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KR20010112408A - Ｎ-치환되고-Ｎ'-치환된 우레아 유도체 및 ＴＮＦ-α 생성억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

Ｎ-치환되고-Ｎ'-치환된 우레아 유도체 및 ＴＮＦ-α 생성억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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KR20010112408A
KR20010112408A KR1020017012771A KR20017012771A KR20010112408A KR 20010112408 A KR20010112408 A KR 20010112408A KR 1020017012771 A KR1020017012771 A KR 1020017012771A KR 20017012771 A KR20017012771 A KR 20017012771A KR 20010112408 A KR20010112408 A KR 20010112408A
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KR
South Korea
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group
ethyl
urea
hydrogen atom
substituted
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020017012771A
Other languages
English (en)
Inventor
미타시로
호리우치마사토
반마사카주
수하라히로시
Original Assignee
모리타 다카카즈
산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 모리타 다카카즈, 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 모리타 다카카즈
Publication of KR20010112408A publication Critical patent/KR20010112408A/ko
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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체, 그의 동족체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 이들 화합물은 TNF-α 생성 억제 활성을 나타낸다:

Description

Ｎ-치환되고-Ｎ'-치환된 우레아 유도체 및 ＴＮＦ-α 생성 억제제로서의 그의 용도{N-Substituted-N'-Substituted urea derivative and use thereof as TNF-αproduction inhibitor}
TNF-α(종양 괴사 인자-α)는 현재 생물학적 보호-면역 기전과 대단히 상관된 시토킨으로서 인식되고 있으나, TNF-α의 연속적이고 과도한 생성은 다양한 조직 장애를 일으키며 따라서 이는 각종 질병과 악화에 대한 주원인이 되고 있다. 일례로, TNF-α와 관련된 병인으로는 관절 류머티즘, 전신 홍반성 루프스(SLE), 이혼화증, 급성 감염성 질환, 알러지, 발열, 빈혈 및 당뇨병이 있다(YAMAZAKI, Clinical Immunology, 1995, 27:1270). 더욱 또한, TNF-α는 자가면역 질환인 만성 류머티즘과 크론병의 발증에 중요한 역할을 함이 또한 보고되었다(Andreas Eigler et al., Immunology Today, 1997, 18:487).
따라서, TNF-α의 생성을 억제하거나 그의 작용을 조절할 수 있는 화합물이 상기 질병들의 치료에 유효할 것이며, 따라서 이러한 화합물을 얻으려는 갖가지 연구들이 수행되었다(상기 문헌[YAMAZAKI, Clinical Immunology, 27; Andreas Eigler et al., Immunology Today, 18] 참조).
본 발명은 신규의 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체뿐만 아니라 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, TNF-α 생성 억제제 및 자가면역 질환의 치료를 위한 치료제에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 TNF-α 생성을 억제하는 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, TNF-α 생성 억제제 및 자가면역 질환의 치료를 위한 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 기본 구조로서, 약물로서는 통상적으로 연구되지 않았던 우레아 구조를 갖는 화합물을 합성하기 위해서 집중적인 연구를 수행하였으며, 다수의 신규 화합물들을 입증하였고, 상기 신규 화합물들 중에서 하기 화학식 I의 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체가 탁월한 TNF-α 생성 억제 활성을 나타냄을 발견하였으며, 따라서 상기 발견을 기본으로 본 발명을 완성하였다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 하기 화학식 II의 그룹을 나타내고:
R2는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 카복실 그룹 또는 에스테르 그룹을 나타내거나, 또는 R1과 함께 고리를 형성할 수도 있고;
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬알킬 그룹, 아다만틸알킬 그룹, 아릴알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 아릴 그룹을 나타내고;
R5는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 아릴 그룹을 나타내고;
R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 아릴 그룹을 나타내고;
A1및 A2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 저급 알킬렌 그룹을 나타내나, 단
R5와 R6및 R7중 어느 하나, 또는 R6및 R7이 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하며, 치환체 R3및 R4중 어느 하나는 사이클로알킬알킬 그룹, 아다만틸알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명에 따라, 또한 하기 화학식 III의 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체 및 그의 염을 제공한다:
본 발명은 마찬가지로 상기 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물, TNF-α 생성 억제제 및 자가면역 질환의 치료를 위한 치료제를 제공한다.
본 발명에서, 저급 알킬 그룹은 예를 들어 탄소수 1 내지 8의 선형 또는 분지된 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 이소헥실 그룹일 수 있고, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 바람직하다. 보다 바람직하게 상기 저급 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 3의 그룹, 특히 메틸 그룹이다. 사이클로알킬 그룹의 예는 탄소수 3 내지 10의 그룹, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 그룹이며, 탄소수 3 내지 6의 그룹이 바람직하고 사이클로헥실 그룹이 특히 바람직하다. 저급 알콕시 그룹의 예로는 탄소수 1 내지 8의 선형 또는 분지된 알콕시 그룹, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 헥실옥시 그룹이 있고, 탄소수 1 내지 5의 그룹이 바람직하며, 탄소수 1 내지 3의 그룹이 특히 바람직하다.
