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KR20020040904A - Ｔｎｆ 억제 활성을 갖는 페닐- 및피리딜-테트라하이드로피리딘 - Google Patents

Ｔｎｆ 억제 활성을 갖는 페닐- 및피리딜-테트라하이드로피리딘 Download PDF

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KR20020040904A
KR20020040904A KR1020027005110A KR20027005110A KR20020040904A KR 20020040904 A KR20020040904 A KR 20020040904A KR 1020027005110 A KR1020027005110 A KR 1020027005110A KR 20027005110 A KR20027005110 A KR 20027005110A KR 20020040904 A KR20020040904 A KR 20020040904A
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KR
South Korea
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formula
group
compound
hydrogen atom
atom
Prior art date
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KR1020027005110A
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English (en)
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KR100755115B1 (ko
Inventor
마르코 바로니
버나드 부리에
로잔나 까담몬
피에르 까셀라스
움베르또 구찌
Original Assignee
고든 라이트
사노피-신델라보
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Priority claimed from FR0008328A external-priority patent/FR2810984B1/fr
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Publication of KR20020040904A publication Critical patent/KR20020040904A/ko
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Abstract

본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물 (여기서, X는 N 또는 CH; R1은 수소원자. 또는 할로겐 원자 또는 CF3기, R2및 R3는 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고, n은 0 또는 1이고, A는 화학식(a) 또는 (b)를 나타내며, R4는 수소원자, 할로겐 원자, C1-C4알킬기, CF3기, 아미노, 모노(C1-C4)알킬 아미노, 디(C1-C4)알킬아미노를 나타내고, R5는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)알킬기 또는 CF3기, R6는 수소원자, C1-C4알킬기 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타낸다; 및 그것의 염 또는 용매화물, 그것을 포함하는 제약 조성물, 그것을 제조하는 방법 및 그 방법의 합성 중간체에 관한 것이다.

Description

ＴＮＦ 억제 활성을 갖는 페닐- 및 피리딜-테트라하이드로피리딘 {PHENYL- AND PYRIDYL-TETRAHYDROPYRIDINES HAVING TNF INHIBITING ACTIVITY}
본 발명은 신규 페닐- 및 피리딜-테트라하이드로피리딘, 그것을 포함하는 제약 조성물, 그것의 제조방법, 및 그 제조방법의 합성 중간체에 관한 것이다.
미국 특허 제 5,118,691호 및 제 5,620,988호는 도파민성 활성을 보이는 3-퀴놀일알킬 라디칼로 치환된 테트라하이드로피리딘을 개시하였다.
본원 발명자들은 퀴놀린일알킬 또는 이소퀴놀일알킬 라디칼로 치환된 일부 테트라하이드로피리딘이 TNF-알파 (종양괴사인자)를 조절하는 것에 관하여 높은 활성을 보인다는 것을 알아났다.
TNF-알파는 최근에 면역, 염증, 세포증식, 섬유증 등의 매개체로서 관심을 일으키고 있는 사이토킨이다. 이 매개체는 염증이 있는 활막조직에 많이 존재하고, 자기면역에 관한 발병학에서 큰 역할을 한다.
따라서, 본 발명의 일면에 따르면, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 테트라하이드로피리딘 및 그것의 용매화물 또는 그것의 염에 관한 것이다.
여기서,
X는 N 또는 CH를 나타내고;
R1은 수소원자, 할로겐 원자 또는 CF3기를 나타내며;
R2및 R3는 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내며;
n은 0 또는 1이며;
A는 화학식 (a) 또는 (b)를 나타내고;
R4는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, CF3기, 아미노기, 모노(C1-C4)알킬아미노기 또는 디(C1-C4)알킬아미노기를 나타내며;
R5는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)알킬기 또는 CF3기를 나타내고;
R6는 수소원자, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타낸다.
본 명세서에서, "(C1-C4)알킬"이란 용어는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4탄화수소의 1가 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에서, "할로겐"이란 용어는 염소, 브롬, 요오드, 플루오르 중에 선택된 원자를 나타낸다.
바람직한 화합물은 n 이 0인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R2및 R3가 수소인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R1이 CF3기인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 R1이 플루오르 원자인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 X가 CH이고, R1이 벤젠의 2 또는 3번 위치에 있는 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 X가 CH이고, R1이 CF3기인 화합물이다.
다른 바람직한 화합물은 X가 질소원자이고, 피리딘이 2 및 6번 위치에서 치환된 화합물이다.
