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KR20020002379A - 급성 심근경색의 치료를 위한 안지오텐신 ⅱ 수용체길항물질의 용도 - Google Patents

급성 심근경색의 치료를 위한 안지오텐신 ⅱ 수용체길항물질의 용도 Download PDF

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KR20020002379A
KR20020002379A KR1020017009327A KR20017009327A KR20020002379A KR 20020002379 A KR20020002379 A KR 20020002379A KR 1020017009327 A KR1020017009327 A KR 1020017009327A KR 20017009327 A KR20017009327 A KR 20017009327A KR 20020002379 A KR20020002379 A KR 20020002379A
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KR
South Korea
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acute
angiotensin
treatment
pharmaceutically acceptable
secondary prevention
Prior art date
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KR1020017009327A
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English (en)
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KR100674053B1 (ko
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예시카 엠. 만
빠스칼 오두
에릭 미쉘 노하르뜨
Original Assignee
한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
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Publication date
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Application filed by 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터, 노파르티스 아게 filed Critical 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
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Abstract

본 발명은 급성 MI의 치료 및 급성 MI의 이차적인 예방용 약제의 제조를 위한 안지오텐신 II 수용체 길항물질 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

Description

급성 심근경색의 치료를 위한 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항물질의 용도 {Use of Angiotensin II Receptor Antagonists for Treating Acute Myocardial Infarction}
레닌-안지오텐신 계 (RAS)의 효소 다단반응은 일련의 생화학적 사건을 포함하며, 잘 알려진 바와 같이, 고혈압 치료와 같은 치료 가능성의 전망을 좋게 하기 위해 조절성 개입을 이용하는 수많은 접근 방법이 존재하고 있다.
안지오텐시노젠, 즉, α2-거대당단백은 효소 레닌에 의해 절단되어 생물학적 활성이 매우 작은 데카펩타이드 안지오텐신 I으로 된다. 상기 다단반응의 다음 단계에서, 주로 내피에 결합되어 있는 효소인 안지오텐신 전환 효소 (ACE)의 작용에 의해, 두 개의 아미노산이 더 절단되어 안지오텐신 II를 생성한다. 안지오텐신 II는 가장 강력한 천연 혈관수축 물질 중의 하나로 간주된다.
안지오텐신 II의 혈관수축 효과는, 안지오텐신 II가 평활근 세포에 작용함으로써, 그리고 아드레날린작동성 호르몬인 아드레날린 및 노르아드레날린의 형성을 촉진시키고 노르아드레날린의 형성으로 인한 교감신경계의 활성을 증가시킴으로써 발생된다. 또한, 안지오텐신 II는, 예컨대 신장에서 항나트륨배설증가 및 항이뇨 효과를 발생시키면서 전해질 평형에 영향을 주고, 그 결과, 한편으로는 뇌하수체로부터 펩티드인 바소프레신의 방출을, 그리고 다른 한편으로는 부신 글로메룰로사(glomerulosa)로부터 알도스테론의 방출을 촉진시킨다. 모든 이러한효과는 혈압 조절에 중요한 역할을 한다.
안지오텐신 II는 표적 세포 표면상의 특정한 수용체와 상호 작용한다. 이제, 예컨대 AT1수용체 및 AT2수용체로 지칭되는 수용체 아형을 확인하는 데 성공하였다. 최근, AT1수용체에 선택적으로 결합하는 물질을 확인하는데 상당한 노력을 기울여 왔다. 이들 활성 화합물들은 안지오텐신 II 길항물질 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제로 불려진다. AT1수용체의 억제의 결과로서, 이들 길항물질들은, 예컨대 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용될 수 있다.
허혈성 심장 질환-급성 심근 경색
허혈성 심장 질환은 공업화된 국가에서의 주요 사망 원인이다. 허혈성 심장 질환의 관리는 기본적으로, 의학적 치료법, 경피경관술, 예컨대 관상혈관성형술 및 아테렉토미(atherectomy), 및 관상동맥 회로조성술을 포함한 세 가지 방책 중 하나에 의존한다. 의학적 치료법은 항-허혈성 요법에 주로 치우쳐 있지만, 많은 환자들은 관상 혈류를 회복하기 위한 시도로 추가의 침입성 요법을 받고 있다. 그러나, 이들 치료적 접근법의 상대적인 장점뿐만 아니라 이들이 적용되어야 하는 허혈성 심장 질환 치료의 주안점 및 각각이 더 적합한 환자의 유형에 관해서도 격론이 증가하고 있다.
