KR20020082300A - 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 이성질체 화합물및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 - Google Patents
신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 이성질체 화합물및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20020082300A KR20020082300A KR1020010021500A KR20010021500A KR20020082300A KR 20020082300 A KR20020082300 A KR 20020082300A KR 1020010021500 A KR1020010021500 A KR 1020010021500A KR 20010021500 A KR20010021500 A KR 20010021500A KR 20020082300 A KR20020082300 A KR 20020082300A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tetrahydroisoquinoline
- dihydroxy
- naphthylmethyl
- salt
- dimethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- -1 p-methoxyphenylmethyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- WTHURCRQFHKJKU-SFHVURJKSA-N (1s)-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H]3NCCC=4C=C(C(=CC=43)O)O)=CC=C21 WTHURCRQFHKJKU-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- YGCQFKVNIBDJFW-GOSISDBHSA-N (1r)-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]3NCCC=4C=C(C(=CC=43)O)O)=CC=CC2=C1 YGCQFKVNIBDJFW-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 9
- WTHURCRQFHKJKU-GOSISDBHSA-N (1r)-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H]3NCCC=4C=C(C(=CC=43)O)O)=CC=C21 WTHURCRQFHKJKU-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 9
- YGCQFKVNIBDJFW-SFHVURJKSA-N (1s)-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H]3NCCC=4C=C(C(=CC=43)O)O)=CC=CC2=C1 YGCQFKVNIBDJFW-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 9
- WZRCQWQRFZITDX-CQSZACIVSA-N (R)-norcoclaurine Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C[C@@H]1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 WZRCQWQRFZITDX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 8
- WZRCQWQRFZITDX-AWEZNQCLSA-N (S)-norcoclaurine Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C[C@H]1C2=CC(O)=C(O)C=C2CCN1 WZRCQWQRFZITDX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- OQSLRUAUSVKVBL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-naphthalen-2-ylacetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 OQSLRUAUSVKVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylacetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 VIBOGIYPPWLDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 5
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 NRPFNQUDKRYCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RXPHHQYDIVUJCX-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CC3=NCCC=4C=C(C(=CC=43)OC)OC)=CC=CC2=C1 RXPHHQYDIVUJCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 4
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- QLZWGAYTZACQDG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 QLZWGAYTZACQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 claims description 4
- GXTUEUWFEKEQHJ-QGZVFWFLSA-N (+)-(R)-O,O-dimethylcoclaurine Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1 GXTUEUWFEKEQHJ-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- XWFRBBSMUPDXGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(CC3=NCCC=4C=C(C(=CC=43)OC)OC)=CC=C21 XWFRBBSMUPDXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MTBDPUSODLZRIK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NCCC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 MTBDPUSODLZRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- OUISMAHIGIPGDH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C(C)=O)CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 OUISMAHIGIPGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 claims description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 claims 3
- KCVCYCXUBWHYCG-UHFFFAOYSA-N Br(=O)(=O)O.C1NCCC2=CC=CC=C12 Chemical compound Br(=O)(=O)O.C1NCCC2=CC=CC=C12 KCVCYCXUBWHYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 150000004800 hydroisoquinoline derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 abstract description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000011140 membrane chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- VXBDJWHXZMSPEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 VXBDJWHXZMSPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- HKIVLKJCAOUVKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC2=CC(CC3NCCC=4C=C(C(=CC=43)O)O)=CC=C21 HKIVLKJCAOUVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALCKGSDHEWQAMG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CC3=NCCC=4C=C(C(=CC=43)OC)OC)=CC=CC2=C1 ALCKGSDHEWQAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBLBVLSNALLKJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NCCC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 CXBLBVLSNALLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- FBIYTZTWTCPQBF-UHFFFAOYSA-M chlororuthenium(1+) Chemical compound [Ru+]Cl FBIYTZTWTCPQBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- KUBVAKPLZMILDM-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCNCC KUBVAKPLZMILDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGLDWXZKYODSOB-UHFFFAOYSA-N α-phellandrene Chemical compound CC(C)C1CC=C(C)C=C1 OGLDWXZKYODSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CRPKRCUCOIWESQ-HXUWFJFHSA-N (1r)-6,7-dimethoxy-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]3NCCC=4C=C(C(=CC=43)OC)OC)=CC=CC2=C1 CRPKRCUCOIWESQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- HSNRSHBFNHIQQL-HXUWFJFHSA-N (1r)-6,7-dimethoxy-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H]3NCCC=4C=C(C(=CC=43)OC)OC)=CC=C21 HSNRSHBFNHIQQL-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- HKIVLKJCAOUVKZ-FERBBOLQSA-N (1s)-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC2=CC(C[C@@H]3NCCC=4C=C(C(=CC=43)O)O)=CC=C21 HKIVLKJCAOUVKZ-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- CRPKRCUCOIWESQ-FQEVSTJZSA-N (1s)-6,7-dimethoxy-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H]3NCCC=4C=C(C(=CC=43)OC)OC)=CC=CC2=C1 CRPKRCUCOIWESQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GXTUEUWFEKEQHJ-KRWDZBQOSA-N (1s)-6,7-dimethoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1 GXTUEUWFEKEQHJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005971 1-naphthylacetic acid Substances 0.000 description 1
- SBPAKGSKENBQGS-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-(naphthalen-2-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC3=NCCC=4C=C(C(=CC=43)OC)OC)=CC=C21 SBPAKGSKENBQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- LTVJBNBDGABLKM-UHFFFAOYSA-N C=O.NC=O Chemical compound C=O.NC=O LTVJBNBDGABLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 description 1
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 101150109636 Inos gene Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- OGLDWXZKYODSOB-SNVBAGLBSA-N alpha-phellandrene Natural products CC(C)[C@H]1CC=C(C)C=C1 OGLDWXZKYODSOB-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- JIXOCHSERUXVMW-UHFFFAOYSA-M chlororuthenium Chemical compound [Ru]Cl JIXOCHSERUXVMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- MRKUCTIZSSVGGR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethoxy-2-phenylethanamine Chemical compound CON(OC)CCC1=CC=CC=C1 MRKUCTIZSSVGGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPFIWYXBIHPIP-SFTDATJTSA-N n-[(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 UOPFIWYXBIHPIP-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- SMEJRNULEHOZPB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-naphthalen-1-ylacetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C(C)=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 SMEJRNULEHOZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBFUSGLXKQWVDW-UHFFFAOYSA-N norsalsolinol Chemical class C1CNCC2=C1C=C(O)C(O)=C2 MBFUSGLXKQWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 108700021367 rat Prl7d1 Proteins 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 이성질체 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 그의 용도에 관한 것으로서, 본 발명의 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 입체 이성질체 화합물들은 강심작용, 혈관이완작용, 혈소판 응집 억제 작용 및 iNOS 억제 작용을 나타내므로 이들을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 강심제, 혈압강하제, 항혈전제, 염증치료제, 패혈증치료제, 심부전증 치료제, 파종성 혈관내 응고증 치료제로서 사용될 수 있으며, 특히 S-형 화합물들은 심근수축력 증강작용 및 심박동수 촉진작용을 가지며 기술한 모든 작용이 R-형 화합물보다 강력하여 종래의 라세믹 혼합체보다 작용이 증강된 장점이 있다. 반면, R-형 화합물들은 S-형 화합물과는 달리 심근수축력과 심박동수에 영향을 미치지 않아 장기간에 걸친 투여에도 부정맥 발생 가능성이 월등히 낮을 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 신규의 테트라하이드로이소퀴놀린(tetrahydroisoquinoline)계 화합물의 거울상 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 그리고 그의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 거울상 이성질체의 형태에 따라 (S형과 R형) 심근수축력증강작용이 있고 없는 특징을 갖고 있으며 항 혈전작용, 혈관이완작용, iNOS 억제작용등에 있어서도 S형이 R형보다 우수한 특징을 갖는 새로운 화합물이며 약제학적으로 허용되는 그의 염, 이들의 제조방법, 그리고 그의 약리학적 용도에 관한 것이다.
테트라하이드로이소퀴놀린(tetrahydroisoquinoline; 이하 "THI"라 약칭함)계 화합물들은 N-알킬페닐에틸아민이 폐환 (ring closing)된 상태의 물질로서, 특히 6,7-디하이드록시테트라하이드로이소퀴놀린들은 화학 구조에 카테콜아민의 기본골격을 가지고 있다. 즉 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민 등으로 대표되는 카테콜아민의 기본골격인 3,4-디하이드록시페닐에틸아민을 구조상에 가진다. 따라서 많은 THI 계열 화합물들이 각종 아드레날린 수용체 (adrenergic receptor)에 친화력을 보이며, 치환기의 종류 및 치환기의 결합 위치에 따라 α- 또는 β-수용체들에 작용하여 항진 효과 (agonistic effect) 또는 길항 효과 (antagonistic effect)를 가짐으로써 여러 가지 약리 작용을 가진다는 것이 보고되고 있다.
특히 1 위치의 탄소에 OH, OCH3, 할로겐 등으로 치환된 벤질기를 가진 THI 계열 화합물들은 기관지 이완 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 칼슘 통로 억제 작용등 강력한 작용들을 가지고 있다는 사실이 보고되어 있다 (King, V. F. et al., J. Biol. Chem., 263, 2238-2244, 1988; Triggle, D. J. et al., Med. Res. Rev., 9, 123-180, 1989; Lacorix, P. et al., Eur. J. Pharmacol., 192, 317-327, 1991; Chang, K. C. et al., Life. Sci., 51, 64-74, 1992; Chang, K. C. et al., Eur. J. Pharmacol., 238, 51-60, 1993).
