[go: up one dir, main page]

KR20030003759A - 1,4-디아제판-2,5-디온 유도체 및 ｎｋ-1 수용체길항제로서의 이들의 용도 - Google Patents

1,4-디아제판-2,5-디온 유도체 및 ｎｋ-1 수용체길항제로서의 이들의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20030003759A
KR20030003759A KR1020027015837A KR20027015837A KR20030003759A KR 20030003759 A KR20030003759 A KR 20030003759A KR 1020027015837 A KR1020027015837 A KR 1020027015837A KR 20027015837 A KR20027015837 A KR 20027015837A KR 20030003759 A KR20030003759 A KR 20030003759A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
benzyl
compound
dichloro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR1020027015837A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100526696B1 (ko
Inventor
갈레이구이도
고델티에리
괴르글러아니크
헥라인하르트
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20030003759A publication Critical patent/KR20030003759A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100526696B1 publication Critical patent/KR100526696B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 부가염 및 이들의 에난티오머 형태에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
R3은 수소, 저급 알킬, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-비방향족 헤테로사이클이며, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환되고;
R4는 =O, =N(CH2)nCH3또는 =N(CH2)nN(R)2이고;
R3및 R4는 이들이 결합된 N 및 C와 함께 화학식 -CR5=N-N=의 그룹을 형성할 수 있고;
R5는 수소, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-비방향족 헤테로사이클이며, 여기서, 헤테로사이클은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
상기 화합물은 NK-1 수용체와 관련된 질병의 치료에 유용하다.

Description

1,4-디아제판-2,5-디온 유도체 및 ＮＫ-1 수용체 길항제로서의 이들의 용도{1,4-DIAZEPAN-2,5-DIONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS}
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 유용한 치료학적 특성으로 특징지워진다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 뉴로키닌 1(Neurokinin 1, NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다. 물질 P는 펩티드의 타키키닌(tachykinin) 부류에 속하는 천연 운데카펩티드로서, 혈관외 평활근에서의 이들의 즉각적인 수축 작용으로인해서 타키키닌으로 지칭되기도 한다.
물질 P에 대한 수용체는 G 단백질 결합된 수용체의 하종에 속한다.
물질 P(NK-1)에 대한 신경펩티드는 포유동물 신경계(특히 뇌 및 척수 신경절), 순환계 및 주변 조직(특히 십이지장 및 공장)에 걸쳐 넓게 분포되어 있으며 다양한 생물학적 과정을 조절하는데 관여한다. 포유동물 타키키닌 물질 P의 중추 및 말초 작용은 편두통, 류마티스성 관절염, 천식, 및 염증성 장 질환을 비롯한 다양한 염증성 증상, 및 최토 반사의 매개 및 중추 신경계(CNS) 질환, 예를 들어 파킨슨병(Parkinson's disease)(문헌[Neursci. Res., 1996, 7, 187-214]을 참조한다) 및 불안(문헌[Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621]을 참조한다)의 조정과 관련된다. 통증, 두통, 특히 편두통, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 다중 경화증, 모르핀 금단의 감약화, 심혈관 변화, 부종, 예를 들어 열 손상에 의해 유발되는 부종, 만성 염증 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 천식/기관지 반응성항진, 및 알러지성 비염을 비롯한 기타 호흡기 질환, 궤양성 대장염 및 크론스병(Crohn's disease)을 비롯한 장의 염증성 질환, 눈의 손상 및 눈의 염증 질병에 대한 타키키닌 수용체 길항제의 유용성에 대한 근거가 문헌["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993]에서 보고되었다.
특정 형태의 요실금을 치료하는데 있어서의 뉴로키닌 1 수용체 길항제의 유용성은 추가로 문헌["Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" 및 "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303(1999)"]에 개시되어 있다.
추가로, 뉴로키틴 1 수용체 길항제는 과량 또는 불균형의 타키키닌, 특히 물질 P와 관련된 다수의 생리학적 질환을 치료하기 위해서 개발되었다. 물질 P가 연루된 증상의 예는 불안, 우울증 및 정신증과 같은 중추 신경계의 질환을 포함한다(국제특허 공개공보 제 WO 95/16679 호, 국제특허 공개공보 제 95/18124 호 및 국제특허 공개공보 제 WO 95/23798 호를 참조한다).
뉴로키닌-1 수용체 길항제는 추가로 운동병의 치료 및 유도 구토의 치료에 유용하다.
추가로, 문헌[The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999]에서는 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제에 의해서 시스플라틴 유발 구토가 감소됨이 개시되어 있다.
추가로, 미국 특허 제 5,972,938 호에는 NK-1 수용체 길항제와 같은 타키키닌 수용체의 투여에 의한 심신질환 또는 정신면역 질환의 치료 방법이 개시되어 있다.
또한, 특정 형태의 요실금의 치료에 대한 뉴로키닌 1 수용체 길항제의 유용성은 문헌["Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)" 및 "Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)"]에서도 개시되어 있다.
NK1 수용체 길항제는 외상 뇌 손상의 치료에 유용한 효과를 갖는 것으로 보고되었다("뉴로키닌 1(NK-1) 수용체 길항제가 외상 뇌 손상을 유발하는 신경계 결과를 개선시킨다"(저자: 님모(A. J. Nimmo), 베네트(C. J. Bennett), 휴(X. Hu), 세르낙(I. Cernak), 빈크(R. Vink))라는 제목으로 2000년 10월 17일부터 20일까지프랑스의 라 그란드 모테에서 개최된 국제 타키키닌 컨퍼런스 2000에서 님모 교수가 구술 발표한 내용을 참조한다).
화학식 I의 화합물은 이들의 프로드러그(prodrug) 형태로도 사용될 수 있다. 예로는 에스테르, N-옥사이드, 포스페이트 에스테르, 글리코아미드 에스테르 및 글리세라이드 접합체 등이다. 프로드러그는 흡착능, 분포에 관한 약동학 및 뇌로의 이동의 측면에서 본 발명의 화합물의 장점을 배가시킬 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에난티오머 형태, 전술한 화합물의 제조방법, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조방법, 및 질병, 구체적으로 전술한 종류의 질환 또는 질병의 조절 또는 예방, 또는 상응하는 약제의 제조에 있어서의 전술한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 이들의 산 부가염 및 이들의 에난티오머 형태에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
R3은 수소, 저급 알킬, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-비방향족 헤테로사이클이며, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환되고;
R4는 =O, =N(CH2)nCH3또는 =N(CH2)nN(R)2이고;
R3및 R4는 이들이 결합된 N 및 C와 함께 화학식 -CR5=N-N=의 그룹을 형성할 수 있고;
R5는 수소, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-비방향족 헤테로사이클이며, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환되고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명을 적용하기에 가장 바람직한 징후는, 중추 신경계의 질환을 포함하는 것으로서, 예를 들어 NK-1 수용체 길항제를 투여함으로써 특정한 우울증 질환 또는 구토를 치료 또는 예방하는 것을 들 수 있다. 주요 우울삽화(depressive episode)는 대부분의 매일 밤과 낮동안 우울한 기분이거나 모든 분야에서 흥미 또는 기쁨을 잃었거나, 거의 활동성이 없는 상태가 2주 이상 동안 지속되는 징후로서 정의된다.
