KR20020040750A - 소형 펩티드 및 ＩｇＥ 하향조절 방법 - Google Patents
소형 펩티드 및 ＩｇＥ 하향조절 방법 Download PDFInfo
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Abstract
IgE 수준을 하향조절하는 방법을 기술한다. 상기 방법은 환자에 IgE 하향조절 유효량의 식 f-Met-Leu-X(여기에서 X는 Tyr, Tyr-Phe, Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성되는 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 펩티드를 투여하는 것을 포함한다.
Description
이뮤노글로블린 E((Immunoglobulin E(IgE))은 인간에서 출현하는 5개 부류의 항체중 하나이고 30여년동안 알레르기성 반응에 관여하는 이뮤노글로블린으로 공지되어 왔다. IgE는 알레르겐(allergen)의 침입시 B 세포에 의해 분비된다. 그러나, IgE는 인간 혈청중 총 항체의 극히 소량(10mg/뿔의 IgG와 비교하여 50-300ng/뿔)을 구성하고, 따라서 항원을 직접 상쇄시키기 충분한 양으로 존재하는 것은 아니다. 대신 그의 작용은 표적 세포 수용체를 통해 증폭되고, 알레르기성 질환에 공통적인 모든 증상인 염증의 극대화(culminating in inflammation), 가려움증, 기침, 눈물분비(lacrimation), 기관지수축, 점액 분비, 구토 및 설사를 포함하는 항원에 대한 광범위한 세포 반응을 알아냈다.
비만세포(mast cell) 및 바소필상에서 발견되는 높은 친화력의 IgE수용체(FcεRI)를 통해 즉시형 과민반응이 유발된다. FcεRI-결합 IgE에 결합하는 알레르겐은 세포막상의 수용체 분자와 교차결합을 일으켜, 상기 세포의 탈과립화를 일으킨 후 연속하여 히스타민 및 알레르기성 반응의 즉각적 단계와 관련된 다른 매개체를 방출시킨다. 비만세포의 과립화의 산물은 염증성 세포의 활성화를 유발하고 추가로 FcεRII, 또는 CD23로 공지된, 낮은 친화력의 IgE 수용체를 유도한다. FcεRII를 활성화된 B 세포, 다양한 염증성 세포(대식세포, 에오시노필, 혈소판, 자연살세포(natural killer cell)), T 세포, 모낭수지상세포(follicular dendritic cell(FDC)), 랑게르한스 세포 및 골수 및 흉선의 상피세포상에서 발견할 수 있다(Delespesse et al., Adv. Immun. 49:149-190, 1991; Delespesse et al., Adv. Immun Rev. 125:78-97, 1992). B 세포의 표면상에서, FcεRII는 T 세포에 IgE-의존 항원전달 및 B 세포의 교차결합에서 역할을 한다. FDC상에서, FcεRII는 다량 발현되고 따라서, 림프절 및 지라중 이차난포의 종자중심에 B 세포의 보충(recruitment)과 관련된다. 염증성 세포상에서 발현되는 경우, IgE-의존 세포독성 활성, 예를 들면 단핵세포에 의한 면역복합체에 의한 탐식과 같은, IgE-의존 세포독성 활성의 원인이 된다고 간주된다. 가용성 FcεRII(sFcεRII)은 또한 형질 세포, T 세포 및 바소필의 전구체의 성장 및 분화를 유발하여 체액성 및 세포-매개 면역 반응을 개시할 수 있다.
림프절 및 지라중 이차난포의 종자중심에서 주로 발생한다고 간주되는, B 세포의 IgE-분비 형질 세포로의 분화는 사이토카인 및 표면 분자의 복합성 시그날링 캐스케이드를 포함한다. IgE 생성하기 위해 요구되는 T 세포와 B 세포의 물리적 상호작용을 제공하기 위해 표면 분자가 요구된다. 이 표면 분자는 CD40 리간드(CD40-L) 및 FcεRII이다. 항원-전달 세포(APCs)에 노출시, 유형 2의 T 보조 세포(Th2)가 활성화되는 경우, 일시적으로 CD40L을 발현한다. CD40L은 B 세포상의 CD40과 상호작용하여 B 세포를 활성화시킨다. 활성화된 Th2세포는 활성화된 B 세포에 작용하여 IgE 생성을 변환(switch)시키는 다양한 사이토카인, 예를 들면, IL-4 및 IL-13을 분비한다. 추가로 IL-4는 접촉 자극 및 가용성 성장 인자의 원(source)을 추가로 제공하면서, B 세포 및 염증성 세포상에서 FcεRII 발현을 상향조절한다.
Th2세포와 유사한 방식으로, IL-4의 존재하에 B 세포와 물리적 상호작용시 B 세포에 의해 비만세포 및 바소필은 또한 IL-4를 분비하고 CD40L을 발현시켜 IgE 합성을 유도할 수 있다. IgE 생성에 관련된 다양한 형태의 세포의 조직 분포와 관련하여, IgE 합성은 또한 피부, 폐 및 장에서 발생할 수 있을 것이다.
IgE 합성 및 세포고사로부터 종자중심의 B 세포의 구제의 상향조절은 sFcεRII에 의해, B 세포막-결합 IgE 및 보체수용체 2(CR2)(CD21로도 명명됨)의 교차결합에 의해 매개된다. CR2는 B 세포, FDCs, 및 일부의 T 세포 및 바소필상에서 발견되는 고도로 글라이코실화된 막단백질이다. sFcεRII는 IgE 합성의 양성 피드백 조절에 관여하여 B 세포에서 CR2를 유발하여 IgE-수임 B 세포의 생존을 촉진시키면서 IgE 합성을 증진시킬 수 있다.
IgE 생성의 활성화는 두개의 상이한 상황에 이르게 될 수 있다. 알레르겐 노출에 기인한 급성 염증은 히스타민, 에이코사노이드, 혈소판-활성 인자, 산소 자유 라디칼, 뉴로펩티드, 및 사이토카인을 포함하는 염증전(proinflammatory) 매개체를 방출하는 비만세포, 기도 대식세포, 및 기관지 표지세포의 신속한 활성화를 포함하는 초기단계 반응으로 시작된다. 이는 기도 평활근의 수축, 점액 분비, 및 혈관확장을 유도할 수 있다. 기도의 염증은 기로내로 혈장 삼출(exudation)을 이르게 하면서, 미세혈관 누출을 증가시킨다. 결과적으로 기도벽은 비후화되고 기도 루멘은 협착화된다.
말기 반응에서, 말초 혈액세포는 기도내로 보충되어 만성형의 염증을 확립시킨다. 그러한 세포로는 에오시노필, 림프구, 및 단핵구를 포함하고, 보충은 IL-5와 같은 사이토카인 및 과립구-마크로파지 집락-자극인자(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor(GMC-SF)에 따라 달라진다. RANES 및 에오타신과 같은 키모카인dl 또한 에오시노필의 보충을 증진시키는 것처럼 보인다. 염증 부위에서, GMC-SF와 같은 인자에 의해 매개되어, 이 세포들은 활성화되고 감소된 세포고사에 의해 생존은 증가한다.
천식의 치료는 통상 질환의 심각성 및 지속성에 기초하였다. 급성 간헐성 증상에 대한 치료는 통상 기관지확장제를 포함한다. 기관지확장제는 β-아드레날린성 작용제, 메틸크산틴, 및 항콜린성 약제를 포함한다. 이 약제는 천식 환자에 기도폐쇄를 촉진시킬 수 있지만 기도 염증 또는 기관지 과민증을 저하시키는 데는 비효과적인 것으로 보인다. 보다 최근에는, 류코트린 억제제를 중등도 천식(moderate asthma)에 대한 경치료에 이용할 수 있다. 류코트린은 5-리폭시게아나제 대사 경로를 통해 아라키돈산으로부터 생성되고 강력한 기관수축성 성질을 갖는다고 오랫동안 공지되어 왔다. 소위, 과민증의 저속-반응 물질(slow-reacting substance of anaphylaxis("SPA-A")는 또한 다양한 백혈구 세포의 혈관에의 유주, 접착 및 응집을 유도하고, 모세혈관 투과성 및 간질성 부종의 극대화, 백혈구 화학주성, 점액 생성, 점액섬모 기능장액, 및 기관지연축을 증가시킨다. 특히, 류코트리엔 D4(LTD4)이 기도내 활성에 대한 주용한 원인으로 나타나고 기도의 평활근 세포상의 특정 수용체를 통행 작용한다. 시스테이닐 류코트리엔을 포함하는 뉴코트리엔은 IgE-매개 비만세포 탈과립화시 방출된다.
류코트리엔 억제제는 두 형태로 구성된다: 류코트리엔의 합성에 요구되는 5-리폭시게나아제(5-LO)의 활성을 억제시켜 류코트리엔의 합성을 차단하는 것, 및 평활근 세포상의 LTD4수용체를 경쟁적으로 차단하는 것이다. 자피류카스트 (Zafirlukast)는 인정된 제 1의 LTD4수용체 길항제이고, 모네류카스트(monelukast) 및 프란류카스트(pranlukast)는 현재 임상 시험중이다. 이 류코트리엔 억제제는 지속성의 경증 천식(mild asthma)의 치료에 사용되고 있지만 더욱 심각한 형태의 천식에 대하여 유효하다고 입증된 바 없다.