한편, 현재 울혈성심부전증 치료제로 사용되고 있는 물질의 예로는 디기탈리스 강심제와 도파민, 베타차단제, 안지오텐신-전환효소억제제 및 포스포다이에스테라제 억제제 등이 있으나, 부정맥, 심장의 과도한 억제, 혈압상승등의 역효과를 나타내므로 사용에 제한점이 많다. 따라서 디기탈리스, 베타차단제, 안지오텐신 전환효소 억제제 및 도파민 등과는 전혀 다른 새로운 작용기전의 심부전증 치료제가 요구되고 있다. 특히 최근 보고에 의하면 심부전증의 경우 혈액 및 조직내에 TNF-a 또는 iNOS의 발현이 증가되어 있다고 보고되고 있다. 따라서 최근의 치료는 직접 심장에 심근수축력 증강작용이 있는 약물도 중요하지만 이러한 약물은 단기간 사용에 효과가 있으며 오히려 과거에 금기시 되어 왔던 베타-차단제등은 심장의 재모델링(remodeling)에 영향을 미치게되어 장기간 사용시 효과가 더욱 좋은 것으로 알려지고 있다. 이러한 질병에 관한 우리의 지식이 더욱 넓혀짐에 따라 치료약물에도 변화를 가져오고 있다. 테트라하이드로이소퀴놀린계 약물은 천연에 존재하는 알칼로이드로서 파파베린이나 하이겐아민 등이 있고 이들 알칼로이드는 다양한 약리작용을 가지고 있다. 최근 연구보고에 의하면 천연의 하이겐아민의 구조를 다소 변형하여 합성한 물질인 YS-49 나 YS-51은 강심작용 이외에도, 혈관이완작용, 혈소판응집 억제작용, 유도 NO 합성효소 (inducible NO synthase; 이하 "iNOS"라 약칭함) 억제작용 등이 있는 것으로 알려지고 있다. 이에 본 발명자는 YS-49, YS-51 및 하이겐아민의 거울상 이성질체를 각각 합성하고 이들의 약리작용을 검토한 결과 S형 거울상 이성질체가 R형 거울상 이성질체보다 작용이 뛰어나며 특히 심박동수 촉진 및 심근수축력 증강작용에 있어서 S형은 강심작용 및 심박동수 촉진 작용이 강한 반면 R형 거울상 이성질체는 거의 심장에 작용이 없음을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 거울상 이성질체의 형태에 따라 심근수축력 증강, 혈관이완작용, 항 혈소판 응집 작용, iNOS 발현 억제 작용을 가지는 새로운 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 강심제, 혈압 강하제, 혈소판 응집억제제, 항염치료제, 패혈증 치료제, DIC 치료제, 심부전증치료제로서 그 사용 용도를 제공하는데 있다.
도 1은 대식세포에서 LPS 및 IFN-r 에 의한 iNOS 발현에 대한 억제 효과를 측정하기 위한 노던 분석의 결과를 도시한 것이다.
※ 도면 설명 (첨가된 물질)
1: LPS (10 ng/ml) + IFN-r (50 U/ml)
2: LPS (10 ng/ml) + IFN-r (50 U/ml) + 화학식1 100 uM
3: LPS (10 ng/ml) + IFN-r (50 U/ml) + 화학식2 100 uM
4: LPS (10 ng/ml) + IFN-r (50 U/ml) + 화학식3 30 uM
5: LPS (10 ng/ml) + IFN-r (50 U/ml) + 화학식4 30 uM
6: LPS (10 ng/ml) + IFN-r (50 U/ml) + 화학식5 30 uM
7: LPS (10 ng/ml) + IFN-r (50 U/ml) + 화학식6 30 uM
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 아래의 일반식 I 또는 II를 갖는 광학 활성을 갖는 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물, 이들의 약학적으로 허용되는염 및 이들의 프로드러그를 제공한다.
상기 일반식 I 및 II에서, X1, X2, X3및 X4는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1- C4의 알킬기, 히드록시기 및 C1- C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되고, n은 1 - 3의 정수이고, Y는 할로겐 원자, C1- C4의 알킬기, 히드록시기 및 C1- C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 하나 이상 치환된 페닐기; 할로겐 원자, C1- C4의 알킬기, 히드록시기 및 C1- C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 하나 이상 치환된 또는 비치환된 나프틸기; 또는이고, 여기서 k는 1 - 3의 정수이다.
상기 일반식 I 및 II의 화합물 중에서, 아래의 화학식 1 내지 6을 갖는 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물이 보다 바람직하다:
화학식 1의 (S)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
화학식 2의 (R)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
화학식 3의 (S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
화학식 4의 (R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
화학식 5의 (S)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 및
화학식 6의 (R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린.
여기에서 약제학적으로 허용가능한 염이란 약제학적으로 사용되는 통상의 염을 의미하며, 염의 제조에 사용되는 각종 산으로는 염산, 브롬산, 황산, 메탄술폰산, 프로피온산, 숙신산, 클루타르산, 시트로산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 글루탐산, 글루콘산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 카본산, 인산, 질산, 아세트산,L-아스파르트산, 락트산, 바닐릭산 및 하이드로 아이오딕산 등을 포함하며, 또한 이들에 한정되지 않고 상업적으로 구입 가능한 일반적인 산을 모두 포함한다.
본 발명은 또한 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 프로드러그를 포함하는데, 일반적으로 이러한 프로드러그란 일반식 I 또는 일반식 II의 화합물의 작용성 유도체들로서, 생체에 들어가서 약효를 나타내기 위하여 쉽게 변화될 수 있어야 한다. 적당한 프로드러그 유도체들의 선택 및 제법에 대한 통상적 과정은 기존의 문헌에 기술되어 있다 (Design of Prodrug, H. Bundgaard, 1985).
또한, 본 발명은 일반식 I 또는 일반식 II를 갖는 화합물을 제공하며, 상기 방법은 산과 아민의 커플링 반응에 의해 아미드를 얻는 단계, 얻어진 아미드를 POCl3의 존재하에 반응시켜(Bischler-Napieralski 반응) 고리화 이민염을 합성하고, 얻어진 고리화 이민염을 염기로 처리하여(산-염기반응) 대응되는 이민을 얻고, 이 화합물을 거울상 선택적인 노요리(Noyori) 촉매 반응에 적용하여 (R)- 또는 (S)-전구체를 각각 합성하고, 전구체를 HBr로 처리하여 염으로 전환시키고 탈메틸화반응을 진행하여 일반식 I 내지 II의 화합물을 합성하는 단계를 포함한다.
화학식 1 내지 화학식 6으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면, 상기 방법은 구입 가능한 3,4-디메톡시펜에틸아민과 p-히드록시페닐아세트산, α-나프틸아세트산 또는 β-나프틸아세트산를 용매 없이 가열하여 아미드를 얻고, 얻어진 아미드를 POCl3의 존재하에 반응시켜(Bischler-Napieralski 반응) 고리화 이민염을 합성하고, 얻어진 고리화 이민염을 염기로 처리하여(산-염기반응) 대응되는 이민을 얻고, 이 화합물을 거울상 선택적인 노요리(Noyori) 촉매 반응에 적용하여 (R)- 또는 (S)-전구체를 각각 합성하고, 전구체를 HBr로 처리하여 염으로 전환시키고 탈메틸화반응을 진행하여 >98%ee, 순도 ~98%의 화학식 1-6을 각각 합성하는 단계를 포함한다. 상기와 같은 제조방법으로 제조된 본 발명의 화합물에 전술한 바와 같은 각종 산을 가하여 염 형태의 화합물을 얻을 수 있다.
(1) 화학식 1의 (S)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
화학식 1의 (S)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 p-메톡시페닐아세트산을 3,4-디메톡시페네틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (p-메톡시페닐) 아세트아미드를 합성하는 단계(제1단계): 상기 제1단계에서 얻은 화합물을 POCl3과 클로로포름 용액에서 반응시켜 6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계(제2단계): 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 (R,R)-형태의 노요리 촉매를 이용하여 환원시켜 (S)-6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻은 후 아세트산과 할라이드 산(halide acid)을 가하여 암모늄 염을 만들고 염기성 용액으로 중화시켜 프리 아민상태로 정제하는 단계(제3단계): 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드산을 가하여 다시 암모늄염인 (S)-6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염을 얻는 단계 (제4단계): 제4단계 화합물에 BBr3를 가하여 탈메틸화반응을 수행하여 (S)-6,7-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린브롬산 염을 얻는 단계(제 5단계): 상기 제 5단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 유리 염기인 본 발명의 화합물 발명의 화합물 (S)-6,7-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제6단계)를 거쳐 제조할 수 있다.
(2) 화학식 2의 (R)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
화학식 2의 (R)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 상기 화학식 1의 제조 방법에서 (R,R)-형태의 노요리 촉매 대신에 (S,S)-형태의 노요리 촉매를 이용하여 동일한 반응을 수행함으로써 제조가 가능하다.
(3) 화학식 3의 (S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
화학식 3의 (S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 α-나프틸아세트산을 3,4-디메톡시페네틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (α-나프틸) 아세트아미드를 합성하는 단계(제1단계): 상기 제1단계에서 얻은 화합물을 POCl3과 클로로포름 용액에서 반응시켜 6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계(제2단계): 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 (R,R)-형태의 노요리 촉매를 이용하여 환원시켜 (S)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻은 후 아세트산과 할라이드 산을 가하여 암모늄 염을 만들고 염기성 용액으로 중화시켜 유리 아민 상태로 정제하는 단계(제3단계): 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드산(halide acid)을 가하여 다시 암모늄염인 (S)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염을 얻는 단계 (제4단계): 제4단계의 화합물에 BBr3을 가하여 탈메틸화반응을 하여 (S)-6,7-디하이드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린브롬산 염을 얻는 단계(제 5단계): 상기 제 5단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 유리 염기인 본 발명의 화합물 발명의 화합물 (S)-6,7-디하이드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제6단계)를 거쳐 제조할 수 있다.
(4) 화학식 4의 (R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
화학식 4의 (R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 화학식 3의 화합물의 제조방법에서 (R,R)-형태의 노요리 촉매 대신에 (S,S)-형태의 노요리 촉매를 이용하여 동일한 반응을 수행함으로써 제조가 가능하다.
(5) 화학식 5의 (S)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
화학식 5의 (S)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 β-나프틸아세트산을 3,4-디메톡시페네틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (β-나프틸)아세트아미드를 합성하는 단계(제1단계): 상기 제1단계에서 얻은 화합물을 POCl3과 클로로포름 용액에서 반응시켜 6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계(제2단계): 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 (R,R)-형태의 노요리 촉매를 이용하여 환원시켜 (S)-6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻은 후 아세트산과 할라이드 산을 가하여 암모늄 염을 만들고 염기성 용액으로 중화시켜 프리 아민상태로 정제하는 단계(제3단계): 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드산(halide acid)을 가하여 다시 암모늄염인 (S)-6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염을 얻는 단계 (제4단계): 제4단계 화합물에 BBr3을 가하여 탈메틸화반응을 하여 (S)-6,7-디하이드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린브롬산 염을 얻는 단계(제 5단계): 상기 제 5단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 프리 베이스인 본 발명의 화합물 발명의 화합물 (S)-6,7-디하이드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계(제6단계)를 거쳐 제조할 수 있다.
(6) 화학식 6의 (R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
화학식 6의 (R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린은 화학식 5의 화합물의 제조방법에서 (R,R)-형태의 노요리 촉매 대신에 (S,S)-형태의 노요리 촉매를 이용하여 동일한 반응을 수행함으로써 제조가 가능하다.
