p-아미노 유도체 (7)을 얻고 이를 p-톨루엔술폰산염과 같은 적합한 염으로서 단리한다. 보다 구체적으로, 조 p-니트로 유도체 (6)을 에탄올에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐과 같은 적합한 수소화 촉매로 처리하고, p-니트로 유도체 (6)을 p-아미노 유도체 (7)로 환원시킬 정도의 충분한 압력에서 수소 하에 둔다. 반응산물을 여과하고 여액을 진공 하에 농축시키고 조 p-아미노 유도체 (7)을 테트라히드로푸란과 같은 적합한 유기 용매에 용해시킨다. 이 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물과 같은 적합한 산 1 당량을 교반하며 첨가한다. 그 다음 이 용액에 MTBE를 첨가하고 슬러리를 약 1 내지 2시간 동안 교반한다. 그 다음 슬러리를 여과하고 MTBE/THF (3:1)로 헹구고 정제하여 p-아미노 유도체 (7)을 얻는다.

반응식 I의 단계 G에서, p-아미노 유도체 (7)을 전환시켜 상응하는 유리 염기 (8)을 얻는다. 예를 들면, p-아미노 유도체 (7)을 염화 메틸렌과 같은 적합한 유기 용매에 현탁시키고 수성 상의 pH가 약 6.5가 될 때까지 포화 중탄산 나트륨 수용액과 같은 적합한 염기로 처리한다. 상을 분리하고 유기 상을 5 ％ 중탄산 나트륨, 물로 헹군 다음 진공 하에 농축시켜 유리 염기 (8)을 얻는다. 여기에 디에틸 에테르, 보다 바람직하게는 메틸 t-부틸 에테르를 첨가하여 결정화한다. 결과의 고체를 여과에 의해 모아 정제된 유리 염기 (8)을 얻는다.

반응식 I의 단계 H에서, 유리 염기 (8)을 3,5-디벤조일 클로라이드로 처리하여 화학식 Ia의 화합물을 얻는다. 예를 들면, 유리 염기 (8)을 염화 메틸렌과 같은 적합한 유기 용매 중의 트리에틸아민 약 1.15 당량과 합한다. 약 1.1 당량의 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드를 실온에서 용액에 첨가하고 약 1시간 동안 교반한다. 그 다음 반응 혼합물을 물 및 희석 산 수용액으로 세척한다. 그 다음 유기상을 아세톤으로 희석시키고 포화 탄산 칼륨 및 희석 산 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 에틸 아세테이트를 첨가하고 진공 하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매를 첨가함으로써 잔류물을 결정화한다. 결과의 고체를 여과에 의해 모으고 진공 하에 건조시켜 화학식 Ia의 화합물을 얻는다.

또한, 단계 B를 생략할 수 있고 1급 아민 (2) HCl 염을 유리 염기로 바꾼 후에 단계 D에서 직접 사용할 수 있다. 결국 이러한 방식으로 화학식 I의 화합물을 제조한다.

별법으로, 또한 화학식 Ia의 화합물을 예를 들면, 반응식 II에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 시약 및 출발 물질은 당업자들에게는 쉽게 입수가능한 것이다. 달리 명시하지 않는한 모든 치환체는 상기와 같이 정의한다.

반응식 II의 단계 A에서, 산 (9)를 적합한 용해제로 처리하여 염 (10)을 얻는다. 예를 들면, 산 (9)를 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 약 30 ℃로 가열하고 S-(-)-α-메틸벤질아민과 같은 적합한 용해제 0.5 당량으로 처리한다. 그 다음 반응 혼합물을 환류 하에 약 10분간 가열한 다음 약 8시간 내지 약 16시간에 걸쳐 교반하며 실온으로 냉각시킨다. 결과의 침전물을 여과에 의해 모아 조 염 (10)을 얻는다. 조 염 (10)을 환류 하에 약 10분간 에틸 아세테이트에 재슬러리화한 다음 약 8시간 내지 약 16시간에 걸쳐 교반하며 실온으로 냉각시킨다. 염 (10)을 여과에 의해 모으고 상기 재슬러리화 과정을 반복한다.그 다음 모은 염 (10)을 진공 하에 건조시킨다.

반응식 II의 단계 B에서, 염 (10)을 당업자에게 잘 공지된 표준 조건 하에 산 수용액으로 처리하여 유리 산 (11)을 얻는다. 예를 들면, 염 (10)을 염화 메틸렌과 같은 적합한 유기 용매와 합하고 1 N HCl로 처리한다. 반응 혼합물을 약 1 내지 약 3시간 동안 교반한 후에, 층을 분리하고 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켜 유리 산 (11)을 얻는다.

반응식 II의 단계 C에서, 산 (11)을 적합한 환원제로 환원시켜 1급 알코올 (12)를 얻는다. 예를 들면, 산 (11)을 테트라히드로푸란과 같은 적합한 유기 용매에 용해시키고 보란 디메틸술피드와 같은 적합한 환원제로 처리한다. 그 다음 반응산물을 환류 하에 약 5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시키고 포화 탄산 칼륨으로 켄칭한다. 그 다음 반응 혼합물을 약 3시간 동안 교반하고 상층의 유기 층을 분리한다. 수성 층을 염화 메틸렌과 같은 적합한 유기 용매로 추출한다. 유기 층 및 유기 추출물을 합하고 포화 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축시켜 1급 알코올 (12)를 얻는다.

반응식 II의 단계 D에서, 1급 알코올 (12)를 프탈이미드 유도체 (13)으로 전환시킨다. 예를 들면, 1급 알코올 (12)를 테트라히드로푸란과 같은 적합한 유기 용매 중의 프탈이미드 약 1 당량 및 트리페닐포스핀 약 1.5 당량과 합한다. 이 용액에 약 1.5 당량의 디에틸 아조디카르복실레이트를 첨가한다. 그 다음 반응 혼합물을 약 8시간 내지 약 16시간 동안 교반하고 물로 켄칭하고 염화 메틸렌과 같은 적합한 유기 용매로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 무수 황산 마그네슘 상에 건조시키고 여과하고 진공 하에 건조시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)과 같은 적합한 용리액을 실리카 겔 충전물을 통해 진행시킴으로써 정제하여 프탈이미드 유도체 (13)을 얻는다.

반응식 II의 단계 E에서, 프탈이미드 유도체 (13)을 1급 아민 (14)로 전환시킨다. 예를 들면, 프탈이미드 유도체 (13)을 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매와 합하고 과량의 히드라진 또는 적합한 히드라진 등가물로 처리한다. 반응 혼합물을 약 45분 동안 교반하고 출발 물질이 보이지 않을 때까지 약 90 ℃ 내지 약 95 ℃에서 가열하고 약 0 ℃로 냉각시키고 1급 아민 (14)를 여과에 의해 모은다.

반응식 II의 단계 F에서, 1급 아민 (14)를 상기 반응식 I의 단계 D에 개시된 방법과 유사한 방식으로 술포닐화하여 술폰아미드 (6)을 얻는다.

반응식 II의 단계 G에서, 술폰아미드 (6)을 상기 반응식 I의 단계 F에 개시된 방법과 유사한 방식으로 환원시켜 유리 염기 (8)을 얻는다.

반응식 II의 단계 H에서, 반응식 I의 단계 H에 개시된 방법과 유사한 방식으로 유리 염기 (8)을 3,5-디벤조일 클로라이드로 처리하여 화학식 Ia의 화합물을 얻는다.