본원에서 사용되는 하기 일반적인 용어에 대한 정의는, 그 용어가 단독 또는 조합된 형태로 사용되는 것과 무관하게 적용된다.
본원에서 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, I-부틸 및 t-부틸 등을 들 수 있다. 바람직한 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 4의 그룹이다.
"저급 알콕시"란 용어는 상기 정의와 동일한 알킬 잔기가 산소 원자에 결합되어 있는 그룹을 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.
"아릴"이란 용어는, 치환기, 예를 들어 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 1개 내지 3개로 임의적으로 치환될 수 있는, 예를 들어 페닐, 또는 나프틸을 의미한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 피라졸릴, 벤조티에닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴 또는 퀴놀리닐과 같은 헤테로사이클을 들 수 있다. 피리딜, 퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조티에닐 및 피라졸릴이 바람직하다.
"비방향족 헤테로사이클"이란 용어는, 예를 들어 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리딜 및 피페라지닐 그룹을 의미한다. 모르폴리닐 및 피페리디닐이 바람직한 그룹이다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들어 염화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등에 의한 염을 의미한다.
R4가 옥소 그룹이고, R1및 R2가 모두 아릴인 화합물이 바람직한 것으로 예시되며, 이들의 예로서 하기 화합물을 들 수 있다:
(3S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-2,5-디온,
(3S)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온,
(3S)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온,
3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온,
(RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-5-프로필이미노-[1,4]디아제판-2-온 하이드로클로라이드, 및
(RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-4-피리딘-3-일메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온.
또한, R4가 옥소 그룹이고, R1및 R2중 하나가 아릴이고 다른 하나가 헤테로아릴인 화합물이 바람직하다.
이러한 화합물의 예로는 (3S)-3-(1H-인돌-3-일-메틸)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온을 들 수 있다.
추가로, R4가 옥소 그룹이고, R1및 R2가 모두 헤테로아릴인 화합물이 바람직하며, 이러한 화합물의 예로는 (3S)-1-(2,8-비스-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일-메틸)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온을 들 수 있다.
또한, R3및 R4는 이들이 결합된 N 및 C와 함께 화학식 -CR5=N-N=의 그룹을 형성하고 R5가 위에서 정의한 바와 동일한 화합물이 바람직하다.
이러한 화합물의 예로는
(4S)-4-(3,4-디클로로-벤질)-6-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온,
(RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온,
(RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온,
(RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-피페리딘-1-일-메틸-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온,
(RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-디메틸아미노메틸-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온,
(RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-(1-메틸-피페리딘-2-일)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온, 및
(RS)-4-(3,4-디클로로-벤질)-6-나프탈렌-1-일-메틸-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 단계 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f), 및 (g)를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 XIV의 화합물을 폐환시켜 화학식 I-1의 화합물을 제공하는 단계; 또는
[상기 식에서,
R1및 R2는 위에서 정의한 바와 동일하다.]
(b) 하기 화학식 I-1의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 제공하는 단계; 또는
화학식 I-1
R3-X
[상기 식에서,
R1내지 R3은 위에서 정의한 바와 동일하고,
X는 할로겐이다.]
(c) 하기 화학식 III의 화합물을 폐환시켜 화학식 I-1의 화합물을 제공하는 단계; 또는
화학식 I-1
[상기 식에서,
R1및 R2는 위에서 정의한 바와 동일하다.]
(d) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I-3의 화합물을 제공하는 단계; 또는
R6-NH2
[상기 식에서,
R6은 -(CH2)nCH3또는 -(CH2)nN(R)2이고,
R1, R2, n 및 R은 위에서 정의한 바와 동일하다.]
(e) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 XX의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I-4의 화합물을 제공하는 단계; 또는
화학식 IV
R5-CO-N-NH2
[상기 식에서,
각각의 치환기는 위에서 정의한 바와 동일하다.]
(f) 하기 화학식 VII의 화합물을 폐환시켜 화학식 I-5의 화합물을 제공하는 단계; 및
[상기 식에서,
R3'은 저급 알킬, -(CH2)n-1N(R)2, -(CH2)n-1헤테로아릴, 또는 -(CH2)n-1비방향족 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환되고;
R1및 R2는 위에서 정의한 바와 동일하다.]
(g) 경우에 따라, 치환기 R1내지 R3중 하나 이상을 위에서 정의한 범위의 것으로 개질시키고;
경우에 따라, 상기 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 이들의 에난티오머로 전환시키는 단계.
하기 반응식에서 사용되는 약어들은 다음과 같다:
BOP-Cl 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
NMM N-메틸모르폴린
DIPEA N-에틸디이소프로필-아민
TFA 트리플루오로아세트산
HOBT 1-하이드록시-벤조트리아졸
DIC 디이소프로필카보디이미드
Fmoc [(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]
HOAt 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
각각의 치환기는 위에서 정의한 바와 동일하다.
각각의 치환기는 위에서 정의한 바와 동일하다.
상기 식에서,
R1, R2및 R5는 위에서 정의한 바와 동일하고,
R6은 -(CH2)nCH3또는 -(CH2)nN(R)2이고,
R은 수소 또는 저급 알킬이고,
n은 0 내지 3이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 위에서 정의한 바와 동일하고,
R3'은 저급 알킬, -(CH2)n-1N(R)2, -(CH2)n-1헤테로아릴이거나 -(CH2)n-1비방향족 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환된다.
반응식 1에 따라, 실시예 1 내지 5 및 실시예 8 내지 18의 화합물을 다음과 같이 제조하였다:
R2가, 예를 들어 3,5-트리플루오로메틸페닐, 나프탈렌-1-일, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-페닐, 2-메톡시-나프탈렌-1-일, 2-메틸-나프탈렌-1-일 또는 2-에톡시-나프탈렌-1-일인 화학식 IX의 화합물을, 약 70℃에서 화학식 VIII의 t-부틸아크릴레이트의 에탄올 용액에 첨가하였다. 수득된 액체를, 디클로로메탄의 R1이, 예를 들어 3,4-디클로로페닐, 벤조[b]티오펜-3-일, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 인돌-3-일 또는 2,4,5-트리클로로-페닐, 및 N-메틸모르폴린(NMM) 및 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(BOP-Cl)일 수 있는 화합물 XIII의 화합물을 함유하는 용액에, 추가로 용해시켰다. 상기 혼합물을 약 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 건조시킨 후, 잔류물을 NMM, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC), 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBP) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC)에 첨가하여 화학식 I-1의 화합물을 수득하였다.