본 발명은 또한 상기 일반식 I 내지 II의 화합물, 바람직하게는 화학식 1 내지 6의 화합물로 구성되는 군에서 선택되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 강심제, 혈압강하제, 항혈전제, 항염증치료제, 패혈증치료제, DIC (Disseminated Intravascular Coagulation) 치료제로서 사용될 수 있다. 보다 구체적으로는 울혈성 심부전증, 허혈성 심장질환에 의한 심근수축력 저하, 만성염증등 iNOS 증가에 따른 심근 수축력 기능저하, 지속적인고혈압, 동맥경화, 관상동맥 질환으로 인한 혈행장애에 따른 심근 수축력 저하를 원인으로 하는 심부전증: 혈전에 의해 유도되는 허혈성 뇌혈관장애, 관상동맥질환, 허혈성 심근경색, 만성 동맥폐색증, 수술 후의 혈전 또는 색전에 있어서의 혈전의 생성: 조직 및 장기 손상에 의한 염증성질환, 동맥경화증, 심근경색, 뇌졸중을 포함하는 허혈 및 재관류에 의한 손상: 파종성 혈관내 응고 및 복합적 장기 손상으로 인한 패혈증: 및 급격한 혈액응고 과정의 활성화로 인한 혈소판수의 급격한 감소, 출혈, 쇼크, 혈전, 혈관폐색으로 인하여 일어나는 파종성 혈관 내 응고증 등을 예방하거나 치료하는 용도로 사용될 수 있다.
이러한 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여가 가능하고 주사제, 캡슐, 당의정, 좌약, 과립, 용액, 현탁액, 유제, 좌제등의 투여 형태가 가능하며, 유기나 무기, 고체, 반고체 또는 액제, 부형제와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 사용할 수 있고 필요하다면 보조물질, 안정제, 습윤 또는 유화제, 완충액, 그밖에 통상적으로 쓰이는 부가제들이 이들 약제학적 조성물에 포함 될 수 있다.
이하, 제조예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명의 보다 상세히 기술할 것이나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 청구범위에 기재된 본 발명의 범위내에서 다양한 보완 및 변형이 가능하다는 것은 자명할 것이다.
<제조예 1> 디-μ-클로로-비스[(η
6
-p-시멘)클로로루테늄(Ⅱ)] 의 합성
RuCl3H2O (514 mg, 1.97 mmol)를 에탄올 (25 mL)로 묽히고, 여기에 α-펠란드렌(α-phellandrene) (3.51 mL, 21.6 mmol)을 적가한 후 플라스크에 환류 냉각기를 설치하고 플라스크 내부를 질소 가스로 채웠다. 온도 조절기를 이용해서 79oC 로 맞추고 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 과정에서 침전되는 고체를 뷰흐너 깔대기를 통해 여과시켰다. 얻어진 갈색의 고체를 메탄올 (40 mL)로 한번 씻어주고 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 갈색의 고체 (340 mg)를 메탄올 (3 mL)로 재결정하여 목적 화합물인 디-μ-클로로-비스[(η6-p-시멘)클로로루테늄(Ⅱ)(211 mg, 35%)를 갈색의 고체로 얻었다
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : δ5.77(q,4H), 2.8(m,1H), 2.1(s,3H)1.2(d,6H)
<제조예 2> RuCl[TsDPEN](p-cymene) 촉매의 합성
디-μ-클로로-비스[(η6-p-시멘)클로로루테늄(Ⅱ)(211 mg, 345 μmol)를 2-프로파놀(10ml)로 묽힌 후, 여기에 트리에틸아민(TEA)(0.192 mL, 1.38 mmol)를 가하였다. (1S,2S)-(p-톨루엔설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(253 mg, 689 μmol)을 적가한 후 플라스크에 환류 냉각기를 설치하고 플라스크 내부를 질소 가스로 채웠다. 온도 조절기를 이용해서 80oC 로 맞추고 1.5시간 동안 환류시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축시켜 고체가 아닌 점성이 큰 액체 상태의 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사를 약간 열을 가하면서 메탄올 (1 mL)에 녹인 다음 하루 정도 방치해 두었다. 선홍색의 고체가 침전되었으며, 짙은 갈색의 용액만 따라내고 침전된 선홍색의 고체를 에탄올 (1 mL)로 한번 씻어주었다. 감압하에서 용매를 제거해 목적 화합물인 RuCl[TsDPEN](p-cymene) (100 mg, 23%)을 선홍색의 고체로 얻었다.
1 H-NMR(300MHz, CDCl3) : δ6.4-7.1(m,14H), 5.69-5.73(m,4H), 3.7(d,1H), 3.56(d,1H), 3.1(m,1H),2.4(s,3H), 2.2(s,3H), 1.39-1.40(d,6H)
<실시예 1> N-(3,4-디메톡시펜에틸) (p-메톡시페닐)아세트아미드의 합성
50mL 둥근 바닥 플라스크에 p-메톡시페닐아세트산(50.4 g, 0.303 mol)을 넣고 3,4-디메톡시펜에틸아민(51.2 mL, 0.303 mol)을 적가한 후 플라스크에 격막을 설치하고 플라스크 내부를 질소 가스로 채웠다. 온도 조절기를 이용해서 198 - 200oC 로 맞춘 다음 4시간 동안 열을 가하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하고 실온으로 식힌 다음 반응 혼합물에 클로로포름 (500 mL)을 첨가하여 생성된 침전물을 녹였다. 클로로포름 용액을 1N HCl, 1N NaHCO3및 포화 식염수로 순차 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 유리 필터로 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 노란색을 띤 고체를 얻었다. 얻어진 노란색 고체를 클로로포름 최소량에 녹인 후, 에테르 (500 mL)를 넣고 교반시켜 흰색의 고체를 얻었다. 뷰흐너 깔때기를 통해 여과하고 감압 하에서 용매를 제거해 목적 화합물인 N-(3,4-디메톡시펜에틸) (p-메톡시페닐)아세트아미드(96.8 g, 97%)를 흰색의 고체로 얻었다.
m.p = 117℃
Rf: 0.38 (hexane : ethyl acetate = 0.5 : 1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ6.5-7.1(m,7H), 5.4(br,1H), 3.80(s,3H), 3.81(s,3H), 3.85(s,1H), 3.46(s,2H), 3.4(t,2H), 2.6(t,2H)
IR(KBr pellet, cm-1): 3322, 3002, 2942, 2845, 1653, 1521, 4170
HRMs: m/z calcd for C19H23NO4(M+): 329.16. Found: 329.01
Anal. calcd for C19H23NO4: C,69.28; H,7.04; N,4.25. Found: C,69.26 H,7.12; N,4.27
<실시예 2> 6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-3,4-디하이드로이소귀놀린 염산 염의 합성
N-(3,4-디메톡시펜에틸) (p-메톡시페닐)아세트아미드 (96 g, 0.291 mol) 를 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣고 클로로포름 (600 mL)으로 묽혔다. 상기 용액에 POCl3(109 mL, 1.17 mol)를 적가한 후 플라스크에 환류 냉각기를 설치하고 플라스크 내부를 질소 가스로 채웠다. 온도 조절기를 이용해서 80℃ 로 온도를 맞추고 33시간 동안 환류시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하고 클로로포름 용매를감압 하에서 제거하였다. 생성된 연녹색의 고체를 클로로포름최소량에 녹인 후 교반 시키면서 증류된 에틸 아세테이트 (400 mL)를 가해 고체를 침전시켰다. 뷰흐너 깔때기를 통해 걸러주고 감압 하에서 용매를 제거하여, 목적 화합물인 이미늄 염(99.2 g, 98%)를 연녹색의 고체로 얻었다.
m.p = 120℃
Rf: 0.38 (헥산 : 에틸아세테이트 = 0.5 : 1)
1H-NMR(300Hz,DMSO): δ7.57(s,1H), 7.39(d,2H), 7.12(s,1H), 6.92(d,2H), 4.41(s,2H), 3.82(s,3H), 3.79(s,3H), 3.64(s,3H), 3.01(t,2H),2.43(s,2H)
HRMs: m/z calcd for C19H12NO3(M+): 347.13. Found: 353.55
<실시예 3> (R)-6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
이미늄 염 (30.2 g, 0.087 mol)을 클로로포름(200 mL)으로 묽힌 후, 0℃에서 10% NaHCO3수용액(100 mL)을 천천히 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (3 x 80 mL)으로 추출하고, 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유리 필터를 통해 걸렀다. 여과액을 감압 농축시켜 연노란색 고체인 6,7-디메톡시-1-(4-메톡시페닐메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린(23 g, 85%)을 얻었다. 이렇게 얻은 이민을 DMF (250 mL)에 녹인 후 (S,S)-Ru(Ⅱ) 촉매(0.47 g, 0.74 mmol)를 가하고 증류한 HCO2H : TEA = 5 : 2 을 적가하였다. 질소를 채우고 격막을 설치한 후 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결여부를 확인하고 20% NaCO3수용액으로 반응을 종결시켰다. 이때 반응 혼합물이 약간 염기성을 나타낼 정도의 20% NaCO3수용액을 가해주어야 한다. 염화 메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유리 필터를 통해 걸러준 후, 여과액을 감압 농축시켜 진한 녹색 액체인 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 대응되는 아민을 얻었다. 여기에 아세트산 (60 mL)으로 묽혔다. 48% HBr (20 mL)을 적가하였으며, 약 1분 이내에 암모늄 염이 생성되었다. 에테르(200 mL)를 넣고 1시간 동안 교반시킨 후, 뷰흐너 깔때기를 통해 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 연녹색을 띤 고체인 암모늄 염를 얻었다. 암모늄 염을 10% NaOH 수용액으로 처리하여 아민으로 전환시켰다. 얻어진 아민을 다시 속성 관 크로마토그래피 (M.C : MeOH = 9 : 1)로 정제하였다. 정제한 아민을 (15 g, 65%)을 HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6mm ×25cm column: 전개액 - 헥산: 2-프로판올-디에틸아민 = 40:10:0.05; 흐름 속도 - 0.5 mL/min; 체류 시간 - 46.5분)를 이용하여 순도(98% 이상) 및 ee값(99% 이상)을 측정하였다.
m.p = 195℃
Rf: 0.32 (에탄올 : 헥산 = 3 : 1)
H-NMR(300MHz , CDCl3) δ7.2(d,2H), 6.8(d,2H), 6.6(s,2H),6.0(s,1H)
5.18(s,1H), 4.7(s,1H), 3.2-3.0(m,3H)
HRMs: m/z calcd for C19H23NO2(M+): 313.39. Found: 313.55
[α]28= +25.0 (c=0.05, CHCl3)
<실시예 4> (R)-6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 브롬산 염의 합성
1L 둥근 바닥 플라스크에 아민 (17 g, 0.054 mol) 을 넣고 아세트산 (48 mL)으로 묽혔다. 상기 용액에 48% HBr (16 mL)을 적가하였으며, 약 1분 이내에 암모늄 염이 생성되었다. 여기에 에테르 (200 mL)를 넣고 1시간 동안 교반시킨 후 뷰흐너 깔대기를 통해 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 목적 화합물인 암모늄 염 (15 g, 70%)을 흰색 고체로 얻었다.