또한 반응식 II에서 단계 A를 생략할 수 있고 산 (9)를 단계 C의 환원반응에 직접 사용할 수 있다. 결국 이러한 방식으로 화학식 I의 화합물을 제조한다.

하기의 실시예는 단지 예시일 뿐이며 본 발명을 어떠한 방법으로도 제한하는 것을 의도하지는 않는다. 시약 및 출발 물질은 당업계의 숙련자들에게는 쉽게 입수가능한 것이다. 달리 명시하지 않는한, 치환체는 상기와 같이 정의한다. 화학식 I 의 (R) 및 (S) 거울상 이성체를 예를 들면, 2-페닐-1-프로필아민의 라세미체보다는 (R)-2-페닐-1-프로필아민 또는 (S)-2-페닐-1-프로필아민으로 출발함으로써, 또는 문헌[J. Jacques, et al.,"Enantiomers, racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에 개시된 바와 같이 당업계에 잘 공지된 표준 기술을 사용하여 화학식 I의 화합물을 분할함으로써 제조할 수 있음을 당업자들은 이해할 것이다. 상기 분할의 예에는 재결정화 기술 또는 키랄 크로마토그래피가 포함된다.

본원에서 사용된 다음의 용어는 지시된 의미를 갖는다: "eq"는 당량; "g"는 그램; "mg"는 밀리그램; "ng"는 나노그램; "L"은 리터; "mL"은 밀리리터; "㎕"은 미크로리터; "mol"은 몰; "mmol"은 밀리몰; "psi"은 제곱 인치 당 파운드; "min"은 분; "h"은 시간; "℃"은 섭씨 온도; "TLC"는 박층 크로마토그래피; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피; "GC"는 기체 크로마토그래피; "R_f"는 보유 인자; "δ"는 테트라메틸실란으로부터 백만분율 다운필드; "THF"는 테트라히드로푸란; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드; "DMSO"는 메틸 술폭시드; "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드; "aq"는 수성; "iPrOAc"는 이소프로필 아세테이트; "EtOAc"는 에틸 아세테이트; "EtOH"는 에틸 알코올; "MeOH"는 메탄올; "MTBE"는 tert-부틸 메틸 에테르; "DEAD"는 디에틸 아조디카르복실레이트; "TMEDA"는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이고, "RT"는 실온을 말한다.

실시예 1

N-2-(4-N-(3,5-디플루오로벤즈아미도)페닐)프로필-2-프로판술폰아미드의 제조

표제 화합물을 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드로부터 1998년 8월 6일에 공개된 국제특허출원공개 WO 98/33496의 실시예 196에 개시된 방법과 유사한 방식으로 제조하였다.

별법으로, 표제 화합물을 일반적으로는 반응식 I 및 II, 보다 구체적으로는 하기 실시예 2 및 3에 개시된 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다(당업자들에게 자명한 분할 단계는 사용하지 않음).

보다 구체적으로는, 교반기 및 온도계가 장착된 500 mL 3목 플라스크에서 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드 (1.13 g)를 염화 메틸렌 (200 mL) 중 [2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 (1.50 g) 및 트리에틸아민 (625 mg)의 교반한 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 TLC는 출발 아닐린이 소비되었음을 나타내었다. 유기 층을 물로 1회 세척하고 탄산 칼륨 상에서 건조시키고 진공감압 하에 농축시켜 조 물질 (2.61 g)을 고체로 얻었다. 이 조물질을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화함으로써 정제하여 표제 화합물 (1.64 g, 71 ％)을 황색 결정으로 얻었다. 융점 158 ℃ 내지 160 ℃. 이온 스프레이 M.S. 397.1 (M^*+1).

C₁₉H₂₂N₂0₂SF₂-H₂O에 대해 계산된:

이론치: C 55.03, H 5.83, N 6.76

실측치: C 54.63, H 5.84, N 6.61

실시예 2

N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드의 제조

2-페닐-1-프로필아민 HCl의 제조.

반응식 I, 단계 A: 오토클레이브 수소화 장치에 물에 젖은 5 ％ 탄소 상 팔라듐 (453 g), 에탄올 (6.36 L), 2-페닐프로피오니트릴 (636 g, 4.85 몰), 그리고 마지막으로 농축 (12M) 염산 (613 g, 5.6 몰)을 질소 하에 채웠다. 혼합물을 급속히 교반하고 수소로 75 내지 78 psi가 되도록 압력을 가하였다. 그 다음 혼합물을3시간 동안 50 내지 64 ℃로 가열하였다. 분취물의¹H NMR 분석으로 출발 물질은 5 ％ 미만을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압하고 여과하여 여액 2개 로트를 얻고 이를 각각 ~ 400 mL이 되도록 감압 하에 농축시켰다. 각각의 로트에 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (각각 2.2 L)를 첨가하고 침전된 고체를 밤새 교반하였다. 각각의 로트를 여과하고 모은 고체를 각각 새로운 MTBE (100 mL)로 세척하고 밤새 건조시켰다. 로트를 합하여 백색 분말로서 2-페닐-1-프로필아민 HCl (634.4 g, 76.2 ％)을 얻었다.

(2R)-2-페닐프로필아민 말레이트의 제조.

반응식 I, 단계 B: 건조시킨 3-리터 둥근바닥 플라스크에 2-페닐-1-프로필아민 HCl (317.2 g, 1.85 몰), 무수 에탄올 (2.0 L) 및 NaOH 비드 (75.4 g, 1.89 몰)을 질소 하에 충전하고 이를 추가의 에탄올 (500 mL)로 세척하였다. 혼합물을 1.6시간 동안 교반하고 결과의 유백색 NaCl 염을 여과하였다. 여액의 분취물을 기체 크로마토그래피에 의해 분석하여 유리 아민인 2-페닐-1-프로필아민 (1.85 몰)을 얻었다. 에탄올 (320 mL) 중 L-말산 (62.0 g, 0.462 몰, 0.25 당량)의 용액을 황색 여액에 적가하고 용액을 75 ℃로 가열하였다. 용액을 30분간 75 ℃에서 교반하였다. 열을 제거하고 용액을 천천히 냉각시켰다. 결과의 농조 침전물을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고 에탄올 (325 mL)로 헹군 후에 진공 하에 건조시켜 (2R)-2-페닐프로필아민 말레이트 (147.6 g, 39.5％)를 백색 결정질 고체로 얻었다. 유리 염기인 2-페닐-1-프로필아민의 키랄 GC 분석 결과, R-이성체 (배위는 시판 중인 2-페닐-1-프로필아민과의 분광분석 비교를 통해 정함)가 풍부한 83.2 ％ e.e.였다.

1325 mL의 에탄올 및 150 mL의 탈이온수 중 (2R)-2-페닐프로필아민 말레이트 (147.1 g, 83.2 ％ e.e.)의 슬러리를 고체가 용액이 될 때까지 환류 (~79.2 ℃)하에 가열하였다. 균일한 용액을 밤새 교반하며 천천히 냉각시켰다. 침전된 백색 고체를 냉각 (0 내지 5 ℃)시키고 여과하였다. 모은 고체를 에탄올 (150 mL)로 헹구고 35 ℃에서 건조시켜 (2R)-2-페닐프로필아민 말레이트 (125.3 g, 85.2 ％의 회수율)을 백색 분말로 얻었다. 유리 염기인 (2R)-2-페닐프로필아민의 키랄 GC 분석 결과, R-이성체가 풍부한 96.7 ％ e.e.였다.