본 발명에 따르면, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 N-옥사이드 유도체로서 존재할 수 있다. 위 화학식에 지시된 것처럼, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 특히 N-옥사이드기를,테트라하이드로피리딘에 또는 A기인 퀴놀린 또는 이소퀴놀린에 가질 수 있거나, 또는, 별법으로, 두 개의 N-옥사이드기가 동시에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물의 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 수소 황산염, 이수소 인산염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염 등과 같이 제약학적으로 허용될 수 있는 유기산 또는 무기산으로 된 부가 염 및 피크르산염 또는 옥살산염과 같이 화학식(Ⅰ)의 화합물의 적절한 분리 또는 결정화가 가능한 부가 염, 또는 캠포설폰산 및 만델산 또는 치환된 만델산과 같은 광학 활성 산 부가 염을 포함한다.
R2또는 R3중 하나가 메틸이고 다른 하나가 수소일 때, 비대칭 탄소에 기인한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 광학적으로 순수한 입체이성질체 및 어떠한 비율로도 혼합된 이성질체의 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은
(a) 화학식(Ⅱ)(X 및 R1은 위에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 화학식(Ⅲ)(R2, R3, n 및 A는 위에서 정의된 바와 같음)의 산의 기능성 유도체와 반응시키고,
(b) 얻어진 화학식(Ⅳ)의 화합물의 카르보닐기를 환원시키고,
(c) 얻어진 화학식(Ⅴ)의 피페리디놀 중간체를 탈수시키고,
(d) 얻어진 화학식(Ⅰ)의 화합물을 분리시키고, 임의로 그것을 그것의 용매화물 또는 염으로 또는 N-옥사이드 유도체로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
(a) 단계의 반응은 -10℃ 내지 반응혼합물의 환류온도에서 유기용매중에서 적절히 이루어질 수 있다.
화학식(Ⅲ)의 산의 기능성 유도체로써 산 클로라이드가 사용된 경우와 같은발열반응의 경우 가열없이 반응을 행하는 것이 바람직하다.
사용될 수 있는, 화학식(Ⅲ)의 산의 적절한 기능성 유도체는 유리산 (임의로는 활성화됨 (예를 들어 BOP(트리스(디메틸아미노)벤조트리아졸-1-일옥시포스포늄 헥사플루오로포스페이트에 의해)), 무수물, 혼합 무수물, 활성 에스테르 또는 산 할라이드, 바람직하게는 브로마이드이다. 활성 에스테르 가운데, 특히 바람직한 것은 p-니트로페닐 에스테르이지만, 그러나 메톡시페닐, 트리틸 및 벤즈하이드릴 에스테르 등도 적당하다.
바람직하게 사용되는 반응 용매는 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 용매이나, 사용되는 반응시약과 혼합해도 화학반응이 일어나지 않는 다른 유기 용매, 예를 들면 디옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 헥산같은 탄화수소 역시 사용할 수 있다.
반응은 예를 들면 알칼라인 카보네이트 또는 트리에틸아민같은 3급아민과 같은 양성자 수용체 존재하에서 편리하게 이루어질 수 있다.
(b) 단계의 환원은 디메틸 설파이드/보란([CH3]2S-BH3)같은 보란착물, 알루미늄 하이드라이드, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드 착물과 같은 적절한 환원제를 이용하여 불활성 유기용매에서 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 일반적인 기술에 따라 편리하게 이루어질 수 있다.
"불활성 유기용매"라는 것은 반응에 간섭하지 않는 용매를 의미한다. 그러한 용매에는 예를 들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르가 있다.
바람직한 한 방법에 따르면, 디메틸 설파이드/보란을 출발물질(Ⅱ)에 비해 과량으로 사용하여 환류온도에서 임의로 불활성분위기에서 이루어지는 것으로, 환원은 일반적으로 수 시간 후에 완결진다.
(c) 단계의 탈수는 예를 들어 아세트산/황산 혼합물을 사용하여, 상온 내지 사용된 용매의 환류온도에서 쉽게 행해진다.
바람직한 방법에 따르면, (c) 단계 반응은 부피비로 3/1인 아세트산/황산의 혼합물에서 약 100℃로 1 내지 3시간 가열을 하여 행해진다.
원하는 화합물은 통상적인 방법에 의해 유리 염기형태 또는 그것의 염 형태로 분리된다. 유리 염기는 알콜, 바람직하게는 에탄올 또는 이소프로판올, 1,2-디메톡시에탄과 같은 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 헥산과 같은 탄화수소 같은 유기 용매에서 단순한 염화반응을 통해 그것의 염으로 전환될 수 있다.
