KR20020000933A - 전혈내 글루코스의 측정을 위한 시험스트립의 제작방법 - Google Patents
전혈내 글루코스의 측정을 위한 시험스트립의 제작방법 Download PDFInfo
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Abstract
전혈시료 중의 글루코스 성분과 산소로부터 과산화수소를 생성하는 효소용액 과 이로 인해 생성된 과산화수소, 퍼옥시다제에 의해 색소를 형성할 수 있는 색소전구체 등을 침적시킨 매트릭스가 포함된 혈중 글루코스 함량 측정을 위한 시약시험용 스트립과 이를 이용한 확산반사식 글루코스 함량 측정기에 관한 것이다.
전혈 시료를 스트립 상의 매트릭스의 한쪽 면에 적용하고 약 655nm 에서 매트릭스의 반대쪽 면의 확산반사율을 측정기로 측정하여 그 반사율로부터 시료 중의 글루코스 농도를 계산한다.
Description
현재까지 알려진 혈액내 글루코스 농도를 측정하는 방법으로는 헥소키나제법(Hexokinase method), 글루코스 옥시다제-퍼옥시다제 광학법(Glucose Oxidase-Peroxidase method), 글루코스 옥시다제-프러시안블루법(Glucose Oxidase-Prussian Blue method), 글루코스 옥시다제-페리시아니드 전기화학법(Glucose Oxidase-Ferricyanide Electrochemical method) 또한 글루코스 옥시다제-페로신 전기화학법(Glucose Oxidase-Ferrocene Electrochemical method) 등이 있다.
또한 라이프스캔(LifeScan)사에서는 원터치(One Touch: 상표명)나 슈어스텝(SureStep: 상표명) 등의 혈당 측정스트립을, 보링거맨하임(Boehringer Mannheim)사에서는 라이프 스캔(life Scan)사의 원 터치(One touch)에 사용한 것과는 다른 색소 전구체를 개발하여 시판하고 있으며 본 연구에서는 이들 회사가 소지한 특허발명 등으로부터 많은 아이디어를 얻었다.
예컨대 라이프스캔사의 특허 USP 제5,563,042호, 제5,560,863호, 제5,509,394호 및 제5,179,005호에서는 혈당변색용 색소가 함유된 용액에 스트립을 침적시킨 후 건조하고, (ii) 글루코스 옥시다제와 퍼옥시다제 등이 함유된 용액에 단계(i)의 스트립을 다시 침적시킨 후 건조시키는 두가지 단계에 따라 글루코스 측정용 스트립을 제작하는 것이 제시되고 있다.
상기와 같은 종래의 기술을 기초하여 더욱 우수한 측정효과를 제공할 수 있는 스트립의 제조방법에 대한 특허를 취득하기 위해서는 다음과 같은 보완이나 변화를 가할 필요가 있을 것이다.
(i) 혈당변색용 색소가 함유된 용액의 제조에 있어서, 라이프 스캔과 보링어 맨하임사에서 사용하지 않았던 색소들을 사용함으로써 다른 종류의 변색용 색소물질에 관한 특허를 생각할 수 있다.
(ii) 글루코스 옥시다제와 퍼옥시다제가 함유된 용액의 제조에는 6-7종의 화합물 등이 첨가된다. 상기 용액의 제조시 가장 중요한 인자는 전혈 시료를 적하시킬 때 다공성 막내에 흡착된 색소를 고정시킬 수 있는 막을 형성하는 고분자물질이다. 첨가할 고분자물질의 종류에 따라 각기 다른 용액이 생성되며 이에 따라 서로 차별화되는 상이한 기술구성을 갖는 다수의 발명이 제시될 수 있다.
(iii) 또한 측정방법을 개선할 수도 있다.
출원인은 상술한 공지의 방법 중 가장 범용성이 크고 시장성이 기대되는 글루코스 옥시다제-퍼옥시다제 방법을 기초하여 연구한 결과, 종래의 기술과는 다른 새로운 시험스트립을 제조하고 이에 의해 글루코스 측정 효과를 크게 향상시킬 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다. 이러한 본 발명의 새로운 현재까지 보고된 특허발명의 기술과는 차별되는 것이다.
도 1은 본 발명의 방법에 의해 제작된 스트립의 글루코스 용액 농도에 따른 상대반사도 특성그래프를 도시하며,
도 2는 시간변화에 대한 응답 특성그래프를 도시하며,
도 3은 스트립의 약 6개월간의 장기안정성 측정결과를 나타내는 그래프를 도시한다.
본 발명은 전혈시료 중의 글루코스 성분과 산소로부터 과산화수소를 생성하는 효소용액 및 이로 인해 생성된 과산화수소, 퍼옥시다제에 의해 색소를 형성할 수 있는 색소전구체(dye precursor) 등을 침적시킨 매트릭스가 포함된 혈중 글루코스 함량 측정을 위한 시약시험용 스트립에 관한 것이다.