또한, 반응식 1에 따라, 화학식 I-1의 화합물중 수소 원자를 치환기 R3으로 교체시킬 수 있으며, 이 과정은 실시예 13 및 14에서 다음과 같이 기술된다: 실온 및 아르곤 하에서 DMF중 화학식 I-1의 화합물의 용액에 광유중 나트륨 하이드라이드의 현탁액을 첨가하였다. 이어서, 화학식 II의 화합물, 예를 들어 메틸요오다이드 또는 4-(2-클로로에틸)-모르폴린을 첨가하여 화학식 I-2의 화합물을 수득하였다.
반응식 1에 따라, 실시예 2a, 3 및 8에 기술된 방법에 의해 화학식 X의 화합물이 추가로 수득될 수 있다. 화학식 XI의 화합물, 예를 들어 2-메톡시나프트알데히드, 2,8-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀린 카복스알데히드 또는 4-메톡시나프트알데히드를 디클로로메탄에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 상기 용액에 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하고 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 잔류물을 정제하여 화학식 X의 화합물을 수득하였다.
반응식 2에 따라, 실시예 6 및 7을 수행하였다. 이 과정은 고체상 합성이다. 디클로로메탄중 β-알라닌-NH2-WANG 수지를 화학식 XI의 화합물, 예를 들어 1-나프틸데히드 또는 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질알데히드로 처리하고, 나트륨 트리아세테이톡시보로하이드라이드로 처리하였다. 상기 수지를 테트라하이드로퓨란, 물, 10% 탄산수소나트륨 용액 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 상기 수지의 슬러리를 약 30분 동안 팽윤시켰다. 이어서, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸, 디이소프로필-카보디이미드(DIC), N[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-트립토판(Fmoc-L-트립토판) 및 디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 상기 수지를 세척한 후, 실온에서 디메틸포름아미드중의 피페리딘 용액을 첨가하여 N-보호 그룹을 제거한다. 이어서, 상기 수지를 트리플루오로아세트산(TFA) 및 디클로로메탄의 혼합물에서 약 30분 동안 교반시킨다. 유기층을 농축 및 공비 건조시킨 후, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), DIC 및 4-디메틸아민-피리딘을 첨가한다. 상기 혼합물을 교반하고 휘발성 물질을 제거한다. 이로써 화학식 I-1의 화합물을 수득한다.
반응식 3은 화학식 I-3 및 I-4의 화합물의 제조를 기술하며, 이는 실시예 19 내지 27에서 보다 상세히 기재하였다. 반응식 3에 따라, 화학식 I-1의 화합물, 예를 들어 (3S)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온, (RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-2,5-디온 또는 (RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(나프탈렌-1-일메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온을 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 광유중 나트륨 하이드라이드의 현탁액을 실온에서 첨가하였다. 투명한 용액이 형성된 후, 비스(디메틸아미노)포스포로클로리데이트(IV)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반한 후, 화학식 VI의 상응하는 하이드라진을 첨가하여 화학식 I-4의 화합물을 수득하였다. 화학식 I-4의 화합물을 수득하기 위한 다른 방법으로는 화학식 I-1의 화합물을 로베슨(Lowesson) 시약과 반응시키는 것이다. 수득된 디티오아미드를 컬럼 크로마토그래피로 분리시키고 상응하는 하이드라자이드를 전술한 바와 동일하게 첨가하여 화학식 I-4의 목적하는 화합물을 수득하였다.
또한, 반응식 3에 따라, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 아민 유도체와 반응시켜 화학식 I-3의 화합물을 수득하였다. 화학식 V의 R6은 -(CH2)nCH3또는 -(CH2)nN(R)2그룹이고 R은 저급 알킬 또는 수소이고 n은 0 내지 3이다. 상기 반응은 50℃에서 수행되었다.
반응식 4의 반응에 따라 화학식 I-5의 화합물을 수득하였다. 공정 단계는 실시예 28 내지 36에서 보다 상세히 기재하였다. 화학식 XXI의 화합물, 예를 들어 9-플루오로메틸옥시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌을 디클로로메탄, NMM 및 BOP-Cl의 용액에 현탁시켰다. 그다음, 화학식 X의 화합물, 예를 들어 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸벤질아미노)-프로피온산 3급-부틸 에스테르를 첨가하여 화학식 XXII의 화합물을 수득하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에서1,2-디클로로에탄내 화학식 XXII의 화합물의 용액에 상응하는 알데하이드를 첨가하여 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 그다음 TFA, NMM, EDC 및 HOBT에 의해 상응하는 화학식 I-5의 화합물로 폐환하였다.
염 형성은 당해 분야에 공지되어 있고 당해 분양의 숙련자들에게 익숙한 방법에 따라 상온에서 수행되었다. 무기산에 의한 염 뿐만 아니라 유기 산에 의한 염 또한 고려되었다. 이러한 염의 예로는 염화수소산 염, 브롬화수소산 염, 황산염, 질산염, 시트르산 염, 아세트산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄-설폰산염 및 p-톨루엔설폰산염 등을 들 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 부가염은 유용한 약리학적 특성을 보유한다. 본 발명의 화합물은 뉴로키틴 1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다.
하기에서 제시한 시험법에 따라 상기 화합물을 평가하였다.
NK1수용체에 대한 시험 화합물의 친화도는 인간 NK1수용체(셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템을 사용함)으로 감염되고 [3H] 물질 P(최종 농도가 0.6 nM임)로 방사표지된 CHO 세포내 인간 NK1수용체에서 평가하였다. BSA(0.04%), 류펩틴(8㎍/㎖), MnCl2(3mM) 및 포스포르아미돈(2μM)을 함유하는 HEPES 완충액(50 mM, pH 7.4)에서 결합 시험을 수행하였다. 결합 분석용 시약은 250㎕의 막 현탁액(1.25×105세포/분석용 튜브), 0.125㎕의 치환제의 완충액, 및125㎕의 [3H] 물질 P로 구성되어 있다. 치환 곡선은 7개 이상의 화합물의 농도에서 측정하였다. 분석용 튜브는 상온에서 60분 동안 배양하고, 튜브 내용물을 PEI(0.3%)로 60분 동안 예비침지한 GF/C 필터를 통해 2×2㎖의 HEPES 완충액(50mM, pH 7.4)로 세척하면서 진공하에서 신속하게 여과하였다. 필터에 잔류하는 방사선 활성은 섬광 계수기로 측정하였다. 모든 시험은 2개 이상의 개별적인 실험으로 3회 수행하였다.
pKi로 표시하는 NK-1 수용체에 대한 친화도는 바람직한 화합물에 대해 8.00 내지 9.00의 범위였다.