현태 항염증성 약제를 더욱 심각하고 지속성의 천식 치료에 사용하고 있다. 항염증제로 분류된 약제는 테오필린, 코르티코스테로이드, 크로모린 소듐, 및 네도크로밀 소듐을 포함한다. 코르티코스테로이드는 특히 기관지 과민반응 및 심각한 악화를 감소시키는데 더욱 효과적이다. 이는 사이토카인 및 케모카인 생성을 억제하여 에오시노필의 보충을 억제시키고, 에오시노필의 세포고사를 유도하여 작용하다. 또한, 기도 부종 및 브론코히(bronchorrgea)를 제거하고 따라서, 코르티코스테로이드 흡입이 만성 천식을 갖는 환자에 대한 가장 보편화된 치료법이다. 흡입되는 코르티코스테로이드는 베클로메타손, 플루니솔라이드, 트리암시노론, 틀루티카손, 및 부데소나이드를 포함한다. 만성 천식에 대하여, β2-작용제는 일시적으로 기관지 폐색을 일시적으로 개선시킬 수 있다는 것을 제외하고는, 비효과적이다. 따라서, 최적의 치료법은 흡입용 코르티코스테로이드 및 장기간 작용의 β2-작용제를 혼합하는 것일 수 있다. 그러나, 코르티코스테로이드의 잠재된 부작용은 구인두성 칸디다증, 발성장애, 아드레날린성 억제, 어린이의 성장지연, 피부의 박층화(thinning of skin), 골다공증, 녹내장, 및 백내장을 포함한다. 추가로, 현재 코르티코스테롤이드의 " 유효량" 대 "중독량" 사이에 관계는 불명확하다.
IgE 시그날링 경로의 하류 이벤트를 표적하는 것외에도, IgE 및 그의 합성을 조절하는 일부의 신규한 치료법이 개발중에 있다. 알레르기성 반응에 이르게 하는 복합 네트워크에서 중요한 IgE의 역할이 IgE를 제거하거나 IgE의 수용체에 결합을 차단하기 위한 치료법이 유효하게 모든 알레르기성 반응을 방지할 것이라는 것을 제안한다. 아직 초기 단계에 있지만, IgE에 대하여 향하는 모노클로날 항체의 사용에 의하여 일부 성공하였다. Fahy 등은 IgE에 대하여 개발된 인간화된 뮤린 모노클로날 항체가 유리 IgE를 감소시키고 알레르겐 자극에 대한 초기 및 말기 반응 모두를 성공적으로 차단하였다고 보고하였다(Am.J.Respir, Crit, Care Med, 155:1828-1834, 1997). FcεRI에 결합하기 위하여 요구되는 IgE 부위를 표적하는 항-IgE 항체는 IgE가 그의 수용체에 결합하는 것을 차단하고 바소필 및 비만세포상의 FcεRI에 결합하는 IgE의 교차결합에 의해 유도되는 비만세포 탈과립화 및 과민증을 방지한다. 두개의 그러한 항-IgE 항체가 현재 시험중에 있다(MacGlashan et al., J Immunol. 158:1438-1445, 1997; Crone et al., J.Clin. Invest, 99:879-887, 1997), 현재까지, 혈청내 IgE 농도를 감소시키고 또한 바소필상의 FcεRI 수준을 저하시키는 것처럼 나타났으며, 이는 IgE-의존 반응은 순환 IgE의 수준을 조절하여 변경될 수 있다는 것을 제안한다.
현재까지 치료법은 통상 IgE 활성화로부터 유발된 하류 이벤트에 집중되어 왔다. 따라서, IgE-매개 반응을 치료하기 위하여 IgE 수준을 조절하는 치료법을 개발이 요구될 수 있다. N-포르밀-메티오닐-뉴실-페닐알라닌과 같은 화학주성 펩티드 및 펩스타틴(pepstatin)이 비만세포의 탈과립화를 억제시킨다고 보고되어 있다(Inflammation, Vol 5, No. 1, pp. 13-16, 1981). 본 발명의 펩티드는 IgE 수준을 하향조절하고 따라서 다양한 IgE-매개 반응을 조절하기위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 적절한 약제학적 담체중 IgE-하향조절 활성을 갖는 N-포르밀-메티오닐-뉴실("f-Met-Leu")을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 IgE 매개된 반응으로부터 유발된 다양한 징후를 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 유용한 펩티드는 X가 Thy, Thy-Phe, Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성된 그룹으로부터 선택되는 식 f-Met-Leu-X을 갖는 것이다. 본 발명의 펩티드를 사용하여 코르티코스테로이드가 사용된 어느 적용에 코르티코스테로이드를 대치할 수 있다.
본 발명에 따라, 포유동물에서 IgE-매개 반응을 치료하는 방법은 IgE 하향조절 유효량의 X가 Thy, Thy-Phe, Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성된 그룹으로부터 선택되는 식 f-Met-Leu-X을 갖는 펩티드를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 IgE에 대한 막결합 가용성 수용체를 하향조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 IgE 수용체 하향조절 유효량의 X가 Thy, Thy-Phe, Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성된 그룹으로부터 선택되는 식 f-Met-Leu-X을 갖는 펩티드를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 형질 세포에 의한 IgE 분비를 억제시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 IgE 분비 억제 유효량의 X가 Thy, Thy-Phe, Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성된 그룹으로부터 선택되는 식 f-Met-Leu-X을 갖는 펩티드를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 일면에서, 본 발명은 CD40L 발현을 하향조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 CD40L 하향조절 유효량의 X가 Thy, Thy-Phe, Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성된 그룹으로부터 선택되는 식 f-Met-Leu-X을 갖는 펩티드를 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 일면에서, 또다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 펩티드를 투여하는 것이 환자에게 이로울 수 있다. 본 발명에 따른 상기 조합물에 대한 특히 바람직한 다른 활성 성분은 예를 들면, 항류코트리엔, 베타2작용제, 코르티코스테로이드 등이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 급성 천식 마우스에서 OVA-특이 혈청 IgE 수준에 대한 HK-X의 다양한 투여량의 효과를 설명하는 로그 투여량 반응 곡선이다.
도 2는 50 ㎍의 HK-X를 투여받은 급성 천식 마우스로부터의 폐단면도를 나타낸다. (A) 및 (B)에 제한된 세포성 침윤이 존재하고 (C)에 제한된 점액 축적이 존재한다.
도 3은 10 ㎍의 HK-X를 투여받은 급성 천식 마우스로부터의 폐단면도를 나타낸다. 세포는 거의 기도와 관련이 없고((A) 및 (B)) 점액은 기도 상피 세포층의 표면에 제한되었다(C).
도 4는 1 ㎍의 HK-X를 투여받은 급성 천식 마우스로부터의 폐단면도를 나타낸다. 세포성 침윤의 증가(A), 및 기도(B) 및 (C)내로 점액 분비의 증가와 함께, 치료효과는 감소하였다.
도 5는 염수(A) 또는 담체(0.05% DMSO)(B)로 챌린지된 OVA-면역화 마우스로부터 얻은 폐단면도를 나타낸다. 기도(C)에서 점액 분비는 검출되지 않았다.
도 6은 만성 천식 마우스 모델의 입증시 사용된 면역화 및 처리 요법의 도식설명도이다.
도 7은 만성 천식 마우스의 폐중 육아종의 수를 설명하는 히스토그램이다.
도 8은 6개월동안 매주 OVA로 면역화시키고 HK-X 또는 염수로 처리된 마우스로부터 얻은 만성 천식 폐조직의 미세구조를 나타낸다. (A)는 대조군 마우스의 폐미세구조, (B)는 HK-X 처리군 마우스, 및 (C)는 OVA-챌린지되고 비처리된 마우스의 미세구조를 나타낸다.
도 9는 콜라겐 섬유의 만성 천식 마우스 폐 조직의 축적의 광학현미경도를 나타낸다. (A)는 염수를 투여한 대조군 마우스의 폐단면이고, (B)는 HK-X로 처리된 마우스의 폐단면도이고, (C)는 OVA-챌린지되고 비처리된 마우스의 폐단면도를 나타낸다.
도 10은 만성적으로 OVA-면역화되고 염수로 처리된 마우스의 폐단면도이다.
도 11은 만성적으로 OVA-면역화되고 담체(0.5% DMSO)로 처리된 마우스의 폐단면도이다.
도 12는 만성 천식에서 조직형태학을 설명하는 히스토그램이다.
도 13은 다양한 처리후 만성 천식 마우스의 기도에서 점액을 함유하는 세포의 도수를 설명하는 히스토그램이다.
도 14는 만성 천식 마우스의 폐중 에오시노필 및 뉴트로필 침윤에 대한 다양한 처리의 효과를 설명하는 히스토그램이다.
도 15는 급성 천식 마우스 모델에서 HK-X 및 덱사메타손을 사용하는 면역화 및 처리 프로토콜를 도시적 설명도이다.
도 16은 OVA-특이 IgE 수준에 대한 덱사메타손 및 HK-X의 비강내 투여의 효과를 비교한 히스토그램이다.
도 17은 급성 천식 마우스 모델에서 HK-X 및 대조 펩티드를 사용하는 면역화 및 처리 프로토콜를 도시적인 설명이다.
본 발명은 IgE의 활성을 하향조절(downregulating)하는 소형 펩티드, 특히 N-포르밀-메티오닐 펩티드 및 IgE-매개 반응으로부터 유발된 징후(indication)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, X가 Thy, Thy-Phe, Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성된 그룹으로부터 선택되는 식 f-Met-Leu-X을 갖는 특정의 소형 펩티드가 IgE의 수준을 하향조절하는 놀라운 활성을 갖는다고 발견되었다. 결과적으로, 상기 펩티드는 IgE 매개된 반응으로부터 유발된 다양한 징후의 치료에 유용하다. 본 발명의 폴리펩티드를 사용하여 코르티코스테로이드가 사용된 어느 적용에 코르티코스테로이드를 대치할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 펩티드는 혈액 IgE 수준을 감소시키고 예를 들면 대식세포, 단핵구, 에오시노필, 뉴트로필, TNF 등와 같은 림프구의 IgE 활성을 차단한다.
