KR20020013530A

KR20020013530A - 마취 활성을 갖는 3α-히드록시-3β메톡시메틸-21-헤테로사이클 치환 스테로이드

Info

Publication number: KR20020013530A
Application number: KR1020017013819A
Authority: KR
Inventors: 호겐캠프더크제이
Original assignee: 추후보정; 코센시스 인크
Priority date: 1999-04-29
Filing date: 2000-04-28
Publication date: 2002-02-20
Also published as: AU780989B2; HUP0201818A3; UA73736C2; PL351438A1; CA2372342A1; NZ515779A; US20050171074A1; ZA200109847B; NO20015262D0; NO20015262L; MXPA01010915A; WO2000066614A8; YU77701A; CN1360591A; RU2243232C2; NO321536B1; HUP0201818A2; HK1047594A1; WO2000066614A1; EP1177206A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서, R₁은 H 또는 메틸이고; R₂는 5α- 또는 5β-H이고; R₃는 임의로 치환된 N-결합된 헤테로아릴기 또는 -X-R₄기이고; R₄는 임의로 치환된 탄소-결합된 헤테로아릴기이며; X는 O, S 또는 N이다. 본 발명은 또한 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-치환된 스테로이드의 진정제/최면제로서의 용도, 그리고 마취 유발을 위한 용도에 관한 것이다.

Description

마취 활성을 갖는 3α-히드록시-3β메톡시메틸-21-헤테로사이클 치환 스테로이드{3α-HYDROXY-3βMETHOXYMETHYL-21-HETEROCYCLE SUBSTITUTED STEROIDS WITH ANESTHETIC ACTIVITY}

자연 발생적 신경조직 자극성 스테로이드는 진정제/최면제로서 부적절한데, 그 이유는 아마도 이들의 급속한 제1 관문 대사로 인해 구강 생체이용율이 낮기 때문이다(Hogenkamp, D.J. 등의 문헌[J. Med. Chem.40:61-72(1997)] 참조). 3β-치환을 첨가하면 신경조직 자극성 스테로이드가 동물에서 강력한 구강 활성을 나타내게 되지만, 일반적으로 지속시간이 너무 길어서 유용한 진정제/최면제가 되지는 못한다. 진정제/최면제는 인체에서의 제거 반감기가 < 5시간이어서 다음날에 미치는 잔류 효과가 없어야 하고, 매일밤 계속되는 투약이 축적되지 않아야 한다(Nicholson, A.N.의 문헌[Drugs31:164-176(1986)] 참조). 그러나, 본 발명자들은 3β-메톡시메틸-치환 스테로이드가 다른 3β-치환 신경조직 자극성 스테로이드의 구강 활성을 유지하면서도 진정제/최면제 및 마취제로서 유용하게 하는 작용 지속시간을 갖는다는 것을 알게 되었다.

Bolger 등의 미국 특허 제5,232,917호에는 하기 화학식의 화합물을 개시되어 있다.

상기 식에서, R₁∼ R₁₃은 다수의 기에서 개별적으로 선택된다. 이 화합물들은 진경제, 진정제/최면제 및 마취제로서 유용하다고 설명되어 있다.

국제 특허 공보 WO 95/21617에는 하기 화학식의 화합물을 개시되어 있다.

상기 식에서, R, R₁∼ R₁₀은 다수의 기에서 개별적으로 선택된다. 이 화합물들은 진경제, 진정제/최면제 및 마취제로서 유용하다고 설명되어 있다.

발명의 개요

본 발명은 진정제/최면제 및 마취제로서 사용하기에 특히 바람직한 특성을 갖는 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-치환-5α-(및 5β-)프레그난-20-온에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물의 마취제로서의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 I의 신규한 메톡시메틸-치환 스테로이드에 관한 것이다.

본 발명의 제2 측면은 하기 화학식 I의 신규한 화합물의 진정제-최면제로서의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 제3 측면은 하기 화학식 I의 화합물을 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여함으로써 마취를 유발하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 제4 측면은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 혼합물 중에 하기 화학식 I의 화합물의 유효량을 함유하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 의약 화학 분야에 속하는 것으로, 신규 스테로이드 유도체 및 뇌 흥분성의 조절 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 진정제/최면제 및 마취제로서 사용하기에 바람직한 특성을 갖는 3α-히드록시-3β메톡시메틸-21-치환 -5α-(및 5β-)프레그난-20-온에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 3β-메톡시메틸-3α-히드록시-치환 스테로이드가 진정제/최면제 및 마취제로서 특히 유용하게 하는 작용 지속시간을 갖는다는 발견으로부터 시작된다.