((2R)-2-페닐프로필)[(메틸에틸)술포닐]아민의 제조

반응식 I, 단계 C 및 D: CH₂Cl₂(1000 mL) 중 (2R)-2-페닐프로필아민 말레이트 (200 g, 0.494 몰)의 교반한 슬러리에 1.0 N NaOH (1050 mL, 1.05 몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 유기 상을 분리하고 CH₂Cl₂(200 mL)로 헹구면서 3.0 L 둥근-바닥 플라스크로 중력 여과하였다. 결과의 유리 염기인 (2R)-2-페닐프로필아민을 공비 증류를 통해 건조시켰다. 그 다음 깨끗한 여액을 단순 증류 헤드 (head)를 통해 대기압 하에 600 mL로 농축시켰다. 헵탄 (1000 mL)을 첨가하고 용액을 대기압 하에 질소 퍼지 (purge)를 사용하여 증류 속도를 증가시켜 다시 600 mL로 농축시켰다. 용기의 최종 온도는 109 ℃였다.

용액을 질소 하에 교반하며 실온으로 냉각시켜 (2R)-2-페닐프로필아민의 깨끗한 무색 헵탄 용액 (600 mL)을 얻었다. 이 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (6.04 g, 0.0494 몰), 트리에틸아민 (200 g, 1.98 몰) 및 CH₂Cl₂(500 mL)을 첨가하였다. 깨끗한 용액을 얻을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 용액을 5 ℃로 냉각시키고, CH₂Cl₂(250 mL) 중 이소프로필술포닐 클로라이드 (148 g, 1.04 몰)의 용액을 2시간에 걸쳐 교반하며 적가하였다. 혼합물을 16시간에 걸쳐 점차 실온으로 가온하였다. GC 분석 결과, (2R)-2-페닐프로필아민 출발 물질이 완전히 소모되었다.

교반한 혼합물을 8 ℃로 냉각시키고 2 N HCl (500 mL)을 적가하였다. 유기 상을 분리하고 물 (1 x 500 mL) 및 포화 NaHCO₃(1 x 500 mL)로 추출하였다. 유기상을 단리, 건조 (Na₂SO₄), 그리고 중력 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 ((2R)-2-페닐프로필)[(메틸에틸)술포닐]아민 (230 g, 96 ％)을 담황색 오일로 얻었다.

[(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 p-톨루엔술포네이트의 제조.

반응식 I, 단계 E: 교반 막대, 열전대, 질소 퍼지가 장착된 둥근-바닥 플라스크에 ((2R)-2페닐프로필)[(메틸에틸)술포닐]아민 (5.00 g, 0.0207 몰), 트리플루오로아세트산 (15 mL), 디클로로메탄 (1.2 mL) 및 헵탄 (8 mL)을 25 ℃에서 채웠다. 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고 98 ％ 발연 질산 (1.60 g, 0.0249 몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 5시간 동안 -5 내지 +5 ℃에서 교반한 다음 20 내지 25 ℃로 가온하였다. GC 분석이 ((2R)-2-페닐프로필)[(메틸에틸)술포닐]아민이 1 ％ (영역％) 미만임을 나타낼 때까지 반응산물을 교반하였다. .

그 다음 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 탈이온수 (20 mL)로 희석시키고 혼합물을 바닥 방출구가 있는 적당한 크기의 3목 둥근-바닥 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 10 내지 15분간 교반하였다. 수성 상을 분리하고 디클로로메탄 (1x 20 mL)으로 추출하고 유기 상을 합하였다. 유기 상에 물 (15 mL), 10 ％ NaOH (10 mL)를 첨가하고 pH를 포화 탄산 나트륨으로 6.5 내지 7.5로 조정하였다. 10 내지 15분간 교반한 후에 유기 층을 분리하고 감압 하에 농축시켜 (25-35 ℃) 오일을 얻었다.

반응식 I, 단계 F: [(2R)-2-(4-니트로페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민, [(2R)-2-(3-니트로페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 및 [(2R)-2-(2-니트로페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민의 혼합물을 함유하는 오일을 에탄올로 희석시키고 질소 하에 1.25 g의 5 ％ 탄소 상 팔라듐 (5 mL의 THF로 헹굼)을 포함하는 파르 (Parr)병으로 옮겼다(총 에탄올 = 45 mL). [(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민의 GC 면적％가 70 ％를 초과할 때까지 반응 혼합물을 16 내지 20시간 동안 20 내지 25 ℃에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 하이플로 (Hyflo)를 통해 여과시킨 후에 에탄올 (25 mL)로 헹구었다.

오일을 THF (35 mL)로 희석시키고 p-톨루엔술폰산 1수화물 (3.94 g, 0.0207 몰)을 20 내지 25 ℃에서 교반하며 첨가하였다. 고체를 완전히 용해시켰을 때, MTBE (22 mL)를 첨가하고 슬러리를 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고 케이크를 MBTE와 THF의 3:7 (v/v) 용액으로 3회 헹구었다. 이러한 방법으로 53.5 ％ 수율의 [(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 p-톨루엔술포네이트를 회백색 분말로 얻었다. [(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 p-톨루엔술포네이트로부터 추출하여 얻은 유리 염기인 [(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필[(메틸에틸)술포닐]아민의 키랄 분석 결과, ％e.e.가 99.5 ％였다.

[(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민의 제조

반응식 I, 단계 G: 수성 상의 pH가 6.5가 될 때까지 CH₂Cl₂(300 mL) 중 [(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 p-톨루엔술포네이트 (41.2 g, 0.0961 몰)의 현탁액에 포화 NaHCO₃수용액을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기 상을 5 ％ NaHCO₃(2 x 100 mL), H₂0 (100 mL)로 세척하고 농축시켜 [(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민을 오일로 얻었다. 오일을 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석시킨 후 10분 후에 결정화를 시작하였다. 주의: 결정화의 열로 에테르가 끓는다. 발열이 끝나고 (45분) 난 후, 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하고 감압 하에 건조시켜 [(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 (21.7 g, 88.1 ％)을 얻었다.

N-4-(1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드의 제조

방법 A.

반응식 I, 단계 H: 디클로로메탄 (375 mL)에 현탁시킨 [(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 p-톨루엔술포네이트 (60.0 g, 0.140 몰)을 염을 용액으로 만들기에 충분한 양의 포화 NaHCO₃수용액으로 처리하였다. 유기 상을 분리하고 NaHCO₃수용액으로 2회 세척하였다. HPLC 분석은 유기 상으로부터 p-톨루엔술포네이트가 완전히 제거되었음을 나타내었다. 유기상을 건조 (MgS0₄)시키고, 여과하고 -10 ℃로 냉각시켰다. 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드 (27.2 g, 0.154 몰) 를 10분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 밤새 교반하며 실온으로 가온하였다.

반응이 완결된 후에 혼합물을 물 (100 mL) 및 아세톤 (75 mL)으로 희석시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 0.1 N HCl (2 x 100 mL), 0.01N NaOH (3 x 100 mL), 그리고 0.1 N HCl (1 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 농축시켜 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트에 재현탁시키고 에틸 아세테이트 (2 x 60 mL)와 함께 2회 증발시켜 디클로로메탄의 흔적을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)가 담긴 500 mL 플라스크로 옮기고 이 혼합물을 환류 하에 가열하여 깨끗한 용액을 얻었다. 용액을 5시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고 현탁액을 밤새 천천히 교반하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 모으고 진공 건조시켜 N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드 (43.9 g, 79.0 ％)를 백색 결정질 고체로 얻었다.