얻어진 화학식(Ⅰ)의 화합물은 일반적인 방법에 따라 분리되고, 임의로 그것의 염 또는 용매화물 또는 그것의 N-옥사이드 유도체로 전환된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 또한 화학식(Ⅵ)(여기서 X 및 R1은 위에서 정의된 바와 같음)의 화합물을 출발물질로 화학식(Ⅶ)(여기서 R2, R3, n 및 A는 위에 정의된 바와 같음)의 알데히드와 커플링/환원반응, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 분리, 및 임의로 그것의 염 또는 용매화물 또는 N-옥사이드 유도체로의 전환에 의해 제조될 수도 있다.
커플링/환원반응은 알콜과 같은(예를 들어, 메탄올) 유기용매중에서 산성매질에서 소듐 시아노보로하이드라이드같은 환원제 존재하에서 통상적인 방법에 따라 출발 화합물(Ⅵ) 및 (Ⅶ)을 혼합하여 이뤄진다.
화학식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅵ)의 출발 화합물은 이미 알려졌거나 또는 알려진 화합물의 제조법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 그러한 화합물은 예를 들어 WO 제 97/01536호; J. Am. Chem. Soc., 1948,70:2843-2847; J. Med. Chem., 1997,40(7):1049에 설명되어 있다.
화학식(Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅶ)의 화합물은 신규 화합물로 본 발명의 추가 일면을 구성하고 있다.
화학식(Ⅶ)의 화합물은 N,N-디알킬에탄올아민 비닐 에테르와 함께 적절한 하이드록시 (이소)퀴놀린의 트리플루오로메틸설포닐 유도체("트리플레이트"로 알려져 있다)를 팔라듐 촉매 및 예를 들면 트리에틸아민과 같은 강염기 존재하에서 가열하고 이렇게 얻은 중간체를 진한 황산과 통상의 방법에 따라 반응시켜 제조할 수 있다. 그러한 방법의 예는 실시예 부분에 기술되어 있다. 별법으로는, 화학식(Ⅶ)의 화합물은 화학식(Ⅲ)의 대응하는 산을 알려진 방법에 따라 환원시켜 제조할 수 있다.
퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 질소원자에 N-옥사이드기를 갖는 화학식(Ⅰ)의 화합물은 화학식(Ⅲ) 또는 (Ⅶ)의 화합물의 N-옥사이드 유도체로부터 제조될 수 있다. 그러한 합성의 예는 실시예 부분에 주어져 있다.
테트라하이드로피리딘의 질소원자에 N-옥사이드기를 갖는 화학식(Ⅰ)의 화합물은 화학식(Ⅰ)의 대응하는 화합물의 산화에 의해 제조될 수 있다. 이 경우 위의 합성에 따라 얻어진 화학식(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 방법에 따라, 예를 들면 적절한 용매에서 m-클로로퍼벤조산과의 반응에 의해 산화되고, 당업자에게 잘 알려진 보통의 기술에 따라 분리된다.
본 발명의 화합물은 TNF-알파의 억제에 대해 좋은 성질을 가지고 있다.
이러한 성질은 에스케리히아 콜리(Escherichia coli)(055:B5, 시그마(sigma), 미국 미주리주 세인트 루이스소재)로부터의 리포폴리사카라이드(LPS)에 의해 Balb/ct생쥐에서 유발된 TNF-알파의 합성에 미치는 분자의 효과를 측정하는 데 목적을 둔 시험의 도움으로 입증되었다.
시험 생성물을 7 내지 8주된 암컷 Balb/c 생쥐(찰스 리버(Charles River, 프랑스)를 5마리를 한 그룹으로 하여 각 그룹의 생쥐에게 경구 투여한다. 한 시간 후, LPS를 정맥주사로 생쥐 1마리당 10㎍씩 투여한다. 각 동물의 피를 LPS 투여후1.5시간 후에 채혈한다. 시료를 원심분리하고, 혈장를 회수하고 -80℃로 냉동한다. TNF-알파는 시판 키트(알 앤드 디(R&D), 애빙던(Abingdon), 영국)를 이용하여 측정한다.
이 시험에서, 본 발명의 대표적인 화합물은 매우 적은 투여량으로도 TNF-알파의 합성을 저해시켜 매우 활성이 높은 것으로 나타났다.