급성 심근 경색 (MI)은 사전 경고 없이 그리고 임상적으로 탐지가능한 소인성 위험 인자도 없이 대부분의 환자를 공격한다 (참고문헌: [Braunwald E. Heart Disease-a Textbook of Cardiovascular Medicine. 1997]). 급성 MI 증상을 보이는환자가 병원 중환자실에 들어갈 때는, 급성 MI의 진단에서 환자가
(1) 심장 효소의 혈장 농도 증가 및
(2) 전형적인 임상적 표시 및/또는 전형적인 ECG 변화
를 나타내야 할 것이 요구된다.
하기의 매개 변수 중 어느 것이라도 심장 효소의 증가라는 상기 요건을 충족한다.
- 총 크레아틴-키나아제(CK)가 정상 범위의 상한선의 2 배 이상이거나, 또는
- CK-MB(muscle-brain)가 정상 범위의 상한선을 넘기고 정상 CK의 5% 이상인 때.
총 CK 또는 CK-MB를 이용할 수 없는 경우, 급성 MI에 대한 판단 기준을 충족한 것으로서 다음의 것도 받아들여 진다.
- 정상 범위의 상한선의 3 배 이상의 트로포닌 T;
- 정상 범위의 상한선의 3 배 이상의 트로포닌 I.
MI의 혈청 마커로서 트로포닌 T의 사용은 문헌 [V.V. Murthy 및 A. Karmen,J. Clin. Labor. Analys.11: 125-128 (1997)]에 개시되어 있다. 심장 트로포닌 I의 측정을 위한 민감한 면역측정법의 분석 작업 및 임상적 효용성은 문헌 [E. Davies 등,Clin. Biochem.30: 479-490 (1997)]으로부터 얻을 수 있다.
전형적인 ECG 변화는 2회 이상의 연속된 ECG 유도에서 ST-부 또는 T-파 변화, 2회 이상의 연속된 ECG 유도에서 새로운 병리학적 Q/QS파의 발생, 또는 새로운 좌각차단(left bundle branch block)의 발생을 이끌어 내는 것을 포함한다.
따라서, 이차적인 예방, 즉 추가적인 관상동맥 발병을 지연시키기 위한 요법의 실시가 상기 환자에게서 예방 약물 요법의 주요 목표로 계속 남아있다.
급성 MI의 생존자에게는 재발성 경색 또는 심장사의 위험이 다소간 존재한다. MI에 따른 질병률 및 사망률은 부정맥, 좌심실 기능장애 및 재발성 MI와 관련이 있을 수 있다. 아스피린은 MI의 생존자들에게 이차적인 예방을 위해 사용된다. 아스피린은 혈관 질병의 이차적인 예방에서 상당한 보호 효과를 가지기 때문에, 일차적인 예방에서도 아스피린이 이점을 줄 가능성에 대해서도 시험하였다. 그러나, 몇몇 연구는, 위험에 처한 사람 중에서 제한된 퍼센트만이 실제 아스피린 요법으로부터 이점을 얻는다는 것을 보여주었다. 일차적인 예방을 위해, 예컨대, 아스피린은 관상동맥 발병에 대해 제어되지 않는 위험 인자를 갖는 50세 이상의 사람에게만 고려되어야 한다 (참고 문헌 [Cairns JA, Lewis HD, Meade TW, Sutton GC, Theroux P. Antithrombotic agents in coronary artery disease. Chest 108 (supp4):3805, 1995]).
급성 심근 경색의 이차적인 예방
MI로부터 회복된 후 재경색 및 사망의 이차적인 예방의 개념은 수십 년간 활발히 연구되었다. 각종 개입의 효능을 입증하는 데 있어서의 문제점은, 어떤 방책은 실효가 없다는 것과, MI 이후에 사망률 및 질병률이 호전될 때 이점을 입증하는 것이 곤란하는 것 양쪽 모두와 관련되어 있다. 이차적인 예방 약물 시험은, 어떠한 형태의 치료법의 이점을 입증하려는 시도에 있어서 위약에 대항하여 그 치료법을 시험하고 있긴 하지만, 내과의는 최근의 약물 시험에서 유익한 것으로 밝혀진약제의 기계적인 사용보다는 개별 환자에 대해 훈련된 임상적 보살핌이 훨씬 더 중요하다는 것을 기억해야 한다.