본 발명의 이러한 측면에서 유용한 화합물은 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 3β-메톡시메틸-3α-히드록시-치환 스테로이드, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이다.

상기 식에서,

R₁은 H 또는 메틸이고,

R₂는 5α- 또는 5β-H이고,

R₃는 임의로 치환된 N-결합된 헤테로아릴기 또는 -X-R₄기이고,

R₄는 임의로 치환된 탄소 결합된 헤테로아릴기이고,

X는 O, S, N이다.

화학식 I의 화합물의 바람직한 군은 R₄가 임의로 치환된 탄소 결합된 바이시클릭 헤테로아릴기이고, X가 O인 화합물이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 추가의 군에서는 R₄가 임의로 치환된 탄소 결합된 헤테로아릴기이고, X가 S이다.

또 다른 바람직한 군은 R₃가 임의로 치환된 N-결합된 모노시클릭 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물이다. 바람직한 신경조직 자극성 스테로이드는 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온 및 21-(5'-아미노-[1,3,4]-티아디아졸-2-일티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 보다 바람직한 군은 R₄가 임의로 치환된 탄소 결합된 바이시클릭 헤테로아릴기의 N-옥시드이고, X가 O인 화합물이다.

기타의 보다 바람직한 군으로는 R₃가 임의로 치환될 수 있는 N-결합된 이미다졸 또는 테트라졸인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.

다음 화합물이 특히 바람직하다: 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온 및 이것의 염산염, 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5β-프레그난-20-온 및 이것의 염산염, 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(2'-테트라졸릴)-5α-프레그난-20온 및 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온, N-옥시드.

본 발명의 이러한 측면에서 유용한 화합물은 다음을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다:

3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온,

3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5β-프레그난-20-온,

3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(2'-테트라졸릴)-5α-프레그난-20-온,

3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온, N-옥시드, 및

21-(5'-아미노-[1,3,4]-티아디아졸-2-일티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온.

유용한 아릴기는 C₆-C₁₄아릴, 특히 C₆-C₁₀아릴이다. 일반적인 C₆-C₁₄아릴기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아주레닐, 비페닐, 비페닐레닐 및 플루오레닐기를 포함한다.

유용한 시클로알킬기는 C₃-C₈시클로알킬이다. 일반적인 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.

유용한 포화된 또는 부분적으로 포화된 카보시클릭기로는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기는 물론, 시클로알케닐기, 예컨대 시클로펜테닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐기가 있다.

유용한 헤테로아릴기는 다음 중 하나를 포함한다: 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 티아디아졸릴, 1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노이소쿠마린, 피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴 및 2-옥소벤즈이미다졸릴.

유용한 할로 또는 할로겐기로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다.

유용한 알킬기는 직쇄 및 분지쇄 C₁-C₁₀알킬기, 보다 바람직하게는 C₁-C₆알킬기를 포함한다. 일반적인 C₁-C₁₀알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 3-페닐, 헥실 및 옥틸기가 있다. 본 발명의 화합물의 벤젠 고리 상의 두개의 연결 부위에서 치환된 트리메틸렌기도 포함된다.

유용한 알케닐기는 C₂-C₆알케닐기, 바람직하게는 C₂-C₄알케닐기이다. 일반적인 C₂-C₄알케닐기로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 및 s-부테닐이 있다.

유용한 알키닐기는 C₂-C₆알키닐기, 바람직하게는 C₂-C₄알키닐기이다. 일반적인 C₂-C₄알키닐기로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 s-부티닐기가 있다.

유용한 아릴알킬기는 전술한 C₆-C₁₄아릴기 중 어느 것에 의해 치환된 전술한 C₁-C₁₀알킬기 중 임의의 것을 포함한다. 유용한 것으로는 벤질, 페네틸 및 나프틸메틸이 있다.

유용한 아릴알케닐기는 전술한 C₆-C₁₄아릴기 중 어느 것에 의해 치환된 전술한 C₂-C₄알케닐기 중 임의의 것을 포함한다.

유용한 아릴알키닐기는 전술한 C₆-C₁₄아릴기 중 어느 것에 의해 치환된 전술한 C₂-C₄알키닐기 중 임의의 것을 포함한다. 유용한 것으로는 페닐에티닐 및 페닐프로피닐이 있다.