또한 본 발명은 시약시험용 스트립을 이용한 확산반사식 글루코스 함량 측정기에도 관계한다.
변색스트립의 지지체인 매트릭스는 다공성막으로 이루어지며 전혈시료가 수용되는 면과 글루코스 농도를 측정하기 위한 시험면으로 구성된다. 양쪽 면에는 모두 공극이 형성되어 있으며 공극크기를 서로 다르게, 즉 시험면의 공극이 수용면의 공극보다 작게 만들었다 (수용면의 공극:0.45um, 시험면의 공극:0.27cm). 따라서, 전혈시료가 수용면에서 시험면으로 이동함에 따라 전혈내의 적혈구의 통과를 억제할 수 있는 기능을 한다.
즉, 본 발명의 매트릭스는 글루코스 농도 변화에 따른 색변화를 측정할 때, 간섭을 일으킬 수 있는 적혈구 등을 배제시킬 수 있도록 만든 것이다.
상기의 매트릭스에는 시험면을 통과한 전혈시료 중의 글루코스 성분과 산소로부터 과산화수소를 생성시키는 화합물 즉 효소용액과, 생성된 과산화수소와 퍼옥시다제에 의해 색소를 형성시킬 수 있는 색소전구체, 또한 이 두가지 화합물을 매트릭스에 지지시키기 위한 고분자물질이 함유된다.
여기서 사용되는 색소(전구체) 및 고분자물질은 당해분야에 관련된 종래의 특허에서 발표된 적이 없는 것이다. 구체적으로, 과산화수소 생성화합물은 글루코스 옥시다제(GOD)를 이용하였으며 이것을 함유하는 효소용액을 하기 실시예와 같은 방법으로 제조하였다.
또한, 과산화수소와 퍼옥시다제에 의해 색소를 형성할 색소전구체는 디아조성분을 함유한 화합물 및 커플러 화합물로 구성된다. 디아조 성분이 함유된 화합물의 예로서 3-메틸-2-벤조티아졸리논 하이드라존 하이드로 클로라이드 등을 들 수 있으며 커플러 물질로는 벤젠계 유도체와 나프탈렌계 유도체를 사용한다.
특히, 상기의 벤젠계 유도체로는 3-아미노페놀, N-하이드록시에틸-N-메틸아닐린, 하이드록시에틸-에틸아닐린, N-하이드록시에틸-N-에틸톨루이딘, N-n-부틸-N-하이드록시 에틸아닐린, 디에탄올아닐린, N,N-디하이드록시에틸-m-클로로아닐린 등이 있으며 나프탈렌계 유도체로는 나프톨술폰산, 아미노나프탈렌 술폰산, 아미노나프톨 술폰산계 등을 사용하였다.
또한, 상기의 나프톨술폰산 유도체로는 쉐퍼산(Shaeffer acid),크로세익산(croceic acid), NW산, G산, R산, E산, 크로모트로픽산(chromotropic acid) 등을, 아미노나프탈렌 술폰산 유도체로서는 나프티오닉산(naphtionic acid), 로렌트산(Laurent's acid), 1,6-클리브산(1,6-Cleve's acid), 1,7-클리브산 (1,7-Cleve's acid), 브로너산(Broenner's acid) 등을, 또한 아미노나프톨 술폰산 유도체로서는 J산, R산, K산, S산, SS산 등을 사용할 수 있다.
위와 같은 디아조성분의 화합물과 커플러 화합물로 구성된 색소전구체를 사용하여 변색스트립을 제작하고 여기에 전혈시료를 적하했을 때 반대쪽 면에서 발색현상이 일어났으며 시간이 경과함에도 불구하고 포화발색도는 그대로 유지되었다.
그 밖에도, 과산화수소와 퍼옥시다제에 의해 색소를 형성할 수 있는 물질로 하이드라지노 헤테로아렌(Hydrazino heteroarenes)류와 N,N-디메틸아닐린(N,N-Dimethylaniline)류가 있으며 이들은 산화적 커플링반응에 의해 색소를 형성한다. 색소를 형성하는 기본 반응식은 다음과 같이 표시할 수 있다:
여기서 사용된 하이드라지노 아렌(1)류의 구조는 다음과 같다:
또한 사용된 N,N-디메틸 아닐린(2)류에서 R은 H, Me, NHAc 등이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 상기의 색소전구체로서는 다음의 구조식으로 표현되는 가용성 아닐린유도체(A) 및 4-아미노안티피린(B)을 사용했으며 사용된 아닐린유도체(A)의 치환기에서 R1는 CH3, C2H5또는 C3H7중에서 선택된 기이며, R 는 SO3Na 이다.