m.p = 195℃
1H-NMR(300MHz , DMSO-d6) δ7.4(d,2H), 7.04(d,2H), 6.88(s,1H) 4.72(s,1H), 6.6(s,1H), 4.72(s,1H) 3.85(d,6H), 3.61(s,3H), 3.5-3.0(m)
HRMs: m/z calcd for C19H24BrNO3(M+):393.09. Found: 391.58
Anal. calcd for C19H24BrNO3: C,57.88; H,6.14; N,3.55. Found: C,57.88; H,6.19; N,3.58
IR(KBr pellet, cm-1): 2945, 2780, 2650, 2453, 1618, 1582, 1516
[α]28 D= -25.0 (c=0.05, MeOH)
<실시예 5> (R)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 브롬산 염의 합성
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 암모늄 염 (1.5 g, 3.8 mmol)를 넣고 염화 메틸렌 (25 mL)로 묽혔다. 플라스크 내부를 질소 가스로 채우고 -78℃에서 BBr3(6 mL)를 천천히 적가하였다. 반응 온도를 서서히 0℃로 올리고 3시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 여부를 NMR을 이용해서 확인한 후 H2O와 에탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 1시간 가량 교반시킨 후, 뷰흐너 깔때기를 통해 생성된 침전물을 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 흰색의 고체 생성물 (R)-6,7-디히드록시-1-(4-히드록시페닐메틸)테트라하이드로퀴놀린 브롬산 염 (1 g, 75%)을 얻었다. HPLC (CHIREX 3020G-EO, Phenomenex Co., U,S,A., 4.6mm×25cm column: 전개용매- 헥산:염화 메틸렌:트리플루오로아세트산/에탄올(1/20) = 53:35:12; 흐름 속도: 0.9 mL/min; 체류 시간: 22.1 min)을 사용하여 생성물의 순도(98% 이상) 및 ee값(99% 이상)을 측정하였다.
m.p = 249℃
Rf: 0.50 (벤젠 : 아세톤 : MeOH = 5 : 4 : 2의 혼합 전개 용매에 28% 수산화 암모늄 수용액 3방울을 첨가함)
1H-NMR(300MHz , DMSO-d6) δ9.35(br,1H), 9.06(br, 1H), 8.84(br,1H), 7.1(d,2H), 6.7(d,2H), 6.5(d,2H), 2.79-3.17(m,6H)
HRMs: m/z calcd for C16H18BrNO3(M+):351.05. Found: 350.61
Anal. calcd for C16H18BrNO3: C,54.56; H,5.15; N,3.98. Found: C,54.55; H,5.12; N,4.02
IR(KBr pellet, cm-1): 3231, 2798, 1627, 1520, 1454
[α]28 D= +25.0 (c=0.05, MeOH)
<실시예 6> (S)-6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
이미늄 염 (30.2 g, 0.087 mol)을 클로로포름(200 mL)으로 묽힌 후, 0oC 에서 10% NaHCO3수용액(100 mL)을 천천히 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (3 x 80 mL)으로 추출하고, 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유리 필터를 통해 걸렀다. 여과액을 감압 농축시켜 연노란색 고체인 6,7-디메톡시-1-(4-메톡시페닐메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린(24 g, 90%) 을 얻었다. 이렇게 얻은 이민을 DMF (250 mL)에 녹인 후 (R,R)-Ru(Ⅱ) 촉매(0.45 g, 0.28 mmol)를 가하고 증류한 HCO2H : TEA = 5 : 2 을 적가하였다. 질소를 채우고 격막을 설치 한 후 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결여부를 확인하고 20% NaCO3수용액으로 반응을 종결시켰다. 이때 반응 혼합물이 약간 염기성을 나타낼 정도의 20% NaCO3수용액을 가해주어야 한다. 염화 메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유리 필터를 통해 걸러준 후, 여과액을 감압 농축시켜 진한 녹색 액체인 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 대응되는 아민을 얻었다. 여기에 아세트산 (60 mL)으로 묽혔다. 48% HBr (20 mL)을 적가하였으며,약 1분 이내에 암모늄 염이 생성되었다. 에테르(200 mL)를 넣고 1시간 동안 교반시킨 후, 뷰흐너 깔때기를 통해 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 연녹색을 띤 고체인 암모늄 염를 얻었다. 암모늄 염을 10% NaOH 수용액으로 처리하여 아민으로 전환시켰다. 얻어진 아민을 다시 속성 관 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하였다. 정제한 아민 (19 g, 78%)을 HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6mm ×25cm column: 전개액 - 헥산: 2-프로판올-디에틸아민 = 40:10:0.05; 흐름 속도 - 0.5 mL/min; 체류 시간 - 33.6 min.)를 사용하여 생성물의 순도(98% 이상) 및 ee값(99% 이상)을 측정하였다.
Rf: 0.32 (에탄올 : 헥산 = 3 : 1)
1H-NMR(300MHz , CDCl3) δ7.2(d,2H), 6.8(d,2H), 6.6(s,2H), 6.0(s,1H), 5.18(s,1H), 4.7(s,1H), 3.2-3.0(m,3H)
<실시예 7> (S)-6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 브롬산 염의 합성
1L 둥근 바닥 플라스크에 아민 (24 g, 0.076 mol) 을 넣고 아세트산 (80 mL)으로 묽혔다. 상기 용액에 48% HBr (25 mL)을 적가하였으며, 약 1분이내에 암모늄염이 생성되었다. 여기에 에테르 (300 mL)를 넣고 1시간 동안 교반시킨 후 뷰흐너 깔대기를 통해 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 목적 화합물인 암모늄 염 (19 g, 64%)을 흰색 고체로 얻었다.
m.p = 195℃
1H-NMR(300MHz , DMSO-d6) δ7.4(d,2H), 7.04(d,2H), 6.88(s,1H), 4.72(s,1H), 6.6(s,1H), 4.72(s,1H), 3.85(d,6H), 3.61(s,3H), 3.5-3.0(m)
HRMs: m/z calcd for C19H24BrNO3(M+):393.09. Found: 391.38
Anal. calcd for C19H24BrNO3: C,57.88; H,6.14; N,3.55. Found: C,57.89; H,6.19; N,3.57
IR(KBr pellet, cm-1): 2880, 2766, 2555, 1620, 1580, 1509
[α]28 D=+ 25.6 (c=0.052, MeOH)
<실시예 8> (S)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 브롬산 염의 합성
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 암모늄 염 (1.0 g, 2.5 mmol)를 넣고 염화 메틸렌 (25 mL)로 묽혔다. 플라스크 내부를 질소 가스로 채우고 -78℃에서 BBr3(4 mL)를 천천히 적가하였다. 반응 온도를 서서히 0℃로 올리고 3시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 여부를 NMR을 이용해서 확인한 후 H2O와 에탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 1시간 가량 교반시킨 후, 뷰흐너 깔때기를 통해 생성된 침전물을 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 흰색의 고체 생성물 (S)-6,7-디히드록시-1-(4-히드록시페닐메틸)테트라하이드로퀴놀린 브롬산 염 (700 mg, 79%)을 얻었다. HPLC (CHIREX 3020G-EO, Phenomenex Co., U,S,A., 4.6mm×25cm column: 전개용매- 헥산:염화 메틸렌:트리플루오로아세트산/에탄올(1/20) = 53:35:12; 흐름 속도: 0.9 mL/min; 체류 시간: 26.6 min)을 사용하여 생성물의 순도(98% 이상) 및 ee값(99% 이상)을 측정하였다.
m.p = 250℃
Rf: 0.50 (벤젠 : 아세톤 : MeOH = 5 : 4 : 2의 혼합 전개 용매에 28% 수산화 암모늄 수용액 3방울을 첨가함)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ9.35(br,1H), 9.06(br, 1H), 8.84(br,1H), 7.1(d,2H), 6.7(d,2H), 6.5(d,2H)2.79-3.17(m,6H)
HRMs: m/z calcd for C16H18BrNO3(M+):351.05. Found: 350.58
Anal. calcd for C16H18BrNO3: C,54.56; H,5.15; N,3.98. Found: C,44.97H,3.22; N,3.94
IR(KBr pellet, cm-1): 3330, 2810, 1622, 1516,
[α]28 D= -25.9 (c=0.054, MeOH)
<실시예 9> N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (α-나프틸)아세트아미드의 합성
50 ml 둥근 바닥 플라스크에 1-나프틸아세트산 (30.4 g, 0.163 mol)을 넣고 3,4-디메톡시펜에틸아민 (27.5 mL, 0.163 mol) 을 적가한 후 플라스크에 격막을 설치하고 플라스크 내부를 질소 가스로 채웠다. 온도 조절기를 이용해서 198 - 200℃로 맞춘 다음 4시간 동안 열을 가하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하고 실온으로 식힌 다음, 반응 혼합물에 클로로포름 (100 mL)을 첨가하여 생성된 침전물을 녹였다. 클로로포름 용액을 1N HCl, 1N NaHCO3및 포화 식염수로 순차 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 유리 필터로 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 노란색을 띤 고체를 얻었다. 얻어진 노란색 고체를 클로로포름 최소량에 녹인 후, 에테르 (400 mL)를 넣고 교반시켜 흰색의 고체를 얻었다. 뷰흐너 깔때기를 통해 여과하고 감압 하에서 용매를 제거해 목적 화합물인 N-(3,4-디메톡시펜에틸) (p-나프틸)아세트아미드(52.3 g, 92%)를 흰색의 고체로 얻었다.