본 발명의 펩티도로 치료함에 따라, 바람직한 일면에서 연속된 비만세포의 탈과립화 및 그의 류코트리엔, 히스타민, 및 다른 사이토카인의 방출은 감소하거나 , 전체적으로 멎는다. 본 발명의 바람직한 일면에 따라, 펩티드는 또한 염증 조직내로 에오시노필, 바소필 및 뉴트로필의 침윤을 감소시킬 수 있다. 림프구, 에소시노필, 및 뉴트로필은 본 발명의 바람직한 펩티드에 반응하여 화학주성을 나타내지 않는다. 결과적으로, 염증 부위의 혈관 침투성에 따라, 염증 부위로 림프구, 에소시노필, 및 뉴트로필의 화학주성 결합, 유주 및 응집은 현저히 감소한다. 추가로, 바람직한, 본 발명의 바람직한 화합물은 예를 들면, 심장, 간 및 폐와 같은 생명기관에 독성을 나타내지 않는다.
본 발명의 펩티드는 통상의 소형 펩티드 화학 기술에 의해 제조될 수 있다. 투여용으로 사용되는 경우 펩티드는 무균상태하에 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 제조된다.
약제학적 조성물은 통상 단일 투여 형태로 존재할 수 있고 치료되는, IgE-매개 반응으로부터 유발된 각 형태의 징후를 위해 제조될 수 있다. 조성물은 약학 분양에서 잘 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 방법은 통상 본 발명의 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 포함하는 담체와 함께 결합물로 도입하는 단계를 포함한다.
예를 들면, 약제학적 조성물의 투여량은 대상, 치료되는 증상의 형태, 및 사용되는 특정의 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 급성 IgE-매개 반응을 치료하는 경우, 활성 펩티드의 투여량은 일일당 0.1 내지 100,000㎍/kg, 더욱 바람직하게 1 내지 10,000㎍/kg 범위일 수 있다. 가장 바람직한 투여량은 체중의 약 1 내지 100㎍/kg, 더욱 바람직하게 1 내지 20㎍/kg 및 가장 바람직하게 10 내지 20㎍/kg 범위이다. 만성 IgE-매개 반응을 치료하는 경우, 활성 펩티드의 투여량은 일일당 0.1 내지 100,000㎍/kg, 더욱 바람직하게 1 내지 10,000㎍/kg 범위일 수 있다. 가장 바람직한 투여량은 체중의 약 1 내지 1000㎍/kg, 더욱 바람직하게 1 내지 100㎍/kg 및 가장 바람직하게 약 50-70㎍/kg 범위이다. 투여량은 통상 증상의 심각성에 따라하루 한번 내지 매 4-5시간마다 투여된다. 급성 증상에 대하여, 매 4-6시간마다 펩티드를 투여하는 것이 바람직하다. 지속성에 대하여, 하루 한번만 또는 2회 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게, 투여 경로 및 증상의 심각성에 따라 약 0.18 내지 약16mg의 펩티드를 투여한다. 특정 조성물의 다중 투여를 위한 바람직한 시간 간격은 통상의 시험만을 사용한 본 분야의 보통 기술자에 의해 결정될 수 있다.
투여 경로는 경구, 비경구, 직장, 질내, 국소, 비강내, 안부, 직접 주사등을 포함한다. 바람직한 일면에서, 본 발명의 펩티드는 IgE 하향조절에 유효한 양으로 환자에 투여된다. 통상 약제학적으로 허용가능한 담체내 포함된 실례의 약제학적 조성물은 IgE 하향조절 유효량의 IgE 조절성의 본 발명에 따른 펩티드이다.
본 명세서에서 사용되는 바, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 인간 또는 다른 동물로 투여되기에 적절한 하나 이상의 적절한 고형 또는 액상 충진제 희석제 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 따라서 본 발명에서, 용어 "담체"는 이와 함께 본 발명의 분자가 혼합되어 적용을 촉진시키는 유기 또는 무기 성분, 자연발생 또는 합성의 것을 언급한다. 용어 " IgE 조절성-유효량"은 치료되는 특정 증상에 대하여 IgE 하향조절 효능을 보이는 양이다. 치료받는 환자의 나이, 증상의 심각성, 치료기간 및 투여 방식에서의 변화를 제공하기 위해 다양한 농도를 사용하여 동일한 성분을 포함하는 조성물을 제공할 수 있다.
담체는 또한 상용성이어야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어 ″상용성″이란 약제학적 조성물의 성분들이 본 발명의 소형 펩티드와 서로 혼합될 수 있고, 원하는 약제학적 효능을 실질적으로 손상시키지 않는 방식으로 서로 혼합될 수 있다.
본 발명의 소형 펩티드는 전형적으로 그 자체로서(순수하게) 투여된다. 그러나, 이들은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 제한되는 것은 아니지만 다음의 산으로부터 제조되는 염을 포함한다: 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔-설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 벤젠설폰산. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은 카복실산기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로서 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 경우에 따라 다른 치료 성분과 함께 본 발명의 펩티드를 포함하는 의학용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 조성물은 본 발명의 물질을 사용하여 투여 경로로서 사용될 수 있는 경구, 직장, 질내, 국소, 코, 눈 또는 비경구 투여에 적절한 조성물들을 포함한다. 본 발명의 펩티드를 함유하는 약제학적 조성물은 또한 안정화제(장기간 저장을 촉진하는), 유화제, 결합제, 농후화제, 염, 방부제, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수지연제 등과 같은 부형제를 포함할 수 있는 하나이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수도 있다. 약제학적 활성 물질용의 상기 매질 및 제제의 사용은 본 분야에 잘 알려져 있다. 어떤 통상적인 매질 또는 제제가 본 발명의 펩티드와 비상용성이지 않는 한, 약제학적 제제에서의 그 사용이 고려된다. 보충적 활성 성분이 또한 본 발명의 조성물에 혼입될 수있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 통상 흡입 에어로졸, 분무제(nebule), 시럽 또는 정제로서 제조된다. 국소 투여에 적합한 조성물은 통상 크림, 연고 또는 용액으로서 제조된다. 급성 IgE-매개 반응을 치료하기 위하여, 상기 조성물중 펩티드 활성 성분의 농도는 통상 1000㎍/㎖ 미만, 보다 바람직하게는 500㎍/㎖ 미만, 및 가장 바람직하게는 약 200 내지 400㎍/㎖이다. 만성 IgE 매개 반응을 치료하기 위하여, 상기 조성물중 펩티드 활성 성분의 농도는 통상 3mg/㎖ 미만, 보다 바람직하게는 2mg/㎖ 미만, 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 1.5mg/㎖이다.
흡입 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 예를 들면 에어로졸 또는 흡입 용액으로 제공될 수 있다. 급성 천식 IgE-매개된 반응을 치료하기 위한 전형적인 에어로졸 조성물의 예는 투여량당 트리클로로-모노플루오로메탄 및 디클로로디플루오로메탄에 올레산을 더한 혼합물에 현탁된 약 0.1 내지 100㎍의 미세결정성 펩티드로 구성된다. 조성물중 더욱 바람직한 미세결정성 펩티드의 양은 에오로졸 조성물의 투여량당 1 내지 50㎍, 가장 바람직하게 10 내지 20㎍이다. 만성 천식 IgE-매개된 반응을 치료하기 위한 전형적인 에어로졸 조성물의 예는 투여량당 트리클로로-모노플루오로메탄 및 디클로로디플루오로메탄에 올레산을 더한 혼합물에 현탁된 약 0.1 내지 1000㎍의 미세결정성 펩티드로 구성된다. 조성물중 더욱 바람직한 미세결정성 펩티드의 양은 에오로졸 조성물의 투여량당 1 내지 100㎍, 가장 바람직하게 50 내지 70㎍이다. 전형적인 용액의 예는 멸균 식염수(경우에 따라 용해성을 위하여 약 5%v/v 디메틸설폭사이드(″DMSO″)), 벤즈알코늄 클로라이드, 및 황산(pH 조정을 위하여) 중에 용해되거나 현탁된 원하는 양의 펩티드로 구성된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 또한 본 발명의 펩티드의 소정량을 함유하거나 또는 리포좀 내에 함유될 수 있는 캡슐, 캐세이(cachets), 정제 또는 로젠지(lozenge)와 같은 분리된 단위로 제공되거나, 또는 시럽, 엘릭시르(elixir), 또는 유제와 같은 수성액제 또는 비수성 액체 중의 현탁액으로서 제공될 수 있다. 정제 제제 기제(base)의 예는 불활성 성분으로서 옥수수전분, 락토오즈 및 스테아린산 마그네슘을 포함한다. 시럽 제제 기제의 예는 시트르산, 착색 염료, 향미제, 하이드록시프로필메틸셀루로즈, 사카린, 벤조산 나트륨, 시트르산 나트륨 및 정제수를 포함한다.