일차 및 이차 예방-유행병학적 관점
유행병학적 관점에서, 일차적인 예방은 양호한 영양 상태, 육체적 건강 및 감정적인 행복의 유지와 같은 개인적 및 공동체적 영향에 의한 건강의 보호이다. 일차적인 예방은 일반적인 건강 증진 및 특별한 보호 조치를 포함한다. 이것은 또한, 이환성을 바꾸거나 병에 걸리기 쉬운 개인에의 노출을 감소시킴으로써 질병을 예방하는 것으로 정의할 수 있다. 예컨대 안지오텐신 II 길항물질인 로사르탄의 투여가 어떻게 일반적인 건강을 증진시키는 조치로서 검토될 수 있는지를 알아 보는 것은 어렵다. 그것은, 다수 집단의 일부가 MI에 걸리지 않게 할 목적으로 (정량화하는 것은 매우 어려움), 안지오텐신 II 길항물질을 다수 집단에게 투여하는 것을 의미할 것이다. 다른 한편으로, 이차적인 예방은, 양호한 건강 상태로부터의 이탈을 바로잡기 위하여 초기 발견 및 신속하고 효과적인 개입을 위해 개인 및 집단에 이용할 수 있는 모든 조치를 포함한다. 간단히 말해, 이차적인 예방은 지속 기간을 짧게 함으로써 널리 퍼지는 것을 감소시키는 것을 목적으로 한다.
ACE 억제제는 후-MI 환자의 이차적인 예방를 위해 사용되어 왔다. 즉, 환자가 최초의 MI로 고생하고 있을 때 ACE 억제제의 사용은 초기 발병과 연관된 더 이상의 합병증을 막고 이렇게 해서 생존율을 향상시킬 수 있다.
ACE 억제제와 더불어 AT1수용체 길항물질의 개발은, 레닌-안지오텐신 다단반응을 억제하기 위한 새롭고 더 특이적인 약리학적 수단을 제공한다. 그러나, AT1수용체 길항물질과 ACE 억제제 사이에는 구별되는 특징이 있다. 하나는, 키나아제 II와 전환 효소는 동일하기 때문에, ACE 억제제에 의해 생성된 브래디키닌의 동시적인 약효 증진에 의해 증명된다. 산화질소, 프로스타글란딘 및 내피 세포 유래 과분극 인자를 통해 매개된 브래디키닌 관련 메카니즘은, ACE 억제제의 상이한 임상 효과의 원인이 될 수 있다. 더구나, AT1수용체의 억제가 AT2의 증가를 이끌기 때문에, AT2의 효과는 아직 명확하지 않다.
다른 한편으로, 치료란, 질병의 과정을 변형 (예컨대, 생존을 연장시키기 위해 안지오텐신 전환 효소 억제제를 울혈성 심부전 환자에게 투여하는 것)시킬 수 있고/거나 질병의 원인이 사라지게 만들 수 있는 실행 수단 -생활 양식의 변화, 항생제와 같은 특정한 약물- 를 암시한다. 일단 급성 MI로 진단되면, 환자에 대해, 사망 속도를 감소시키고 단기 및 장기 예후를 향상시킬 것으로 예상되는 약물로 치료할 수 있다. 급성 MI 환자를 예를들어 안지오텐신 II 길항물질인 발사르탄으로 치료하는 것의 배후가 되는 이론적 근거는, 상기 화합물의 투여가 좌심실 기능에 영향을 줌으로써 생존의 주요 결정인자 중 하나인 MI의 크기를 감소시킨다는 것을 나타내는 예비 증상발현전의 과학적 연구에 있다.
본 발명의 목적은 급성 MI의 치료 및 급성 MI의 이차적인 예방을 위한 치료적 접근법을 제공하는데 있다.
놀랍게도, 안지오텐신 II 수용체 길항물질이 급성 MI의 치료 및 급성 MI의이차적인 예방에 사용될 수 있다는 것을 알아내었다.