이들 저급 알킬, 사이클로알킬 및 저급 알콕시 그룹은 예를 들어 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 요오드 및 브롬 원자) 및/또는 하이드록실 그룹으로 치환될 수도 있다. 더욱 또한, 사이클로알킬 그룹은 저급 알킬 그룹 및/또는 저급 알콕시 그룹으로 치환될 수도 있다.
저급 알킬렌 그룹의 예로는 탄소수 1 내지 8의 선형 또는 분지된 알킬렌 그룹, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 메틸메틸렌, 테트라메틸렌, 2-메틸트리메틸렌 및 헥사메틸렌 그룹이 있으며, 탄소수 1 내지 5의 그룹이 바람직하다. 보다 바람직하게는 저급 알킬렌 그룹은 탄소수 2 내지 4의 그룹, 특히 탄소수 2 내지 3의 그룹이다.
또한, 아릴 그룹의 예로는 탄소수 6 내지 12의 페닐 그룹, 나프틸 그룹 및 방향족 헤테로사이클릭 그룹이 있으며, 이들은 치환되거나 치환되지 않을 수도 있고, 상기 아릴 그룹은 바람직하게는 치환되거나 비 치환된 페닐 그룹, 특히 바람직하게는 비 치환된 페닐 그룹 또는 비페닐릴 그룹이다. 이 점에 있어서, 상기 치환체는 예를 들어 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 요오드 또는 브롬 원자), 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 페닐 그룹일 수 있다.
사이클로알킬알킬, 아다만틸알킬 및 아릴알킬 그룹의 예로는 상기 사이클로알킬, 아다만틸 또는 아릴 그룹이 결합된, 탄소수 1 내지 8의 선형이거나 분지된 알킬 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹, 가장 바람직하게는 에틸 그룹이 있다.
에스테르 그룹의 예로는 저급 알킬 에스테르, 벤질 에스테르 및 페닐 에스테르가 있다.
치환체 R2및 R1의 결합에 의해 형성된 고리의 예로는 R1이 고리의 일원으로서 결합된 황 원자를 함유하는 5- 및 6-원 비-방향족 헤테로 고리, 예를 들어 테트라하이드로티오펜, 티오락톤 및 디티오란이 있다.
R5와 R6또는 R7의 조합 또는 R6와 R7의 조합에 의해 형성된 5- 내지 7-원 고리의 예로는 고리 중에 질소 원자 또는 질소 원자와 산소 또는 황 원자의 조합을 갖는 비-방향족 헤테로 고리가 있으며, 하나 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 고리와질소 원자와 산소 원자를 갖는 고리가 보다 바람직하다. 이들의 구체적인 예로는 피롤린, 피롤리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 호모-피페라진 및 호모-피페리딘 고리가 있다. 이들 고리 중에서, 피롤린, 피롤리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 호모-피페리딘 고리가 바람직하며, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피리딘 및 호모-피페리딘 고리가 보다 바람직하다. 본 발명에 특히 바람직하게 사용되는 것은 피롤리딘, 피페리딘 및 호모-피페리딘 고리이다. 이들 5- 내지 7-원 고리는 예를 들어 저급 알킬 그룹, 저급 알킬아미노 그룹, 아미노 그룹 및/또는 하이드록실 그룹으로 치환되거나, 또는 벤젠 고리와 축합될 수도 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 티올, 하이드록실, 아미노 및/또는 질소 원자 함유 헤테로 고리를 갖는 경우, 이들 그룹은 통상적으로 사용되는 보호 그룹으로 보호될 수도 있다.
티올 그룹에 대한 보호 그룹의 예로는 티올 그룹에 대한 보호 그룹으로서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 아실 그룹 및 치환된 티오 그룹이 있다. 이들의 구체적인 예는 아실 그룹, 예를 들어 저급 알카노일 그룹, 페닐카보닐 그룹, 테노일 그룹, 니코티노일 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 치환된 저급 알콕시카보닐 그룹 및 치환된 카바모일 그룹; 및 치환된 티오 그룹, 예를 들어 저급 알킬티오 그룹 및 페닐티오 그룹이다. 이와 관련하여, 상기 페닐카보닐 및 페닐티오 그룹의 페닐 고리는 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 니트로 그룹에 의해 치환될 수도 있다.
이들 중에서 이를테면 아실 그룹, 예를 들어 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 피발로일 그룹, 벤조일 그룹, 테노일 그룹, t-부톡시카보닐 그룹 및 벤질옥시카보닐 그룹; 및 치환된 티오 그룹, 예를 들어 에틸티오, t-부틸티오 및 페닐티오 그룹이 바람직하며, 저급 알킬카보닐 그룹(특히, 탄소수 2 내지 5의 그룹)이 보다 바람직하게 사용된다.