유리하게는, 비경구 투여에 적합한 조성물은 바람직하게는 수용체의 혈액과 등장성인 본 발명의 분자의 멸균 수성 제제를 포함한다. 이 수성 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 예를 들면 1,3-부탄 디올에 용액으로서 비독성의 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 비히클(vehicle) 및 용매 중에는 물, 링게르 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 수용액에는 일부 펩티드의 용해도를 유지하기 위하여 약 10 %v/v 이하의 DMSO 또는 트랩졸(Trappsol)이 사용될 수 있다. 또한, 멸균, 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 유리하게 사용될 수 있다. 이를 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드을 포함하는 다수의 고정된 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산(올레산 또는 중성 지방산과 같은)이 주사 제제에 사용될 수 있다. 또한, 플루로닉(Pluronic) 블록 공중합체는 37℃에서 수 주 또는 수 개월에 걸쳐 고체 형태로부터 시간 방출을 전제로 화합물 주사인 경우 4℃에서 지질과 제형화된다.
국소 투여에 적절한 조성물은 트랩졸 또는 DMSO 중의 펩티드 용액으로서 또는 크림, 연고, 또는 로션으로서 제공될 수 있다. 전형적으로, 약 0.1 내지 약 2.5% 활성 성분이 기제 또는 담체에 혼입된다. 크림 제제 기제의 예에는 정제수, 와셀린, 벤질 알콜, 스테아릴 알콜, 프로필렌 글리콜, 이소프로필 미리스테이트, 폴리옥실 40 스테아레이트, 카르보머(carbomer) 934, 소듐 라우릴 설페이트, 아세테이트 디소듐, 수산화 나트륨, 및 경우에 따라 DMSO가 있다. 연고 제제 기제의 예에는 백색 와셀린 및 경우에 따라 광유, 소르비탄 세스퀴올리에이트, 및 DMSO가 있다. 로션 제제 기제의 예에는 카르보모 940, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 40, 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 콜레스테롤 및 관련 스테롤, 이소프로필 미리스테이트, 소르비탄 팔미테이트, 아세틸 알콜, 트리에탄올아민, 아스코브산, 시메티콘, 및 정제수가 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명을 더욱 잘 이해하기 위하여, 하기 실시예가 설명된다. 이 실시예는 설명하기 위한 것이며 어느 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
급성 알레르겐-특이 폐질환의 마우스 모델
시험관내에서 인간 질환의 중요한 형태학적 및 병리학적 성질을 모방한 천식을 갖는 마우스 모델을 설계하였다(Henderson et al.,j.Exp.Med, 184:1483-1494, 1996). 폐염증 유도전, 유도시 및 유도후 계통학적 방법으로 특정 치료제를 추가로사용하여 시험을 조작할 수 있다.
모델 알레르겐으로서 오브 알부민(OVA)의 투여에 대한 프로토콜이 개발되어 정상의 Balb/C 마우스에서 급성 알레르겐-특이 폐질환을 유도하였다. 프로토콜은 1일 및 14일째 백반 어쥬반트중 100㎍의 오브알부민(OVA)으로 마우스의 복강내(i.p.) 면역화, 및 14, 25, 26, 및 27일째 표준 염수중 50 내지 100㎍의 OVA의 단일 비강내(i.n.) 투여를 포함한다. 대조군 마우스에는 백반만을 복강내 주사, 및 표준 염수만을 비강내 주사하여 투여한다. 28일째, OVA-면역화된 마우스는 알레르겐-유도성 인간 천식과 현저히 유사한 질환을 보였다. 이 동물 모델을 사용하여 알레르기성 급성 폐질환에 대한 약제의 효능을 평가하였다.
말기의 만성 알레르겐-특이 폐질환에 대한 마우스 모델
정상의 Balb/C 마우스에서 말기의 만성 알레르겐-특이 폐질환을 유도하는, 모델 알레르겐으로서 오브 알부민(OVA)의 투여에 대한 프로토콜은 1일 및 14일째 백반 어쥬반트중 100㎍의 오브알부민(OVA)으로 마우스의 복강내(i.p.) 면역화, 및 14, 25, 26, 및 27일째 및 이후 6개월까지 일주일마다 표준 염수중 50 내지 100㎍의 OVA의 단일 비강내(i.n.) 투여를 포함한다. 대조군 마우스에는 백반만을 복강내 주사, 및 표준 염수만을 비강내 주사하여 투여한다. 28일째, OVA-면역화된 마우스는 알레르겐-유도성 인간 천신과 현저히 유사한 질환을 보였다. 이 동물 모델을 사용하여 만성 알레르기성 폐질환에 대한 약제의 효능을 평가하였다.
재료 및 방법
특정 시약: Pierce Chem. Co.(Rockford, IL)로부터 결정형 OVA 및 SigmaChemical, St. Louis, MO로부터 알루미늄 포타슘 설페이트(백반)을 구입하였다. OVA(500ug/㎖)을 증류수중 동량의 10%(wt/vol.) 백반과 혼합하였다. 혼합물을 10N NaOH를 사용하여 pH6.5로 조절하고 실온에서 60분동안 인큐베이션하였다. 물질을 6분동안 750g에서 원심분리하였다; 펠릿을 증류수중 원래의 부피로 재현탁시키고 1시간내 사용하였다.
면역화 프로토콜 : 면역화 프로토콜은 1일째 백반중 100㎍의 OVA을 복강내 투여한 후 14일째 염수중 50 내지 100㎍의 OVA 비강내 투여와 함께 백반중 100㎍의 OVA을 복강내 투여로 구성되었다. 25, 26, 및 27일째, 비강내 OVA(염수중 100㎍)로 챌린지(challenge)하였다. 급성 천식 연구를 위해, 28일째 동물을 안락사시키고 폐를 제거하였다. 만성 천식 연구를 위해, 마우스를 이후 6개월까지 일주일마다 면역화하였다.
분석
혈청 IgE에 대한 ELISA 프로토콜: 이뮤론 2 마이크로티터 플레이트(Dynex Technologies)를 밤새도록 4℃에 pH 9.6에서 50mM 카르브-바이카르보네이트 완충액중에서 OVA 용액으로 코팅하고 실온(RT)에서 2시간동안 0.1% 카제인으로 차단하였다. OVA로 코팅된 플레이트와 인큐베이션시키기 앞서 모든 시험 혈청을 0.1% 카제인을 포함하는 pH 8.0의 Tris-NaCl 완충액중에 희석시켰다. OVA에 대한 IgE 항체를 포함한다고 공지되어 있는 양성 혈청 샘플 및 비면역화된 마우스로부터의 정상 혈청 샘플을 각 분석에 대조군으로서 포함시켰다. 혈청 샘플을 실온에서 2시간동안 플레이트상에서 인큐베이션시키고 PBS로 6회 세척하였다. 적절하게 희석된 2차 항체(양, 항마우스 IgE 바이오틴(Binding Site cat #PB 284, lot #026917)을 실온에서 2시간동안 가하고 플레이트를 6회 세척하였다. OPD, 우레아 및 과산화물을 실온에서 30분동안 가하였다. 반응을 2.5M 황산을 종결시켰다. OD를 490/630에서 판독하였다. 모든 샘플을 이중으로 수행하였다. 양성 대조군의 샘플내 및 샘플간 변화는 평균의 10% 미만이었다.
폐미세구조: 폐 및 기관을 제거하고 10% 중성 완충된 포르말린에 고정시켰다. 조직을 파라틴내 포매시키고 7㎛ 절편으로 절단하였다. 탈파라핀화 및 탈수화시킨 후, 절편을 에오시노필 염색액으로 염색시키고 메틸렌 블루로 카운터염색시켰다. 알시안 블루, 톨루이딘 블루, 및 과요드산쉬프염색(periodic acid-Schiff stain)이 기도내 점액을 동정하였다. 조직을 광학 현미경으로 조사하였다.
기관지 폐포 세척(Bronchoalveolar lavage(BAL)): 주기관지(mainstem bronchus)에 왼쪽 폐를 묶었다(tie). 오른쪽 폐를 0.4㎖의 표준 염수로 3회 파괴시키고, 체액을 충혈시켰다. 혈구계를 사용하여 전체 세포의 수를 측정하였다. 원심분리에 의해 잔존하는 세포를 펠릿화하고 상기 세포를 10% BSA내로 위치시키고 재현탁시켰다. 세포를 현미경 슬라이드상에 위치시키고 에오시노필 염색액(매틸렌블루 카운터스테인을 포함하는 에오신)으로 염색시켰다.
폐의 조직형태학적 분석: 이하 시험에서 알레르기성 폐질환의 변수(parameter)를 측정하였다:
1. 기도 플러그(airway plug)를 앞서 기록된 바와 같이 스코어링하였다(Henderson et al. J. Exp. Med. 184:1483-1494, 1996). 점액 분비의 경중도(the degree of severity)을 반영하여, + 내지 ++++의 스코어링 시스템을 사용하였다.
2. 대기도(larger airway)(지름 600μm 내지 1,000 μm)에 대하여, 배지중 100개의 상피세포중 점액을 포함하는 상피세포의 수를 임의로 계측하여 총 점액세포를 평가하였다. 상이한 허파엽중 10개의 영역에서 계측하였다.
3. 혈관구역(perivascular compartment) 또는 기도에 인접한 부위에 위치하는 침윤성 세포(뉴트로필, 에오시노필, 단핵구 및 림프구)의 세포 밀도는 0 내지 ++++ 범위의 스코어링 시스템을 사용하여 대략적으로 평가하였다. 스코어 +는 3 내지 5 미만의 염증성 세포층을 나타내고; 스코어 ++는 5 내지 10개 세포의 염증성 밀도를 나타내고; 스코어 +++는 10 내지 20개 세포의 염증성 밀도를 나타내고; 스코어 ++++는 20 내지 40개 세포의 염증성 밀도를 나타낸다.