이러한 유익한 효과는, 치료적으로 유효한 안지오텐신 II 길항물질의 단기 또는 장기간 투여의 효능을 상기 징후에 대한 기존의 (알려진) 치료법과 비교하는 연구를 수행함으로써 입증될 수 있다. 예컨대 당해 연구는 통계 검색 능력을 갖는 가망성 있는, 다국적의, 다중심, 이중-맹검법의, 무작위화된, 활발히 조절된 임상 연구에서 2 개의 비슷한 군의 환자들을 평가함으로써 계획된다. 첫 번째 군은 급성 MI에 걸리기 쉬운 고 위험을 갖는 (예컨대, 상응하는 위험 인자, 유사한 스트레스, 고혈압 당뇨병, 높은 체중, 가족 병력, 등을 나타내는) 집단을 포함하는데, 이 집단은 치료적으로 유효한 양의 안지오텐신 II 수용체 길항물질로 치료하는 반면, 두 번째 군은 유사하게 급성 MI에 걸리기 쉬운 유사한 고 위험을 갖는 집단을 포함하지만, 카프토프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 억제제로 치료한다. 이러한 연구의 지속 기간은 가변적이며 미리 지정된 수 또는 일차 종료점을 달성하는데 따라 다르다. 예컨대, 이러한 연구의 지속 기간은 정상적으로 18 개월의 등록 기간을 포함하여 4 년 이상일 수 있으나, 더 짧을 수도 있다. 연구하는 동안 모든 데이터 및 안전장치는 여러 시점에서 분석을 수행하는 독립적인 모니터 보드에 의해 모니터된다.
급성 MI의 기준을 충족시키기 위해 (상기를 참조),
(1) 모든 환자는 총 크레아틴-키나아제 (CK)와 같은 심장 효소의 혈장 농도가 정상 범위의 상한선의 2 배 이상까지 증가되거나, CK-MB가 정상 범위의 상한선을 초과하면서 총 CK의 5% 이상이고,
(2) 모든 환자는 전형적인 임상적 표시 및/또는 전형적인 ECG 변화 (예컨대 둘 이상의 연속적인 ECG 도표에서 ST-분획 또는 T-파 변화의 도출 또는 새로운 속지차단의 발생을 포함함)를 가져야 한다.
그러므로, 안지오텐신 II 수용체 길항물질의 장기간 투여는 급성 MI의 치료 및 급성 MI의 이차적인 예방에 사용될 수 있다는 것이 입증될 수 있다.
본 발명은, 급성 MI의 치료, 특히 (고 위험 환자를 포함한) 다수 집단에서의 급성 MI의 치료를 위하여, AT1수용체 길항물질 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 다른 허용가능한 급성 또는 만성 MI 상태의 치료제 (활성 성분), 예컨대, ACEI, 베타 차단제, 아스피린 등과의 조합물로서 포함하는, 급성 MI의 치료 및 급성 MI의 이차적인 예방을 위한 제약학적 제제를 제공한다.
AT1수용체 길항물질과 조합하여 사용되는 급성 및 만성 MI 상태에 대한 바람직한 다른 허용가능한 치료제 (활성 성분)은, 이들에 한정되는 것은 아니지만 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴로 구성된 군 중의 한 성분을 포함하는 ACE 억제제이다.
본 발명은 또한, 각각의 경우에 단위 투여 형태내에, AT1수용체 차단제 및 급성 및 만성 MI 상태에 대한 다른 허용가능한 치료제 (예컨대 ACE 억제제, 베타-차단제 및 아스피린으로 구성된 군으로부터 선택된 치료제)를 제약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 포함하는, 급성 MI의 치료 및 급성 MI의 이차적인 예방을 위해 동시에, 분리하여 또는 연속적으로 사용하는 조합된 제약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한, AT1수용체 차단제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 예컨대 ACE 억제제, 베타-차단제 및 아스피린 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 급성 및 만성 심근 경색 상태에 대한 다른 허용가능한 활성 성분을, 제약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 포함하는 급성 MI의 치료 및 급성 MI의 이차적인 예방을 위한 제약학적 조합물을 제공한다.
더 놀라운 것은, 조합 투여가 유익한, 특히 보완적이고 상승적인 치료 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 급성 MI와 관련된 질병 및 상태에 대한 효능의 연장, 보다 광범위한 범위의 치료 및 놀라운 유익한 효과와 같은 추가적인 이점이 조합 치료로부터 얻어진다는 실험 결과이다.