바람직한 화합물의 일부 구체적인 활성은 하기 표 1에서 제시하였다.
실시예 번호 pKi
26 8.15
24 8.25
17 8.27
23 8.36
21 8.41
16 8.42
15 8.49
20 8.61
19 8.76
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 좌제의 형태로 직장 투여되거나, 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 유용한 산 부가염은 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제로 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염 등은 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 있어서 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐용으로 적당한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적당한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당 및 글루코오스 등을 들 수 있다.
주사 용액용으로 적당한 부형제로는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일 등을 들 수 있다.
좌제용으로 적당한 부형제로는 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제, 차폐제, 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 폭넓게 변할 수 있으나, 물론 각각의 특정한 경우에 있어서 개별적인 요구사항에 따를 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 화학식 I의 화합물은 1인당 약 10 내지 1000 mg의 1일 투여량이 적당하지만, 전술한 상한치는 경우에 따라 증가될 수도 있다.
하기 실시에는 본 발명을 한정하지 않고 본 발명을 예시하는 것이다. 모든 온도는 ℃의 단위로 표시된다.
실시예 1
(3S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-2,5-디온)
a) 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르
에탄올 1.22g(5mmol)중 t-부틸 아크릴레이트 641mg(5mmol)의 용액에 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질아민 1.22g(5mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 70℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 페트롤에테르/에테르=1:1)로 정제하여 무색 액체의 상기 표제 화합물 1.255g(67.5%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 372.2(M+H+, 50), 316.2(M-C4H7).
b) S-3-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-t-부톡시카보닐아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-프로피오닐)-아미노]-프로피온산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 5㎖중 t-부톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 335mg(1mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 202mg(2mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 255mg(1mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온 및 아르곤하에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 371mg(1mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(5㎖)을 첨가하고, 유기층은 분리하고 수성층은 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤에테르/에테르=1:1)로 정제하여 상기 표제 화합물 454mg(66%)를 수득하였다.
MS m/e(%): 688(M+H+,100), 690(M+H+, 40).
c) (3S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-2,5-디온
디클로로메탄 2㎖중 S-3-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-t-부톡시카보닐아미노-3-(3,4-디클로로페닐)-프로피오닐-아미노]-프로피온산 t-부틸 에스테르 344mg(0.5mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 2㎖를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압하에서 증발시켰다. 진공하에서 건조시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 3㎖에 용해시키고 N-메틸모르폴린 177mg(1.75mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 96mg(0.5mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 67mg(0.5mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 물(3㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 2개의 층을 분리시킨 후, 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시켰다.용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물 80mg(43%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 554.1(M+CH3CN+H+, 100), 556.2(M+CH3CN+H+, 60).
실시예 2
(3S)-3-(1H-인돌-3-일-메틸)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온
a) 3-[(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-아미노]-프로피온산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 6㎖중 2-메톡시나프트알데히드 0.559g(3mmol) 및 3-아미노프로피온산 t-부틸 에스테르 0.436g(3mmol)의 용액에 마그네슘 설페이트를 첨가하고 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 흔들었다. 마그네슘 설페이트를 반응 혼합물로부터 분리하고 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 조합된 유기층을 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 재용해시켰다. 상기 교반 및 냉각(0℃)시킨 상기 용액에 나트륨 보로하이드라이드 227mg(6mmol)을 소량씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 증발시키고 물(50㎖)을 첨가한 후, 상기 화합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 건조시키고(MgSO4) 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤에테르/에테르=1:1)로 정제하여 상기 표제 화합물 297mg(31%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 316.3(M+H+, 100).
b) S-3-{2-t-부톡시카보닐아미노-2-[(2-t-부톡시카보닐-에틸)-(2-메톡시나프탈렌-1-일-메틸)-카바모일]-에틸}-인돌-1-카복실산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 5㎖중 N,1-비스(t-부톡시카보닐)-L-트립토판 404mg(1mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 202mg(2mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 255mg(1mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온 및 아르곤하에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 3-[(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로피온산 t-부틸 에스테르 315mg(1mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(5㎖)을 첨가하고, 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 조합된 유기층을 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤에테르/에테르=1:1)로 정제하여 상기 표제 화합물 454mg(66%)를 수득하였다.
MS m/e(%): 702.4(M+H+, 100).
c) (3S)-3-(1H-인돌-3-일-메틸)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온
디클로로메탄 1㎖중 S-3-{2-t-부톡시카보닐아미노-2-[(2-t-부톡시카보닐-에틸)-(2-메톡시나프탈렌-1-메틸)-카바모일]-에틸}-인돌-1-카복실산 t-부틸 에스테르 351mg(0.5mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 1㎖를 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 및 트리플루오로아세트산을 온도가 40℃인 배쓰에서 감압 증발시켰다. 진공하에서 건조시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 3㎖에용해시키고 N-메틸모르폴린 177mg(1.75mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 96mg(0.5mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 67mg(0.5mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(3㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 2개의 층을 분리하고 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물 50mg(46%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 428.6(M+H+, 100), 450.4(M+Na+, 60).
실시예 3
(3S)-1-(2,8-비스-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일-메틸)-3-(1H-인돌-3-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 2-메톡시나프트알데히드 대신 2,8-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀린카복스알데히드를 사용하여, 상기 실시예 2의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 535.3(M+H+, 100).
실시예 4
(RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-나프탈렌-1-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질아민 대신 1-아미노메틸나프탈린을 사용하고, 단계 b)에서 t-부톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 t-부톡시카보닐-DL-3,4-디클로로페닐알라닌을 사용하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 427.4(M+H+, 100), 429.4(M+H+, 50).
실시예 5
(3S)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-나프탈렌-1-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 b)에서 t-부톡시카보닐-DL-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 t-부톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌을 사용하여, 상기 실시예 4의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
상기 화합물은, CHIRALPAK AS 180 컬럼 및 라세미 (RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-나프탈렌-1-일메틸-[1,4]-디아제판-2,5-디온(표준물질로서 사용됨)(실시예 4를 참조한다)을 사용한 키랄 HPLC에 의해 거울상 이성질체적으로 순수한 것으로 측정되었다.
MS m/e(%): 427.4(M+H+, 100), 429.4(M+H+, 60).
실시예 6
(3S)-3-(1H-인돌-3-일-메틸)-1-나프탈렌-1-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온
디클로로메탄 50㎖중 β-알라닌-NH2-WANG 수지 1.73mg(2mmol, 로딩 0.86g)의 슬러리를, 1-나프트알데히드 2.5g(16mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 3.4g(16mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 흔든 다음, 상기 수지를 테트라하이드로퓨란, 물, 10% 탄산수소 나트륨 수용액, 물, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄의 순서로 충분히 세척하고 건조시켜 담황색 수지 1.91g을 수득하였다.