4. 다양한 세포 형태의 수를 유지되는 고출력(high power held(10x X 40x)당 수를 계측하여 측량화하였다.
5. 혈관주위의 체액 축적도를 평가하는 스코어링 시스템을 사용하여 부종도를 산정하였다.
조직형태학적 데이타의 통계학적 분석: SigmaStat 버전 2.0을 사용하여 통계학적 분석을 사용하였다. 차이를 독립적인 평균값에 대해 적절한 포스트호크(posthoc)시험을 사용하여 AVOVA에 의해 유의성(P<0.05)에 대해 분석하였다. SigmaPlot 버전 4.0 또는 GraphPad Prism를 사용하여 데이트의 그래프를 작성하였다.
실시예 1: 급성 천식 마우스의 HK-X에 대한 치료량 반응
이상적으로, 치료 효과가 약물 투여과 관련됨을 증명하는 시험은 3개의 별개의 반응으로 나타날 것이다: 1) 낮은 투여량에서는 치료적 효과는 없을 것이고; 2) 더욱 높은 투여량에서는, 치료 효과는 투여량에 따라 달라질 것이고; 3) 3번째 범위의 투여량(가장 높음)은 가장 높은 중간 범위의 투여량에서 관찰되어 것보다 더 치료적으로 효능이 있다고 증명되지는 않을 것이다.
투여량 반응 곡선은 인간을 위한 사용에서 안정한 투여량에 대한 중요한 정보원이다. 때때로, 최적의 치료량을 초과하는 투여량의 약물이 투여되는 경우, 독성 반응이 관찰될 수 있다. 특히 동소(in situ), 예를 들면 비강내로 약물이 투여되는 경우에는 확실하다.
25, 26 및 27일째 OVA로 반복적 면역화에 의해 유도된 기관지 천식의 급성 작용기동안 f-Met-Leu-Phe-Phe(HK-X)의 투여량 범위의 치료 효능을 입증하기 위하여, 0.1, 1.0 10 및 50㎍의 HK-X를 비강내 투여하기로 하였다. HK-X를 OVA 챌린지화(challenge)전 30분동안 투여하였다. 대조군 그룹은 OVA-면역화 및 OVA-챌린지화된 마우스 및 염수중 백반으로 면역화되고 염수로만 챌린지화된 동물로 구성된다. 모든 동물은 최종 OVA 챌린지후(28일째) 희생시켰다. 혈청 IgE 수준을 측정하고 혈청 및 폐 조직을 추가의 분석을 위해 회수하였다.
우선, 급성 천식 모델에서 혈청 IgE 수준을 유효하게 하향조절하는 최적의 투여량을 입증하기 위하여, 25, 26 및 27일째 항원성 챌린지 15-30분전에 0.1, 1.0 10 및 50㎍의 HK-X(40㎕의 염수중)을 폐내로 주입하였다. 혈청 IgE 수준의 투여 반응 곡선을 도 1에 도시한다.
급성 알레르기성 챌린지에 대한 폐조직의 반응에 대한 HK-X의 다양한 투여량의 효과를 도 2A 내지 도 4C에 도시한다. 급성 천식 마우스에 비강내로 투여된 50 마이크로그램의 HK-X는 급성 천식의 작용에 대하여 약간의 보호화를 제공하였다(도 2A-2C). 염증성 세포(도 2A 및 도 2B)의 제한된 혈관주위 및 기관지주위 축적이 존재하였다. 도 2C이 점액은 제한되지만 존재한다고 증명하였다.
10 마이크로그램의 HK-X가 가장 유효한 투여량으로 나타났다(도 3A-3C). 도 3A 및 3B는 혈관 및 기도 주위의 최소의 염증성 침윤물(infiltrate)을 나타낸다. 기도내 점액 분비 정도를 도 3C에 도시화한다. 점액은 기도 상피세포의 표면으로 제한된다.
HK-X의 투여량을 1㎍으로 10배 감소시킴으로써 치료적 효능은 감소하였다. 혈관주위 및 기도 염증량은 증가하였다(도 4A). 기도의 상피 세포에 의한 점액 분비에서 일치하는 증가였다.
대비 및 대조의 목적으로, 도 5A 내지 C는 염수 또는 HK-X 담체(0.05% DMSO)의 투여에 대한 면역화된 마우스의 초기반응을 설명한다. 도 5A 및 5B에 나타낸 바와 같이, 폐의 혈관주위 또는 기도주위 부위에 검출가능한 염증성 침윤은 거의 존재하지 않았다. 이와 일치하여, 기도 루멘(lumen)내 또는 기도 상피세포 표면상에 점액의 축적은 존재하지 않았다(도 5C).
0.1㎍ 내지 10㎍ HK-X로 처리한 후, 급성 천식의 경중도의 중요한 조직형태학적 측량중 기도 세포의 점액 플러그, 에오시노필의 갯수 및 점액을 분비하는 기도세포의 단편(franction)은 투여량에 의존적인 개선을 나타내었다. 10㎍의 HK-X는 점액 플러그 스코어에서 70% 감소시켰다(p<0.05). 흥미롭게도, 50㎍의 HK-X는 점액 플러그에서 현저하게 감소시키지 않았다(p<0.05). 기도 세포의 점액 플러그, 에오시노필의 갯수 및 점액을 분비하는 기도세포의 단편에 대하여 동일한 패턴의 반응을 관찰하였다. 10㎍의 HK-X는 간질(interstisial) 에오시노필의 수를 57% 감소시켰고, 이는 0.1㎍의 투여 효과보다 현저히 우수하였다(p<0.05). 50㎍ 투여에 의한 에오시노필의 감소는 10㎍ HK-X에 의해 제공되는 것의 1/2 미만이었다(p<0.05).
점액을 분비하는 기도세포의 단편 또한 0.1㎍ 내지 10㎍로부터 투여량에 의존적인 방식으로 억제되었다(37% 감소, p<0.05). 50㎍ 투여량은 0.1㎍ 의 HK-X 투여량에 의한 것보다 현저하게 낮은 소량의 감소(11%)를 제공하였다. 혈관주위 체액의 축적에 대한 HK-X의 효과는 10㎍ 및 50㎍ 투여량에서 적절한 감소를 나타내었다. 그러나, 어느 투여량도 0.1㎍ HK-X과 상이하지 않았다. 염증성 세포 스코어 또는 염증성 세포의 축적에서 가장 우수한 감소를 보이는 HK-X의 투여량은 10㎍이었다.
이 데이타는 하기 변수가 투여량 반응 효과를 나타냄을 증명하였다: 혈청 IgE 수준 및 조직형태학적 성질(세포성 침윤, 점액 플러그 형성, 및 간질내 총 에오시노필). 비강내 투여된 10 마이크로그램의 HK-X가 더욱 낮은 투여량 및 더욱 높은 투여량, 50㎍ 과 비교하여 가장 효과적인 투여량이다. 대조군과 비교하여, 10㎍ 의 HK-X로 처리된 동물은 혈청 IgE 수준의 60%, 폐의 세포성 침윤의 50% 감소, 점액 플러그 형성의 70% 및 에오시노필 수의 67% 감소를 증명하였다.
실시예 2: HK-X로 조절 및 조절하지 않은 만성 천식
동물 모델을 또한 만성 알레르기성 폐질환에서 약물 효능을 평가하기 위하여 사용한다. 이 연구에서, 6개월의 면역화 기간이 OVA로 매주 비강개 챌린지에 의해 유지되는 지속성 염증을 유도하였다. 20일동안 염수로 8회 처리하여 폐중 출현된 변화를 평가하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이 만성 천식을 갖는 마우스의 HK-X 처리를 수행하였다. 6.50㎍ 의 HK-X(2.5% 미만의 DMSO를 포함하는 50㎕의 염수)를 16일에 걸쳐 총 8회의 투여량으로 비강내 투여하였다. 동물을 최종의 염수 또는 HK-X 투여 4일후 희생시켰다. 시험 결과를 HK-X 처리 및 HK-X 비처리된 마우스와 비교하였다.
OVA로 또는 OVA없이 챌린지화된 마우스의 혈액중 OVA에 대한 항체의 IgE 수준을 표 1에 나타낸다. 모든 동물을 처음 6개월동안 OVA 면역화시키고, "염수"로 명명된 그룹은 최종 20일동안 비강내로 염수로 투여하지만 OVA로 챌린지시키지 않는다는 것에 주의하는 것이 중요하다. 따라서, 이 IgE 수준은 면역화 기간으로부터 영향을 받고 백그라운도 값으로 사용되어 모든 비교값을 정정하였다. 예를 들면, HK-X 및 OVA 챌린지로 처리된 동물에서 IgE 수준이 14% 증가한 것과 비교하여 염수 또는 DMSO 및 OVA 챌린지로 시험된 동물은 IgE 수준이 36% 증가하였다. HK-X에 의한 IgE 수준의 억제량을 ~60%로 산정되었다.
표 1 : 만성 천식 마우스의 혈청내 IgE 값
| 처리 | 평균 OD | ∀SE | P 값 |
| DMSO/OVA | 1.115 | ∀0.017 | @0.111 |
| 염수/OVA | 1.113 | ∀0.093 | @0.111 |
| HK-X/OVA | 0.929 | ∀0.033 | 0.049@0.111 |
| 염수 | 0.814 | ∀0.079 | @0.111 |
주의: 상기 값은 ELISA 시험으로부터 수득한 OD 값으로 상대적인 IgE 수준을 나타낸다.