방법 B.

반응식 1, 단계 H: CH₂Cl₂(86 mL) 중 [(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 (21.5 g, 0.0838 몰) 및 트리에틸아민 (9.75 g, 13.4 mL, 0.0964 몰)의 0 ℃ 용액에 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드 (16.3 g, 0.0922 몰)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후에 반응 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탈이온수 (2 x 100 mL) 및 0.1 N HCl (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 아세톤 (50 mL)으로 희석시켜 생성물을 완전히 용해시키고 유기 상을 포화 K₂C0₃(100 mL), 0.1 N HCl (100 mL)으로 세척하고, 건조 (MgS0₄, 3 g)시키고 여과하고 EtOAc와 함께 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 디에틸 에테르 (125 mL)로 희석시키고 결정화를 도입하였다. 이 고체를 여과에 의해 모으고 디에틸 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하고 밤새 감압 하에 실온에서 건조시켜 N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드 (31.8 g, 95.7 ％)를 백색 결정질 분말로 얻었다.

분석 샘플은 EtOAc로부터의 재결정화를 통해 제조되었다. 그리하여 환류시킨 EtOAc (90 mL, 최소량) 중 N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐l아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드 (28 g)의 깨끗한 용액을 달성하였다. 이 용액을 2시간에 걸쳐 교반 없이 실온으로 냉각시켰다. 결과의 고밀 덩어리를 유리 막대로 부수고 여과에 의해 회수하였다. 모은 고체를 디에틸 에테르에 재슬러리화하고 여과하고 감압 하에 건조시켜 N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드 (22.2 g, 79 ％ 회수율)를 백색 결정질 분말로 얻었다.

또한 최종 표제 화합물인 N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드를 예를 들면 스투르테반트 인크. ( Sturtevant Inc.)의 Model 4 SDM 미량분쇄기를 사용하여 당업자에 의해 제트 밀링 (jet milling)하여 평균 입도 약 5.5 미크론인 화합물을 얻을 수 있다.

실시예 3

N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드의 제조 별법.

(2R)-2-(4-니트로페닐)프로판산, S(-)-α-메틸벤질아민의 제조

반응식 II, 단계 A: 교반기가 장착된 2 리터 3목 플라스크를 2-(4-니트로페닐)프로피온산의 라세미체 (40.55 그램, 0.208 몰) 및 에틸 아세테이트 (1600.0mL)로 채웠다. 그 다음 이 용액에 S(-)-α-메틸벤질아민 (13.49 mL, 0.104 몰)을 30 ℃에서 한번에 첨가하였다. 15.0분 이내에 백색 침전물을 대량 형성시키며 반응은 38 ℃로 발열되었다. 그 다음 반응 혼합물을 10.0분 동안 에틸 아세테이트 환류 하에 가열하고 밤새 교반하며 실온으로 맞추었다. 그 다음 침전물을 여과하여 반건조된 백색 생성물, (2R)-2-(4-니트로페닐)프로판산, S(-)-α-메틸벤질아민 (젖은 케이크 = 25.43 그램)을 얻었다. 젖은 케이크를 에틸 아세테이트 (1600.0 mL)에 재슬러리화하고 실온으로 밤새 교반하고 백색 침전물 (2R)-2-(4-니트로페닐)프로판산, S(-)-α-메틸벤질아민 (젖은 케이크 = 21.02 그램, ee = 91.4 ％)을 여과하였다. 여과를 다시 반복하고 침전물을 40 ℃, 진공 오븐에서 24.0시간 동안 건조시켜 (2R)-2-(4-니트로페닐)프로판산, S(-)-α-메틸벤질아민 (18.02 g, 55 ％ , ee = 95 ％)을 얻었다;

(2R)-2-(4-니트로페닐)프로판산의 제조

반응식 II, 단계 B: 염화 메틸렌 (400.0 mL) 중 (2R)-2-(4-니트로페닐)프로판산, S(-)-α-메틸벤질아민 (56.04 g, 0.177 몰)의 반응 혼합물에 1 N HCl (300.0 mL)을 실온에서 45.0분 동안 교반하며 한꺼번에 첨가하였다. 그 다음 아래의 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물, (2R)-2-(4-니트로페닐)프로판산 (34.58 g, 100 ％)을 오일로 얻었다.

(2R)-2-(4-니트로페닐)프로판-1-올의 제조

반응식 II, 단계 C: 교반기, 온도계, 적가용 깔때기, 환류 콘덴서 및 연속 질소 퍼지가 장착된 500 ml 삼목 둥근 바닥 플라스크를 (2R)-2-(4-니트로페닐)프로판산 (8.12 g, 41.6 mmol) 및 THF (120.0 mL)로 채웠다. 이 용액에 10.0 M 보란 디메틸술피드 (10.56 ml, 105.66 mmol)를 30.0분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 반응은 기체가 발생하며 매우 발열되었다 (발열반응을 보란 용액의 첨가 속도에 의해 조절할 수 있음). 그 다음 반응산물을 5.0시간 동안 환류시키고 온도를 실온으로 올린 다음 포화 탄산 칼륨 용액으로 (100.0 mL)으로 매우 주의하며 켄칭하였다. 켄칭하는 동안 관찰된 거품을 탄산 용액의 첨가 속도에 의해 조절할 수 있다. 3.0시간 동안 교반한 후에 상층의 유기 층을 분리하고 수성 층을 염화 메틸렌 (130.0 mL)으로 역추출하였다. 그 다음 합한 유기 층을 포화 염수 (100. 0 mL)로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 50 ℃에서 감압 하에 농축시켜 (2R)-2-(4-니트로페닐)프로판-1-올 (7.24 g, 96 ％)을 얻었다;

2-[(2R)-2-(4-니트로페닐)프로필]이소인돌린-1,3-디온의 제조

반응식 II, 단계 D: 교반기, 적가용 깔때기, 온도계 및 환류 콘덴서가 장착된 250 mL 삼목 둥근 바닥 플라스크를 실온에서 (2R)-2-(4-니트로페닐)프로판-1-올 (2.0 g, 11.04 mmol), 프탈이미드 (1.62 g, 11.04 mm), 트리페닐포스핀 (4.3 g, 16.59 mmol) 및 THF (50.0 mL)으로 채웠다. 이 용액에 DEAD (2.6 mL, 16.59 mmol)를 5분에 걸쳐 첨가하였다 (반응은 첨가가 끝날 때까지 환류 하에 발열됨). 그 다음 반응산물을 편의상 밤새 실온으로 교반하고 물 (50.0 mL)로 켄칭하고 염화 메틸렌 (50.0 mL)으로 유기물을 추출하였다. 그 다음 유기 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에 50 ℃에서 농축시켜 오일 (11.62 g)을 얻었다. 1:1 에틸 아세테이트/헥산 (470.0 mL)으로 실리카 겔 상에서 오일을 플러그 여과시킨 후에 생성물을 포함하는 분획물을 농축시켜 밝은 황색 침전물을 얻었다. 그 다음 침전물을 40 ℃에서 하우스 (house) 진공 하에 건조시켜 2-[(2R)-2-(4-니트로페닐)프로필]이소인돌린-1,3-디온 (3.32 g, 96.9 ％)을 얻었다.