유용한 시클로알킬알킬기로는 전술한 시클로알킬기 중 어느 것에 의해 치환된 전술한 C₁-C₁₀알킬기 중 임의의 것을 포함한다.

유용한 할로알킬기로는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자로 치환된 C₁-C₁₀알킬기, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 및 트리클로로메틸기가 있다.

유용한 히드록시알킬기로는 히드록시에 의해 치환된 C₁-C₁₀알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 히드록시부틸기가 있다.

유용한 알콕시기로는 전술한 C₁-C₁₀알킬기 중 하나에 의해 치환된 산소를 들 수 있다.

유용한 알킬티오기로는 전술한 C₁-C₁₀알킬기 중 하나에 의해 치환된 황을 들 수 있다.

유용한 아실아미노기로는 아미노 질소에 결합된 임의의 C₁-C₆아실(알카노일), 예컨대 아세트아미도, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도, 헥사노일아미도는 물론, 아릴 치환된 C₁-C₆치환된 아실기가 있다.

유용한 아실옥시기로는 옥시(-O-)기에 결합된 임의의 C₁-C₆(알카노일), 예컨대 아세톡시, 프로피오노일옥시, 부타노일옥시, 펜타노일옥시, 헥사노일옥시 등이 있다.

유용한 포화된 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭기로는 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴뉴클리디닐, 모르폴리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트로노일 및 테트라모일기가 있다.

유용한 헤테로시클로알킬기는 전술한 헤테로시클릭기 중 어느 것에 의해 치환된 전술한 C₁-C₁₀알킬기 중 임의의 것을 들 수 있다.

유용한 아미노기로는 -NH₂, -NHR₅및 -NR₅R₆가 있으며, 여기서 R₅및 R₆는 상기 정의된 바와 같은 C₁-C₁₀알킬 또는 시클로알킬기이다.

유용한 아미노카보닐기로는 -NH₂, -NHR₅및 -NR₅R₆에 의해 치환된 카보닐기가 있으며, 여기서 R₅및 R₆는 C₁-C₁₀알킬기이다.

화학식 I에서 임의의 헤테로아릴 고리 상의 임의의 치환기로는 전술한 바와 같은 할로, 할로알킬, 아릴, 헤테로시클로, 시클로알킬, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복시알킬, 알콕시알킬, 니트로, 아미노, 우레이도, 시아노, 아실아미노, 히드록시, 티올, 아실옥시, 아지도, 알콕시, 카복시, 아미노카보닐 및 알킬티올기가 있다. 바람직한 임의의 치환기로는 할로, 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 니트로, 알킬, 알콕시 및 아미노가 있다.

화학식 I의 화합물 중 어떤 것은 광학 이성체로서 존재할 수 있으며, 본 발명은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 분리할 수 있는 이러한 광학 이성체와 개개의 거울상이성체의 라세미 혼합물 모두를 포함한다.

약학적으로 허용 가능한 부가염의 예로는 무기 및 유기 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 만델레이트, 아세트산, 디클로로아세트산 및 옥살레이트가 있다.

프로드러그의 예로는 히드록시알킬 또는 아미노알킬을 비롯한 임의의 치환기를 갖는 화합식 I의 화합물의 에스테르 또는 아미드를 들 수 있으며, 이들은 상기 화합물을 무수 숙신산과 같은 무수물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 범위에 속하는 조성물은 본 발명의 화합물이 의도하는 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되어 있는 모든 조성물을 포함한다. 개별적인 요구는 다르지만, 각 성분의 유효량의 최적 범위의 결정은 당해 기술분야에 속하는 것이다. 일반적으로, 불면증 치료 대상인 포유동물(예컨대, 사람)의 체중(㎏)당 하루에 0.0025 ∼ 50 ㎎/㎏ 용량의 화합물, 또는 이것의 동량의 약학적으로 허용 가능한 염을 경구 투여할 수 있다. 근육내 주사의 경우, 용량은 일반적으로 경구 투여량의 약 1/2이다.

단위 경구 투여량은 약 0.01 ∼ 약 50 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 ∼ 약 10 ㎎의 화합물을 포함할 수 있다. 단위 용량은 각각 약 0.1 ∼ 약 10 ㎎, 편리하게는 약 0.25 ∼ 50 ㎎의 화합물 또는 이것의 용매화물을 포함하는 1개 이상의 정제 형태로 1일 1회 이상 투여할 수 있다.