추가적인 이점은, 본 발명에 따라 조합되는 각각의 약물들의 낮은 용량이 투약량 (예컨대, 이 투약량은 더 작은 양으로 뿐만 아니라 더 낮은 빈도로 투여될 것이 요구된다)을 감소시키기 위해 사용되거나, 부작용의 발생률을 감소시키는데 사용될 수 있다는 것이다. 이것은 치료받을 환자의 소망 및 요구사항과 일치한다.
본 발명은 또한, 급성 MI의 치료용 및, 특히 (고 위험 환자를 포함한) 다수 집단에 대한 급성 MI의 이차적인 예방용 약제의 제조를 위한, 단독물 또는 다른 허용가능한 급성 또는 만성 MI 상태의 치료제 (예컨대, ACEI, 베타 차단제, 아스피린, 등)와의 조합물로서의 안지오텐신 II 수용체 길항물질 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은, 사람을 포함한 온혈 동물에게, 치료적 유효량의 안지오텐신 II 수용체 길항물질 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 다른 허용가능한 급성 또는 만성 MI 상태의 치료제 (예컨대, ACEI, 베타 차단제, 아스피린, 등)와의 조합물로서 투여하는 것을 포함하는, 급성 MI의 치료 방법 및, 특히 (고 위험 환자를 포함한) 다수 집단에 대한 급성 MI의 이차적인 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 특히 (고 위험 환자를 포함한) 다수 집단에서의 급성 MI의 치료를 위한, 단독물 또는 다른 허용가능한 급성 또는 만성 MI 상태의 치료제 (예컨대, ACEI, 베타 차단제, 아스피린, 등)와의 조합물로서 안지오텐신 II 수용체 길항물질 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
안지오텐신 II 수용체 길항물질은 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물들을 포함한다. 예컨대, 공개번호 443983호의 유럽특허출원 (EP 443983호), 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물을 언급할 수 있으며, 이때 청구항의 주제는 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식 I의 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]아민 [발사르탄] 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이 바람직하다.
또한, 공개번호 253310호의 유럽특허출원 (EP 253310호), 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물은 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식의 화합물 [로사르탄] 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이 바람직하다.
또한, 공개번호 403159호의 유럽특허출원 (EP 403159호), 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물은 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식의 화합물 [에프로사르탄] 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이 바람직하다.
또한, 공개번호 WO 91/14679호의 PCT 특허출원, 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물이 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식의 화합물 [이르베사르탄] 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이 바람직하다.
또한, 공개번호 EP 420237호의 유럽특허출원 (EP 420237호), 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물이 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식의 화합물 [E-1477] 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이 바람직하다.
또한, 공개번호 502314호의 유럽특허출원 (EP 502314호), 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물은 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식의 화합물 [텔미사르탄] 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이 바람직하다.
또한, 공개번호 459136호의 유럽특허출원 (EP 459136호), 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물은 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식의 화합물 [칸데사르탄] 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이바람직하다.
또한, 공개번호 504888호의 유럽특허출원 (EP 504888호), 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물은 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식의 화합물 [SC-52458] 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이 바람직하다.
또한, 공개번호 514198호의 유럽특허출원 (EP 514198호), 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물은 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식의 화합물 [사프리사르탄] 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이 바람직하다.
또한, 공개번호 475206호의 유럽특허출원 (EP 475206호), 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물은 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식의 화합물 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이 바람직하다.
또한, 공개번호 WO 93/20816호의 PCT 특허출원, 특히 화합물 청구항에 기재된 화합물 및 실시예의 최종 생성물은 본 출원에 참고로서 포함되어 있다.
하기 화학식의 화합물 [ZD-8731] 및 이의 제약학적으로 이용가능한 염이 바람직하다.
예를들어 하나 이상의 염기성 중심을 갖는 안지오텐신 II 수용체 길항물질은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이들은 예를들어 강한 무기산, 예컨대 광물산 (예, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산)을 사용하거나; 강한 유기 카르복실산, 예컨대, 예를들어 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C4-알칸카르복실산 (예, 아세트산), 포화 또는 불포화 디카르복실산 (예, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산), 히드록시카르복실산 (예, 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산 (예, 아스파르트산 또는 글루탐산) 또는 벤조산을 사용하거나; 또는 유기 술폰산, 예컨대, 예를들어 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-C4-알칸술폰산 또는 아릴술폰산 (예, 메탄술폰산 또는 P-톨루엔술폰산)을 사용하여 형성된다. 적합한 염기와의 염의 예로는 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염); 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬 아민 (예, 에틸-, tert-부틸-, 디에틸-, 디이소프로필-,트리에틸-, 트리부틸- 또는 디메틸프로필-아민), 또는 모노-, 디- 또는 트리-히드록시 저급 알킬 아민 (예, 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민)과의 염이 있다. 게다가, 상응하는 내부 염이 형성될 수 있다.