(2R)-2-(4-니트로페닐)프로필아민의 제조

반응식 II, 단계 E: 교반기, 온도계, 환류 콘덴서 및 적가용 깔때기가 장착된 250 mL 삼목 둥근 바닥 플라스크를 2-[(2R)-2-(4-니트로페닐)프로필]이소인돌린 -1,3-디온 (25.02 g, 80.6 mmol) 및 톨루엔 (200.0 mL)으로 채웠다. 이 용액에 무수 히드라진 (7.08 mL, 226.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응은 약산 발열이었고 45분간 교반하고 출발 물질이 보이지 않을 때까지 90 ℃ 내지 95 ℃로 가열하였다. 반응이 끝날 때까지 침전 덩어리가 형성되었다. 실온으로 냉각시키고 여과 전에 0 ℃로 냉각시켰다. 여액을 농축시켜 (2R)-2-(4-니트로페닐)프로필아민 (14.11 g, 97 ％)을 오일로 얻었다;

[(2R)-2-(4-니트로페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민의 제조

반응식 II, 단계 F: 교반기, 온도계 및 적가용 깔때기가 장착된 500 mL 삼목 둥근 바닥 플라스크를 (2R)-2-(4-니트로페닐)프로필아민 (11.75 g, 65.21 mmol), 염화 메틸렌 (150.0 mL) 및 트리에틸아민 (18.2 mL, 130.4 mmol)으로 채웠다. 이 용액에 이소프로필술포닐 클로라이드 (8.92 mL, 63.9 mmol)를 20분에 걸쳐 0 ℃에서 첨가하였다. 그 다음 반응산물을 밤새 실온으로 교반한 다음 1 N HCl (150.0 mL)로 켄칭하였다. 아래의 유기 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에 건조시켜 [(2R)-2-(4-니트로페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 (14.11 g, 97 ％)를 오일로 얻었다;

[(2R)-2-(4-니트로페닐프로필][(메틸에틸)술포닐]아민의 제조

반응식 II, 단계 G: 500 mL 파르 병을 [(2R)-2-(4-니트로페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 (14.45 g, 50.60 mmol), 3A EtOH ( 80.0 mL) 및 10 ％ P/C (4.0 g)으로 채웠다. 그 다음 반응 혼합물을 실온, 55 psi에서 6시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고 케이크를 3A EtOH (100.0 mL)로 세척하였다. 그 다음 여액을 감압 하에 농축시켜 [(2R)-2-(4-니트로페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 (12.97 g, 100 ％)을 오일로 얻었다.

N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드의 제조.

반응식 II, 단계 H: 교반기, 온도계, 적가용 깔때기 및 염기성 질소가 장착된 500 mL 삼목 둥근 바닥 플라스크를 [(2R)-2-(4-니트로페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 (12.02 g, 46.85 mmol) 및 염화 메틸렌 (200.0 mL)으로 채웠다. 이 용액에 트리에틸아민 (6.53 mL, 46.85 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 용액을 10분간 교반한 다음 새로운 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드 (5.9 mL, 46.85 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응은 첨가가 끝날 때까지 환류 하에 발열되었다. 편의상 1주일간 실온으로 교반하였다. 1 N HCl (100.0 mL)로 반응산물을 켄칭하고 아래의 유기 층을 분리하였다. 유기 층을 25 ％ 염수 (70.0 mL)로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 침전물을 여과하고 여액을 농축시켜 탄 (tan) 오일 (20.0 g)을 얻었다. 이 오일에 1:1 에틸 아세테이트/헥산 (125.0 mL)을 교반하며 첨가하였다. 회백색 침전 덩어리가 형성되었다. 그 다음 침전물을 여과시키고케이크를 1:1 에틸 아세테이트/헥산 (50.0 mL)으로 세척하였다. 그 다음 침전물을 하우스 진공 하에 40 ℃에서 건조시켜 N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드 (15.02 g, 80.9 ％)를 얻었다;

실시예 4

[(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 p-톨루엔술포네이트의 제조 별법

실온에서 90 ％ 에탄올/H₂0 (0.5 ％ 톨루엔으로 변성시킴) (450 mL) 중 2-페닐-1-프로필아민 아민 (50.0 g, 0.370 몰, 문헌[A.W. Weston, et al., J. Am. Chem. Soc., 65,674 (1943)]에 개시된 방법과 유사한 방식으로 제조될 수 있음)의 기계 교반된 용액에 L-말산 (24.8 g, 0.185 몰)을 나누어 첨가하고 90 ％ 에탄올/H₂0 (50 mL)로 헹구어 깨끗한 용액을 얻은 후에 온화하게 발열되었다. 이 용액을 냉각시키고 30분 후에 침전물이 보였다. 침전물을 밤새 천천히 교반하였다. 결과의 슬러리를 흡입 여과 (부흐너 (buchner) 깔대기)하고 100 ％ 에탄올(0.5 ％ 톨루엔으로 변성시킴) (2 x 100 mL)로 헹군 후에 공기 건조시켜 30 g의 (2R)-2-페닐프로필아민 말레이트를 백색 고체로 얻었다. 유리 염기인 이소프로필술폰아미드 유도체의 키랄 크로마토그래피 분석은 84 ％ee를 나타내었다.

이 (2R)-2-페닐프로필아민 말레이트 (30 g)를 90 ％ 에탄올/H₂O (300 mL)에 현탁시키고 천천히 교반하며 78 ℃로 가열하여 깨끗한 무색 용액을 얻었다. 용액을 밤새 실온으로 천천히 냉각시켰다. 60 내지 65 ℃에서 침전이 발생하였다. 고체를 여과하고 100 ％ 에탄올 (2 x 50 mL)로 실온에서 헹구어 (2R)-2-페닐프로필아민 말레이트 (24.3 g, 32 ％)를 백색 결정질 고체로 얻었다. 유리 염기인 이소프로필술폰아미드 유도체의 키랄 크로마토그래피 분석은 96.5 ％ee를 지시하였다.

(2R)-2-페닐프로필아민의 제조

CH₂Cl₂(200 mL) 중 (2R)-2-페닐프로필아민 말레이트 (24.3 g, 0.0601 몰, 상기에서 직접 제조됨)의 교반한 용액에 1.0 N NaOH를 실온에서 적가하였다. 유기 상을 단리하고 염수 (1 x 125 mL)로 추출하고 건조 (Na₂SO₄)시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 (2R)-2-페닐프로필아민 (19 g)을 깨끗한 무색 오일로 얻었다.

((2R)-2-페닐프로필)[(메틸에틸)술포닐]아민의 제조

반응식 I, 단계 A: CH₂Cl₂(140 mL) 중 (2R)-2-페닐프로필아민 (0.12 몰) 및 트리에틸아민 (24.3 g, 0.240 몰)의 교반한 2 ℃ 용액에 CH₂Cl₂(20 mL) 중 이소프로필술포닐 클로라이드 (97 ％) (16.3 g, 0.118 몰)의 용액을 질소 하에 적가하며,동시에 반응 온도를 15 ℃ 미만으로 유지시켰다. 이소프로필술포닐 클로라이드 잔류물을 CH₂Cl₂(10 mL)로 헹구었다. 이 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 밤새 실온으로 가온하였다.

반응 혼합물을 0 ℃로 재냉각시킨 후에 1 N HCl (125 mL)을 교반하며 적가하였다. 그 다음 유기 상을 단리하고 포화 NaHCO₃수용액 (1 x 125 mL)으로 세척하고 유기 상을 분리하고 건조 (MgS0₄)시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 ((2R)-2-페닐프로필)[(메틸에틸)술포닐]아민 (25.76 g, 90 ％)를 황색 오일로 얻었다.