디클로로메탄 45㎖ 및 디메틸포름아미드 15㎖의 혼합물중의 상기 수지 슬러리를 30분 동안 팽윤시켰다. 이어서, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 0.82g(6mmol), 디이소프로필카보디이미드 0.76g(6mmol), N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-트립토판 2.3g(6mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.5g(12mmol)을 첨가하였다. 24시간 동안 흔든 후, 상기 수지를 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 메탄올 및 에테르로 세척하고 건조시켰다. N-보호 그룹을 제거하기 위해, 상기 수지를 디메틸포름아미드중 피페리딘의 40% 용액(70㎖)에서 실온에서 교반시켰다. 상기 수지를 디메틸포름아미드, 메탄올, 에테르로 세척하고 건조시켜 회색빛의 수지 1.75g을 수득하였다.
상기 수지를 트리플루오로아세트산 10㎖ 및 디클로로메탄 10㎖의 혼합물중에서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 수지를 용액으로부터 분리하고 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 조합된 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비 건조시켜 포말 생성물 0.36g(45%)을 수득하였다.
상기 잔류물 50mg(0.12mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 0.042㎖(0.24mmol), 디이소프로필카보디이미드 0.038㎖(0.24mmol) 및 4-디메틸아미노-피리딘 2mg을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 휘발성 물질을 제거하고 15% 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 회색 고체 43mg(90%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 398.4(M+H+, 100).
실시예 7
(3S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(1H-인돌-3-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온
1-나프트알데히드 대신 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질알데히드를 사용하여, 상기 실시예 6의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 484.4(M+H+, 100).
실시예 8
(3S)-3-(1H-인돌-3-일-메틸)-1-(4-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 2-메톡시나프트알데히드 대신 4-메톡시나프트알데히드를 사용하여, 상기 실시예 2의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 428.5(M+H+, 100), 450.4(M+Na+, 50).
실시예 9
(3S)-3-벤조[b]티오펜-3-일-메틸-1-나프탈렌-1-일-메틸-[1.4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질아민 대신 1-아미노메틸나프탈린을 사용하고, 단계 b)에서 t-부톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 t-부톡시카보닐-L-3-벤조티에닐알라닌을 사용하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 415.3(M+H+, 100), 437.4(M+Na+, 70).
실시예 10
(3S)-3-(4-클로로-벤질)-1-나프탈렌-1-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온.
단계 a)에서 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질아민 대신 1-아미노메틸나프탈린을 사용하고, 단계 b)에서 t-부톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 t-부톡시카보닐-L-4-클로로페닐알라닌을 사용하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 393.2(M+H+, 100), 395.2(M+H+, 60).
실시예 11
(3S)-3-(3-클로로-벤질)-1-나프탈렌-1-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질아민 대신 1-아미노메틸나프탈린을 사용하고, 단계 b)에서 t-부톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 t-부톡시카보닐-L-3-클로로페닐알라닌을 사용하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 393.2(M+H+, 100), 395.2(M+H+, 50).
실시예 12
(3S)-1-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-3-(1H-인돌-3-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질아민 대신 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)-벤질아민을 사용하고, 단계 b)에서 t-부톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 N,1-비스(t-부톡시카보닐)-L-트립토판을 사용하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 450.3(M+H+, 100), 452.2(M+H+,30).
실시예 13
(RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-4-메틸-1-나프탈렌-1-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온
디메틸포름아미드 3㎖중 (RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-나프탈렌-1-일메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온 214mg(0.5mmol)의 용액에 광유중 55% 나트륨 하이드라이드 현탁액 26mg(0.6mmol)을 실온 및 아르곤하에서 첨가하였다. 투명한 용액이 형성된 후, 메틸요오다이드 106mg(0.75mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온 및 아르곤하에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 후, 물(5㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 결정의 상기 표제 화합물 129mg(58.5%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 441.3(M+H+, 100), 443.3(M+H+,50).
실시예 14
(RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1-나프탈렌-1-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온 하이드로클로라이드
메틸요오다이드 대신 칼륨 요오다이드 촉매량과 함께 4-(2-클로로에틸)-모르폴린을 사용하여 상기 실시예 13의 방법을 수행하고 염화수소 염을 형성시켜, 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 540.3(M+H+, 100), 542.3(M+H+,70).
실시예 15
(3S)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질아민 대신 1-아미노메틸-2-메톡시-나프탈린을 사용하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 457.4(M+H+, 100).
실시예 16
(3S)-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질아민 대신 1-아미노메틸-2-메틸-나프탈린을 사용하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 441.4(M+H+, 100).
실시예 17
(RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제핀-2,5-디온.
단계 a)에서 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질아민 대신 1-아미노메틸-2-에톡시-나프탈린을 사용하고, 단계 b)에서 t-부톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 4-부톡시카보닐-DL-3,4-디클로로페닐알라닌을 사용하여, 실시예 1에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 470.2(M+H+, 100).
실시예 18
(RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(2,4,5-트리클로로-벤질)-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 b)에서 t-부톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 t-부톡시카보닐-DL-2,4,5-트리클로로페닐알라닌을 사용하여, 상기 실시예 1에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 547.1(M+H+, 100).
실시예 19
(4S)-4-(3,4-디클로로-벤질)-6-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온
디메틸포름아미드 2㎖중 (3S)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온 107mg(0.25mmol)의 현탁액에 광유중 55% 나트륨 하이드라이드 현탁액 20mg(0.5mmol)을 실온 및 아르곤하에서 첨가하였다. 투명한 용액이 형성된 후(약 20분), 비스(디메틸아미노)포스포로클로리데이트85mg(0.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온 및 아르곤하에서 3시간 동안 교반하였다. 포밀하이드라진(60mg, 1mmol)을 첨가하고 130℃에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 증발시킨 후, 나트륨 비카보네이트 용액(5㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올)으로 정제하여 백색 결정의 상기 표제 화합물 50mg(44.2%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 481.3(M+H+, 100).
실시예 20
(RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온
(3S)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-[1.4]디아제판-2,5-디온 대신 (RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-2,5-디온을 사용하여, 상기 실시예 19에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 535.9(M+H+, 100).
실시예 21
(RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온
a) (RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-5-티옥소-[1,4]디아제판-2-온
톨루엔 20㎖중 (RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-2,5-디온 2.56g(5mmol)의 현탁액에 로베슨 시약 1.01g(0.25mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 120℃에서 교반하였다.
물(20㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켜 백색의 고체를 수득하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트)로 정제 및 분리시켜 상기 표제 화합물 1.09g(41%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 527.1(M+H+, 100).
b) (RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온
부탄-1-올 1㎖중 (RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로 로-벤질)-5-티옥소-[1,4]디아제판-2-온 106mg(0.2mmol)의 용액에 3-모르폴린-4-일-프로피온산 하이드라자이드 42mg(0.24mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 후, 물(5㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올=95:5)로 정제하여 담황색 고체의 상기 표제 화합물 77mg(59.2%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 650.0(M+H+, 100).
