KR20020068520A - 3,4-메틸렌디옥시-만델산의 제조 방법 - Google Patents
3,4-메틸렌디옥시-만델산의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 강산의 존재하에서, 1,2-메틸렌디옥시벤젠을 글리옥실산과 반응시켜 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법에 있어서, 비양성자성 유기 용매 및 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 1kg 당 100 내지 1200 ml의 유기산들로 구성된 군에서 선택된 한가지 이상의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
황산 또는 인산과 같은 강산의 존재하에, 글리옥실 산과 1,2-메틸렌디옥시벤젠을 반응시켜 3,4-메틸렌디옥시만델 산을 제조하는 방법은 이미 알려져 있다. (예컨대, 일본 임시 특허 공고 제 95573/1979호, Perfumer & Flavourist, vol.14, p13(1989)참조). 그러나, 상기에 기술한 방법에 있어서는, 생성물 3,4-메틸렌디옥시만델 산은 본 반응계에서 불용성이므로 결정체로 침전되고, 반응 진행시, 상기 반응 용액은 고점도화 또는 응고화되어 교반을 매우 어렵게 한다. 또 다른 문제점은 본 반응이 발열 반응이어서, 반응 용액이 고점도화 또는 고응고화 될때, 반응 용액 전체의 냉각이 어렵고, 부분적으로 용액 온도가 증가되어 부산물이 생성되고, 3,4-메틸렌디옥시만델 산의 선택률이 저하된다. 특히, 이러한 현상은, 대규모 반응시에 현저하게 발생한다.
상기에 기술된 일본 임시 특허 공고 제 95573/1979호에서 반응은 용매가 결여된 상태에서 수행하는 것이 바람직하고, 만약 필요하다면, 포름산 또는 아세트산을 첨가하는 것이 본 반응상에 유리한 영향을 미친다고 기술되어 있다. 그러므로, 용매의 종류 및 효과를 기재하지 않았고, 유기산을 사용할때, 유기산의 구체적인 첨가량도 기재하지 않았다. 따라서, 우리는 본 반응에서 예의 검토를 행하였고, 유기 용매를 첨가시킴으로 상기에 기술된 문제를 해결할 수 있다는 것을 알았다. 더욱이, 유기산을 사용할 때, 의외로, 3,4-메틸렌디옥시만델 산의 생성 속도와 선택률이 1,2-디메틸렌디옥시벤젠에 첨가된 상당량의 유기산에 의해 상당히 영향을 미치므로 첨가되는 유기산의 최적 첨가량이 존재한다는 것을 발견하였다.
본 발명의 목적은, 1,2-메틸렌디옥시벤젠을 글리옥실산과 반응시켜 고선택률로 3,4-메틸렌디옥시만델 산을 제조할 수 있고, 대규모 반응시에 적용할 수 있는, 산업적으로 바람직한 3,4-메틸렌디옥시만델 산의 제조 방법을 제공하는데 있다.
발명의 요약
본 발명은 강산의 존재하에서, 1,2-메틸렌디옥시벤젠을 글리옥실산과 반응시켜 3,4-메틸렌디옥시만델 산을 제조하는 방법으로, 본 반응은 비양성자성 유기 용매 및 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 1 kg 당 100 내지 1200ml 유기산들로 구성된 군으로 부터 선택된 한가지 이상의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 1,2-메틸렌디옥시벤젠으로부터 3,4-메틸렌디옥시만델 산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 3,4-메틸렌디옥시만델 산은 의약, 농약 등의 합성 원료와 일반 화장품 및 향료로 사용되는 헬리오트로핀의 출발 물질로서 유용한 화합물이다.
도 1은 본 발명 방법에 사용되는 반응 장치의 일례를 보여주는 도면이다.
발명을 실행하는 최상의 방법은 다음과 같다.
본 발명의 반응에 사용되는 강산은 황산과 인산과 같은 무기산류와 메탄황산과 같은 3 이하의 pKa를 갖는 유기산류를 포함하고, 바람직하게는 무기산류, 더 바람직하게는 황산이 사용된다. 이러한 강산은 70 중량 % 이상의 수용액 상태에서 사용된다. 사용된 강산의 양은 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 mol 당, 바람직하게는 0.50 내지 3.00 mol이고, 더 바람직하게는 1.00 내지 2.50 mol이다.
본 발명의 반응에서 사용된 글리옥실산은 고체 (모노하이드래이트) 상태에서 사용될 수 있을 뿐 아니라 40 중량 % 이상의 수용액 상태에서도 사용될 수 있다. 사용된 글리옥실산의 양은 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 mol 당, 바람직하게는 0.8 내지 3.0 mol이고, 더 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mol이다.