쥐과 모델에 만성 천식의 중요한 특징중 하나는 폐내 육아종성 구조의 출현이다. 자발적으로 콜라겐 침전물을 감소시키도록 한 동물[염수 또는 DMSO]과 비교하여 IgE 하향조절 유효량의 50㎍의 HK-X는 처리된 동물의 폐중 상기 구조의 수 및 크기를 감소시켰다(도 7).
또한, 20일동안 OVA로 면역화한 후 총 8회에 걸쳐 50㎍의 HK-X로 처리하는 동안, 역반응 또는 병의 징후는 관찰되지 않았다. 마우스는 시험기간동안 활동적이었다. OVA로만 면역화된 동물의 그룹으로부터 수득한 폐조직의 조사로 인간에서 관찰되는 만성 천식의 특성과 일치하는 심각한 폐의 병리학적 변화를 밝혀냈다. 기도 기저판(basal lamina)(간질 부위) 혈관의 외부 경계면과 관련하여 염증성 세포의 심각한 침윤이 존재하였다(도 8C). 20일동안 동물을 각 처리당 50㎍의 HK-X으로 8회 처리한 경우, 염증성 세포의 수는 기도 및 혈관주위에서 확실하게 감소하였다( 도 8B). 염수 가장(sham) 또는 대조 면역화된 마우스에 의한 염수 흡입에 의해 정상 외관을 갖는 독특한(patent) 기도 및 혈관을 유발하였다(도 8A). OVA 면역화된 마우스는 혈관 및 기도주위에 콜라겐(청색)의 증가된 축적을 포함하였다(도 9C). 그러나, HK-X로 처리된 폐는 감소된 수준의 콜라겐 축적을 증명하였다(도 9B). 대조군 마우스(염수중 HK-X 투여됨)에서, 폐조직에는 염증성 세포 및 섬유성 콜라겐 침전물은 존재하지 않았다(도 9A). 대조적으로, OVA 감작된 마우스 및 단지 염수(도 10A-10C) 또는 0.5% DMSO 용액(도 11A-11C)로만 처리된 마우스에서, 기도는 점액을 함유하고 pH 2.3의 알시안 블루를 사용하여 점액을 가시화한 경우 점액 분비 세포를 가졌다. 혈관주위 및 기도 염증성 세포 침윤의 양은 유사하였다. 6개월된 만성 천식 마우스의 60% 이상의 기도가 점액으로 플러깅되었다(각각, 도 10A-10B 및 11A-11B).
만성 천식에서 폐조직의 변화를 형태 계측술(morphometry)에 의해 측정하여 구조 변화와 함께 염증 지속도, 섬유성 콜라겐의 침전도 및 기도 협착도를 정량화하였다. 도 12 내지 14에서, 6개월동안 OVA로 면역화되고 다양한 제제로 처리된 동물의 반응을 도의 왼쪽 패널에 나타내고, 가장(sham) 면역화되고 염수로 처리된 동물을 오른쪽 패널에 나타낸다. 20일동안 HK-X 처리된 동물 대 염수만을 투여받은 동물에서 점액 플러그 형성 정도사이의 현저한 차이(p<0.05)가 존재하였다(도12). HK-X와 비교하여 HK-X에 대한 담체(0.5% DMSO)와 함께 인수메이트된(insumate) 동물은 점액 플러그 스코어에서 어느 개선도 증명하지 않았다. 결과는 염수 처리에 대한 것과 동일하였다. 기도 내 및 주위에 염증성 세포 축적에 대한 반응 패턴은 다양한 시험 처리에 대한 점액 플러그 데이타와 일치하였다(도 12). 16일동안 40㎕ 담체중 각 50㎍의 HK-X를 8회에 걸쳐 비강내 투여한 경우, 기도내 점액 축적 및 점액 세포 빈도수는 현저하게 감소하였다(도 13). 염수만의 재처리는 치료적 효과가 없음을 증명하였지만 HK-X는 기도내 점액 함유 세포의 수를 현저하게 감소시켰다(p<0.05). 이 관찰은 추가로 OVA-유도된 만성 천식의 확립후 자발적인 수복은 존재하지 않는다는 것을 입증하였다. 기도와 관련된 침윤성의 염증성 페소의 수의 분석에서, 데이타는 단위 면적당 에오시노필 및 뉴트로필이 또한 감소되었다는 것을 나타내었다(도 14). 염수가 비강내 주입된 동물은 DMSO 처리된 동물과 같이 높은 수준의 에오시노필을 유지하였다(p<0.05); 그러나, HK-X 처리는 두개의 대조군 그룹과 비교하여 현저하게 에오시노필의 수를 감소시켰다(p<0.05).
이 연구는 HK-X가 투여되지 않는다면, 알레르겐 유도된 만성 천식 모델에서 기도 염증 또는 점액 세포 분비는 거의 없거나 자발적으로 감소되지 않는다는 것을 보인다. 이 모델에서, 마우스를 OVA에 감작시키고 5개월동안 매주 비강내 경로를 통해 OVA에 노출시키고 20일동안 8회에 걸쳐 비강내로 HK-X를 처리하였다. 알레르겐 면역화 및 챌리지 요법은 에오시노필 및 다른 형태의 염증성 세포의 만성적 기도 침윤, 기도내 점액의 축적 및 점액 분비 세포의 과다형성을 유발하였다. IgE-하향조절성 유효량인 50㎍의 HK-X 투여는 기도 과다분비, 점액 세포의 과다형성, 및 에오시노필 및 뉴트로필의 보충을 감소시켰다. 이 결과는 유효량의 HK-X를 투여하고, IgE 수준을 하향조절하여, HK-X가 천식의 알레르겐-유도 모델에서 발생하는 점액의 기도 과다분비 및 콜라겐의 침전과 같은 IgE-매개 반응을 하향조절할 수 있다는 것을 암시한다.
실시예 3: 급성 쥐과 천식중 HK-X 및 덱사메타존(dexamethasone)의 효과
글로코코르티코이드는 T 세포, 비만세포, 단핵구, 수상세포 및 에오시노필을 포함하는 다양한 형태의 세포에 의해 생산되는 염증성 매개체의 강력한 억제제이다. 글로코코르티코이드는 흡입되거나 전신계용으로 사용되는 경우 인간 천식의 치료에 유용하다. 염증성 세포 침윤을 억제시키고 점액 분비 및 폐부종을 감소시킨다고 증명되었다. 이 반응은 기관지 상피세포에 대한 글로코코르티코이드의 직접적인효능과 관련된다. 동일하게 중요한, 스테로이드는 기관지 과반응을 감소시킨다. 그들의 입증된 효능 때문에, 글로코코르티코이드는 천식 치료에서 주된 치료용 의료품(armamentarium)을 대표하고 기간동안 그의 가치를 제한하는 누적 독성이 입증된 독성이 존재하지 않는다면 저장하지 않고 사용할 수 있다. 천식에 대한 효능의 최신 기준으로서의 가치 때문에, 글루코코르티코이드와 비교하여 천식 치료에 대한 신규한 화합물을 평가할 수 있다.
이 시험은 마우스 모델에서 HK-X의 효능을 광범위하게 사용되는 글루코르티코이드인 덱사메타존과 비교하여 점액 방출, 에소시노필 수, 부종 및 알레르겐 특이 IgE 수준을 조절하였다. 상당량의 10㎍ 내지 50㎍의 HK-X 및 덱사메타존을 이 연구에 사용하였다. 모든 투여량으로 양 약물을 비강내 투여하였다. 만성 천식 모델로부터 수득한 사전 결과에 기초하여 50 마이크로그램의 HK-X를 고투여량으로 선택하였다. 면역화 및 처리 프로토콜의 아우트라인을 도 15에 나타낸다.
시험 변수는 혈청 IgE 수준의 감소시 10㎍의 비강내 HK-X가 10㎍ 또는 50㎍의 덱사메타존보다 더욱 효과적이었음을 나타내었다. 10㎍ 의 HK-X는 28%까지 혈청 IgE 수준을 감소시켰다. HK-X는 또한 두가지의 조직형태학적 성질: 간질내 세포 침윤 및 에오시노필의 총 갯수를 개선시킨다는 면에서 덱사메타존보다 더욱 효과적이었다. OVA 대조군과 비교하여 10㎍ 및 50㎍의 HK-X 모두는 54%까지 염증성 침윤을 현저하게 감소시키고(p<0.05) 10㎍(13%) 및 50㎍(13%)의 덱사메타존보다 더욱 현저하게 효과적이었다. 10㎍의 덱사메타존보다 10㎍ 및 50㎍의 HK-X가 더욱 효과적이었다(p<0.05). 10㎍의 HK-X는 57%까지 에오시노필 세포계수를 감소시킨 반면, 동일량의 덱사메타존은 13%까지 에오시노필 세포계수를 감소시켰다.
하기 조직형태학적 성질: 기관지 폐포 세척(Bronchoalveolar lavage(BAL)) 중 에오시노필의 갯수, 점액 플러그 형성, 기도 점액 분비 세포의 퍼센트, 간질 에오시노필의 갯수, 및 부종을 감소시키는 경우 비강내 투여된 고투여량의 50㎍ HK-X는 어느 투여량의 덱사메타존과 같이 유효하였다. 이 결과는 쥐과 천식 모델에서 HK-X 및 글로코코르티코이드, 덱사메타존의 상대적인 효능을 입증하였다.