약리 활성을 갖는 화합물을 단독으로 또는 통상적인 제약학적 보조 물질과의 조합물로서 포함하는 제약학적 제제는, 항온동물에게 장 투여 (예, 경구투여), 및 직장 투여 또는 비경구 투여를 하기 위한 것이다. 예컨대, 상기 제약학적 제제는 약 0.1% 내지 100%, 바람직하게 약 1% 내지 약 80%의 활성 화합물로 구성되어 있다. 장 투여 또는 비경구 투여 또는 눈을 통한 투여용의 제약학적 제제는, 예컨대 제피 정제, 정제, 캡슐제, 좌약 또는 앰퓰과 같은 단위 복용 형태로 존재한다. 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예컨대 통상적인 혼합, 과립화, 제피, 용해 또는 동결건조 공정을 사용하여 제조된다. 따라서, 경구용 제약학적 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 혼합하고, 원하는 경우, 수득된 혼합물을 과립화하고, 원하거나 필요한 경우, 상기 혼합물 또는 과립에 적합한 보조 물질을 첨가한 후 정제 또는 제피 정제로 가공함으로써 수득될 수 있다.
활성 화합물의 투약량은 수많은 인자, 예컨대 투여 방식, 항온동물의 종, 연령 및/또는 각 개체의 상태에 따라 변화할 수 있다. 통상적으로, 경구 투여의 경우, 환자 한 명에 대해 약 10 mg 내지 약 360 mg의 대략적인 1일 투약량, 예컨대 발사르탄의 경우에는 약 40 mg, 80 mg, 160 mg 또는 320 mg의 1일 투약량이 추정된다.
바람직한 안지오텐신 II 수용체 길항물질은 발사르탄이다. 발사르탄은, MI후 이차적인 예방 처치가 필요한 환자에게 투여될 수 있는 발사르탄을 치료적으로 유효한 양, 예컨대 약 20 내지 약 320 mg으로 포함하는 적합한 투여 단위 제형, 예컨대 캡슐 또는 정제의 형태로 제공될 것이다. 상기 활성 성분의 투여는 하루에 3 회까지, 예컨대 20 또는 40 mg의 발사르탄에 해당하는 하루 복용량에서 출발하여, 하루에 80 mg으로 증가시키고 더 나아가서 하루에 160 mg 내지 320 mg까지 증가시켜 실시할 수 있다. 발사르탄은, 각각 80 mg 또는 160 mg의 복용량으로, 하루에 2 회 투여되는 것이 바람직하다. 당해 용량은 예컨대 아침, 점심 또는 저녁에 복용될 수 있다. 바람직한 것은 1일 2회 투여하는 것이다.
제약학적 조합물의 바람직한 투약량은 치료적으로 유효한 투약량, 특히 상업적으로 입수가능한 양이다. 특히 바람직한 것은 낮은 용량의 조합물이다. ACE 억제제의 경우, ACE 억제제의 바람직한 투약량 단위 제형은, 예컨대 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게 5 mg, 10 mg 또는 20 mg의 베나제프릴; 약 6.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게 6.25 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg 또는 100 mg의 카프토프릴; 약 2.5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 20 mg의 에날라프릴; 약 10 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게 10 mg 또는 20 mg의 포시노프릴; 약 2.5 mg 내지 약 4 mg, 바람직하게 2 mg 또는 4 mg의 페린도프릴; 약 5 mg 내지 약 20 mg, 바람직하게 5 mg, 10 mg 또는 20 mg의 퀴나프릴; 또는 약 1.25 mg 내지 약 5 mg, 바람직하게 1.25 mg, 2.5 mg 또는 5 mg의 라미프릴을 포함하는 정제 또는 캡슐이다. 1일 3회 투여하는 것이 바람직하다.