이러한 활성과 낮은 독성 덕분에, 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 그들의 용매화물 또는 그들의 염은 면역 및 염증성 장애에 연관된 질병의 치료에 또는 진통제로서 이용될 수 있다. 특히, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 아테로마성 동맥 경화증, 자기면역 질병, 다발성 경화증과 같이 뉴런의 탈수초화를 수반하는 질병, 천식, 류마티스 관절염, 섬유성 질환, 특발성 폐섬유화증, 낭성 섬유증, 사구체 신염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 골 및 연골 재흡수, 골다공증, 파제트병, 다발성 골수종, 포도막망막염, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독쇼크, 이식편대숙주병, 이식편거부 반응, 성인호흡곤란증후군, 규폐증, 석면폐증, 폐유사육종증, 크론병, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭경화증, 알츠하이머병, 파킨스병, 파종성 홍반성 루프스, 혈역학적 쇼크, 국소빈혈성 병리학 (심근경색, 심근허혈, 관상혈관경련, 협심증, 심부전증, 심장발작), 허혈후 재수혈 발작, 말라리아, 미코박테리아성 감염, 수막염, 나병, 바이러스성 감염(인체면역결핍바이러스, 세포거대바이러스, 헤르페스바이러스), AIDS와 관련된 기회감염, 결핵증, 건선, 아토피성피부염 및 접촉피부염, 당뇨병, 악액질, 암 및 방사선매개 손상을 치료하는 데 사용할 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 그것의 염 및 용매화물은 경구 투여되는 것이 바람직하다.
경구 용도의 본 발명의 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상의 제약학적 담체와의 혼합물로서 단위 투여형태로 위에서 언급한 병의 치료를 위해 동물 및 인간에게 복용될 수 있다. 적절한 단위 투여형태는 예를 들어, 타블렛(쪼개질 수 있다), 겔 캡슐, 분말, 과립 및 구강 용액 또는 현탁액을 포함한다.
타블렛형태의 고체 조성물이 조제될 때, 주 활성 성분은 젤라틴, 녹말, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라빅 검 등의 제약학적 부형제와 혼합된다. 타블렛은 수크로즈 또는 다른 적절한 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 별법으로는 꾸준히 미리 정해진 양의 활성 성분을 방출할 수 있도록 하기 위해 지속적인 또는 지연된 활성을 갖도록 처리될 수 있다.
겔 캡슐 형태는 효력 성분을 희석제와 혼합하고, 그 혼합물을 연질 또는 경질 겔 캡슐에 부어서 제조된다.
시럽 또는 엘릭서제의 형태는 효력 성분을 향메제 및 적절한 착색제 뿐만 아니라, 감미료, 바람직하게는 칼로리가 없는 감미료, 방부제인 메틸파라벤 및 프로필 파라벤과 함께 포함할 수 있다.
수분산성 분말 또는 과립은 활성 성분을 감미료 또는 향미 증진제 뿐만 아니라 폴리비닐피롤리돈 같은 분산제 또는 습윤제 또는 현탁제와의 혼합물로서 포함할 수 있다.
활성 성분은 또한 임의로 하나 이상의 담체 또는 첨가제와 함께, 마이크로캡슐의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물에 있어서, 활성 성분은 또한 사이클로덱스트린 또는 그것의 에테르 또는 에스테르의 봉입 복합체의 형태일 수 있다.
복용되어야 하는 활성 성분의 양은 언제나처럼 환자의 나이 및 체중 뿐만 아니라 병의 진행정도에 달려있다. 그럼에도 불구하고, 단위 복용량은 일반적으로 0.001 ㎎ 내지 100 ㎎, 더욱 좋게는 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎, 바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 20 ㎎, 이롭게는 0.5 ㎎ 내지 10 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
다른 면에 따르면, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 용매화물, 및 인터페론 베타-1b과 같은 면역억제제; 부신피질자극호르몬; 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론과 같은 당류부신피질호르몬; 인터루킨-1 억제제 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 복합물에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 용매화물, 및 로퀸니멕스 (1,2-디하이드로-4-하이드록시-N,1-디메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복스아닐리드), 밀로란 (소 수초를 포함하는 오토이뮨(Autoimmune)사의 제품), 안테그렌(엘란/아데나 뉴로사이언스(Elan/Athena Neuroscience)사의 단일클론성 인간 항체) 및 재조합 인터페론 베타-1b 중에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 복합물에 관한 것이다.
가능한 다른 복합물은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 용매화물, 및 예를 들어 팜프리딘(4-아미노피리딘)과 같은 칼륨-채널 봉쇄제로 구성되어 있다.