실시예 4: 급성 쥐과 천식내 HK-X 및 관련된 대조 펩티드의 효과
이 시험은 급성 천식 마우스 모델에서 하기 측량: 점액 방출, 세포성 침윤, 에오시노필 갯수, 부종 및 알레르겐 특이 IgE 수준과 관련하여 펩티드 패밀리중 관련 요소, f-Met-Met(이하 대조군 펩티드로 언급함)과 HK-X의 효능을 비교하였다. 상당량의 50㎍의 HK-X 및 대조 펩티드를 이 연구에 사용하였다. 양 약물을 비강내 투여하였다. 면역화 및 처리 프로토콜의 아우트라인을 도 17에 나타낸다.
동일한 패밀리의 화학 화합물에 속하고 분자 크기가 밀접하게 관련하지만, 대조 펩티드는 HK-X의 어느 치료적 성질을 보이지 않았다. 가장 현저하게, 50㎍의 HK-X는 알레르겐, OVA(p>0.05)에 대하여 혈청중 혈청 IgE 수준을 7% 감소시켰다. 50㎍의 대조 펩티드는 혈청 IgE 수준에 작용하지 않았다(p>0.05). 또한, 담체중 운반되고 대조군 동물로 투여된 대조 펩티드는 하기 변수: 점액 플러그 형성, 점액 분비성 기도 세포의 수, 및 간질내 염증성 세포의 정도에서 클리어-컷 프로-염증성 증가를 증진시켰다. 예비 시험에서, HK-X는 측정된 조직형태학적 변수에서 어느 프로-염증성 변화를 입증하지 않았다. 따라서, IgE 수준 및 IgE-매개 반응을 하향조절하는 그의 효능은 HK-X의 특이한 조성물 때문인 것으로 나타난다.
실시예 5: 높은 치료적 수준의 HK-X의 장기간 투여에 대한 폐질환 반응
치료량 범위의 더욱 높은 한도로 장기간 HK-X에 노출한 경우 강력한 독성 작용이 존재하는지 확인하기 위하여, 마우스를 3개월동안 매주 20㎍의 HK-X를 비강내로 노출시켰다. 마지막 2주동안, HK-X의 비강내 투여량을 50㎍으로 증가시켰다. 조직형태학적 분석을 위해 최종 HK-X 투여 24시간 후 폐조직을 회수하였다.
3개월간 매주 비강내로 20㎍의 HK-X를 투여한 후 2주에 걸쳐 50㎍의 투여는 폐조직의 병리학적 변화를 일으키지 않았다. 점액 플러그 형성 및 염증성 침윤과 관련하여 염수 및 HK-X 투여사이의 차이(p<0.05)는 존재하지 않았다. HK-X의 투여 후기도 세포에 의한 점액 분비는 증가하였지만 생물학적으로 현저하지는 않았다. 간질 에오시노필의 수와 관련하여 유사한 현상을 관찰하였다. HK-X 처리된 동물이 2200μm2당 약 2개의 에소시노필을 갖는 반면, 염수 처리된 동물은 단위 면적당 1개 미만이라고 증명되었다(p<0.05). 병리학적 변화에 대하여간, 지라, 및 신장을 조사하였다. 대조군 및 처리된 그룹으로부터 동물의 간주 염증성 세포의 우발적인 병소(occasional foci)를 제외하고, 어느 병리학적 변화도 관찰되지 않았다. 이 데이타는 마우스에서 HK-X의 상위-치료량의 내성을 입증하였다.
실시예 6: HK-X의 면역성 및 항원성
이 연구의 목적은 HK-X가 다수의 상이한 경로에 의해 투여되는 경우, 항체 생성에 의해 평가되는 바와 같이 면역 반응을 발생시키는지를 확인하는 것이다. 따라서, 이 연구에서 면역성 및 항원성을 HK-X와 관련하여 평가하였다.
HK-X는 소형 테트라펩티드이다. 대부분 경우에서, 소형 분자는 면역성이 부족하다: 그러나, 시험관내에서 소형 분자는 더욱 대형의 단백질(합텐으로 되거나) 또는 혈액세포(담체)로 컨쥬게이트되거나 흡수될 수 있다. 페니실린 퀴니딘 및 α-메틸 도파 알레르기성 반응이 합텐성 반응의 예이다. 합텐에 대한 항체는 적혈구(담체)의 파괴시키기 때문에 빈혈 및 면역 복합성 질환을 유도할 수 있다.
시험적으로 사용된 디니트로페놀(DNP) 및 트리니트로페놀(TNP)와 같은 다수의 헵텐은 담체 분자와 공유 결합한다. 항원성 담체 분자의 수가 증가할수록 헵텐에 대한 더욱더 면역적으로 반응할 것임이 분명해질 것이다. Keyhole Limpet 헤모시안(KLH)가 광범위하게 사용되는 담체이고 통상 DNP 또는 TNP와 같은 헵텐에 대한 강력한 항체 반응을 입증한다.
어쥬반트의 사용은 강력한 이뮤노겐이 면역반응을 밝혀낼 것이라는 가능성을 현저시 증가시킨다. 컴플리트 플루드 어쥬반트(Complete Freun's Adjuvant)(CFA) 또는 박테리아 어쥬반트를 광범위하게 사용하여 적은(poorly) 면역원성 헵텐에 대한 면역 반응을 촉진시켰다.
따라서, 우선 표준 약물 노출 경로로부터 항체의 이용성을 측정한 후(항-HK-X 반응성이 없음), KLH와 TKd을 이루고 박테리아 어쥬반트에 투여된 경우 HK-X의 강력한 면역원성을 조사하였다. 이 극한 조건이 HK-X가 면역원성일 수 있는가를 결정하였다.
재료 및 방법
HK-X의 면역원성 컨쥬게이트: 카르복시 말단에 첨가된 12 내지 20개의 탄소 스페이서에 의해 HK-X가 컨쥬게이트되었다. 연결은 KLH 상에 라이신 잔기를 통해 종결되었다. United Biochemicla사(Seattle, WA 소재)에 의해 제조된 컨쥬게이트.
이뮤노겐의 제조: 0.1mg/㎖로 PBS중에 현탁된 HK-X-KLH 컨쥬게이트를 1:1의 비로 1.0mg/㎖ 우형결핵균을 함유하는 컴플리트 플루드 어쥬반트(Complete Freun's Adjuvant)(CFA)중에 유화시켰다.
어쥬반트 면역화 프로토콜: Balb/C 암컷 마우스를 0.1㎖ 유제를 사용하여 비강내로 면역화하고 4주후 추가투여하고 6주째 출혈시켰다.
가용성 면역화 프로토콜: Balb/C 암컷 마우스를 부피 0.1㎖ 내지 0.2㎖중 어쥬반트를 포함하지 않는 100㎍의 컨쥬게이트를 사용하여 복가내 주사하였다.마우스를 21일 수 출혈시켰다.
표준 약물 노출 경로: 치료적 천식 연구에서 비강내 경로에 의해 HK-X를 투여받은 동물로부터 혈청을 회수하였다.
항체의 확인: ELISA는 컨쥬게이트 및 비컨쥬게이트된 HK-X에 대한 항체를 혈청을 분석하였다. 4℃에서 밤새도록 Immulon 2 Microtiter Plates(Dynex Technologies cat. # 3455)를 PBS중 10㎍/㎖로 하기 HK-X 또는 HK-X 컨쥬게이트로 피복시켰다:
·HK-X-펩티드만
·KLH로 컨쥬게이트된 HK-X-KLH-펩티드
·BSA로 컨쥬게이트된 HK-X LISA-펩티드
·12개의 탄소 선형 스페이서를 포함하는 HK-X-스페이서-펩티드.
이튿날 웰을 PBS로 세척한 후 실온에서 30분동안0.1M Tris-0.15M NaCl 완충액, pH 8.0, 및 0.1% 카제인(ICN cat # 902896, lot 99333)로 구성된 샘플 희석 완충액으로 차단하였다. 동일한 완충액을 사용하여 마우스 혈청 샘플을 1: 100 또는 1: 200로 희석시키고,웰에 가하고 실온에서 2시간 인큐베이션시켰다. 이어서 웰을 PBS로 세척하고 실온에서 2시간동안 염소의 항-마우스 IgG 퍼옥시다아제 컨쥬게이트된 이차 항체(Cappel cat # 55554, lot # 39714)와 인큐베이션시켯다. PBS로 세척한 후, 실온에서 30분동안 웰을 OPD 클로마겐(SIGMA cat # P-9187, lot 18H82111)과 반응시켰다. 50㎕의 2.5M 황산으로 반응을 정지시켰다. 이어서 490/630에서 BIO-TEK EL800 판독기를 사용하여 ODs를 측정하였다.
결과
표준 약물 노출 경로로부터 HK-X의 확인: 하기 그룹의 마우스로부터 혈청을 항-HK-X 반응에 대해 시험하였다: OVA-유도된 천식 및 HK-X 처리, OVA-유도된 천식 및 DMSO(담체) 처리된 대조군, 염수-면역화 및 DMSO(담체) 처리. 16일동안 마우수를 이틀마다 50㎍의 HK-X 또는 담체로 비강내 처리하였다.
12-C 스페이서 (HK-X+스페이서), KLH (KLH-HK-X) 또는 BSA (BSA-HK-X)와 컨쥬게이트된 HK-X에 대하여 igG 반응은 관찰되지 않았다. 모든 OVA-면역화된 마우스 및 하나의 염수-면역화된 대조군 마우스에서 OVA에 대한 IgG 반응을 관찰하였고 ELISA에 대한 대조군으로서 이용하였다. 어쥬반트중 KLH-HK-X로 면역화된 동물로부터 얻은 혈청중 KLH-HK-X 및 BSA-HK-X에 대한 IgG 반응을 관찰하고 ELISA 플레이트상에서 이 항원을 피복시키기 위한 대조군으로서 사용하였다.