트리플루오로아세트산 (344 mL) 중 ((2R)-2-페닐프로필)[(메틸에틸)술포닐]아민 (43.3 g, 0.179 몰)의 실온 용액에 NaN0₃(45.7 g, 0.538 몰)을 첨가하고 결과의 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(1 L)로 희석시키고 H₂0 (2 x 300 mL)로 세척하고 분리하였다. 유기 상을 H₂0 (150 mL)로 다시 희석시키고 수성 층의 pH가 5.7이 될 때까지 불균일 혼합물을 고형의 NaHCO₃으로 중화하였다. 유기 상을 농축시켜 오일 (43 g)을 얻고 3A 에탄올 (250 mL)에 용해시켰다. 그 다음 용액을 50-60 psi에서 7 g의 5 ％ 탄소 상 팔라듐 상에서 밤새 수소화하였다.

반응 분취물의¹H NMR 분석 결과 반응의 완결 및 위치이성질체 혼합물에서 70 ％의 파라 이성체였다. 혼합물을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고 여액을 농축시켜 오일 (41 g, 0.160 몰)을 얻고 이후에 이를 THF (125 mL)로 희석시켰다. 이 THF 용액을 1:1 (v/v) THF/디에틸 에테르 용액 중 p-톨루엔술폰산 1수화물 (37 g, 0.195 몰)의 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르를 혼탁해지기 전까지 이 깨끗한 용액에 첨가하였다. 약 10분 후에, 고체가 고밀도의 교반이 불가능한 덩어리로 침전되었다. 혼합물을 디에틸 에테르 (300 mL) 및 THF (350 mL)로 추가로 희석시키고 결과의 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 2:5 (v/v) THF/디에틸 에테르 (3 x 80 mL)로 세척하고 케이크를 감압 하에 건조시켜 [(2R)-2-(4-아미노페닐)프로필][(메틸에틸)술포닐]아민 p-톨루엔술포네이트 (41.7 g, 54 ％)를 백색 분말로 얻었다.

실시예 5

((2R)-2-페닐프로필)[(메틸에틸)술포닐]아민의 제조 별법

(2R)-2-페닐프르판-1-올의 제조

연속 질소 블랭킷 하의 교반기, 온도계, 적가용 깔때기가 장착된 오븐 건조된 500.0 mL 삼목 둥근 바닥 플라스크를 트리메틸알루미늄 (65.6 mL, 131.2 mmole) 및 톨루엔 (75.0 mL)의 2.0 M 용액으로 채웠다. 그 다음 반응 용액을 무수 빙/아세톤 조를 이용하여 - 60 ℃로 냉각시켰다. 그 다음 50.0분에 걸쳐 100.0 mL의 톨루엔에 용해시킨 R-스티렌 옥시드를 이 용액에 첨가하였다(반응은 매우 발열반응이고, 기질의 첨가 속도에 의해 조절될 수 있음). 이 온도에서 60.0분간 교반한 후에, 반응을 실온에서 수행하고 4.0시간 동안 교반하였다. 반응산물을 THF (100.0 mL) 및 및 황산 나트륨 10수화물 (46.0 g)의 슬러리에 실온에서 90.0분에 걸쳐 매우 주의하며 역켄칭하였다 (켄칭은 기체가 발생하는 매우 발열반응임). 하이플로 상에서 형성된 침전물을 여과한 다음 여액을 농축시켜 중간 표제 화합물, (2R)-2-페닐프로판-1-올 (11.03 g, 92.6 ％)을 오일로 얻었다;

2-((2R)-2-페닐프로필)이소인돌린-1,3-디온의 제조

연속 질소 블랭킷 하의 교반기, 온도계, 적가용 깔때기가 장착된 오븐 건조된 250.0 mL 삼구 둥근 바닥 플라스크를 (2R)-2-페닐프로판-1-올 (2.0 mL, 14.32 mmol), 프탈이미드 (2.1 g, 14.32 mmol), 트리페닐포스핀 (5.63 g, 21.48 mmol) 및 THF (70.0 mL)로 채웠다. 그 다음 실온에서 THF (10.0 mL)에 용해시킨 디에틸아조디카르복실레이트 (3.38 mL, 21.48 m몰)를 이 용액에 15 내지 20분에 걸쳐 첨가하였다 (첨가가 끝날 때까지 50 ℃로 약간 발열된 반응산물은 무색에서 붉은색으로 변함). 반응산물을 밤새 실온으로 교반하였다. 붉은 용액에 물 (50.0 mL)을 첨가하고 유기물을 클로로포름 (140.0 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축시켜 오일을 얻었다. 오일에 헵탄 (150.0 mL)을 교반하며 첨가하였다. 침전물을 여과한 다음 여액을 농축시켜 오일을 얻었다. 실리카 겔 상에서 1:1 에틸아세테이트/헥산을 이용하여 오일을 플러그 여과시키고 생성된 분획물을 농축시켜 중간 표제 화합물인 2-((2R)-2-페닐프로필)이소인돌린-1,3-디온 (4.27 g, 96 ％)을 오일로 얻고 실온을 유지하며 이를 응고시켰다;

(2R)-2-페닐프로필아민의 제조

교반기, 온도계 및 적가용 깔때기가 장착된 500 mL 삼구 둥근바닥 플라스크를 2-((2R)-2-페닐프로필)이소인돌린-1,3-디온 (11.54 g, 43.49 mmol), 톨루엔 (200.0 mL) 및 무수 히드라진 (2.73 mL, 86.99 mmol)으로 채웠다. 그 다음 반응 산물을 실온에서 3.0시간 동안 교반한 다음 2.0시간 동안 90 ℃ 내지 95 ℃에서 가열하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과한 다음 여액을 농축시켜 중간 표제 화합물, (2R)-2-페닐프로필아민 (5.58 g, 94.9 ％)을 오일로 얻었다;

최종 표제 화합물의 제조

헥산 (16.0 mL) 중 (2R)-2-페닐프로필아민 (1.2 g, 8.87 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.47 mL, 17.74 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (0.30 g, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 반응산물을 5 ℃로 냉각시킨 다음 염화 메틸렌 (6.0 mL)에 용해시킨 이소프로필술포닐 클로라이드 (0.97 mL, 8.69 m몰)의 용액을 15.0분에 걸쳐 첨가하였다. 45.0분 동안 교반한 다음 실온에서 120.0분간 교반하였다. 반응산물을 1 N HCl (20.0 mL)로 켄칭하고 유기물을 염화 메틸렌 (25.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 여액을 농축시켜 최종 표제 화합물, ((2R)-2-페닐프로필)[(메틸에틸)술포닐]아민 (1.93 g, 90.1 ％)을 오일로 얻었다;

화학식 I 화합물의 글루타메이트 수용체-매개 반응을 강화시키는 능력은, 하기의 세부 설명에서 개시된 바와 같이 형광 칼슘 지시 염료 (오레곤주 유진 소재의 몰레큘라 프로브 (Molecular Probes)사, Fluo-3)를 사용하여 글루타메이트에 의해 유발되는, GluR4 형질감염된 HEK293 세포로의 칼슘 유출을 측정함으로써 결정할 수 있다.