다른 면에 따르면, 본 발명은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 용매화물을 단독으로 또는 다른 활성 성분과 함께 투여하는 것을을 포함하는 통증 뿐만 아니라 면역 및 염증성 장애와 관련된 질병, 특히 아테로마성 동맥 경화증, 자기면역 질병, 다발성 경화증과 같이 뉴런의 탈수초화를 수반하는 질병, 천식, 류마티스성 관절염, 섬유성 질환, 특발성 폐섬유화증, 낭성 섬유증, 사구체 신염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 골 및 연골 재흡수, 골다공증, 파제트병, 다발성 골수종, 포도막망막염, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독쇼크, 이식편대숙주병, 이식편거부 반응, 성인호흡곤란증후군, 규폐증, 석면폐증, 폐유사육종증, 크론병, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭경화증, 알츠하이머병, 파킨스병, 파종성 홍반성 루프스, 혈역학적 쇼크, 국소빈혈성 병리학 (심근경색, 심근허혈, 관상혈관경련, 협심증, 심부전증, 심장발작), 허혈후 재수혈 발작, 말라리아, 미코박테리아성 감염, 수막염, 나병, 바이러스성 감염(인체면역결핍바이러스, 세포거대바이러스, 헤르페스바이러스), AIDS와 관련된 기회감염, 결핵증, 건선, 아토피성피부염 및 접촉피부염, 당뇨병, 악액질, 암 및 방사선매개 손상의 치료방법에 관한 것이다.
이하의 실시예에서 본 발명을 설명한다.
제조예 1
7-이소퀴놀일아세트알데히드
1.5 g (0.0103 ㏖)의 7-하이드록시이소퀴놀린 및 5.3 ㎖의 피리딘을 0℃로냉각시키고, 그것에 1.86 ㎖의 트리플산 무수물을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 상온에서 2시간 더 교반시켰다. 그 결과 얻은 혼합물을 물/얼음 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기상을 건조시킨 후 용매를 감압증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 칼럼에서 7/3 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피로 정제하였다. 7-하이드록시이소퀴놀린 트리플루오로메탄설폰에이트를 오일 형태로 얻었다. 아르곤하에서 이 생성물 1.65 g을 27.5 ㎖의 무수 디메틸포름아미드, 41 ㎎의 팔라듐 아세테이트, 1.65 ㎖의 무수 트리에틸아민 및 1.38 g의 N,N-디에틸에탄올아민 비닐 에테르와 혼합하였다. 이 혼합물을 36시간동안 80℃로 가열하였다. 결과물을 물/에틸 아세테이트 혼합물에 붓고, 두 상을 분리시켜, 유기상을 물로 세척한 후 건조하고, 용매는 감압증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에서 9/1 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피로 정제한다. 2-[2-(7-이소퀴놀일(에텐일)옥시)]-N,N-디에틸-1-에탄아민을 얻었다. 이 물질 1.5 g을 130 ㎖의 물 및 13 ㎖의 96% 황산으로 처리했다. 이 혼합물을 60℃에서 4.5시간동안 가열한 후, 얼음에 붓고 포화 NaHCO3수용액을 거기에 첨가하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 용매는 감압증발시키고 표제 화합물을 얻었다.
제조예 2
6-이소퀴놀일아세트알데히드
6-하이드록시이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1에 설명된 대로 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 3
7-이소퀴놀일아세트알데히드 N-옥사이드
14 ㎖의 물, 3.5 ㎖의 96% 황산 및 제조 1에서 중간체로 얻어진 2-[2-(7-이소퀴놀일(에텐일)옥시)]-N,N-디에틸-1-에트아민 400 ㎎을 함께 혼합하였다. 24 ㎖의 메탄올을 첨가하고, 이 혼합물을 65℃에서 5.5시간동안 가열하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 얼음에 붓고 포화 NaHCO3수용액을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조한 후 용매는 감압증발시켰다. 생성물을 실리카겔 칼럼으로 1/1 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피로 정제하여 7-(2,2-디메톡시에틸)이소퀴놀린을 얻었다. 이 생성물 100 ㎎을 15 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 135 ㎎의 m-클로로퍼벤조산(MCPBA)을 거기에 첨가한 후 상온에서 3시간동안 교반하였다. 그 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 묽은 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중성 pH로 맞췄다. 그 결과 얻은 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 용매를 감압증발시켜 7-(2,2-디메톡시에틸)-이소퀴놀린 N-옥사이드를 얻었다. 이 생성물 105 ㎎을 0.2 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0.4 ㎖의 1/1 트리플루오로아세트산/물 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반을 한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨용액으로 세척하여 약 염기 pH가 되도록 하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 용매는 감압증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1
6-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)퀴놀린 및 그것의 염산염
1a) 1-(4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리딜)-2-(6-퀴놀일)-1-에탄온.