실시예 22
(RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-피페리딘-1-일-메틸-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온
단계 b)에서 3-모르폴린-4-일-프로피온산 하이드라자이드 대신 피페리딘-1-일-아세트산 하이드라자이드를 사용하여, 상기 실시예 21에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 634.1(M+H+, 100).
실시예 23
(RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-디메틸아미노메틸-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온
단계 b)에서 3-모르폴린-4-일-프로피온산 하이드라자이드 대신 2-(디메틸아미노)아세토하이드라자이드를 사용하여, 상기 실시예 21에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 594.1(M+H+, 100).
실시예 24
(RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-(1-메틸-피페리딘-2-일)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온
단계 b)에서 3-모르폴린-4-일-프로피온산 하이드라자이드 대신 1-메틸-피페리딘-2-카복실산 하이드라자이드를 사용하여, 상기 실시예 21에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 634.1(M+H+, 100).
실시예 25
(RS)-4-(3,4-디클로로-벤질)-6-나프탈렌-1-일-메틸-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온
(3S)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온 대신 (RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(나프탈렌-1-일메틸)-[1,4]디아제 판-2,5-디온을 사용하여, 상기 실시예 19에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 451.3(M+H+, 100).
실시예 26
(RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-5-프로필이미노-[1,4]디아제판-2-온 하이드로클로라이드
디메틸포름아미드 2㎖중 (RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-5-티옥소-[1,4]디아제판-2-온 160mg(0.31mmol)의 현탁액에 광유중 55% 나트륨 하이드라이드 현탁액을 실온 및 아르곤하에서 첨가하였다. 투명한 용액이 형성된 후(약 20분), 비스(디메틸아미노)포스포로클로리데이트 106mg(0.62mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온 및 아르곤하에서 3시간동안 교반하였다. 프로필아민(91mg, 1.25mmol)을 첨가하고 50℃에서 밤새 교반하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 나트륨 비카보네이트 용액(5㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올=95:5)로 정제하고 에탄올중 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜, 백색 결정의 상기 표제 화합물 56mg(30%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 554.1(M+H+, 100).
실시예 27
(RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-5-(2-디메틸아미노-에틸이미노)-1-나프탈렌-1-일-메틸-[1,4]디아제판-2-온
프로필아민 대신 2-디메틸아미노-에틸아민을 사용하여, 상기 실시예 26에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 497.2(M+H+, 100).
실시예 28
(3S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-4-피리딘-4-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온
a) S-3-[[2-아미노-3-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로피온산 t-부틸 에스테르
디클로로메탄 50㎖중 9-플루오레닐메톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐-알라닌 4.56g(10mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린 2.02g(20mmol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드 2.55g(10mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 15분 동안 실온 및 아르곤하에서 교반하였다. 이어서, 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미 노)-프로피온산 t-부틸 에스테르(실시예 1의 단계 (a)를 참고한다) 3.71g(10mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 건조 및 증발시키고 잔류물을 컬럼 여과(SiO2, 헥산/에틸아세테이트=2:1)하여 정제하였다. 디메틸포름아미드에 디에틸아민 10㎖를 첨가하고 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 디메틸포름아미드 및 디에틸아민을 진공에서 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/암모니아=99.5:0.5)로 정제하여 무색 오일의 상기 표제 화합물 4.82g(82%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 588.4(M+H+, 100).
b) (3S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-4-피리딘-4-일-메틸-[1.4]디아제판-2,5-디온
1,2-디클로로에탄중 S-3-[[2-아미노-3-(3,4-디클로로-페닐)-프로피오닐]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-프로피온산 t-부틸 에스테르 393mg(0.67mmol)의 용액에 4-피리딘 카복시알데히드 71.7mg(0.67mmol), 아세트산 80.4mg(1.34mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 198mg(0.94mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 비카보네이트 용액(5㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합된 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켜 황색 오일 370mg을 수득하고 디클로로메탄(1㎖) 및 트리플루오로아세트산(1㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매 및 트리플루오로아세트산을 감압하에서 증발시켰다. 진공하에서 건조시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 N-메틸모르폴린 220mg(2.18mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 105mg(0.55mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 74mg(0.55mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물(5㎖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 2개의 층을 분리하고 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 상기 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올=95:5)로 정제하여 백색 고체의 상기 표제 화합물 158mg(48%)을 수득하였다.
MS m/e(%): 603.9(M+H+, 100).
실시예 29
(RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-4-피리딘-3-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계a)에서 9-플루오레닐메톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 9-플루오레닐메톡시카보닐-DL-3,4-디클로로페닐알라닌을 사용하고, 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-프로피온산 t-부틸 에스테르 대신 3-[(2-메톡시-나프탈렌-1-일메틸)-아미노]-프로피온산 t-부틸 에스테르를 사용하고, 단계 b)에서 4-피리딘 카복시알데히드 대신 3-피리딘 카복시알데히드를 사용하여, 상기 실시예 28의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 548.1(M+H+, 100).
실시예 30
(RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 9-플루오레닐메톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 9-플루오레닐메톡시카보닐-DL-3,4-디클로로페닐 알라닌을 사용하고, 단계 b)에서 4-피리딘 카복시알데히드 대신 1-메틸-4-피페리돈을 사용하여, 상기 실시예 28의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 610.0(M+H+, 100).
실시예 31
(3S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-4-피리딘-2-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 b)에서 4-피리딘 카복시알데히드 대신 2-피리딘 카복시알데히드를 사용하여, 상기 실시예 28의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 603.9(M+H+, 100).
실시예 32
(RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-4-피리딘-4-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 9-플루오레닐메톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 9-플루오레닐메톡시카보닐-DL-3,4-디클로로페닐알라닌을 사용하여, 상기 실시예 28의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 603.9(M+H+, 100).
실시예 33
(RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-4-피리딘-3-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 9-플루오레닐메톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 9-플루오레닐메톡시카보닐-DL-3,4-디클로로페닐알라닌을 사용하고, 단계 b)에서 4-피리딘 카복시알데히드 대신 3-피리딘 카복시알데히드를 사용하여, 상기 실시예 28의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 603.9(M+H+, 100).
실시예 34
(3S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-4-(1H-피라졸-3-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 b)에서 4-피리딘 카복시알데히드 대신 피라졸-3-카브알데히드를 사용하여, 상기 실시예 28의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 593.0(M+H+, 100).
실시예 35
(3S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-4-(2-디메틸아미노-에틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온; 하이드로클로라이드
단계 b)에서 4-피리딘 카복시알데히드 대신 2-디메틸아미노아세트알데히드를 사용하여 상기 실시예 28의 방법을 수행하고, 이어서 에탄올중 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염을 형성하여, 상기 표제 화합물을 유사한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 584.1(M+H+, 100).