m.p = 130℃
Rf: 0.2 (헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)
1H-NMR(300MHz , CDCl3) δ7.9-7.3(m,7H), 6.52(s,1H), 6.45(d,1H), 6.2(dd,1H), 5.25(s,2H), 4.0(s.2H), 3.85(s,2H) 3.75(s,3H), 3.38(q,H), 2.54(t,2H)
HRMs: m/z calcd for C22H23NO2(M+):349.17. Found: 349.13
Anal. calcd for C22H23NO2: C,75.62; H,6.63; N,4.01. Found: C,75.64;
H,6.61; N,4.03
IR(KBr pellet, cm-1): 3068, 2996, 2940, 1657, 1550, 1530,
<실시예 10> 6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산 염의 합성
N-(3,4-디메톡시펜에틸) (α-나프틸) 아세트아미드 (50 g, 0.143 mol) 를둥근 바닥 플라스크에 넣고 클로로포름 (400 mL)으로 묽혔다. 상기 용액에 POCl3(53.4 mL, 0.572 mol)를 적가한 후 플라스크에 환류 냉각기를 설치하고 플라스크 내부를 질소 가스로 채웠다. 온도 조절기를 이용해서 87℃로 온도를 맞추고 33시간 동안 환류시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하고 클로로포름 용매를감압 하에서 제거하였다. 생성된 연녹색의 고체를 클로로포름최소량에 녹인 후 교반 시키면서 증류된 에틸 아세테이트 (400 mL)를 가해 고체를 침전시켰다. 뷰흐너 깔때기를 통해 걸러주고 감압 하에서 용매를 제거하여, 목적 화합물인 이미늄 염 (49.4 g, 94%)를 연녹색의 고체로 얻었다.
mp =150℃
Rf: 0.2 (헥산 : 에틸아세테이트 = 0.5 : 1)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ8.2(d,1H), 8.01(d,1H), 7.87(d,1H), 7.6(m,2H), 7.45(d,2H), 7.2(s,2H), 5.1(s,2H), 3.85(s,6H), 3.1(t,2H)
HRMs: m/z calcd for C22H22Cl NO2(M+): 367.13. Found: 368.49
Anal. calcd for C22H22ClNO2: C,71.83; H,6.03; N,3.81. Found: C,66.71; H,6.39; N,2.98
IR(KBr pellet, cm-1): 3241, 2896, 1643, 1561, 1536, 1475
<실시예 11> (R)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
이미늄 염(2.00 g , 0.0054 mol)을 클로로포름(40 mL)으로 묽힌 후 0℃에서 10% NaHCO3수용액(10 ml)를 천천히 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (3 x 80 mL)으로 추출하고, 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유리 필터를 통해 걸렀다. 여과액을 감압 농축시켜 연노란색 고체인 6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린(1.72 g, 96%)을 얻었다. 이렇게 얻은 이민을 DMF (8 mL)에 녹인 후 (S,S)-Ru(Ⅱ) 촉매(0.033 g, 0.1 mmol)를 가하고 증류한 HCO2H : TEA = 5 : 2 을 적가하였다. 질소를 채우고 격막을 설치 한 후 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결여부를 확인하고 20% NaCO3수용액으로 반응을 종결시켰다. 이때 반응 혼합물이 약간 염기성을 나타낼 정도의 20% NaCO3수용액을 가해주어야 한다. 염화 메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유리 필터를 통해 걸러준 후, 여과액을 감압 농축시켜 진한 녹색 액체인 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 대응되는 아민을 얻었다. 여기에 아세트산 (6 mL)으로 묽혔다. 48% HBr (2 mL)을 적가하였으며, 약1분 이내에 암모늄 염이 생성되었다. 에테르(20 mL)를 넣고 1시간 동안 교반시킨 후, 뷰흐너 깔때기를 통해 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 연녹색을 띤 고체인 암모늄 염를 얻었다. 암모늄 염을 10% NaOH 수용액으로 처리하여 아민으로 전환시켰다. 얻어진 아민을 다시 속성 관 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하였다. 정제한 아민(1.22 g, 70%)을 HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6mm ×25cm column: 전개액 - 헥산: 2-프로판올:디에틸아민 = 40:10:0.05; 흐름 속도 - 0.5 mL/min; 체류 시간 - 32.3 min.)를 이용하여 생성물의 순도(98% 이상) 및 ee값(99% 이상)을 측정하였다.
m.p = 199℃
Rf: 0.4 (에탄올 : 헥산 = 3 : 1)
1H-NMR(500MHz , CDCl3) δ8.25(d,1H), 7.85(d,1H), 7.78(d,1H), 7.45(dd,2H), 7.34(t,1H), 7.16(d,1H), 6.56(s,1H), 5.3(s,1H), 4.89(dd,1H), 4.32(dd,1H), 3.78(s.3H), 3.69(m,1H), 3.57(m,1H), 3.44(t,1H), 3.27(m,1H), 3.13(tt,1H)
HRMs: m/z calcd for C22H23NO2(M+):333.17. Found: 333.62
Anal. calcd for C22H23NO2: C,79.25; H,6.95; N,4.20. Found: C,72.00; H,6.74; N,3.88
IR(KBr pellet, cm-1): 3434, 2940, 2793, 2553, 2467, 1617, 1530, 1479
[α]29 D= -50.6 (c=0.063, CDCl3)
<실시예 12> (R)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 브롬산 염의 합성
1L 둥근 바닥 플라스크에 아민 (1.10 g, 0.0032 mol) 을 넣고 아세트산 (3.23 mL)으로 묽혔다. 상기 용액에 48% HBr (1.08 mL)을 적가하였으며, 약 1분이내에 암모늄 염이 생성되었다. 여기에 에테르(5 mL)를 넣고 1시간 동안 교반시킨 후 뷰흐너 깔대기를 통해 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 목적 화합물인 암모늄 염(0.96 g, 70%)을 흰색 고체로 얻었다.
m.p = 238℃
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ8.25(d,1H), 8.05(d,1H), 8.01(d,1H), 7.64(m,2H), 7.61(t,1H), 7.45(d,1H), 6.88(s,1H), 6.03(s,1H), 4.87(s,1H), 3.84(s,6H), 3.8-3.0(m)
HRMs: m/z calcd for C22H24BrNO2(M+):413.10. Found: 412.42
Anal. calcd for C22H24BrNO2: C,63.77; H,5.84; N,3.38. Found: C,62.03; H,6.17; N,3.45
IR(KBr pellet, cm-1): 3438, 2944, 2786, 2536, 1614, 1522, 1471
[α]29 D= -69.0 (c=0.050, DMSO)
<실시예 13> (R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 브롬산 염의 합성
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 암모늄 염(1 g, 22.8 mmol)을 넣고 염화 메틸렌 (25 mL)로 묽혔다. 플라스크 내부를 질소 가스로 채우고 -78℃에서 BBr3(2.4 mL)를 천천히 적가하였다. 반응 온도를 서서히 0℃로 올리고 3시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 여부를 NMR을 이용해서 확인한 후 H2O와 에탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 1시간 가량 교반시킨 후, 뷰흐너 깔때기를 통해 생성된 침전물을 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 흰색의 고체 생성물 (R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)테트라이소퀴놀린 브롬산 염 (400 mg, 61%) 을 얻었다. HPLC (CHIREX 3020G-EO, Phenomenex Co., U,S,A., 4.6mm×25cm column: 전개용매- 헥산:염화메틸렌:트리플루오로아세트산/에탄올(1/20) = 53:35:12, 흐름 속도: 0.9 mL/min; 체류시간: 17.8 min)을 사용하여 생성물의 순도(98% 이상) 및 ee값(99% 이상)을 측정하였다.
m.p = 255℃
Rf: 0.50 (벤젠 : 아세톤 : MeOH = 5 : 4 : 2의 혼합 전개 용매에 28% 수산화 암모늄 수용액 3방울을 첨가함)
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ9.0-7.3(m,7H), 6.6(s,1H), 6.4(s,1H), 4.7(s,1H), 3.21(d,2H), 2.95(t,2H), 2.85(t,2H)
HRMs: m/z calcd for C20H20BrNO2(M+):385.07. Found: 485.46
Anal. calcd for C20H20BrNO2: C,62.19; H,5.22; N,3.63. Found: C,62.21; H,5.26; N,3.66
IR(KBr pellet, cm-1): 3419, 2935, 2788, 2559, 1632, 1535, 1415
[α]29 D= -68.7 (c=0.048, MeOH)
<실시예 14> (S)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
이미늄 염(27.8 g, 0.0076 mol)을 클로로포름(40 mL)으로 묽힌 후, 0℃ 에서 10% NaHCO3수용액(10 ml)를 천천히 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (3 x 200 mL)으로 추출하고, 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유리 필터를 통해 걸렀다. 여과액을 감압 농축시켜 연노란색 고체인 6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린(24.5 g, 0.074 mol)을 얻었다. 이렇게 얻은 이민을 DMF (100 mL)에 녹인 후 (R,R)-Ru(Ⅱ) 촉매(0.47 g, 0.74 mmol)를 가하고 증류한 HCO2H : TEA = 5 : 2 을 적가하였다. 질소를 채우고 격막을 설치 한 후 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결여부를 확인하고 20% NaCO3수용액으로 반응을 종결시켰다. 이때 반응 혼합물이 약간 염기성을 나타낼 정도의 20% NaCO3수용액을 가해주어야 한다. 염화 메틸렌으로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유리 필터를 통해 걸러준 후, 여과액을 감압 농축시켜 진한 녹색 액체인 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 대응되는 아민을 얻었다. 여기에 아세트산 (24 mL)으로 묽혔다. 48% HBr (6 mL)을 적가하였으며, 약1분 이내에 암모늄 염이 생성되었다. 에테르(300 mL)를 넣고 1시간 동안 교반시킨 후, 뷰흐너 깔때기를 통해 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 연녹색을 띤 고체인 암모늄 염를 얻었다. 암모늄 염을 10% NaOH 수용액으로 처리하여 아민으로 전환시켰다. 얻어진 아민을 다시 속성 관 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하였다. 정제한 아민(20 g, 81%)을 HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6mm ×25cm column: 전개액 - 헥산: 2-프로판올:디에틸아민 = 40:10:0.05; 흐름 속도 - 0.5 mL/min; 체류 시간 - 37.8 min.)를 이용하여 생성물의 순도(98% 이상) 및 ee값(99% 이상)을 측정하였다.