60 ㎖의 메틸렌 클로라이드중의 2.8 g (0.015 ㏖)의 6-퀴놀일아세트산, 4.2 g(0.0015 ㏖)의 4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘, 6.63 g(0.015 ㏖)의 BOP 및 5.3 ㎖의 트리에틸아민의 혼합물을 밤새 교반하였다. 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 물 및 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증발시키고 5.9 g의 표제 화합물을 얻었다.
1b) 6-(2-(4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리딜)에틸)퀴놀린.
실시예1a에서 얻은 생성물을 70 ㎖의 무수 THF에 용해시키고, 가열하여 환류시키고, 50 ㎖ THF중의 4.05 ㎖(0.0427 ㏖)의 디메틸 설파이드/보란의 용액을 거기에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 15분간 교반한 후 30분간 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/묽은 NH4OH 혼합물에 부었다. 두 상을 분리하고 유기상을 물로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조하고 용매를 감압증발시켰다. 조생성물을 실리카켈 칼럼으로 9/1 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물로 용출시켜 크로마토그래피로 정제하여 1.95 g의 표제화합물을 얻었다.
융점 = 140-142℃
1c) 6-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)퀴놀린 및 그것의 염산염
윗 단계에서 얻은 생성물 1.1g을 12 ㎖의 아세트산에 용해시키고, 거기에 3.0 ㎖의 진한 황산을 첨가하고 그 혼합물을 100℃에서 2시간동안 가열하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 얼음에 붓고, 묽은 NH4OH를 첨가하고 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조, 감압 증발시켰다.
조생성물을 에틸 아세테이트를 용출제로 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다. 염산으로 포화된 이소프로판올 용액을 이용하여 염산염을 제조하였다.
융점 (염산염) = 220-222℃
실시예 2
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)퀴놀린 및 그것의 이염산염 이수화물.
6-퀴놀일아세트산 대신 7-퀴놀일아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염 이수화물) = 216-218℃
실시예 3
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 및 그것의 이염산염 이수화물.
1.75 g(0.0077 ㏖)의 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 30 ㎖의 메탄올, 1.15 ㎖의 빙초산 및 0.73 g의 무수 에틸 아세테이트를 함께 혼합하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고 1.14 g의 7-이소퀴놀일아세트알데히드 (제조예 1에서 얻어진)을 거기에 첨가하고, 조심스럽게 1.1 g (0.017 5㏖) 의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하였다. 그 혼합물을 0 내지 5℃에서 1.5시간동안 교반한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 7 ㎖의 진한 염산을 첨가하고, 그 결과 얻는 혼합물을 10분간 교반한 후 용매를 감압증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/묽은 NH4OH 혼합물로 회수하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카켈 칼럼으로 9/1 에틸아세테이트/메탄올 혼합물로 용출시켜 정제하여 표제화합물을 얻었다. 염산염은 염산으로 포화된 이소프로판올 용액을 이용하여 제조하며 1.1 g의 생성물을 얻었다.
융점 (이염산염 이수화물) = 230-233℃
실시예 4
6-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 및 그것의 이염산염 이수화물.
7-이소퀴놀일아세트알데히드 대신 조제예 2에서 얻어진 6-이소퀴놀일 아세트알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염 이수화물) = 222-224℃
실시예 5
6-(2-(4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 및 그것의 이염산염.
7-이소퀴놀일아세트알데히드 대신 제조예 2에서 얻어진 6-이소퀴놀일아세트알데히드를, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신 4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염) = 242-244℃
실시예 6
7-(2-(4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 및 그것의 이염산염.
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신 4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염) = 227-229℃
실시예 7
7-(2-(4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 및 그것의 염인산염.
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신 4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (염인산염) = 259-261℃
실시예 8
6-(2-(4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)퀴놀린 및 그것의 이염산염.
4-하이드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페리딘 대신 4-하이드록시-4-(3-플루오로페닐)피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염) = 216-218℃
실시예 9
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-옥시도-1-일)에틸)퀴놀린 및 그것의 염산염.
25 ㎖ 메틸렌 클로라이드중의 0.19 g(0.5 m㏖)의 7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린의 용액에 0.086 g의 m-클로로퍼벤조산을 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후 두 상을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압증발시켰다. 생성물을 1/1 메탄올/에틸 아세테이트 혼합물을 용출제로 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 염산염은 염산으로 포화된 이소프로판올 용액을 사용하여 제조하였다.
융점 (염산염) = 166-168℃
실시예 10
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린-N-옥사이드 및 그것의 염산염.