실시예 36
(RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(3,4,5-트리메톡시-벤질)-[1,4]디아제판-2,5-디온
단계 a)에서 비스-3,5-트리플루오로메틸-벤질아민 대신 3,4,5-트리메톡시-벤질아민을 사용하고, 단계 b)에서 t-부톡시카보닐-L-3,4-디클로로페닐알라닌 대신 t-부톡시카보닐-DL-3,4-디클로로페닐알라닌을 사용하여, 상기 실시예 1의 방법에 따라 유사한 수율로 상기 표제 화합물을 수득하였다.
MS m/e(%): 466.1(M+H+, 15), 181(100).
실시예 A
통상적인 방법으로 하기 조성의 정제를 제조하였다:
mg/정제
활성 물질 5
락토오스 45
옥수수 전분 15
미세결정 셀룰로오스 34
마그네슘 스테아레이트 1
총중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
mg/ 캡슐
활성 물질 10
락토오스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전 중량 200
우선, 활성 물질, 락토오스 및 옥수수 전분을 혼합기로 혼합시킨 후, 분쇄기 넣었다. 상기 혼합물을 다시 혼합기에 다시 넣고, 활석을 첨가하여 충분히 혼합시켰다. 기계를 사용하여 상기 혼합물을 경질 캅셀에 충전시켰다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
mg/좌제
활성 물질 15
좌제 물질 1285
총 1300
상기 좌제 물질을 유리 또는 강재 용기에서 용융시키고 충분히 혼합시킨 후, 45℃로 냉각시켰다. 여기에, 미세한 분말의 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반시켰다. 상기 혼합물을 적당한 크기의 좌제 주형에 붓고 냉각시킨 다음, 주형으로부터 상기 좌제를 제거하고 왁스 종이 또는 금속박으로 개별 포장하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 이들의 에난티오머 형태.
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 헤테로아릴 그룹은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하고, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고,
    R3은 수소, 저급 알킬, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-비방향족 헤테로사이클이며, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환되고;
    R4는 =O, =N(CH2)nCH3또는 =N(CH2)nN(R)2이고;
    R3및 R4는 이들이 결합된 N 및 C와 함께 화학식 -CR5=N-N=의 그룹을 형성할 수 있고;
    R5는 수소, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-비방향족 헤테로사이클이며, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬로 임의적으로 치환되고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4가 옥소 그룹인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1및 R2가 모두 아릴인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (3S)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-[1,4]디아제판-2,5-디온,
    (3S)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온,
    (3S)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메틸-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온,
    3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-에톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온,
    (RS)-1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-3-(3,4-디클로로-벤질)-5-프로필이미노-[1,4]디아제판-2-온 또는
    (RS)-3-(3,4-디클로로-벤질)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-4-피리딘-3-일-메틸-[1,4]디아제판-2,5-디온인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1또는 R2중 하나는 아릴이고, 다른 하나는 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    (3S)-3-(1H-인돌-3-일메틸)-1-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R1및 R2가 모두 헤테로 아릴인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (3S)-1-(2,8-비스-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일-메틸)-3-(1H-인돌-3-일-메틸)-[1,4]디아제판-2,5-디온인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3및 R4가 이들이 결합된 N 및 C와 함께 화학식 -CR5=N-N=의 그룹을 형성하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    (4S)-4-(3,4-디클로로-벤질)-6-(2-메톡시-나프탈렌-1-일-메틸)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온,
    (RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온,
    (RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온,
    (RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-피페리딘-1-일-메틸-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온,
    (RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-디메틸아미노메틸-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온,
    (RS)-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(3,4-디클로로-벤질)-3-(1-메틸-피페리딘-2-일)-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온 또는
    (RS)-4-(3,4-디클로로-벤질)-6-나프탈렌-1-일-메틸-7,8-디하이드로-6H-1,2,3a,6-테트라아자-아줄렌-5-온인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    NK-1 수용체 길항제와 관련된 질병을 치료하기 위한 약제.
  13. 하기 단계 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f), 및 (g)를 포함하는 제 1 항에 정의된 화합물의 제조방법.
    (a) 하기 화학식 XIV의 화합물을 폐환시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    화학식 XIV
    화학식 I-1
    [상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다.]
    (b) 하기 화학식 I-1의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시겨 화학식 I-2의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    화학식 I-1
    화학식 II
    R3-X
    화학식 I-2
    [상기 식에서,
    R1내지 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 동일하며,
    X는 할로겐이다.]
    (c) 하기 화학식 III의 화합물을 폐환시켜 화학식 I-1의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    화학식 III
    화학식 I-1
    [상기 식에서,
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다.]
    (d) 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I-3의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    화학식 IV
    화학식 V
    R6-NH2
    화학식 I-3
    [상기 식에서,
    R6은 -(CH2)nCH3또는 -(CH2)nN(R)2이고,
    R1, R2, n 및 R은 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다.]
    (e) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 XX의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 I-4의 화합물을 제공하는 단계; 또는
    화학식 IV
    화학식 XX
    화학식 VI
    R5-CO-N-NH2
    화학식 I-4
    [상기 식에서,
    각 치환기는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다.]
    (f) 하기 화학식 VII의 화합물을 폐환시켜 화학식 I-5의 화합물을 제공하는 단계; 및
    화학식 I-5
    [상기 식에서,
    R3'은 저급 알킬, -(CH2)n-1N(R)2, -(CH2)n-1-헤테로아릴이거나, -(CH2)n-1-비방향족 헤테로사이클(임의적으로 할로겐으로 치환될 수 있다), CF3, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고;
    R1및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 동일하다.]
    (g) 경우에 따라, 치환기 R1내지 R3중 하나 이상을 위에서 정의된 범위의 것으로 개질시키고;
    경우에 따라, 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 이들의 에난티오머 형태로 전환시키는 단계.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 13 항에 따른 방법 또는 그와 동등한 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 질병 치료를 위한 용도.