Rf: 0.4 (에탄올 : 헥산 = 3 : 1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.3(s,1H), 7.86(s,1H), 7.80(d,1H), 7.45(dd,2H), 7.39(t,1H), 7.2(d,1H), 6.6(s,1H), 5.2(s,1H), 4.87(s,1H), 3.12(s,3H)
3.15-3.4(m.3H)
<실시예 15> N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (β-나프틸)아세트아미드의 합성
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-나프틸아세트산(22.5 g, 0121 mol)을 넣고3,4-디메톡시펜에틸아민(20.4 mL, 0.121 mol)을 적가한 후 플라스크에 격막을 설치하고 플라스크 내부를 질소 가스로 채웠다. 온도 조절기를 이용해서 198 - 200oC 로 맞춘 다음 4시간 동안 열을 가하였다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하고 실온으로 식힌 다음, 반응 혼합물에 클로로포름(250 mL)을 첨가하여 생성된 침전물을 녹였다. 클로로포름 용액을 1N HCl, 1N NaHCO3및 포화 식염수로 순차 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 유리 필터로 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 노란색을 띤 고체를 얻었다. 얻어진 노란색 고체를 클로로포름 최소량에 녹인 후, 에테르 (500 mL)를 넣고 교반시켜 흰색의 고체를 얻었다. 뷰흐너 깔때기를 통해 여과하고 감압 하에서 용매를 제거해 목적 화합물인 N-(3,4-디메톡시펜에틸) (β-나프틸)아세트아미드(38.1 g, 92%)를 흰색의 고체로 얻었다.
m.p = 135℃
Rf: 0.2 (헥산 : 에틸아세테이트 = 2 : 1)
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.9-7.3(m,7H), 6.7(br,1H), 6.55(s,3H), 3.85(s,3H), 3.8(s,3H) 3.7(s,2H), 3.75(q,2H), 2.62(t,2H)
HRMs: m/z calcd for C22H23NO2(M+):349.17. Found: 349.19
Anal. calcd for C22H23NO2: C,75.62; H,6.63; N,4.01. Found: C,75.63; H,6.64; N,4.07
IR(KBr pellet, cm-1): 3332, 2941, 1638, 1589, 1541, 1452
<실시예 16> 6,7-디메톡시-1-(β-니프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염의 합성
N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (β-나프틸) 아세트아미드(38 g, 0.109 mol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고 클로로포름 (300 mL)으로 묽혔다. 상기 용액에 POCl3(40.5 mL, 0.435 mol)를 적가한 후 플라스크에 환류 냉각기를 설치하고 플라스크 내부를 질소 가스로 채웠다. 온도 조절기를 이용해서 87℃ 로 온도를 맞추고 33시간 동안 환류시켰다. 얇은 막 크로마토그래피로 반응의 종결을 확인하고 클로로포름 용매를감압 하에서 제거하였다. 생성된 연녹색의 고체를 클로로포름최소량에 녹인 후 교반 시키면서 증류된 에틸 아세테이트 (400 mL)를 가해 고체를 침전시켰다. 뷰흐너 깔때기를 통해 걸러주고 감압 하에서 용매를 제거하여, 목적 화합물인 이미늄 염(39 g, 99%)를 연녹색의 고체로 얻었다.
Rf: 0.2(헥산 : 에틸아세테이트 = 0.5 : 1)
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ8.2-7.6(m,6H), 7.05(s,1H), 6.82(s,1H), 6.61(s,1H), 4.8(s,2H), 3.85(s,6H), 3.01(t,2H), 2.65(t,2H)
<실시예 17> (R)-6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
이미늄 염(28.5 g, 0.0775 mol)을 클로로포름(150 mL)으로 묽힌 후, 0℃ 에서 10% NaHCO3수용액(70 ml)를 천천히 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 모아진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유리 필터를 통해 걸렀다. 여과액을 감압 농축시켜 연노란색 고체인 6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린(22.5 g, 88%)을 얻었다. 이렇게 얻은 이민을 DMF (100 mL)에 녹인 후 (S,S)-Ru(Ⅱ) 촉매(0.43 g, 0.67 mmol)를 가하고 증류한 HCO2H : TEA = 5 : 2 을 적가하였다. 질소를 채우고 격막을 설치 한 후 12시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결여부를 확인하고 20% NaCO3수용액으로 반응을 종결시켰다. 이때 반응 혼합물이 약간 염기성을 나타낼 정도의 20% NaCO3수용액을 가해주어야 한다. 염화 메틸렌으로 추출한후, 유기층을 포화 식염수로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유리 필터를 통해 걸러준 후, 여과액을 감압 농축시켜 진한 녹색 액체인 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 대응되는 아민을 얻었다. 여기에 아세트산 (60 mL)으로 묽혔다. 48% HBr (20 mL)을 적가하였으며, 약 1분 이내에 암모늄 염이 생성되었다. 에테르(200 mL)를 넣고 1시간 동안 교반시킨 후, 뷰흐너 깔때기를 통해 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 연녹색을 띤 고체인 암모늄 염를 얻었다. 암모늄 염을 10% NaOH 수용액으로 처리하여 아민으로 전환시켰다. 얻어진 아민을 다시 속성 관 크로마토그래피 (염화메틸렌 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하였다. 정제한 아민(16g, 17%)을 HPLC (Daicel Chiralcel OD 4.6mm ×25cm column: 전개액 - 헥산: 2-프로판올:디에틸아민 = 40:10:0.05; 흐름 속도 - 0.5 mL/min; 체류 시간 - 41.6 min.)를 이용하여 생성물의 순도(98% 이상) 및 ee값(99% 이상)을 측정하였다.
m.p = 208℃
Rf: 0.4 (에탄올 : 헥산 = 3 : 1)
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ7.8-7.68(m,3H), 7.63(s,1H), 7.43(m,2H), 7.36(dd,1H), 6.55(s,1H), 5.82(s,1H), 4.82(dd,1H), 3.87(dd,1H), 3.79(s,3H), 3.27(s,3H), 3.39(t,2H), 3.17(m,1H), 3.11(s,1H), 2.96(tt,1H) 3.01(m,2H)
Anal. calcd for C22H23BrNO2:C,79.25; H,6.95; N,4.20. Found: C,71.75; H,6.82; N,3.92
[α]29 D= -33.1 (c=0.049, CDCl3)
<실시예 18> (R)-6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라이소퀴놀린 브롬산 염의 합성
1L 둥근 바닥 플라스크에 아민(16.03 g, 0.049 mol)을 넣고 아세트산(50 mL)으로 묽혔다. 상기 용액에 48% HBr(16 mL)을 적가하였으며, 약 1분이내에 암모늄 염이 생성되었다. 여기에 에테르(100 mL)를 넣고 1시간 동안 교반시킨 후 뷰흐너 깔대기를 통해 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 목적 화합물인 암모늄 염(14.3 g, 70%)을 흰색 고체로 얻었다.
m.p = 235℃
1H-NMR(300MHz , DMSO-d6) δ8.0-7.75(m,4H), 7.4-7.6(m, 3H), 6.8(s,1H), 6.6(s,1H), 4.8(s,1H), 3.85(s,6H) 3.0-3.6(m)
Anal. calcd for C22H24BrNO2: C,63.77; H,5.84; N,3.38. Found: C,63.71; H,5.91; N,3.41
HRMs: m/z calcd for C22H24BrNO2(M+):413.10. Found: 411.90
IR(KBr pellet, cm-1): 3421, 2733, 2602, 2465, 1611, 1525, 1439
<실시예 19> (R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 브롬산 염의 합성
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 암모늄 염(5 g, 12.1 mmol)을 넣고 염화 메틸렌 (25 mL)로 묽혔다. 플라스크 내부를 질소 가스로 채우고 -78℃에서 BBr3(12 mL)를 천천히 적가하였다. 반응 온도를 서서히 0℃로 올리고 3시간 동안 교반시켰다. 반응 종결 여부를 NMR을 이용해서 확인한 후 H2O와 에탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 1시간 가량 교반시킨 후, 뷰흐너 깔때기를 통해 생성된 침전물을 걸러 주었다. 감압하에서 용매를 제거하여 흰색의 고체 생성물 (R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)테트라이소퀴놀린 브롬산 염(4.1 g, 89%)를 얻었다. HPLC (CHIREX 3020G-EO, Phenomenex Co., U,S,A., 4.6mm×25cm column: 전개용매 - 헥산:염화메틸렌:트리플루오로아세트산/에탄올(1/20) = 53:35:12, 흐름 속도: 0.9 mL/min; 체류시간: 9.8 min)을 사용하여 생성물의 순도(98% 이상) 및 ee값(99% 이상)을 측정하였다.
m.p =244℃
Rf: 0.50 (벤젠 : 아세톤 : MeOH = 5 : 4 : 2의 혼합 전개 용매에 28% 수산화 암모늄 수용액 3방울을 첨가함)
1H-NMR(300MHz , DMSO-d6) δ9.35(br,1H), 9.06(br, 1H), 8.84(br,1H), 7.1(d,2H), 6.7(d,2H), 6.5(d,2H), 2.79-3.17(m,6H)
HRMs: m/z calcd for C20H20BrNO2(M+):385.07. Found: 385.08
Anal. calcd for C20H20BrNO2: C,62.19; H,5.22; N,3.63. Found: C,62.19; H,5.22; N,3.67
IR(KBr pellet, cm-1): 3162, 2966, 2800, 1628, 1541, 1441
[α]29 D= +10.4 (c=0.051, MeOH)
<시험예>
화합물의 약리효과를 알아보기 위하여 다음과 같은 조건 아래에서 실험하였다.
<시험예 1> 흰쥐 적출 심방근에 대한 심근 수축력 및 심박동수 측정
Spraug Dawley 흰쥐를 암 수 구분없이 펜토바르비탈 소듐(pentobarbitalsodium)(50 mg/kg, i.m)으로 마취 시킨후 흉곽을 열고 재빨리 심장을 절제하여 크렙스(Krebs) 용액에 넣고 좌심방과 우심방근을 분리하였다. 좌심방근은 수축력의 기록을 위해 오간 배쓰(organ bath)에 현수하고 전기자극 (역치전압보다 10% 높은 전압, 빈도 1HZ, 기간 5 msec의 구형파 펄스)을 가하였으며 우심방근은 자발적 수축이 있으므로 연속 박동수를 기록하였다. 심장근 수축력을 측정하기 위하여 섭씨 37도로 순환되는 오간 배쓰를 사용하였으며 생리용액(농도 mM)은 크렙스(NaCl 119.8, KCl 4.6, CaCl22.5, MgCl21.2, NaHCO325, KH2PO41.2, glucose 10, EDTA 1, pH 7.4)를 사용하였다. 이 용액에 연속적으로 95%O2-5%CO2혼합 가스를 포화시켰다. 심방근의 장력은 1 g을 주었으며 기록적 60분간 평형상태를 유지시키고 약 20분 간격으로 용액을 새것으로 교환하였다.
결과:
표 1a및표 1b에서 볼 수 있는 바와 같이, 화학식2, 4, 6으로 표시되는 R형 거울상 이성질체는 심방근의 수축력과 박동수에 크게 영향을 미치지 않았으나 화학식1, 3, 5로 표시되는 S 거울상 이성질체는 강한 심근수축력 증강작용 및 심박동수 촉진 작용을 나타내었다.
<시험예 2>
적출 흉부 대동맥에 대한 반응성
혈관의 내피세포를 제거한 군과 제거하지 않은 군으로 나누고 각 혈관은 1g의 장력을 준 상태에서 페닐에프린(0.1 uM)으로 혈관을 수축시키고 평형에 이르렀을 때 시료약물을 누적적으로 오간 배쓰에 첨가하여 이완정도를 생리기록기 (Grass P7)에 기록하여 용량-반응 관계를 산출하였다.