7-이소퀴놀일아세트알데히드 대신 제조예 3에서 얻어진 7-이소퀴놀일아세트알데히드 N-옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (염산염) = 198-201℃
실시예 11
7-(2-(4-(6-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 및 그것의 이염산염 이수화물.
16ml의 메탄올 중에서 0.650 g(0.0028 ㏖)의 4-(6-트리플루오로메틸-2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 16 ㎖의 메탄올, 0.693 g의 아세트산나트륨, 1.6 ㎖의 아세트산 및 1.05g의 제조예 1에서 얻어진 7-이소퀴놀일아세트알데히드를 함께 혼합한 뒤, 이것을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 10분후 1.06 g의 소듐 시아노보로하이드라이드를 조심스럽게 거기에 첨가하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분간 교반한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 7 ㎖의 진한 염산을 첨가하고, 그 혼합물을 30분간 교반하였다. 용매를 감압증발시키고 잔류물을 디에틸에테르/묽은 NH4OH 혼합물로 염기성 pH가 되도록 회수하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 9/1 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물을 용출제로 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(염기)를 오일 형태로 얻었다. 염산염을 염산으로 포화된 이소프로판올 용액을 이용하여 제조하였다. 표제화합물을 그것의 이염산염 이수화물 형태로 얻었다.
융점 (이염산염 이수화물) = 203-206℃
실시예 12
6-(2-(4-(6-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 및 그것의 이염산염.
7-이소퀴놀일아세트알데히드 대신 6-이소퀴놀일아세트알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염) = 190-195℃
실시예 13
7-(2-(4-(6-클로로피리드-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 및 그것의 이염산염.
4-(6-트리플루오로메틸-2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신 4-(6-클로로-2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11에서 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염) = 110-112℃
실시예 14
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)-1,3-디메틸이소퀴놀린 및 그것의 이염산염.
1,3-디메틸-7-이소퀴놀일아세트알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염) = 209℃
실시예 15
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)-1,3-디에틸이소퀴놀린 및 그것의 이염산염.
1,3-디에틸-7-이소퀴놀일아세트알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염) = 192℃
실시예 16
7-(2-(4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 및 그것의 디옥솔레이트.
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신 4-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (디옥솔레이트) = 138-140℃
실시예 17
7-(2-(4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)이소퀴놀린 및 그것의 이염산염.
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신 4-(2-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염) = 158-160℃
실시예 18
7-(2-(4-(3-플루루오페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)퀴놀린 및 그것의 염산염.
4-(3-트리플르우로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신 4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을, 6-퀴놀일아세트산 대신 7-퀴놀일아세트산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (염산염) = 132℃
실시예 19
7-(2-(4-(2-트리플루오로메틸-2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)퀴놀린 및 그것의 이염산염.
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신 4-(6-트리플루오로메틸-2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을, 7-이소퀴놀일아세트알데히드 대신 7-퀴놀일아세트알데히드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
융점 (이염산염)= 135-136℃
실시예 20
7-(2-(4-(2-트리플루오로메틸-2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)퀴놀린 N-옥사이드.
4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 대신 4-(6-트리플루오로메틸-2-피리딜)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을, 7-이소퀴놀일아세트알데히드 대신 제조예 3에서 얻어진 7-이소퀴놀일아세트알데히드 N-옥사이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3에 설명된 대로 실시하여 표제화합물을 얻었다.
실시예 21-26
위의 실시예에 설명된 것처럼 실시하여 이하의 화합물을 얻었다.
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)-3-메틸이소퀴놀린;
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)-1-메틸이소퀴놀린;
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)-3-에틸이소퀴놀린. 융점 (이염산염)= 230℃;
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)-1-에틸이소퀴놀린;
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)-3-메톡시이소퀴놀린;
7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리드-1-일)에틸)-2-메틸퀴놀린. 융점(이염산염) = 221℃;

Claims (18)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 용매화물.
    <화학식Ⅰ>
    (여기서,
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    R1은 수소원자, 할로겐 원자 또는 CF3기를 나타내며;
    R2및 R3는 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고;
    n은 0 또는 1 이며;
    A는 화학식 (a) 또는 (b)를 나타내고;
    <화학식ａ>
    <화학식ｂ>
    R4는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, CF3기, 아미노기, 모노(C1-C4)알킬아미노기 또는 디(C1-C4)알킬아미노기를 나타내며;
    R5는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)알킬기 또는 CF3기를 나타내고;
    R6는 수소원자, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타낸다.)
  2. 제 1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, R2및 R3가 수소인 화합물.