한편, 과산화수소 생성을 위한 성분이 함유된 효소용액과 색소전구체를 매트릭스에 지지시킬 고분자물질로는 알긴산나트륨, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세탈, 폴리아크릴산 혹은 그의 나트륨염([CH2CHCOOR]n: R=H 또는 Na) (분자량(Mw)=1200) 등을 사용한다.
본 발명을 첨부된 도면 및 다음의 실시예를 참조하여 더 상세히 설명하기로한다. 그러나, 이것은 예를 든 것이므로 본 발명은 이에 국한되지 않는다.
[실시예]
혈액내 글루코스의 함량 측정기에 사용될 스트립을 제조하기 위해 두가지 용액을 제조하였으며 이를 각각 색소용액 및 효소용액이라 칭하기로 한다. 이들 두 용액의 조성을 다음과 같이 나타내었다.
1. 색소용액
3-메틸-2-벤조티아졸리논 히드라존 히드로클로라이드 35mg, 디에탄올아미닐린 또는 3-아미노페놀 78mg, 아세토니트릴 8㎖ 및 증류수 8㎖ 구성된다.
2. 효소용액
증류수 45㎖, 에틸렌디아민 테트라세트산 2나트륨염 수화물(알드리히사) 35mg, 저점도 폴리펩티드(SIGMA사) 2g, 시트르산나트륨 2.15g, 시트르산 3.25g, 162,000유닛/g의 글루코스 옥시다제(SIGMA사) 0.09g 및 1310유닛/mg 의 퍼옥시다제(Horseradish사) 0.006g 으로 구성된다.
3종류의 고분자 (A, B, C)
고분자 A
폴리(메틸 비닐 에테르-알트-말레인산 무수물)(알드리히사);
평균 Mn~ 1,130,000
평균 Mw~ 2,400,000
3g의 상기 고분자를 물 45㎖ 및 NaOH 6g 이 함유된 용액에 첨가하여 녹인 후 H2SO4(황산)을 첨가하여 용액의 pH를 중성(7.0)으로 한다. 고분자의 고형분 함량은 6.25wt% 가 되며 이 용액의 0.5g을 취하여 상기 효소용액에 첨가한다.
라이프스캔사의 특허에 개시된 고분자 A는 GAF 코포레이션사 제품을 사용한 반면 본 발명에서는 알드리히사 제품을 이용하였다.
고분자 B
폴리(아크릴산; 나트륨염)(알드리히사) 45wt%;
평균 Mw~ 1200
0.15g 의 상기 고분자를 효소용액에 첨가한다.
고분자 C
고분자A 0.25g 과 고분자B 0.075g 을 효소용액에 첨가한다.
3. 스트립 제작과정
포시다인막(Pall 사);
수퍼450, P/N 60173,
친수성 폴리에테르 술폰 (두께 152.4㎛, 기공 0.45㎛)을 20초간 색소용액에침적시킨 후 드라이기로 3분간 건조시킨다 (약 75℃)
건조된 막을 다시 효소용액에 15초간 침적시킨 후 75℃에서 3분간 건조시킨다.
4. 글루코스 용액의 제조
포스페이트(0.2M) 완충용액을 사용하여 2.5, 5, 10, 15, 20mmol 의 α-D-글루코스 용액을 각각 제조했다.
5. 측정
상기 제조된 스트립을 사용하여 각 농도의 글루코스 용액을 적하하기 전/후의 확산반사식 측정장치를 이용하여 반사율을 측정하였다. 광원은 655nm의 LED를 사용하여 측정하였다.
(VO- VD)/(Vi- VD) = 상대반사율
VO= 글루코스 적하 전의 농도
VD= 스트립 제거시의 농도
Vi= 초기스트립의 농도
6. 결과
고분자 A, B, C를 사용했을 때 각 글루코스 농도에 있어서의 반사율 차이를 아래그림에 나타냈다. 초기반사율은 0.8 내지 0.45 정도로 차이를 나타냈으며 본 연구에서 사용한 고분자B의 경우 상대적으로 우수한 성능을 나타냈다. 또한 스트립의 응답시간 측정결과 도 2에서 보는 바와 같이 거의 15초에서 출력값이 안정화되는 우수한 특성을 나타내었다. 본 도면에 나타난 결과들은 스트립 제작 6개월후의 측정결과로써 밀봉된 용기에 보관할 경우 약 6개월 이상까지 안정한 특성을 나타내었다.
상기와 같이 색소용액, 효소용액 및 고분자물질을 침적시킨 매트릭스를 포함한 시험스트립을 이용하여 전혈내 글루코스 함량을 효과적으로 측정할 수 있고, 또한 지금까지 외국에서 수입하여 사용해왔던 글루코스 측정용 시험스트립 및 시험스트립을 이용한 확산반사식 글루코스 함량 측정기를 국내에서도 제조 생산할 수 있으므로 외화의 낭비를 막고 비용절감의 효과를 얻을 수 있게 되었다.