결과:
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 화학식1, 2, 3, 4, 5, 6이 모두 농도-의존적으로 수축된 혈관을 이완 시켰다. 또한 모든 경우 S형 거울상 이성질체(화학식1, 3, 5)가 R형 거울상 이성질체 (화학식2, 4, 6)보다 강하게 나타남을 보여 주고 있다.
<시험예 3> 대식세포에서 LPS 및 IFN-r에 의한 아질산염(nitrite) 생성에 대한 효과
직경 100 mm 용 배양접시에 대식세포 (RAW 264.7 세포)를 1 - 2 x 105개 되도록 한 후 열처리한 10% 소 태아혈청 (fetal calf serum), 100 U.ml 페니실린, 100 mg/ml 스트렙토마이신을 이 들어있는 DMEM 배지를 사용하여 CO2인큐베이터에서 완전히 바닥에 깔릴 때까지 배양하였다. 배양된 세포를 혈청이 없는 (serum-free) DMEM 배지로 바꾸고 약 24시간 더 배양후 LPS (100 ng/ml) 및 인터페론-감마(interferon-r) 10 U/ml로 약 18시간동안 활성화시켜 (동시에 시료약물을 넣은 군, 넣지 않은 군으로 나누고) 생성된 아질산염을 그리스 시약(Griess reagent)으로 발색시킨 후 550 nm에서 흡광도를 측정하고 NaNO2를 표준으로 하여 흡광도의 차이로서 아질산염의 양을 정량하였다.
결과:
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 1화합물의 에를 들면, LPS/IFN-r 처리로 생성된 NO양이 37.2 uM 이었으나 화학식 1화합물을 10,30, 50, 100 uM을 처리시에 생성되는 NO의 양은 각각 32.9, 30.3, 29.1, 26.5 로서 농도 의존적으로 줄어들었음을 알 수 있다.
<시험예 4> 대식세포에서 LPS 및 IFN-r 에 의한 iNOS 발현에 대한 효과(노던 분석)
직경 100 mm 용 배양접시에 대식세포 (RAW 264.7 세포)를 1 - 2 x 105개 되도록 농도를 맞춘 후 열처리한 10% 소 태아혈청 (fetal calf serum), 100 U.ml 페니실린, 100 mg/ml 스트렙토마이신을 이 들어있는 DMEM 배지를 사용하여 CO2인큐베이터에서 완전히 바닥에 깔릴 때까지 배양하였다. 배양된 세포를 혈청이 없는 (serum-free) DMEM 배지로 바꾸고 약 24시간 더 배양후 LPS (10 ng/ml) 및 인터페론-감마 (interferon-r) 50 U/ml 및 시료약물 존재하에서 약 18시간 동안 배양하고 전체 RNA를 트리졸 용액을 이용하여 추출하였다. 전체 RNA는 분광광도계로 정량하고 포름아마이드-포름알데히드 아가로스 겔에서 전기영동한 후 나이론 막으로 옮겼다. 이후 iNOS의 cDNA를 탐침으로 하여 혼성화시켜 iNOS 합성효소의 mRNA가 발현되는 양을 관찰하였다. 이때 iNOS의 cDNA는 랜덤 프라이머 방법에 의해 32P-dCTP로 표지하여 사용하였고 나일론 막을 x 선 필름에 감광시켜 감광의 크기를 GADPH가 발현된 것과 비교하여 mRNA의 발현정도를 정량화 하였다. 상기에서 시료에 의해 줄어든 NO 량의 감소 효과가 iNOS 유전자의 발현억제 때문인지를 확인하기 위하여 노던(Northern) 분석을 시행하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 시료약물에 의해 iNOS mRNA의 발현이 줄어들었고 S형 거울상 이성질체 (1, 3, 5)가 R형 거울상 이성질체(2, 4, 6)보다 강하게 작용하였다.
<시험예 5> 혈소판 응집에 대한 시료의 억제작용
실험동물로서 랫트는 Crj:CD(SD); 250 ±20g을 실험에 사용하였다. 웅성 랫트(200 ±20g)를 에테르로 마취시킨 후 2.2% 구연산 나트륨(1 volume)를 넣은 플라스틱 주사기를 이용하여 심장으로부터 혈액 (9 volume)을 채취하고 200 g에서 10분간 원심분리하여 상층액 혈소판 풍부 혈장 (PRP, Platelet Rich Plasma)을 얻고 남은 층은 700 x g에서 30분간 다시 원심분리하여 혈소판 제거 혈장 (PPP, Platelet Poor Plasma)를 얻어 실험하였다. 혈소판 분석기(Platelet analyzer)를 이용하여 PRP의 혈소판 수를 세고 생리식염수로 희석하여 혈소판 수를 400∼450 ×106/ml으로 맞추어 사용하였으며 혈소판 응집측정기를 이용하여 응집유도 물질에 의한 응집도 및 시료물질을 가하였을 때의 응집억제도를 %로 구하였다. 즉 PRP를 37℃에서 3분간 배양한 후 시료물질 용액 또는 담체를 넣고 1분 후 혈소판 응집유도 물질로서 ADP, 콜라겐 또는 에피네프린을 가하여 혈소판 응집에 따른 혼탁도의 변화를 관찰하였다.
% inhibition = A - B / A × 100
A : 응집유도 물질에 의한 혈소판 응집도
B : 응집유도 물질과 시료를 동시에 가하였을 때의 혈소판 응집도
결과
본 실험에서는 랫트 PRP를 이용하여 시료물질들이 ADP, 콜라겐 또는 에피네프린에 의하여 유도되는 혈소판 응집에 대한 억제작용을 검색하였다. 화학식1, 2, 3, 4, 5, 6의 응집억제 효과를 표 4에 정리하였다. 화학식1과2는 모두 1 ×10-3M의 높은 농도에서도 ADP에 의한 혈소판 응집에 대하여 영향을 미치지 않았으며, 화학식3, 4, 5, 6들은 IC50가 2.7 ∼ 5.4 x 10-4M로서 ADP에 의한 혈소판 응집에 대하여 R-형과 S-형이 큰 차이를 보이지 않았으며 매우 미약한 억제작용을 보였다. 콜라겐에 의한 혈소판응집에 대하여는 거울상 이성질체 6종의 시료 모두 IC506.9 ∼ 45 x 10-5M로서 ADP에 의한 응집보다는 강하나 대체적으로 약한 억제작용을 보였으며, 각각의 R-형과 S-형 또한 작용의 큰 차이를 보이지 않았다. 에피네프린에 의한 혈소판 응집에 대하여는 IC501.5 x 10-5∼ 3.8 x 10-7M로서 6종의 시료 모두 ADP나 콜라겐에 의한 혈소판 응집에 보다 강력한 억제작용을 보였으며 실험한 화합물 모두 S-형(화학식1, 3, 5)이 R-형(화학식2, 4, 6)보다 강력한 억제작용을 가짐이 관찰되었다. 즉 화학식1은 IC501.6 x 10-6M로서 IC501.4 x 10-5M인 화학식2보다 약 9배 강력하게, 화학식3은 IC503.8 x 10-7M로서 IC502.4 x 10-6M인 화학식4보다 약 6배 강력하게, 화학식5는 IC509.0 x 10-7M로서 IC501.5 x 10-5M인 화학식6보다 약 17배 강력하게 에피네프린에 의한 혈소판 응집을 억제하여 (R)-형과, (S)-형의 작용의 차이는 화학식5와6에서 가장 큰 것으로 관찰되었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 입체 이성질체 화합물들은 강심작용, 혈관이완작용, 혈소판 응집 억제 작용 및 iNOS 억제 작용을 동시에 복합적으로 나타내므로 심부전증 치료제로서 유용히 사용될 수 있다. 또한 이들 화합물은 혈소판 응집 억제 작용 (항혈전작용)에 의해 항혈전제로 사용될 수 있고, iNOS 발현 억제 작용 및 이에 의한 NO 생성 억제 작용에 의해 조직 손상 억제제, 패혈증 치료제 또는 파종성 혈관내 응고증 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 특히 S-형 화합물들은 심근수축력 증강작용 및 심박동수촉진작용을 가지며 기술한 모든 작용이 R-형 화합물보다 강력하여 종래의 라세믹 혼합체보다 작용이 증강된 장점이있다. 반면, R-형 화합물들은 S-형 화합물과는 달리 심근수축력과 심박동수에 영향을 미치지 않아 장기간에 걸친 투여에도 부정맥 발생 가능성이 월등히 낮을 것으로 기대된다.
Claims (18)
- 일반식 I 또는 II를 갖는 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그들의 염 및 그들의 프로드러그.상기 일반식 I 및 II에서, X1, X2, X3및 X4는 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1- C4의 알킬기, 히드록시기 및 C1- C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되고, n은 1 - 3의 정수이고, Y는 할로겐 원자, C1- C4의 알킬기, 히드록시기 및 C1- C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 하나 이상 치환된 페닐기; 할로겐 원자, C1- C4의 알킬기, 히드록시기 및 C1- C4의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 치환체에 의해 하나 이상 치환된 또는 비치환된 나프틸기; 또는이고, 여기서 k는 1 - 3의 정수이다.
- 제1항에 있어서, 상기 일반식 I 또는 II의 화합물이 (S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; (R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; (S)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 또는 (R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린인 화합물.
- p-메톡시페닐아세트산을 3,4-디메톡시페네틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (p-메톡시페닐)아세트아미드를 합성하는 단계(제1단계): 상기 제1단계에서 얻은 화합물을 POCl3와 반응시켜 6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계(제2단계): 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 (R,R)-형태의 노요리 촉매의 존재하에 환원시켜 (S)-6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻은 후 아세트산과 할라이드 산을 가하여 암모늄 염을 만들고 염기성 용액으로 중화시켜 유리 아민 상태로 정제하는 단계(제3단계): 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드산(halide acid)을 가하여 다시 암모늄염인 (S)-6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염을 얻는 단계 (제4단계): 제4단계 화합물에 BBr3을 가하여 탈메틸화반응을 하여 (S)-6,7-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린브롬산 염을 얻는 단계(제 5단계): 상기 제 5단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 유리 염기인 (S)-6,7-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을얻는 단계 (제6단계)로 이루어지는 (S)-6,7-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조 방법.