한 시험에서, 안정적으로 인간 GluR4B (유럽 특허 출원 EP-A1-583917에 개시된 바와 같이 얻음)를 발현하는 HEK 293 세포의 융합된 단일층 (confluentmonolayer)을 함유하는 96 웰 플레이트를 제조하였다. 그 다음 웰에 있는 조직 배양 배지를 제거하고, 웰을 각각 200 ㎕의 완충액 (글루코스 10 mM, 염화 나트륨 138 mM, 염화 마그네슘 1 mM, 염화 칼륨 5 mM, 염화 칼슘 5 mM, N-[2-히드록시에틸]-피페라진-N-[2-에탄술폰산] 10 mM, pH 7.1 내지 7.3)으로 1회 세척하였다. 그 다음 웰에 rkrrkr 완충액 중 20 μM Fluo3-AM 염료 (오레곤주 유진 소재의 몰레큘라 프로브 인크.로부터 입수)를 넣은 플레이트를 암소에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에 각각의 웰을 100 ㎕의 완충액으로 1회 세척하고, 200 ㎕의 완충액을 첨가하고 플레이트를 30분간 인큐베이션하였다.

또한 시험에 사용될 용액을 다음과 같이 제조하였다. 시험 화합물의 30 μM, 10 μM, 3 μM 및 1 μM 희석액을 DMSO 중 시험 화합물 10 mM 용액으로부터 완충액을 사용하여 제조하였다. 100 μM 시클로티아지드 용액은, 완충액 3 ml에 100 mM 시클로티아지드 3 ㎕을 첨가함으로써 제조하였다. 대조 완충 용액은, 완충액 498.5 ㎕에 DMSO 1.5 ㎕를 첨가함으로써 제조하였다.

그 다음 각각의 시험을 다음과 같이 수행하였다. 각각의 웰에서 200 ㎕의 대조 완충액을 제거하고 45 ㎕의 대조 완충 용액으로 대체하였다. 형광 측정 기준선을 FLUOROSKAN II 형광측정계 (미국 매사추세츠주 니드햄 하이츠 소재의 랩시스템 (Labsystems)으로부터 입수, a Division of Life Sciences International Plc)를 사용하여 수행하였다. 그 다음 완충액을 제거하고 적절한 웰 내에 완충액 45 ㎕ 및 완충액 중의 시험 화합물 45 ㎕으로 대체하였다. 5분 동안 인큐베이션 한 후에, 두 번째 형광 판독을 수행하였다. 그 다음 15 ㎕의 400 μM 글루타메이트용액을 각각의 웰에 첨가하고 (최종 글루타메이트 농도 100 μM), 세번째 판독을 수행하였다. 시험 화합물 및 시클로티아지드 용액의 활성은 세번째 판독 (시험 화합물 또는 시클로티아지드의 존재 또는 부재시 글루타메이트 첨가에 따른 형광)에서 두번째 판독을 제함으로써 결정되고, 이는 100 μM 시클로티아지드에 의해 얻어진 강화 형광에 대한 상대값으로 표현된다.

다른 시험에서, 인간 GluR4를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포 (유럽 특허 출원 공개 EP-A1-0583917에 개시된 바와 같이 얻음)를 AMPA 수용체 강화제의 전기생리학적 특상확인에 사용하였다. 세포외 기록 용액에는 다음이 포함되었다(mM 단위): 140 NaCl, 5 KCl, 10 HEPES, 1 MgCl₂, 2 CaCl₂, 10 글루코스, pH = 7.4 (NaOH로 조정), 295 mOsm kg^-1. 세포내 기록 용액에는 다음이 포함되었다(mM 단위): 140 CsCl, 1 MgCl₂, 10 HEPES, (N-[2-히드록시에틸]피페라진-N1-[2-에탄술폰산]) 10 EGTA (에틸렌-비스(옥시에틸렌-니트릴로)테트라아세트산), pH = 7.2 (CsOH로 조정), 295 mOsm kg^-1. 이들 용액에서 기록 피펫은 2 내지 3 MΩ의 저항을 갖는다. 전세포 전압 고정 (whole-cell voltage clamp) 기술 (문헌[Hamill et al. (1981) Pfluges Arch., 391:85-100])을 사용하여, 세포를 -60 mV에서 전압 고정시키고 1 mM 글루타메이트에 의해 유발된 전류 반응도를 조절하였다. 그 다음 1 mM 글루타메이트에 대한 반응도를 시험 화합물의 존재 하에 결정하였다. 만약 10 uM 또는 그 미만의 시험 농도에서 1 mM 글루타메이트에 의해 유발된 전류값에서 10 ％를 넘는 증가를 초래한다면 그 화합물은 이 시험에서 유효한 것으로 간주한다.

시험 화합물의 효능을 결정하기 위하여, 욕용액 및 글루타메이트와 함께 적용된 용액에서 최대 효과가 나타날 때까지 시험 화합물의 농도를 1/2 로그 단위로 증가시켰다. 이러한 방식으로 모은 데이타를 힐 (Hill) 방정식에 적용하여 시험 화합물 효능에 대한 지표인 EC₅₀값을 구하였다. 시험 화합물 활성의 가역성을 대조 글루타메이트 1 mM 반응도를 평가함으로써 결정하였다. 글루타메이트 첨가에 대한 조절 반응이 다시 성립된 후, 100 μM 시클로티아지드에 의한 이 반응도의 강화 정도를 욕용액 및 글루타메이트-함유 용액 중에 넣어 결정하였다. 이러한 방식으로 시클로티아지드의 효능에 대한 시험 화합물의 상대 효능을 결정할 수 있다.

화학식 Ia의 화합물이 우수한 노출 특성을 갖는다는 것을 발견하였다. 예를 들면 1998년 8월 6일 공개된 국제특허출원공개 WO 98/33496, 실시예196에 개시된, 본원에서 "N-[4-(1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](2,4-디플루오로페닐)카르복사미드"로 언급된과 비교할 때 상기 특성으로 인해 강화된 노출 특성을 갖는다. 결과적으로 치료될 질병은 보다 효과적으로 관리된다. 예를 들면 화학식 Ia 화합물의 투여로 투여 빈도를 줄일 수 있기 때문에 질병의 보다 효과적인 관리가 달성될 수 있다. 투여 빈도를 줄임으로써 예를 들면 환자가 자는 동안 밤새 치료가 이루어질 수 있다. 또한 더 적은 투여 빈도로 인하여 환자가 더 잘 치료 요법에 따르게 된다.

보다 구체적으로, 표 1은 다음 화합물에 대한 랫 (rat) 혈장 농도의 비교를 개시한 것이다:

N-[4-(1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](2,4-디플루오로페닐)카르복사미드; 및

N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드.

랫에서 시험 화합물의 혈장 노출을 결정하기 위한 일반 방법

각각의 화합물을 물 중 에탄올 5 ％ , 0.5 ％ 각각의 폴리소르베이트 80/나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 혼합물 95 ％를 함유하는 비히클 내에 현탁액으로 투여하였다. 세 마리의 수컷 F-344 랫에게 30 mg/kg을 위관 삽입에 의해 경구 투여하고 투여후 0.5, 1 및 2시간 시점에서 이소플루란으로 안락사시키고 안와정맥 천자에 의해 혈액을 모은 후 나트륨 헤파린첨가된 용기에 담았다. 마지막 6시간 시점에서 심장 천자에 의해 혈액을 모아 나트륨 헤파린첨가된 용기에 담았다. 간단한 원심분리 후에 혈장을 모으고 분석하기 전까지 -70 ℃에서 냉동시켰다. 혈장을 관심있는 화합물로 처리함으로써 제조된 표준 샘플을 이용하여 LC/MS에 의해 혈장 샘플을 분석하였다.