  4. 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, R1이 CF3기인 화합물.
  5. 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오르원자인 화합물.
  6. 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, X가 CH 이고, R1이 벤젠의 3번 위치에 있는 것인 화합물.
  7. 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, X가 CH 이고, R1이 벤젠의 2번 위치에 있는 것인 화합물.
  8. 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, X가 질소원자이고, 피리딘이 2 및 6번 위치에서 치환된 화합물.
  9. 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 그것의 모노-N-옥사이드 및 비스-N-옥사이드 유도체에서 선택된 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 7-(2-(4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-1-피리딜)에틸)이소퀴놀린, 그것의 모노-N-옥사이드 및 비스-N-옥사이드 유도체 및 그것의 염 및 용매화물로부터 선택된 화합물.
  11. 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물과, R2, R3, n 및 A는 제 1항에 정의되어 있는 하기 화학식 (Ⅶ)의 알데히드를 커플링/환원 반응시키고, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 분리하고, 임의로 그것의 염 또는 용매화물 또는 N-옥사이드로 전환시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 화합물의 제조방법.
    <화학식Ⅵ>
    (여기서, X 및 R1은 제 1항에 정의된 바와 같음)
    <화학식Ⅶ>
    (여기서, R2, R3, n 및 A는 제 1항에서 정의된 바와 같음)
  12. a) 하기 화학식 (Ⅱ)의 화합물과 하기 화학식 (Ⅲ)의 산의 기능성 유도체를 반응시키고,
    <화학식Ⅱ>
    (여기서, X 및 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식Ⅲ>
    (여기서, R2, R3, n 및 A는 제 1항에서 정의된 바와 같음)
    b) 그렇게 얻어진 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물의 카르보닐기를 환원시키고,
    <화학식Ⅳ>
    c) 그렇게 얻어진 중간체인 화학식 (Ⅴ)의 피페리디놀을 탈수시키고,
    <화학식Ⅴ>
    d) 그렇게 얻어진 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 분리시키고, 임의로 그것의 그것의 염 또는 용매화물 또는 그것의 N-옥사이드로 전환시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 화합물의 제조방법.
  13. 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 용매화물.
    <화학식Ⅰ>
    (여기서,
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    R1은 수소원자, 할로겐 원자 또는 CF3기를 나타내며;
    R2및 R3는 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고;
    n은 0 또는 1이며;
    A는 화학식 (a) 또는 (b)를 나타내고;
    <화학식ａ>
    <화학식b>
    R4는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, CF3기, 아미노기, 모노(C1-C4)알킬아미노기 또는 디(C1-C4)알킬아미노기를 나타내며;
    R5는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)알킬기 또는 CF3기를 나타내고;
    R6는 수소원자, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타낸다.)
  14. 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 용매화물.
    <화학식Ⅳ>
    (여기서,
    X는 N 또는 CH를 나타내고;
    R1은 수소원자, 할로겐 원자 또는 CF3기를 나타내며;
    R2및 R3는 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고;
    n은 0 또는 1이며;
    A는 화학식 (a) 또는 (b)를 나타내고;
    <화학식ａ>
    <화학식b>
    R4는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, CF3기, 아미노기, 모노(C1-C4)알킬아미노기 또는 디(C1-C4)알킬아미노기를 나타내며;
    R5는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)알킬기 또는 CF3기를 나타내고;
    R6는 수소원자, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타낸다.)
  15. 하기 화학식(Ⅶ)의 화합물, 또는 그것의 염 또는 용매화물.
    <화학식Ⅶ>
    (여기서,
    R2및 R3는 독립적으로 수소원자 또는 메틸기를 나타내고;
    n은 0 또는 1이며;
    A는 화학식 (a) 또는 (b)를 나타내고;
    <화학식ａ>
    <화학식b>
    R4는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알킬기, CF3기, 아미노기, 모노(C1-C4)알킬아미노기 또는 디(C1-C4)알킬아미노기를 나타내고;
    R5는 수소원자, 할로겐 원자, (C1-C4)알콕시기, (C1-C4)알킬기 또는 CF3기를 나타내거나;
    R6는 수소원자, (C1-C4)알킬기 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타낸다.)
  16. 활성 성분으로 제 1항 내지 10항중 어느 한 항의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  17. 제 16항에 있어서, 0.001mg 내지 100mg의 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 1항 내지 10항중 어느 한 항의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염 또는 용매화물의 진통제 및(또는) 면역 및 염증성 장애와 관련된 질병 치료의약을 제조하기 위한 용도.
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