본 발명의 반응에서 사용된 비양성자성 유기 용매는 산성 상태하에 안정하고, 반응을 억제하지 않는 한 특별하게 한정하지는 않으며, 그에 대한 구체예로, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르와 테트라히드로퓨란과 같은 에테르류;아세톤, 2-부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 4-메틸-2-펜타논, 시클로펜타논과 시클로헥사논과 같은 케톤류;에틸 포르매이트, 이소프로필 포르매이트, 부틸 포르매이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 프로피오내이트, 에틸 프로피오내이트, 이소프로필 프로피오내이트와 부틸 프로피오내이트와 같은 카르복실산 에스테르;N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸 포스포릭 트리아마이드와 1-메틸-2-피롤리돈과 같은 아마이드류;1,3-디메틸-2-이미다졸리돈과 같은 요소류 또는 그의 유사체;디메틸 카보내이트와 디에틸 카보내이트와 같은 카르복실산 에스테르; 및 디메틸 설폭사이드와 같은 설폭사이드류를 포함한다.
사용된 비양성자성 유기 용매의 양은 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 kg 당, 바람직하게는 100 내지 2000ml, 더 바람직하게는 100 내지 1000ml이다. 이러한 유기 용매는 단독으로 또는 그들을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 반응에서 사용된 유기 용매는 그것이 산성 상태하에 안정하고 반응을 억제하지 않는 한 특별히 한정하지는 않으며, 그에 대한 구체예로 포름산, 아세트산, 프로피온산, n-부티르산, 이소부티르산과 n-발레르산과 같은 지방족 카르복실산;및 트리플루오로아세트산과 디클로로아세트산과 같은 할로겐 지방족 카르복실산을 포함하고, 바람직하게는 아세트산이 사용된다. 이러한 유기 산류는 단독으로 또는 그들을 혼합하여 사용할 수 있다.
사용된 유기산의 양은 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 kg 당 100 내지 1200 ml이고, 바람직하게는 100 내지 1000 ml이고, 더 바람직하게는 100 내지 500 ml이다. 유기산의 사용량이 100 ml 이하일때, 반응 용액의 교반성이 상당히 악화되고, 용액의 온도는 부분적으로 상승하여 부산물이 생성 되므로, 소망하는 생성물의 선택률이 감소되는 문제가 있는 반면, 만약 유기산의 사용량이 1200 ml 이상이면, 반응속도가 상당히 감소되고, 반응을 장시간 필요로하고, 소망하는 생성물의 선택률이 저하되는 문제가 있다.
본 발명의 반응은 예컨대, 질소 또는 아르곤 같은 불활성 기체의 분위기하에 글리옥실산과 비양성자성 유기 용매 및/또는 유기산 (1,2-메틸렌디옥시벤젠의 kg당 100 내지 1200 ml)의 혼합액에 1,2-메틸렌디옥시벤젠과 강산을 첨가시키는 방법에 따라 수행된다. 이 때 반응 온도는 바람직하게는 -20 내지 10℃이고, 더 바람직하게는 -10 내지 5℃이다. 상기 반응은 통상적으로, 표준 압력에서 수행되나 필요하다면 압력하 또는 감압하에 수행된다. 반응시간은 보통 1 내지 100시간이며, 바람직하게는 약 3 내지 75시간 정도이다.
결과 생성물은 예컨대, 반응 종결 후, 적당량의 염기를 첨가시켜 중화시키고 그후, 적당량의 용매로 추출, 분리시키고 컬럼 크로마토그래피, 증류 및 재결정화와 같은 일반적인 기술로 분리 정제 시킨다.
다음으로, 실시예를 참고로 본 발명을 더 구체적으로 설명하였으나, 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다. 덧붙혀 말하자면, 생성된 3,4-메틸렌디옥시만델산의 선택률은 소모된 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 양을 기초 (mol로 환산)로 산출하였다.
실시예 1
도 1에서 보여준 바와 같이 내부 부피 500ml인 넓적 바닥 분리 플라스크에 질소 분위기에서 1,2-메틸렌디옥시벤젠 50.0g (0.409 mol)와 4-메틸-2-펜타논 25 ml (유기 용매의 사용량은 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 500 ml/kg 였다.)를 채웠고, 그 혼합물을 교반하에 -5℃로 냉각시켰다. 도 1에서 각각, 1은 모터를, 2는 온도계를, 3은 교반 블래이드를 나타낸다. 그 다음, 40 중량 % 글리옥실산 수용액 83.4g (0.450 mol) 및 96 중량 % 황산 85.8 g (0.839 mol)의 혼합액을 거기에 방울로 첨가시켰고, 그 혼합물을 -5℃에서 21시간 동안 교반하였다. 덧붙혀 말하자면, 상기 혼합물을 반응시키는 동안 원활하게 교반 할 수 있었다.