담체와 쌍을 이룬 가용성-면역화된 HK-X: 마우스를 가용성 KLH-HK-X로 면역화하고 21일후 출혈시켰다. ELISA 결과는 4/5 혈청 샘플이 KLH 및 KLH-HK-X에 대하여 반응하였지만 BSA-HK-X 또는 HK-X+스페이서에 대한 반응은 관찰되지 않았음을 나타내었고, 이는 HK-X와 쌍을 이룬 가용성 담체로 면역화시킨 후, KLH와 쌍을 이룬 HK-X에 대하여 항체가 생성되지 않는다는 것을 나타낸다.
담체와 쌍을 이룬 어쥬반트-면역화된 HK-X: HK-X에 대한 항체를 발생시키기 위하여, 마우스를 KLH 또는 컴플리트 플루드 어쥬반트(Complete Freun's Adjuvant)(CFA)중 KLH-HK-X로 면역화하고 1회의 추가투여를 하고 6주째 출혈시켰다. ELISA 결과는 KLH에 대하여 항체가 생성됨었음을 나타내었다. 또한 HK-X에 대한 항체도 생성되었다. 이는 다음에 의해 입증되었다: 1) KLH-HK-X 혈청으로부터 KLH-HK-X에 대한 항체 반응성이 KLH 단독 면역 혈청으로부터 것보다 2배 높고 2) KLH-HK-X 면역화된 HK-X 면역화된 마우스로부터 얻은 혈청은 BSA-HK-X에 대하여 반응하였지만 BSA 단독에는 반응하지 않았다. 그러나, 12C 스페이서와 쌍을 이룬 HK-X에 대하여 어떤 항체 반응도 관찰되지 않았다.
이 연구 결과로부터, HK-X 펩티드의 면역원성 및 항원성에 대하여 몇가지 결론을 내렸다. 첫째, 6주동안 펩티트의 치료의 비강내 투여후 마우스는 HK-X에대한 항체를 생성하지 않았다. 둘째, 마우스는 면역원성 담체 KLH와 컨쥬게이트된 가용성 펩티드로 면역화된 경우 항체를 생성하지 않았다. 셋째, KLH와 쌍을 이루고 완전 어쥬반트로 면역화된 경우 극조건하에서 HK-X에 대한 항체를 생성시킬 수 있을것이다. 그러나 심지어 이러한 경우에도, 12C 스페이서와 컨쥬게이트된 HK-X에 대한 항체 반응성은 검출될 수 없기 때문에 항체 반응성은 HK-X 및 KLH의 컨쥬게이션에 의해 생성된 신규한-에피토프에 대하여 생성될 수 있다. 이 결론은 시험 항원, HK-X-KLH와 인큐베이션하기 적어도 30분동안 유리 HK-X를 항혈청에 첨가하여 HK--X-KLH에 대한 항체 반응을 감소시키지 못했다는 관찰에 의해 입증된다.
따라서, HK-X에 대한 임상적으로 관련된 항체 또는 다른 면역 반응이 임상적 환경에서 밝혀질 것이라는 가능성은 없는 것처럼 보인다. 그러한 견해를 입증하는 5가지의 소견이 존재한다. 이 소견은 다음과 같다:
1) HK-X의 크기는 단지 4개의 아미노산(600 Dalton 미만)으로, 이는 면역원일 가능성은 없다;
2) HK-X중의 모든 아미노산은 소수성이고, 이러한 성질은 면역원성과 관련이 없다;
3) 면역원성이 되기 위해, HK-X는 시험관내에서 더욱 대형이고 면역원성인 담체와 공유 또는 정전기적으로 결합되어야 한다;
4) HK-X에 대하여 생성된 항체는 담체 및 HK-X에 의해 형성된 에피토프(네오-항원)로 향하게 될 것이다;
5) 네오-항원으로 향하게 되는 항원은 유리 HK-X에 대해서만 단지 약하게(낮은 친화력)으로 반응한다.
실시예 7: HK-X의 영장류 독물학 연구
GLP 기준에 따라, 동물 연구소(Redmond, Washtington 소재) BIOSUPPORT에서이 연구를 수행하였다. Charies River로부터 수득한 6마리의 마카크 원숭이 암수 성체를 연구하였다. 대조군으로서 그룹 A는 5일동안 매일 담체 IV(3% DMSO를 함유하는 완충된 염수)를 투여받은 2마리의 동물로 구성되었다. 0-4일 및 7일째 CBC 및 화학적 값을 위해 혈액 샘플링을 수행하였다. 그룹 B는 5일동안 매일 담체 IV(3% DMSO를 함유하는 완충된 염수)중 20㎍/kg의 HK-X를 투여받은 3마리의 동물로 구성되었다. 0-4일 및 7일째 CBC 및 화학적 값을 위해 혈액 샘플링을 수행하였다. 그룹 C는 동일한 요법으로 매일 150㎍/kg IV를 투여받은 추가의 3마리의 동물로 구성되었다. 그룹 D는, 그룹 C 동물이 그의 요법을 마치고 5일 후, 동일한 요법을 사용하여 100㎍/kg의 IV를 투여받은 그룹 B 및 C로부터의 모든 6마리의 동물로 구성되었다. 모든 동물을 매일 연구를 통해 체중 및 건강 및 행동을 관찰하였다. 그룹 D 요법을 마치고, 모든 동물을 안락사시키고 부검하고, 조직학적 분석을 위해 대표적인 조직 샘플을 회수하였다: 간, 신장, 지라, 폐, 심장, 림프절, 및 뇌. BIOSUPPORT와 관련하여 널리 인정받은 수의사 및 독립적으로 Histatek와 관련된 조직형태학자에 의해 조직형태학적 평가를 수행하였다.
마우스 천식 모델에서 10 및 50㎍/kg의 HK-X의 치료적 유효량에 기초하여 HK-X 투여량을 선택하였다.
어느 날 또는 어느 투여 수준에서도 백혈구, 헤마토크리트(hematocrit)/헤모클로빈, 또는 혈소판 계수의 현저한 이상은 관찰되지 않았다. 유사하게, 3개의 투여수준중 어느 것에서도 화학적 값의 현저한 이상은 관찰되지 않았다. 매일 20 또는 150㎍/kg의 HK-X 이어서 1000㎍/kg에 노출된 동물로부터 수득한 지라, 및 림프절의 대표적인 조직 샘플, 또는 담체 대조군에서 조직학적 이상은 관찰되지 않았다. 처리군 및 대조군으로부터 간, 신장, 심장 및 폐 조직 샘플에서 최소의 다병소성 림프구 침윤이 관찰되었고 따라서 이는 처리와 무관하다고 판단되었다. 고령 마카크에 공통적인 경사구체성 병소는 처리에 따라 구별되지 않았고 따라서 이 또한 처리와 무관하다고 판단되었다. 다른 작은 조직학적 변화도 중요치 않다고 판단되었다.
치료 작용이 있다고 투여량보다 현저하게 높은 수준의 HK-X에 노출된 6마리의 마카크 원숭이로부터 수득한 혈액 계수 또는 화학적 값에서 식별가능한 독성은 없었다. 간, 신장, 지라, 림프절, 심장 및 폐에서 관찰된 작은 조직학적 변화는 처리에 따라 구별되지 않았고 안락사와 관련된 인공적인 변화 또는 배경 병리학의 징후라고 판단되었다.
이 영장류 연구는 치료량의 HK-X가 자명한 독성 또는 부작용없이 인간 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안한다.
본 발명은 그의 바람직한 일례와 관련하여 상세히 기재되었다. 그러나, 본 명세서 및 도면을 고려하여, 본 분야의 기술자는 청구항에 의해 정의된 본 발명의 정신 및 범위내에서 변형 및 개선시킬 수 있다.
Claims (6)
- 포유동물에 IgE 하향조절 유효량의 식 f-Met-Leu-X(여기에서 X는 Tyr, Tyr-Phe, Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성되는 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 IgE-매개된 반응으로부터 유발된 징후(indication)를 치료하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 펩티드와 함께 항-류코트리엔, 베타2작용제 및 코르티코스테로이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 또다른 활성 성분을 투여하는 방법.
- IgE 수용체 하향조절 유효량의 식 f-Met-Leu-X(여기에서 X는 Tyr, Tyr-Phe, Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성되는 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 펩티드를 투여하는 것을 포함하는, IgE 에 대한 수용체를 하향조절하는 방법.
- 제 3항에 있어서, IgE 수용체가 FcεRI, FcεRII, 및 가용성 FcεRII를 포함하는 그룹으로부터 선택되는 방법.
- CD40 리간드 하향조절 유효량의 식 f-Met-Leu-X(여기에서 X는 Tyr, Tyr-Phe,Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성되는 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 펩티드를 투여하는 것을 포함하는, CD40 리간드를 하향조절하여, CD40 리간드가 IgE 생산에 추가로 관여하는 것을 방지하는 방법.
- 형질세포를 IgE 분비 억제 유효량의 식 f-Met-Leu-X(여기에서 X는 Tyr, Tyr-Phe, Phe-Phe 및 Phe-Tyr로 구성되는 그룹으로부터 선택된다)를 갖는 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는, 형질 세포에 의한 IgE 분비를 억제하는 방법.
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