화합물을 미정제 화학물질 형태로 투여하는 것 외에도, 본 발명의 화합물은 화합물을 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 약학적으로 사용될 수 있는 부형제 및 보조제를 포함하는 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약제의 일부로서 투여할 수 있다. 제제, 구체적으로는 경구 투여될 수 있고 바람직한 투여형태를 위해 사용될 수 있는 제제, 예컨대 정제, 당의정 및 캡슐, 그리고 직장 투여할 수 있는 제제, 예컨대 좌약은 물론, 주사 또는 경구 투여에 적합한 용액은 약 0.01 ∼ 99%, 바람직하게는 약 0.25 ∼ 75%의 활성 화합물(들)을 부형제와 함께 포함하는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 비독성의 약학적으로 허용 가능한 염 또한 본 발명의 범위에 속한다. 산 부가염은 본 발명의 특정 헤테로아릴 화합물 용액과 약학적으로 허용 가능한 비독성 산(예컨대, 염산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산, 디클로로아세트산 등) 용액을 혼합함으로써 형성한다. 염기성 염은 본 발명의 헤테로아릴 화합물 용액과 약학적으로 허용 가능한 비독성 염기(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨 등) 용액을 혼합함으로써 형성한다.

본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 이로운 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여할 수 있다. 이러한 동물 중에서도 포유동물(예컨대, 사람)이 가장 중요하지만, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 약학 조성물은 의도하는 목적을 달성하기 위한 임의의 수단으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 비경구, 피하, 정맥, 근육내, 복강내, 경피 또는 구강 경로를 통해 투여할 수 있다. 대안으로 또는 동시에, 경구 투여를 이용할 수 있다. 투여량은 수용자의 나이, 건강 및 체중, 병행 치료의 종류(있다면), 치료의 빈도 및 원하는 효과의 성질에 따라 달라진다.

본 발명의 약제는 그 자체가 공지된 방식, 예컨대 통상적인 혼합, 과립화,당의정 제조, 용해 또는 동결건조 과정을 이용하여 제조한다. 따라서, 경구용 약제는 활성 화합물(유리하게 미분화할 수 있다)을 고체 부형제와 배합하고, 경우에 따라 이렇게 얻은 혼합물을 연마하고 적절한 보조제를 첨가한 다음(필요하거나 요구된다면) 과립 혼합물을 가공하여 정제나 당의정 코어 형태로 얻을 수 있다.

적절한 부형제로는, 특히 당류, 예컨대 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및/또는 인산칼슘, 예컨대 인산3칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 충전제는 물론, 결합제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분을 이용하는 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제가 있다. 필요할 경우, 붕해제, 예컨대 전술한 전분 및 카복시메틸 전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이것의 염(예컨대, 나트륨 알기네이트)를 첨가할 수 있다. 보조제로는 특히 유동 조절제와 윤활제가 있으며, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이것의 염(예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트), 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 당의정 코어는 필요하다면 위액에 저항성을 띠는 적절한 코팅을 한다. 본 발명의 목적을 위해, 농축 당류 용액을 사용할 수 있는데, 이 용액은 선택적으로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥시드, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 위액에 저항성인 코팅을 만들기 위해, 아세틸 셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적절한 셀룰로오스 제제의 용액을 사용한다. 염료 또는 안료를 정제또는 당의정 코팅에 첨가하여, 예컨대 확인용으로 이용하거나, 활성 화합물 용량의 배합 특성을 나타낼 수 있다.

경구적으로 사용될 수 있는 기타의 약제로는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏 (push-fit) 캡슐, 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질의 밀봉 캡슐을 들 수 있다. 푸시-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크나 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 그리고 경우에 따라서는 안정화제와 혼합될 수 있는 과립형의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물을 적절한 액체, 예컨대 지방 오일 또는 액체 파라핀 중에 용해 또는 현탁시키는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제도 첨가할 수 있다.

직장을 통해 투여될 수 있는 제제로는, 예컨대 1종 이상의 활성 화합물과 좌약 베이스의 배합물로 구성된 좌약을 들 수 있다. 적절한 좌약 베이스의 예로는 천연 또는 합성 트리글리세리드 또는 파라핀 탄화수소가 있다. 또한, 활성 화합물과 베이스의 배합물로 구성된 직장용 젤라틴 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 가능한 베이스 재료의 예로는 액상 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소가 있다.