그 후, 반응 용액을 28 중량 % 암모니아 수용액 102.0g (1.67 mol)을 조금씩 첨가하여 중화시켰다. 그 후, 2-부타논 100 ml를 첨가 시킨 후, 그 혼합물을 60℃에서 가열시켰고, 생성된 3,4-메틸렌디옥시만델산을 2-부타논층 (유기층)으로 추출하였다. 고성능 액체 크로마토 그래피에 의해 유기층을 분석한 결과, 1,2-메틸렌디옥시 벤젠의 전환율은 95% 였고, 3,4-메틸렌디옥시만델산의 선택률은 92% 였음을 나타내었다.
실시예 2 내지 4
실시예 1에서 사용된 유기 용매, 반응 온도 및 반응 시간을 변화시키는 것을 제외하고 상기 반응을 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
| 실시예 | 비양성자성유기 용매 | 반응 온도(℃) | 반응 시간(h) | MDB 전환율(%) | MDMA 선택율(%) |
| 2 | 3-펜타논 | -5 | 23 | 94 | 91 |
| 3 | 디메틸 카보내이트 | 0 | 28 | 93 | 91 |
| 4 | 아세토니트릴 | 0 | 45 | 87 | 92 |
MDB:1,2-메틸렌디옥시벤젠
MDMA:3,4-메틸렌디옥시만델산
비교 실시예 1
실시예 2에서 유기 용매를 첨가시키지 않은 것을 제외하고 실시예 2와 동일반 방법으로 수행하였다. 반응하는 동안에 반응 용액을 고점도화시켜 교반 블래이드 주위에 단지 용액분만을 교반하였으므로, 용액 전체를 충분히 교반시키는 것이 부족하였다. 그 결과, 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 전환율은 94%였고, 3,4-메틸렌디옥시만델산의 선택율은 77%였다.
실시예 5
도 1에서 보여준 바와 같이 내부 부피 7L인 넓적 바닥 분리 플라스크에 질소 분위기에서 1,2-메틸렌디옥시벤젠 500.0g (4.09 mol)과 4-메틸-2-펜타논 250 ml (유기 용매의 사용량은 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 500 ml/kg였다.)를 채웠고, 그 혼합물을 교반하에 -10℃로 냉각시켰다. 그 후, 40 중량 % 글리옥실 수용액 833.7g (4.05 mol)과 96 중량 % 황산 857.5 g (8.39 mol)의 혼합액을 거기에 방울로 천천히 첨가시켰고, 그 혼합물을 -5℃에서 23시간 동안 교반하였다. 덧붙혀 말하자면, 상기 혼합물을 반응시키는 동안 원활하게 교반 할 수 있었다.
그 후, 반응 용액을 28 중량 % 암모니아 수용액 1030.0g (16.93 mol)을 조금씩 첨가하여 중화시켰다. 그 후, 4-메틸-2-펜타논 3000 ml를 첨가 시킨 후, 그 혼합물을 80℃에서 가열시켰고, 생성된 3,4-메틸렌디옥시만델산을 4-메틸-2-펜타논층 (유기층)으로 추출하였다. 고성능 액체 크로마토 그래피에 의해 유기층을 분석한 결과, 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 전환율은 95% 였고, 3,4-메틸렌디옥시만델산의 선택률은 90% 였음을 나타내었다.
실시예 6
내부 부피 500ml인 넓적 바닥 분리 플라스크에 질소 분위기에서 1,2-메틸렌디옥시벤젠 50.0g (0.409 mol)와 아세트산 20 ml (아세트산의 사용량은 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 kg 당 400 ml)를 채웠고, 그 혼합물을 교반하에 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 40 중량 % 글리옥실 수용액 83.4g (0.450 mol) 및 96 중량 % 황산 85.8 g (0.839 mol)의 혼합액을 거기에 방울로 첨가시켰고, 그 혼합물을 0℃에서 9시간 동안 교반하였다. 덧붙혀 말하자면, 상기 혼합물을 반응시키는 동안 원활하게 교반 할 수 있었다.
그 후, 반응 용액을 28 중량 % 암모니아 수용액 102.0g (1.68 mol)을 조금씩 첨가하여 중화시켰다. 그 후, 2-부타논 100 ml를 첨가 시킨 후, 그 혼합물을 60℃에서 가열시켰고, 생성된 3,4-메틸렌디옥시만델산을 2-부타논층 (유기층)으로 추출하였다. 고성능 액체 크로마토 그래피에 의해 유기층을 분석한 결과, 1,2-메틸렌디옥시 벤젠의 전환율은 95% 였고, 3,4-메틸렌디옥시만델산의 선택률은 91% 였음을 나타내었다.