Claims (7)
- 다공성막을 포함하며 전혈시료가 수용되는 면과 글루코스 농도를 측정하기 위한 시험면으로 구성되고, 상기 수용면과 시험면의 공극크기를 서로 다르게 설계하여 전혈시료가 수용면에서 시험면으로 이동할 때 여기에 포함된 적혈구의 통과를 억제하여 글루코스 농도 변화에 따른 색변화 측정시 간섭을 일으킬 우려가 있는 적혈구 등을 배제시킬 수 있게 된 매트릭스를 포함하는 전혈내 글루코스 함량 측정용 시험스트립에 있어서, 상기의 매트릭스는(1) 다공성막을 통과한 전혈시료 중의 글루코스 성분과 산소로부터 과산화수소를 생성하는 효소용액과,(2) 생성된 과산화수소와 퍼옥시다제에 의해 색소를 형성시키는 색소전구체와,(3) 상기 (1)의 성분 및 (2)의 색소전구체를 매트릭스에 지지시킬 수 있는 고분자물질을 침적시킨 것을 특징으로하는 시험스트립.
- 제 1항에 있어서,전혈시료 중의 글루코스와 산소로부터 과산화수소를 생성하는 성분이 글루코스 옥시다제(GOD)인 것을 특징으로하는 시험스트립.
- 제 1항에 있어서,과산화수소와 퍼옥시다제에 의해 색소를 형성시킬 수 있는 색소전구체는 디아조 성분을 함유한 화합물과 커플러 화합물로 구성되고,상기의 디아조 성분 함유 화합물은 3-메틸-2벤조티아졸리논 하이드라존 하이드로 클로라이드이고,커플러 화합물은 3-아미노페놀, N-하이드록시에틸-N-메틸아닐린, 하이드록시에틸-에틸아닐린, N-하이드록시에틸-N-에틸톨루이딘, N-n-부틸-N-하이드록시 에틸아닐린, 디에탄올아닐린 및 N,N-디하이드록시에틸-m-클로로아닐린으로 구성된 군에서 선택되는 벤젠계 유도체 화합물이나 혹은 나프톨술폰산, 아미노나프탈렌 술폰산 및 아미노나프톨 술폰산으로 구성된 군에서 선택되는 나프탈렌계 유도체 화합물을 사용하는 것을 특징으로하는 시험스트립.
- 제 3항에 있어서,나프톨술폰산 유도체는 쉐퍼산(Shaeffer acid), 크로세익산(croceic acid), NW산, G산, R산, E산 및 크로모트로픽산(chromotropic acid)으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 화합물이고,아미노나프탈렌 술폰산 유도체는 나프티오닉산(naphtionic acid), 로렌트산(Laurent's acid), 1,6-클리브산(1,6-Cleve's acid), 1,7-클리브산 (1,7-Cleve's acid) 및 브로너산(Broenner's acid)으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 화합물이고, 또한아미노나프톨 술폰산 유도체는 J산, R산, K산, S산 및 SS산으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로하는 시험스트립.
- 제 3항에 있어서,또한, 색소 전구체를 구성하는 상기의 디아조 성분 함유 화합물 및 커플러 화합물 이외에도하이드라지노 헤테로아렌(Hydrazino heteroarenes)류와 N,N-디메틸아닐린 (N,N-Dimethylaniline)류의 산화적 커플링반응에 의해서 색소가 형성되며 이 커플링반응은 다음과 같이 표현되고,이때의 하이드라지노 아렌류(1)는 다음의 구조식으로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 구조식으로 되고,또한 N,N-디메틸 아닐린류(2)에서 R 은 H, Me 또는 NHAc 중에서 선택되는 것임을 특징으로하는 시험스트립.
- 제 1항에 있어서,과산화수소와 퍼옥시다제에 의해 색소를 형성할 수 있는 색소전구체는 다음의 구조식으로 표현되는 가용성 아닐린유도체(A) 및 4-아미노안티피린(B)이고, 이때의 가용성 아닐린유도체(A)의 치환기 중 R1은 CH3, C2H5또는 C3H7중에서 선택되고 R 은 SO3Na 인 것을 특징으로하는 시험스트립.
- 제 1항에 있어서,과산화수소 생성을 위한 성분(1)과 색소전구체(2)로 각각 사용하는 화합물을 매트릭스에 지지시킬 고분자물질은 알긴산나트륨, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세탈, 폴리아크릴산 및 그의 나트륨염([CH2CHCOOR]n: R=H 또는 Na)으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로하는 시험스트립.
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| KR1020000034453A KR20020000933A (ko) | 2000-06-22 | 2000-06-22 | 전혈내 글루코스의 측정을 위한 시험스트립의 제작방법 |
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