비경구 투여용의 적절한 조성물로는 수용성 형태 중의 활성 화합물의 수용액, 예컨대 수용성 염 및 알칼리성 용액이 있다. 또한, 적절한 유성 주사 현탁액 형태로 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적절한 친유성 용매 또는 부형제로는 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(본 발명의 화합물은 PEG-400에 가용성이다)을 들 수 있다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있으며, 그 예로는 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란이 있다. 경우에 따라, 현탁액은 안정화제 또한 함유할 수 있다.

하기 실시예는 설명을 위한 것으로, 본 발명의 방법 및 조성물을 제한하고자 하는 것은 아니다. 임상 치료에서 통상적으로 접할 수 있고 당업자에게 명백한 여러 조건 및 매개변수의 다른 적절한 변형 및 개조는 본 발명의 정신과 범위에 속한다.

3α-히드록시-3β메톡시메틸-5α및 5β-프레그난-20-온은 Hogenkamp 등의 문헌["Synthesis and in Vitro Activity of 3β-치환된-3α-히드록시프레그난-20-온: Allosteric Modulators of the GABA_AReceptor",J. Med. Chem.40:61-72(1997)]에서 기술하는 대로 (3R)-스피로[옥시란-2',5α- 또는 5β-프레그난]-20-온과 나트륨 메톡시드로부터 제조하였다. 21-치환된 스테로이드는 MeOH 중의 Br₂를 촉매 HBr과 함께 이용하여 20-케토스테로이드로부터 합성한 대응하는 21-브로모 스테로이드로부터 제조하였다.

실시예 1

3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온

21-브로모-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온

메탄올 900 ㎖ 중의 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(30.0g, 82.9 mmol) 용액에 실온에서 교반하면서 48% HBr 수용액 3방울을 첨가하였다. 그 다음, 브롬(13.9 g, 87.1 mmol)을 메탄올 200 ㎖ 중의 용액 형태로 2시간에 걸쳐 적가하였고, 적가하는 동안 반응물에 빛을 차단하였다. 30분 더 경과한 후, TLC(1% 아세톤/메틸렌 클로라이드)는 출발 물질이 없으며, 극성이 적은 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 약 300 ㎖로 농축시켰다. 그 다음, CH₂Cl₂(400 ㎖)를 첨가하고 반응물을 물 200 ㎖을 포함하는 분리용 깔대기에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 CH₂Cl₂(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, NaHCO₃포화 수용액으로 200 ㎖로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 연황색 포말 형태의 브롬화물을 얻었다. 추가 정제는 하지 않았다.

CH₃CN 800 ㎖ 중의 상기에서 제조한 브롬화물(36.7 g, 82.9 mmol) 현탁액에 이미다졸(28.2 g, 415 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤하에서 가열하면서 환류시켰다. 환류 1시간 후 반응이 완료되었다(TLC, 95:4.5:0.5 CH₂Cl₂:MeOH:트리에틸아민(TEA)). 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 이렇게 얻은 오일을 CH₂Cl₂600 ㎖에 용해시키고, 희석 NaHCO₃용액(4 x 200 ㎖)으로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 95:4.5:0.5 CH₂Cl₂:MeOH:TEA로 용리시키면서 정제하여 백색 고체 형태로 표제 화합물 18 g을 얻었다, 융점 185∼187℃(진공 모세관). C₂₆H₄₀N₂O₃의 원소 분석, 이론치: C, 72.86; H, 9.41; N, 6.54, 실측치: C, 72.64; H, 9.35; N, 6.42.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ7.40(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.84(s, 1H), 4.72(d, 1H, J=17.7Hz), 4.64(d, 1H, J=18Hz), 3.39(s, 3H), 3.18(s, 2H), 2.57(t, 1H, J=8.7Hz), 0.76(s, 3H), 0.66(s, 3H).

실시예 2

3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온, 염산염

염화수소 기체(알드리치)를 CH₂Cl₂35 ㎖에 용해시킨 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(1.00 g, 2.33 mmol) 용액을 통해 7분간 버블링시켰다. 백색 침전물이 형성되었다. 진공하에서 용매를 제거하여 백색 고체 형태의 염산염 1.10 g을 얻었다, 융점 230∼233℃.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ9.66(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.05(s, 1H), 5.45(d, 1H, J=18Hz), 5.26(d, 1H, J=18Hz), 3.39(s, 3H), 3.19(s, 2H), 2.72(t, 1H, J=8.7Hz), 0.76(s, 3H), 0.70(s, 3H).