실시예 7 내지 12
실시예 6에서, 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 경우 아세트산 사용량, 반응 온도 및 반응 시간을 변화시킨 것을 제외하고, 실시예 6과 동일반 방법으로 수행하였다. 그 결과는 표 2에 나타낸다.
비교 실시예 2 내지 3
실시예 6에서, 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 경우 아세트산의 사용량은 본 발명의 범위 밖이었으며, 반응 온도 및 반응 시간을 변화시킨 것을 제외하고, 실시예 6과 동일반 방법으로 수행하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
| 실시예 및 비교 실시예 | 아세트산의 양(ml/kg) | 반응 온도(℃) | 반응 시간 (h) | MDB 전환율(%) | MDMA 선택율(%) |
| 실시예 7 | 100 | 0 | 5 | 93 | 91 |
| 실시예 8 | 200 | 0 | 7 | 96 | 91 |
| 실시예 9 | 300 | 0 | 7 | 94 | 90 |
| 실시예 10 | 500 | 0 | 12 | 95 | 90 |
| 실시예 11 | 800 | 0 | 21 | 97 | 90 |
| 실시예 12 | 1000 | 0 | 45 | 96 | 92 |
| 비교 실시예 2 | 50 | 0 | 7 | 95 | 82 |
| 비교 실시예 3 | 1500 | 0 | 63 | 97 | 85 |
1)1,2-메틸렌디옥시벤젠에 비례한 아세트산의 사용량
MDB: 1,2-메틸렌디옥시벤젠
MDMA: 3,4-메틸렌디옥시만델산
본 발명에 따라, 1,2-메틸렌디옥시 벤젠과 글리옥실산을 반응시켜 고선택률의 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조할 수 있으며 또한, 대규모 반응에 적용시킬 수 있는 산업적으로 바람직한 3,4-메틸렌디옥시만델산의 제조 방법을 제공할 수 있다.
Claims (16)
- 강산의 존재하에서, 1,2-메틸렌디옥시벤젠을 글리옥실산과 반응시켜 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법에 있어서, 비양성자성 유기 용매 및 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 1kg 당 100 내지 1200 ml의 유기산들로 구성된 군에서 선택된 한가지 이상의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 강산이 황산인 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 강산의 사용량이 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 mol 당 0.50 내지 3.00 mol인 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 강산의 사용량이 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 mol 당 1.00 내지 2.50 mol인 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 글리옥실산 사용량이 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 mol 당 0.8 내지 3.0 mol인 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 글리옥실산 사용량이 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 mol 당 1.0내지 2.0 mol인 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 유기 용매가 에테르, 케톤, 카르복실산 에스테르, 요소와 카르복실산 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 한가지 이상인 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 유기 용매가 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 2-부타논, 2-펜타논, 3-펜타논, 4-메틸-2-펜타논, 시클로펜타논, 시클로헥사논, 에틸 포르매이트, 이소프로필 포르매이트, 부틸 포르매이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 프로피오내이트, 에틸 프로피오내이트, 이소프로필 프로피오내이트, 부틸 프로피오내이트, N,N-디메틸포름아미아드, N,N-디메틸아세트아마이드, 헥사메틸 포스포릭 트리아마이드, 1-메틸-2-피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈, 디메틸 카르보내이트, 디에틸 카르보내이트와 디메틸 설폭사이드로 구성된 군으로부터 선택된 한가지 이상인 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 유기 용매가 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 kg 당 100 내지 2000 ml 양으로 사용된 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 비양성자성 유기 용매가 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 kg 당 100 내지 1000 ml 양으로 사용된 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, 유기산이 지방족 카르복실산 및 할로겐 지방족 카르복실산으로 구성된 군으로부터 선택된 한가지 이상인 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, 유기산이 포름산, 아세트산, 프로피온산, n-부티르산, 이소부티르산, n- 발레르산, 트리플루오로아세트산 및 디클로로아세트산으로 구성된 군으로 부터 선택된 한가지 이상인 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, 유기산이 아세트산인 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 6항 및 12항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 유기산이 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 kg 당 100 내지 1000 ml의 양으로 사용된 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 6항 및 12항 내지 13항중 어느 한 항에 있어서, 유기산이 1,2-메틸렌디옥시벤젠의 kg 당 100 내지 500 ml의 양으로 사용된 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
- 제 1항 내지 15항중 어느한 항에 있어서, 반응이 반응 온도 -20 내지 10℃에서 수행되는 3,4-메틸렌디옥시만델산을 제조하는 방법.
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