표 2는 다음 화합물에 대한 곡선 아래의 면적 (AUC), 시험 화합물의 최대 농도 (C_최대농도) 및 최대 농도가 나타난 시간을 설명한다:

N-[4-(1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](2,4-디플루오로페닐) 카르복사미드; 및

다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 및 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

제약 조성물은 잘 알려진 그리고 용이하게 입수할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 담체와 혼합되거나 또는 담체에 의해 희석되거나 또는 담체내에 포함될 것이고, 캅셀제, 샤셰, 페이퍼 또는 다른 용기의 형태일 수 있다. 담체가 희석제로 사용될 때, 활성 성분에 대해 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고형, 반고형 또는 액상 물질일 수 있다. 조성물은 예를 들면 10 중량％ 이하의 활성 화합물, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀, 좌제, 무균 주입 용액 및 무균 포장 분말을 포함하는, 정제, 환, 분말, 로젠지제, 샤셰, 엘릭시르, 현탁액, 에멀전, 용액, 에어로졸, 연고의 형태일 수 있다.

적합한 담체, 부형제 및 희석제의 몇몇 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 검, 아카시아. 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 및 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 미네랄 오일이 포함된다. 제제에는 또한 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미료 또는 향미료가 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여된 후에 활성 성분이 빠르게, 지속적으로 또는 지연되어 방출될 수 있도록 당업계에 잘 공지된 방법을 사용함으로써 제제될 수 있다.

바람직하게 조성물은 단위 투여 형태로 제제될 수 있고, 각각의 투여량은 약 150 미크로그램 내지 약 5 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 150 미크로그램 내지 약 30 mg의 활성 성분, 가장 바람직하게는 약 150 미크로그램 내지 약 1 mg의 활성 성분으로 포함된다. 본원에서 사용된 용어 "활성 성분"은 N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드과 같은 화학식 I의 범위 내에 포함되는 화합물을 말한다. 용어 "단위 투여 형태"는 적합한 제약 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 환자에게 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위인데, 각각의 단위는 활성 성분이 목적한 치료 효과를 내도록 계산된 소정의 양을 포함한다. 제제 성분은 통상의 제제 및 제조 기술을 사용하여 당업계의 숙련자에게 잘 공지된 표준 실무 및 방법에 따라 시행된다. 하기의 제제 실시예는 단지 설명을 위한 것일뿐, 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 약제 및 출발 물질은 당업계 숙련자에게는 쉽게 입수가능한 것이다. .

제제

경질 젤라틴 캅셀을 하기 성분을 사용하여 0.15 mg, 1 mg, 5 mg, 및 30 mg의 N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드를 포함하는 캅셀을 제조하였다.

N-[4-((1R)-1-메틸-2-{[(메틸에틸)술포닐]아미노}에틸)페닐](3,5-디플루오로페닐)카르복사미드를 락토스와 블렌딩하고 포비돈 빛 폴리소르베이트 80을 사용하여 습식제립하였다. 그 다음 습식과립의 크기를 재고 건조시켰다. 건조된 과립을 밀링한 다음 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하였다. 그 다음 이 최종 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.

본원에 사용된 용어 "환자"는 마우스, 기니아 피그, 랫, 개 또는 인간과 같은 포유 동물을 말한다. 바람직한 환자는 인간임을 이해할 것이다.

본원에 사용된 용어 "치료하는" (또는 "치료")은 결과의 징후를 방지, 예방, 억제 및 지연, 중단 또는 역진행시키는 것을 포함하는 일반적으로 허용된 의미를 포함한다. 따라서 본 발명의 방법은 치료 및 예방을 위한 투여 모두 포함한다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 진단 또는 치료시에 환자에서 목적한 효과를 제공하는, 환자에게 1회 또는 다회 투여량을 투여함에 따른 화합물의 양 또는 투여량을 말한다. 유효량은 공지된 기술의 사용 및 유사 환경 하에 얻은 결과의 관찰에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 투여될 화합물의 유효량 또는 투여량을 결정하는데있어서, 다음을 포함하는 요인의 수를 진단의의 의도에 의해 고려하나 이로써 제한되지는 않는다; 그의 체격, 나이 및 일반적 건강 상태; 관련된 특정 질병; 질명의 관련 또는 심각성 정도; 환자 개인의 반응성; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 조제물의 생체이용률 특성; 선택된 투여 요법; 수반된 투약 치료의 용도 및 다른 관련 환경. 예를 들면, 전형적인 1일 투여량은 약 150 미크로그램 내지 약 150 mg의 활성성분을 포함한다. 화합물을 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥, 근육내, 구강 또는 비후 경로를 비롯한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 별법으로 화합물은 계속 주입에 의해 투여될 수 있다.

Claims

하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
하기 화학식의 화합물.
하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 및 제약학상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 글루타메이트 수용체 기능을 강화시키는 방법.
유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 우울증 치료 방법.
유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 정신분열증 치료 방법.
유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 인지 장애 치료 방법.
술폰아미드 (5)를 질화하여 p-니트로 유도체 (6)을 얻고, p-니트로 유도체 (6)을 수소화하여 p-아미노 유도체 (7)을 얻고, p-아미노 유도체 (7)을 적합한 산으로 처리한 다음 적합한 염기로 처리하고 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드로 처리하는 것을 포함하는 화학식 Ia의 제조 방법.

<화학식 Ia>

화학식 (5)

화학식 (6)

화학식 (7)
산 (11)을 환원시켜 1급 알코올 (12)를 얻고, 1급 알코올 (12)를 프탈이미드, 트리페닐포스핀 및 DEAD로 처리하여 프탈이미드 유도체 (13)을 얻고, 프탈이미드 유도체 (13)을 히드라진으로 처리하여 1급 아민 (14)를 얻고, 1급 아민 (14)를 Lg-SO₂CH(CH₃)₂(식 중, Lg는 적합한 이탈기임)로 처리하여 술폰아미드 (6)을 얻는 것을 포함하는 술폰아미드 (6)의 제조 방법.

화학식 (11)

화학식 (12)

화학식 (13)

화학식 (14)

화학식 (6)
제9항에 있어서, 술폰아미드 (6)을 수소화하여 유리 염기 (8)을 얻고, 유리 염기 (8)을 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드로 처리하는 것을 추가로 포함하는 제조 방법.

화학식 (8)
하기 화학식 I의 화합물이 알츠하이머병, 정신분열증, 정신분열증 관련 인지 결함, 우울증 및 인지 장애 중 하나 이상을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것을 표시한 라벨을 포함하는 포장재, 및 상기 포장재 내에 담긴 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는 제품.

<화학식 I>
제11항에 있어서, 상기 라벨이 상기 화합물은 알츠하이머병을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 표시한 것인 제품.
제11항에 있어서, 상기 라벨이 상기 화합물은 정신분열증을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 표시한 것인 제품.
제11항에 있어서, 상기 라벨이 상기 화합물은 우울증을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 표시한 것인 제품.
제11항에 있어서, 상기 라벨이 상기 화합물은 정신분열증 관련 인지 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있음을 표시한 것인 제품.
글루타메이트 수용체 기능의 강화를 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식화합물의 용도.
알츠하이머병 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 화합물의 용도.
정신분열증 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 화합물의 용도.
정신분열증 관련 인지 장애 치료용 약제의 제조를 위한 하기 화학식 화합물의 용도.
약제로 사용하기 위한 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
글루타메이트 수용체 기능을 강화시키기 위한 약제의 제조에 있어서 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.