실시예 3

3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5β-프레그난-20-온

MeOH 100 ㎖ 중의 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5β-프레그난-20-온(2.0 g, 5.53 mmol) 용액에 48% HBr 수용액 1방울을 첨가한 다음, MeOH 중의 브롬(955 ㎎,5.97 mmol) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. TLC(2% 아세톤/CH₂Cl₂)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물을 50 ㎖의 CH₂Cl₂로 희석시키고, CH₂Cl₂및 NaHCO₃포화 수용액 각 100 ㎖ 사이에서 분배하였다. 수성층을 분리하고 CH₂Cl₂(3 x 25 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄) 진공하에서 농축시켰다. 이렇게 얻은 잔사를 CH₃CN(100 ㎖) 중에 용해시키고, 고체 이미다졸(5 당량; 1.88 g, 27.6 mmol)로 처리하였다. 환류한 지 1시간 후, 반응물을 냉각시키고 농축 건조시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂와 NaHCO₃포화 수용액 사이에서 분배하였다. 수성층을 분리하고 CH₂Cl₂(3 x 25 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄) 진공하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 95:4.5:0.5 CH₂Cl₂:MeOH:TEA로 용리시키면서 정제하여 고체 형태로 표제 화합물 1.9 g을 얻었다.¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ7.42(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.86(s, 1H), 4.69(m, 2H), 3.40(m, 5H), 2.57(t, 1H), 0.94(s, 3H), 0.67(s, 3H).

실시예 4

3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(2'-테트라졸릴)-5α-프레그난-20-온

무수 THF(15 ㎖) 중의 21-브로모-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난 -20-온(1.70 g, 3.85 mmol), 1H-테트라졸(알드리치; 0.27 g, 3.85 mmol) 및 탄산칼륨(2.60 g, 19.3 mmol)을 아르곤하에서 밤새 환류하면서 가열하였다. 그 후, 이 혼합물을 물(50 ㎖)과 EtOAc(75 ㎖) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 통해 EtOAc/헥산(1:1)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 830 ㎎(50%)을 얻었다, 융점 165∼167℃.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ8.56(s, 1H), 5.45(s, 2H), 3.39(s, 3H), 3.19(s, 2H), 0.77(s, 3H), 0.71(s, 3H).

실시예 5

21-(5'-아미노-[1,3,4]-티아디아졸-2-일티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온

21-브로모-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온(4.00 g, 9.72 mmol)을 아세토니트릴 200 ㎖에 용해시키고, 고체 5-아미노-[1,3,4]-티아디아졸-2-티올(1.42 g, 10.7 mmol)을 적가하였다. 순수한 트리에틸아민(1.49 ㎖, 10.7 mmol)을 첨가하여 투명한 용액으로 만들었다. 실온에서 30분간 교반한 후, 백색 침전물이 형성되었고, TLC(3:1 헥산:아세톤)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과를 통해 분리하고, 아세토니트릴로 세정하였다. 이렇게 얻은 고체를 진공하에서 건조시켜서 백색 고체 형태로 표제 화합물 3.86 g(80%)을 얻었다, 융점 169∼172℃.¹H NMR(CDCl₃) δ5.07(bs, 2H), 4.11(s, 2H), 3.39(s, 3H), 3.18(s, 2H), 2.74(t, 1H), 0.75(s, 3H), 0.64(s, 3H). C₂₅H₃₉N₃O₃S₂의 원소 분석, 이론치: C, 60.82; H, 7.96; N, 8.51; S, 12.99, 실측치:C, 60.70; H, 7.79; N, 8.51; S, 12.67.

실시예 6

3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온, N-옥시드

3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온

아세토니트릴 600 ㎖ 중의 6-히드록시퀴놀린(아크로스, 99+%; 4.74 g, 32.6 mmol) 현탁액에 THF(32.6 ㎖, 32.6 mmol) 중의 1.0 M 칼륨 t-부톡시드 용액을 첨가하였다. 15분간 교반한 후, 실시예 2에서 제조한 21-브롬화물(12.0 g, 27.2 mmol)을 고체 형태로 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 의한 분석은 브롬화물이 완전히 소모되었고, 훨씬 더 많은 극성 UV 활성 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 물(∼750 ㎖)을 첨가하여 얻은 혼합물을 15분간 교반하였다. 현탁액을 진공 여과하여 갈색 고체 형태로 표제 화합물(12.6 g, 91%)을 얻었다, 융점 178∼180℃. 이 물질의 시료로 연소 분석을 수행하여 다음과 같은 결과를 얻었다. C₃₂H₄₃NO₄-1/8H₂O의 원소 분석, 이론치: C, 75.67; H, 8.58; N, 2.76, 실측치: C, 75.31; H, 8.74; N, 2.63.