  16. NK-1 수용체와 관련된 질병 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 전술한 발명.
KR10-2002-7015837A 2000-05-25 2001-05-18 1,4-디아제판-2,5-디온 유도체 및 ｎｋ-1 수용체길항제로서의 이들의 용도 Expired - Fee Related KR100526696B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00111249.9 2000-05-25
EP00111249 2000-05-25
PCT/EP2001/005723 WO2001090083A1 (en) 2000-05-25 2001-05-18 1,4-diazepan-2,5-dione derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030003759A true KR20030003759A (ko) 2003-01-10
KR100526696B1 KR100526696B1 (ko) 2005-11-08

Family

ID=8168838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-7015837A Expired - Fee Related KR100526696B1 (ko) 2000-05-25 2001-05-18 1,4-디아제판-2,5-디온 유도체 및 ｎｋ-1 수용체길항제로서의 이들의 용도

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6452001B2 (ko)
EP (1) EP1296961B1 (ko)
JP (1) JP4060596B2 (ko)
KR (1) KR100526696B1 (ko)
CN (1) CN1178923C (ko)
AR (1) AR028607A1 (ko)
AT (1) ATE353881T1 (ko)
AU (2) AU2001281778B2 (ko)
BR (1) BR0111062A (ko)
CA (1) CA2409842C (ko)
DE (1) DE60126614T2 (ko)
DK (1) DK1296961T3 (ko)
ES (1) ES2280392T3 (ko)
MX (1) MXPA02011464A (ko)
PE (1) PE20011266A1 (ko)
PT (1) PT1296961E (ko)
WO (1) WO2001090083A1 (ko)
ZA (1) ZA200208940B (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101044833B1 (ko) * 2010-02-10 2011-06-28 (주)혜성나노텍 무차광 온실 보온커텐 종형 개폐장치
US8460460B2 (en) 2011-06-24 2013-06-11 Construction Research & Technology Gmbh Cementitious composition and admixture

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070094666A (ko) 2005-02-25 2007-09-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 약제 물질 분산성이 향상된 정제
AU2006331355B2 (en) * 2005-12-29 2011-09-29 Immupharma France Sa Compositions and methods for the inhibition of phospholipase A2
US20080031951A1 (en) 2005-12-29 2008-02-07 Gilles Guichard Compositions and methods for the inhibition of phospholipase A2
AU2006331357B2 (en) * 2005-12-29 2012-05-17 Immupharma France Sa Compositions and methods for synthesizing novel heterocyclic therapeutics
CA2635359A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Immupharma France Sa Compositions and methods for synthesizing heterocyclic therapeutic compounds
CA2635356C (en) * 2005-12-29 2011-11-01 Immupharma France Sa Use of 1,3,5-triazepin-2,6-diones to treat malaria
EP2029604A2 (en) * 2006-05-26 2009-03-04 Novartis AG Aldosterone synthase and/or 11beta-hydroxylase inhibitors
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
CN103068818B (zh) * 2010-08-26 2014-11-19 兴和株式会社 异喹啉衍生物或其盐的新制造方法
CN108358893A (zh) * 2018-02-10 2018-08-03 安徽唯诗杨信息科技有限公司 一种一锅法合成四氢化苯并-[1,4]-二氮杂环庚烷衍生物的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022765A (en) 1975-01-06 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepine-6-ones
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2131426C1 (ru) 1993-12-29 1999-06-10 Мерк Шарп Энд Домэ Лимитед Замещенные производные морфолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ снижения количества тахикининов при лечении или профилактике физиологических состояний, ассоциируемых с избытком тахикининов
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5719156A (en) 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
US5972938A (en) 1997-12-01 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing psychoimmunological disorders

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101044833B1 (ko) * 2010-02-10 2011-06-28 (주)혜성나노텍 무차광 온실 보온커텐 종형 개폐장치
US8460460B2 (en) 2011-06-24 2013-06-11 Construction Research & Technology Gmbh Cementitious composition and admixture
US8920556B2 (en) 2011-06-24 2014-12-30 Construction Research & Technology Gmbh Cementitious composition and admixture
US9133059B2 (en) 2011-06-24 2015-09-15 Construction Research & Technology Gmbh Cementitious composition and admixture

Also Published As

Publication number Publication date
DE60126614D1 (de) 2007-03-29
EP1296961B1 (en) 2007-02-14
US6452001B2 (en) 2002-09-17
CA2409842C (en) 2008-07-29
JP2003534332A (ja) 2003-11-18
ATE353881T1 (de) 2007-03-15
PE20011266A1 (es) 2001-12-14
JP4060596B2 (ja) 2008-03-12
CN1178923C (zh) 2004-12-08
ES2280392T3 (es) 2007-09-16
AR028607A1 (es) 2003-05-14
PT1296961E (pt) 2007-05-31
KR100526696B1 (ko) 2005-11-08
DE60126614T2 (de) 2007-11-22
AU8177801A (en) 2001-12-03
US20020010174A1 (en) 2002-01-24
AU2001281778B2 (en) 2005-06-02
CA2409842A1 (en) 2001-11-29
WO2001090083A1 (en) 2001-11-29
DK1296961T3 (da) 2007-06-04
BR0111062A (pt) 2003-06-10
EP1296961A1 (en) 2003-04-02
ZA200208940B (en) 2004-02-04
MXPA02011464A (es) 2003-04-25
CN1430611A (zh) 2003-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
TWI299730B (en) Piperidine derivatives,processes for their preparation ,pharmaceutical composition containing them and their medical use
CN101218234B (zh) 作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的吡咯衍生物
CN103596567B (zh) 吡唑衍生物
KR100526696B1 (ko) 1,4-디아제판-2,5-디온 유도체 및 ｎｋ-1 수용체길항제로서의 이들의 용도
DE60315062T2 (de) Triazolverbindungen zur behandlung von dysmenorrhoe
JPH10511687A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類および誘導体
KR20020038800A (ko) 화학적 화합물
JPH08333363A (ja) インドール誘導体
KR20010102347A (ko) 3-페닐피리딘 유도체 및 그의 뉴로키닌-1 수용체길항제로서의 용도
JP2002504929A (ja) アロイルピペラジン誘導体、その製造法およびタキキニン拮抗剤としてのその利用
WO2006102308A2 (en) Beta-lactamyl vasopressin v1b antagonists
NL193583C (nl) Ethyleendiaminemonoamidederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten en de toepassing daarvan.
JP2004500355A (ja) ニューロンの生長及び伸長を刺激する化合物、組成物及び方法
JPH0655738B2 (ja) インダゾール―３―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とするセロトニン３受容体拮抗剤
MX2011003533A (es) Compuestos novedosos como bloqueadores del canal de calcio.
JP2007297366A (ja) Ｔ型カルシウムチャネルに拮抗活性を有する新規１，３−ジオキソイソインドール
JP2001151754A (ja) ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
US5932593A (en) Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same
JPH07500589A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体、並びにコレシストキニン及び／又はガストリンレセプターのアンタゴニストとしての該誘導体の使用
AU2001281778A1 (en) 1,4-diazepan-2,5-dione derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
JPH09500124A (ja) ５‐ｈｔ１ａ受容体拮抗物質としてのｎ‐（ピペリジニル‐１‐アルキル）‐置換シクロヘキサンカルボン酸アミド
AU2005205183B2 (en) Indolylmaleimide derivatives as PKC inhibitors
JP2656157B2 (ja) 認識増強に有用な新規な神経伝達物質放出剤
JP2006520396A (ja) 新規なラクタム及びその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090930

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20101101

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20101101

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000