- p-메톡시페닐아세트산을 3,4-디메톡시페네틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (p-메톡시페닐)아세트아미드를 합성하는 단계(제1단계): 상기 제1단계에서 얻은 화합물을 POCl3와 반응시켜 6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계(제2단계): 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 (S,S)-형태의 노요리 촉매의 존재하에 환원시켜 (R)-6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻은 후 아세트산과 할라이드 산을 가하여 암모늄 염을 만들고 염기성 용액으로 중화시켜 유리 아민상태로 정제하는 단계(제3단계): 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드산을 가하여 다시 암모늄염인 (R)-6,7-디메톡시-1-(p-메톡시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염을 얻는 단계 (제4단계): 제4단계 화합물에 BBr3을 가하여 탈메틸화반응을 하여 (R)-6,7-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린브롬산 염을 얻는 단계(제 5단계): 상기 제 5단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 유리 염기인 (R)-6,7-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제6단계)로 이루어지는 (R)-6,7-디하이드록시-1-(p-하이드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조 방법.
- α-나프틸아세트산을 3,4-디메톡시페네틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (α-나프틸)아세트아미드를 합성하는 단계(제1단계): 상기 제1단계에서 얻은 화합물을 POCl3와 반응시켜 6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계(제2단계): 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 (R,R)-형태의 노요리 촉매의 존재하에 환원시켜 (S)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻은 후 아세트산과 할라이드 산을 가하여 암모늄 염을 만들고 염기성 용액으로 중화시켜 유리 아민상태로 정제하는 단계(제3단계): 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드산을 가하여 다시 암모늄염인 (S)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염을 얻는 단계 (제4단계): 제4단계 화합물에 BBr3을 가하여 탈메틸화반응을 하여 (S)-6,7-디하이드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린브롬산 염을 얻는 단계(제 5단계): 상기 제 5단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 유리 염기인 (S)-6,7-디하이드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제6단계)로 이루어지는 (S)-6,7-디하이드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조 방법.
- α-나프틸아세트산을 3,4-디메톡시페네틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (α-나프틸)아세트아미드를 합성하는 단계(제1단계): 상기 제1단계에서 얻은 화합물을 POCl3와 반응시켜 6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계(제2단계): 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 (S,S)-형태의 노요리 촉매의 존재하에 환원시켜 (R)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻은 후 아세트산과 할라이드 산을 가하여 암모늄 염을 만들고 염기성 용액으로 중화시켜 프리 아민상태로 정제하는 단계(제3단계): 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드산을 가하여 다시 암모늄염인 (R)-6,7-디메톡시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염을 얻는 단계 (제4단계): 제4단계 화합물에 BBr3을 가하여 탈메틸화반응을 하여 (R)-6,7-디하이드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린브롬산 염을 얻는 단계(제 5단계): 상기 제 5단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 프리 베이스인 본 발명의 화합물 발명의 화합물 (R)-6,7-디하이드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제6단계)로 이루어지는 (R)-6,7-디하이드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조 방법.
- β-나프틸아세트산을 3,4-디메톡시페네틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (β-나프틸)아세트아미드를 합성하는 단계(제1단계): 상기 제1단계에서 얻은 화합물을 POCl3와 반응시켜 6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계(제2단계): 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 (R,R)-형태의 노요리 촉매의 존재하에 환원시켜 (S)-6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻은 후 아세트산과 할라이드 산을 가하여 암모늄 염을 만들고 염기성 용액으로 중화시켜 유리 아민상태로 정제하는 단계(제3단계): 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드산을 가하여 다시 암모늄염인 (S)-6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염을 얻는 단계 (제4단계): 제4단계 화합물에 BBr3을 가하여 탈메틸화반응을 하여 (S)-6,7-디하이드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린브롬산 염을 얻는 단계(제 5단계): 상기 제 5단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 유리 염기인 (S)-6,7-디하이드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계(제6단계)로 이루어지는 (S)-6,7-디하이드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조 방법.
- β-나프틸아세트산을 3,4-디메톡시페네틸아민과 축합시켜 N-(3,4-디메톡시페닐에틸) (β-나프틸)아세트아미드를 합성하는 단계(제1단계): 상기 제1단계에서 얻은 화합물을 POCl3와 반응시켜 6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린 염산염을 얻는 단계(제2단계): 상기 제2단계에서 얻은 화합물을 (S,S)-형태의 노요리 촉매의 존재하에 환원시켜 (R)-6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4,-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻은 후 아세트산과 할라이드 산을 가하여 암모늄 염을 만들고 염기성 용액으로 중화시켜 유리 아민상태로 정제하는 단계(제3단계): 상기 제3단계에서 얻은 화합물에 아세트산과 할라이드산을 가하여 다시 암모늄염인 (R)-6,7-디메톡시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 할라이드 산염을 얻는 단계 (제4단계): 제4단계 화합물에 BBr3을 가하여 탈메틸화반응을 하여 (R)-6,7-디하이드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린브롬산 염을 얻는 단계(제 5단계): 상기 제 5단계에서 얻은 화합물을 중화하여 할라이드 산염이 제거된 유리 염기인 (R)-6,7-디하이드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 얻는 단계 (제6단계)로 이루어지는 (R)-6,7-디하이드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조 방법.
- (S)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(S)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린; 및(R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린 중 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 심부전증 치료용약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서, 상기 조성물이 울혈성 심부전증, 허혈성 심장질환에 의한 심근수축력 저하, 만성염증등 iNOS 증가에 따른 심근 수축력 기능저하, 지속적인 고혈압, 동맥경화, 관상동맥 질환으로 인한 혈행장애에 따른 심근 수축력 저하를 원인으로 하는 심부전증을 예방하거나 그 진행을 억제하거나 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- (S)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(S)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린 중 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항혈전용 약학적 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 조성물이 혈전에 의해 유도되는 허혈성 뇌혈관장애, 관상동맥질환, 허혈성 심근경색, 만성 동맥폐색증, 수술 후의 혈전 또는 색전에 있어서의 혈전의 생성을 예방하거나 그 진행을 억제하거나 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- (S)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(S)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린 중 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 항염증 치료용 약학적 조성물.
- 제 13항에 있어서 상기 조성물이 조직 및 장기 손상에 의한 염증성질환, 동맥경화증, 심근경색, 뇌졸중을 포함하는 허혈 및 재관류에 의한 손상을 예방하거나 그 진행을 억제하거나 치료하는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- (S)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(S)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린 중 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 패혈증 치료용 약학적 조성물.
- 제 15항에 있어서, 상기 조성물이 파종성 혈관내 응고 및 복합적 장기 손상으로 인한 패혈증을 치료하는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- (S)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(p-히드록시페닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(S)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(α-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(S)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;(R)-6,7-디히드록시-1-(β-나프틸메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염으로 표시되는 테트라하이드로이소퀴놀린 중 하나이상을 유효성분으로 함유하는 파종성 혈관내 응고증 치료용 약학적 조성물.
- 제 17항에 있어서, 상기 조성물이 급격한 혈액응고 과정의 활성화로 인한 혈소판수의 급격한 감소, 출혈, 쇼크, 혈전, 혈관폐색으로 인하여 일어나는 파종성 혈관 내 응고증을 치료하는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020010021500A KR20020082300A (ko) | 2001-04-20 | 2001-04-20 | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 이성질체 화합물및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020010021500A KR20020082300A (ko) | 2001-04-20 | 2001-04-20 | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 이성질체 화합물및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20020082300A true KR20020082300A (ko) | 2002-10-31 |
Family
ID=27702013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020010021500A Withdrawn KR20020082300A (ko) | 2001-04-20 | 2001-04-20 | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 이성질체 화합물및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20020082300A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103554022A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-05 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种盐酸去甲乌药碱的合成方法 |
| KR101524650B1 (ko) * | 2013-07-30 | 2015-06-03 | 경상대학교산학협력단 | 테트라하이드로이소퀴놀린 알칼로이드계 화합물 ｙｓ－５１ｓ를 포함하는 대사성 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
-
2001
- 2001-04-20 KR KR1020010021500A patent/KR20020082300A/ko not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101524650B1 (ko) * | 2013-07-30 | 2015-06-03 | 경상대학교산학협력단 | 테트라하이드로이소퀴놀린 알칼로이드계 화합물 ｙｓ－５１ｓ를 포함하는 대사성 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
| CN103554022A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-05 | 苏州永健生物医药有限公司 | 一种盐酸去甲乌药碱的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112047931B (zh) | FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途 | |
| CA2057524A1 (en) | Dihydro-isoquinoline derivatives | |
| JPH08188564A (ja) | グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗剤 | |
| JPH05208957A (ja) | 新規ｒ−及びｓ−カルバゾール誘導体 | |
| KR100583810B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 이성질체 화합물및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 | |
| KR20090040325A (ko) | 테트라하이드로 이소퀴놀린 유도체, 그것의 제조 방법 및 의약적 용도 | |
| HU211741A9 (en) | Heterocyclic derivatives | |
| JP3285963B2 (ja) | 治療剤 | |
| WO2021114314A1 (en) | Novel heterocyclic derivatives with cardiomyocyte proliferation activity for treatment of heart diseases | |
| US7119103B2 (en) | β3-Adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using | |
| KR20020082300A (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 이성질체 화합물및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 | |
| RU2081872C1 (ru) | Производные дигидропиридина, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их физиологически переносимые соли, способы их получения, промежуточные соединения и способ их получения | |
| JP6695361B2 (ja) | 重水素化チエノピペリジン誘導体、調製方法、及びその使用 | |
| JPH07267954A (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| KR100512184B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 거울상 이성질체 화합물및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물 | |
| KR100389127B1 (ko) | 벤조피라닐 헤테로고리 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물 | |
| SU1400505A3 (ru) | Способ получени производных изохинолина или их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей | |
| JP3782445B2 (ja) | 尿失禁を処置するためのキノロン誘導体 | |
| KR20070026679A (ko) | Ｍｍｐ 억제제의 형태로 사용되는 치환된테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 약제제형으로서의 이의 용도 | |
| CN111233809A (zh) | 一种Millepachine-CA-4衍生物及其制备方法和应用 | |
| Gan et al. | Discovery, stereospecific characterization and peripheral modification of 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-[(6-chloro-3-oxo-indan)-formyl]-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolines as novel selective κ opioid receptor agonists | |
| CN103420984B (zh) | 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR0148755B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염 | |
| WO2021114315A1 (en) | Use of heterocyclic derivatives with cardiomyocyte proliferation activity for treatment of heart diseases | |
| JP2006316064A (ja) | ３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体及びこれら化合物の使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20010420 |
|
| PA0201 | Request for examination | ||
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PC1202 | Submission of document of withdrawal before decision of registration |
Comment text: [Withdrawal of Procedure relating to Patent, etc.] Withdrawal (Abandonment) Patent event code: PC12021R01D Patent event date: 20030328 |
|
| WITB | Written withdrawal of application |