디클로로메탄 400 ㎖ 중의 상기에서 제조한 퀴놀린(12.0 g, 23.7 mmol) 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(알드리치, 57 ∼ 83%; 6.53 g, ∼26 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC(1:1 디클로로메탄/에틸 아세테이트)는 퀴놀린이 완전히 소모되었고, 훨씬 더 많은 극성 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 반응물을 분리용 깔대기에 옮기고, NaHCO₃포화 수용액(3 x 250 ㎖)으로 세정하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 이렇게 얻은 오랜지색 고체를 헥산과 아세토니트릴 각 100 ㎖로 밤새 분쇄하였다. 혼합물을 진공 여과하여 연갈색 고체 형태로 생성물(9.59 g, 78%)을 얻었다, 연화점 180℃, 융점 197∼200℃. 이 물질의 시료로 연소 분석을 수행하여 다음과 같은 결과를 얻었다. C₃₂H₄₃NO₅-1/2H₂O의 원소 분석, 이론치: C, 72.42; H, 8.35; N, 2.64, 실측치: C, 72.40; H, 8.48; N, 2.44. EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여 연갈색 프리즘 형태로 표제 화합물을 얻었다, 융점 210∼212℃(진공 모세관).¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ8.68(d, 1H, J=9.6Hz), 8.39(d, 1H, J=6.3Hz), 7.59(d, 1H, J=8.4Hz), 7.44(dd, 1H, J=2.6, 9.4Hz), 7.24(m, 1H), 7.00(d, 1H, J=2.4Hz), 4.71(d, 1H, J=16.5Hz), 4.62(d, 1H, J=16.5Hz), 3.39(s, 3H), 3.18(s, 2H), 2.83(t, 1H), 0.76(s, 3H), 0.70(s, 3H).

실시예 7

3α-히드록시-3β-메톡시메틸-치환 스테로이드의 작용 지속시간

하기 표 1은 시험관내 효능[[³⁵S]-t-부틸바이시클로포스포로티오네이트 (TBPS)의 결합을 억제하는 능력], 로토로드(rotorod)) TD₅₀'s(테스트한 동물의 반수가 회전 막대(rod) 위에서 1분간 머무르지 못하는 용량) 및 테스트한 모든 동물들이 구조적으로 밀접한 관련이 있는 3β-메틸 및 3β-메톡시메틸 스테로이드 쌍의 로토로드 테스트를 통과하기 전까지의 시간(작용 지속시간)을 비교한 것이다. 본 발명의 화합물의 시험관내 및 생체내 활성의 측정 방법은 미국 특허 제5,232,917호에 충분히 설명되어 있다. TBPS 분석으로는 화합물의 시험관내 효능을 알 수 있는 반면, 로토로드 분석으로는 화합물의 진정제/최면제 활성을 평가할 수 있다. 화합물의 작용 지속시간은 용량에 따라 좌우되고 고용량일수록 연장되기 때문에, 작용 지속시간은 모든 동물이 로토로드 테스트를 통과하지 못한 최저 용량에서 측정하였다. 작용 지속시간이 > 240분인 화합물의 경우, 240분에서 로토로드 테스트를 통과한 동물의 수를 괄호 안에 기재하였다. 각 쌍에서, 3β-메틸 스테로이드의 생물학적 작용 지속시간은 240분 이상인 반면, 대응하는 3β-메톡시메틸 스테로이드 각각의 작용 지속시간은 180분 이하로 감소된다. 또한, 3β-메틸 스테로이드는 240분에서 로토로드를 통과한 동물의 수가 절반이 안되는데, 이는 작용 지속시간이 훨씬 길다는 것을 나타낸다. 표 1에 기재된 3β-메톡시메틸 및 3β-메틸 스테로이드 쌍 중 2개에서, 3β-메톡시메틸은 3β-메틸 스테로이드보다 시험관내 효능이 2배 이상임에도 불구하고 작용 지속시간이 더 짧다. 따라서, 특수한 3β-메톡시메틸-치환 신경자극성 스테로이드는 독특하고 예기치 않았던 약물동력학적 프로파일을 나타내었고, 이것은 상기 화합물이 진정제/최면제 및 마취제로서 특히 유용하게 하였다.