하기의 실시예는 상술한 발명을 예증하지만, 이것은 어떠한 방식으로든 본발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
제형예 1
제피 정제
성분 1 단위 당배합비 (mg) 표준
과립화
발사르탄 [=활성 성분] 80.00
미소결정성 셀룰로오스/아비셀(Avicel) PH 102 54.00 NF, Ph. Eur
크로스포비돈 20.00 NF, Ph. Eur
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실(Aerosil) 200 0.75 Ph. Eur/NF
스테아르산마그네슘 2.5 NF, Ph. Eur
혼합
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200 0.75 Ph. Eur/NF
스테아르산마그네슘 2.00 NF, Ph. Eur
제피
정제수*) -
디올락(DIOLACK) 엷은 적색 00F34899 7.00
총 정제 질량 167.00
*)가공 중에 제거됨
상기 제피 정제는 하기와 같이 제조된다.
발사르탄, 미소결정성 셀룰로오스, 크로스포비돈, 콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실(Aerosile) 200의 일부, 이산화규소 및 스테아르산마그네슘의 혼합물을 확산 혼합기 중에서 예비-혼합한 다음 선별 분쇄기(screening mill)를 통해 체질하였다. 결과로서 수득된 혼합물에, 콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200의 나머지를 첨가하여 확산 혼합기 중에서 최종 혼합물을 만들었다. 전체 혼합물을 회전식 타정기에서 압착시키고, 정제를 천공된팬에서 디오락(Diolack) 엷은 적색을 사용하여 제피하였다.
제형예 2
제피 정제
성분 1 단위 당배합비 (mg) 표준
과립화
발사르탄 [=활성 성분] 160.00
미소결정성 셀룰로오스/아비셀(Avicel) PH 102 108.00 NF, Ph. Eur
크로스포비돈 40.00 NF, Ph. Eur
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200 1.50 Ph. Eur/NF
스테아르산마그네슘 5.00 NF, Ph. Eur
혼합
콜로이드성 무수 실리카/콜로이드성 이산화규소/에어로실 200 1.50 Ph. Eur/NF
스테아르산마그네슘 4.00 NF, Ph. Eur
제피
오파드리(Opadry) 연갈색 00F33172 10.00
총 정제 질량 330.00
상기 제피 정제는 제형예 1에 기술된 대로 제조된다.
제형예 3
제피 정제
성분 1 단위 당배합비 (mg) 표준
코어 : 내부 상
발사르탄 [= 활성 성분] 40.00
콜로이드성 무수 실리카 (콜로이드성 이산화규소) [= 활택제] 1.00 Ph. Eur, USP/NF
스테아르산마그네슘 [= 윤활제] 2.00 USP/NF
크로스포비돈 [붕해제] 20.00 Ph. Eur
미소결정성 셀룰로오스 [= 결합제] 124.00 USP/NF
외부 상
콜로이드성 무수 실리카 (콜로이드성 이산화규소) [= 활택제] 1.00 Ph. Eur, USP/NF
스테아르산마그네슘 [윤활제] 2.00 USP/NF
제피
오파드리(R)갈색 OOF16711*) 9.40
정제수**) -
총 정제 질량 199.44
*)오파드리(R)갈색 OOF16711*)착색제의 배합은 아래의 표 4와 같다.**)가공 중에 제거됨
오파드리(R)배합비
성분 대략적인 배합%
산화철, 흑색 (C.I. No. 77499, E 172) 0.50
산화철, 갈색 (C.I. No. 77499, E 172) 0.50
산화철, 적색 (C.I. No. 77491, E 172) 0.50
산화철, 황색 (C.I. No. 77492, E 172) 0.50
매크로골룸(macrogolum) (Ph. Eur) 4.00
이산화티타늄 (C.I. No. 77891, E 171) 14.00
하이프로멜로오스(hypromellose) (Ph. Eur) 80.00
상기 제피 정제는 제형예 1에 기술된 대로 제조된다.
제형예 4
캡슐
성분 1 단위 당 배합비 (mg)
발사르탄 [= 활성 성분] 80.00
미소결정성 셀룰로오스 25.10
크로스포비돈 13.00
포비돈 12.50
스테아르산마그네슘 1.30
라우릴황산나트륨 0.60
쉘
산화철, 적색 (C.I. No. 77491, EC No. E 172) 0.123
산화철, 황색 (C.I. No. 77492, EC No. E 172) 0.123
산화철, 흑색 (C.I. No. 77499, EC No. E 172) 0.245
이산화티타늄 1.540
젤라틴 74.969
총 정제 질량 209.50
상기 정제는 하기와 같이 제조된다.