시험관내 효능과 래트^a에서의 3β-메틸 및 3β-메톡시메틸 스테로이드의 생물학적 작용 지속시간의 비교

화합물	3β-기	TBPS IC₅₀(nM)	RR TD₅₀po(㎎/㎏)	작용 지속 시간 (분)
3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온	MeOCH₂	138	28	140
3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메틸-5α-프레그난-20-온	Me	97	31	> 240(3/8 통과)
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온, N-옥시드	MeOCH₂	25	29	84
3α-히드록시-3β-메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온, N-옥시드	Me	46	15	> 240(1/8 통과)
3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(2'-테트라졸릴)-5α-프레그난-20-온	MeOCH₂	24	35	120
3α-히드록시-3β-메틸-21-(2'-테트라졸릴)-5α-프레그난-20-온	Me	44	4.5	> 240(0/8 통과)
21-(5-아미노-[1,3,4]-티아디아졸-2-일티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온	MeOCH₂	48	40	< 90
3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5β-프레그난-20-온	MeOCH₂	174	30	< 180
^aIC₅₀은 [³⁵S]-t-부틸바이시클로포스포로티오네이트(TBPS)의 특이적 결합을 50% 억제하는 스테로이드의 용량이다. RR TD₅₀은 래트로 로토로드 테스트를 할 때 동물의 반수가 통과하지 못하는 용량이다. 모든 동물이 로토로드 테스트를 통과하지 못하는 최저 용량에서 측정한 작용 지속시간은 테스트한 모든 동물들이 로토로드 테스트를 다시 한번 통과하는 데 요구되는 시간이다.

본 발명을 충분히 설명하였으며, 당업자들은 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 실시 형태에 영향을 주지 않고 다양하고 동등한 범위의 조건, 조성물 및 기타 매개변수 내에서 본 발명을 수행할 수 있음을 알 것이다. 본 명세서에서 언급한 모든 특허 및 공보는 이들 전체를 참고 인용함으로써 완전히 포함하고 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:

화학식 I

상기 식에서, R₁은 H 또는 메틸이고; R₂는 5α- 또는 5β-H이고; R₃는 임의로 치환된 N-결합된 헤테로아릴기 또는 -X-R₄기이고; R₄는 임의로 치환된 탄소-결합된 헤테로아릴기이며; X는 O, S 또는 N이다.
제1항에 있어서, R₃는 임의로 치환된 N-결합된 모노시클릭 헤테로아릴기인 것이 특징인 화합물.
제1항에 있어서, R₃는 -X-R₄기이고; R₄는 임의로 치환된 탄소-결합된 바이시클릭 헤테로아릴기이며; X는 O인 것이 특징인 화합물.
제2항에 있어서, R₃는 임의로 치환된 (1'-이미다졸릴)기 또는 임의로 치환된(2'-테트라졸릴)기인 것이 특징인 화합물.
제3항에 있어서, R₄는 탄소 결합된 임의로 치환된 퀴놀린 또는 이소퀴놀린, 또는 대응하는 N-옥시드이고; X는 O인 것이 특징인 화합물.
제1항에 있어서, R₃는 -X-R₄이고; R₄는 탄소 결합된 모노시클릭 헤테로아릴기이며; X는 S인 것이 특징인 화합물.
제4항에 있어서, 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온 또는 3α-히드록시-21-(1'-이미다졸릴)-3β-메톡시메틸-5β-프레그난-20-온 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염인 것이 특징인 화합물.
제4항에 있어서, 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(2'-테트라졸릴)-5α-프레그난-20-온인 것이 특징인 화합물.
제5항에 있어서, 3α-히드록시-3β-메톡시메틸-21-(퀴놀린-6-일옥시)-5α-프레그난-20-온, N-옥시드인 것이 특징인 화합물.
제6항에 있어서, 21-(5'-아미노-[1,3,4]-티아디아졸-2-일티오)-3α-히드록시-3β-메톡시메틸-5α-프레그난-20-온인 것이 특징인 화합물.
제1항의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 동물 피험체에 투여하는 것을 포함하는 동물 피험체의 불면증을 완화 또는 예방하는 방법.
제1항의 화합물의 유효량을 치료가 필요한 동물 피험체에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료가 필요한 동물 피험체에서 마취를 유발하는 방법.