과립화/건조
정제수 중에 용해된 포비돈 및 라우릴황산나트륨으로 구성된 과립화 용액을 사용하여 유동상 과립기 중에서 발사르탄 및 미소결정성 셀룰로오스를 분무-과립화시켰다. 수득된 과립을 유동상 건조기 중에서 건조시켰다.
분쇄/혼합
건조된 과립을 크로스포비돈 및 스테아르산마그네슘과 함께 분쇄하였다. 그 다음 이 덩어리를 원뿔형 스크류형 혼합기 중에서 대략 10 분간 혼합하였다.
캡슐화
조절된 온도 및 습도 조건 하에서 혼합된 큰 덩어리의 과립으로 속이 빈 경질 젤라틴 캡슐을 충진시켰다. 충진된 캡슐의 먼지를 제거하고, 육안으로 검사하고, 무게를 달고, 품질인증부(Quality assurance department)에 의해 검역받았다.
제형예 5
캡슐
성분 1 단위 당 배합비 (mg)
발사르탄 [= 활성 성분] 160.00
미소결정성 셀룰로오스 50.20
크로스포비돈 26.00
포비돈 25.00
스테아르산마그네슘 2.60
라우릴황산나트륨 1.20
쉘
산화철, 적색 (C.I. No. 77491, EC No. E 172) 0.123
산화철, 황색 (C.I. No. 77492, EC No. E 172) 0.123
산화철, 흑색 (C.I. No. 77499, EC No. E 172) 0.245
이산화티타늄 1.540
젤라틴 74.969
총 정제 질량 342.00
상기 정제는 제형예 4에 기술된 대로 제조된다.
제형예 6
경질 젤라틴 캡슐
성분 1 단위 당 배합비 (mg)
발사르탄 [= 활성 성분] 80.00
라우릴황산나트륨 0.60
스테아르산마그네슘 1.30
포비돈 12.50
크로스포비돈 13.00
미소결정성 셀룰로오스 21.10
총 정제 질량 130.00
제형예 7
예컨대 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민을 활성 성분으로서 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 예컨대 하기와 같은 배합으로 제형될 수 있다.
배합비:
(1) 발사르탄 80.0 mg
(2) 미소결정성 셀룰로오스 110.0 mg
(3) 폴리비돈 K30 45.2 mg
(4) 라우릴황산나트륨 1.2 mg
(5) 크로스포비돈 26.0 mg
(6) 스테아르산마그네슘 2.6 mg
성분 (1) 및 (2)를 물 중의 성분 (3) 및 (4)의 용액으로 과립화하였다. 상기 건조 과립에 성분 (5) 및 (6)을 첨가하고 이 혼합물을 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐 내로 충진시켰다.

Claims (9)

  1. 급성 심근 경색 (MI)의 치료 및 급성 MI의 이차적인 예방용 약제의 제조를 위한, 안지오텐신 II 수용체 길항물질 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 급성 MI의 치료 및 급성 MI의 이차적인 예방용 약제의 제조를 위한, 다른 허용가능한 활성 성분과의 조합물로서의 안지오텐신 II 수용체 길항물질의 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고 위험 환자를 포함한 다수 집단의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AT1-수용체 길항물질이, (a),
    (b),
    (c),
    (d),
    (e),
    (f),
    (g),
    (h),
    (i),
    (j)
    및
    (k)
    또는 이들 각각의 제약학적으로 허용가능한 염들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안지오텐신 II 수용체 길항물질이 하기 식의 발사르탄 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염인 용도.
  6. 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 MI의 치료 및 급성 MI의 이차적인 예방을 위한 다른 허용가능한 활성 성분이 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 다른 허용가능한 활성 성분이 카프토프릴인 용도.
  8. AT1수용체 차단제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 ACE 억제제, 베타-차단제 및 아스피린 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 급성 및 만성 심근 경색 치료용의 다른 허용가능한 활성 성분을, 제약학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 포함하는 급성 MI의 치료 및 급성 MI의 이차적인 예방을 위한 제약학적 조합물.
  9. 제 8 항에 있어서, 동시적으로, 분리하여 또는 연속적으로 사용되는 제약학적 조합물.
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