하이드록실 그룹에 대한 보호 그룹의 예로는 하이드록실 그룹에 대한 보호 그룹으로서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 아실 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹 및 치환된 실릴 그룹이 있다. 이들의 구체적인 예로는 아실 그룹, 예를 들어 포르밀 그룹, 저급 알카노일 그룹, 할로겐화된 저급 알카노일 그룹, 페닐카보닐 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 및 페닐 저급 알콕시카보닐 그룹; 치환된 저급 알킬 그룹, 예를 들어 알릴 그룹, 저급 알콕시 저급 알킬 그룹, 치환된 저급 알콕시 저급 알킬 그룹, 페닐 저급 알킬 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹 및 테트라하이드로푸라닐 그룹; 및 치환된 실릴 그룹, 예를 들어 저급 알킬 실릴 그룹 및 페닐 실릴 그룹이 있다. 이 점에 있어서, 상기 페닐카보닐, 페닐 저급 알콕시카보닐, 페닐 저급 알킬 및 페닐 실릴 그룹의 페닐 고리들은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 니트로 그룹으로 치환될 수도 있다.
이들 보호 그룹 중에서, 상기와 같은 보호 그룹으로서 바람직하게 사용되는 것은 아실 그룹, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 피발로일, 모노클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐 및 벤질옥시카보닐 그룹, 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 알릴, 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시-에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 트리틸, 2-테트라하이드로피라닐 및 2-테트라하이드로푸라닐 그룹, 및 치환된 실릴 그룹, 예를 들어 트리메틸 실릴, 트리에틸 실릴, 트리이소프로필 실릴, t-부틸디메틸 실릴 및 t-부틸디페닐 실릴 그룹이 바람직하며, 트리(저급 알킬)실릴 그룹이 보다 바람직하다.
아미노 및 헤테로 고리원으로서의 질소 원자에 대한 보호 그룹의 예로는 아미노 및 헤테로 고리원으로서의 질소 원자에 대한 보호 그룹으로서 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 아실 그룹, 치환된 저급 알킬 그룹 및 치환된 설포닐 그룹이 있다. 이에 대한 구체적인 예로는 아실 그룹, 예를 들어 포르밀, 저급 알카노일, 할로겐화된 저급 알카노일, 페닐카보닐, 저급 알콕시카보닐, 치환된 저급 알콕시카보닐 및 페녹시카보닐 그룹; 치환된 저급 알킬 그룹, 예를 들어 알릴, 페닐 저급 알킬 및 벤조일 저급 알킬 그룹; 및 치환된 설포닐 그룹, 예를 들어 저급 알킬 설포닐 및 페닐 설포닐 그룹이 있다. 이와 관련하여, 상기 페닐카보닐, 페녹시카보닐, 페닐 저급 알킬, 벤조일 저급 알킬 및 페닐 설포닐 그룹의 페닐 고리들은 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 니트로 그룹에 의해 치환될 수도 있다.
이들 보호 그룹 중에서, 아실 그룹, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐 및 페녹시카보닐 그룹; 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 알릴, 벤질, 트리틸 및 (4-메톡시페닐)디페닐메틸 그룹; 및 치환된 설포닐 그룹, 예를 들어 벤젠설포닐, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 및 톨루엔설포닐 그룹이 바람직하며, 저급 알콕시카보닐 그룹이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물에서, R1은 바람직하게는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 화학식 II의 그룹이고, R1이 수소 원자를 나타내는 경우 바람직한 화합물에는 티올 보호 그룹으로 보호된 것들이 포함된다. 더욱 또한, R1은 바람직하게는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R1이 수소 원자를 나타내는 경우 바람직한 화합물에는 티올 보호 그룹으로 필수적으로 보호된 것들이 포함된다. 또한, R1이 저급 알킬 그룹인 경우, 상기 저급 알킬 그룹은 바람직하게는 비 치환된 것이다.
치환체 R2는 바람직하게는 수소 원자 또는 아릴 그룹이며, 수소 원자가 특히 바람직하다. R2가 아릴 그룹인 경우, 상기 아릴 그룹은 바람직하게는 치환체 A1의 2번째 또는 3번째 탄소 원자에 결합되는 반면, S 원자에 결합된 A1의 탄소 원자는 첫 번째 탄소 원자인 것으로 한정되며, 이때 치환체 A1의 2번째 탄소 원자에 결합된 아릴 그룹이 보다 바람직하다.
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 바람직하게는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬알킬 그룹, 아다만틸알킬 또는 아릴알킬 그룹을 나타낸다. R3는 바람직하게는 사이클로알킬알킬 그룹, 아다만틸알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹이며, 사이클로알킬알킬 그룹 및 아다만틸알킬 그룹이 특히 바람직하다. R4는 바람직하게는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹이며, 수소 원자가 특히 바람직하다.
특히, 상기 치환체 R3및 R4는 서로 상이하다. 이들 중에서, 이들 중 하나는 바람직하게는 수소 원자를 나타내고 R4는 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다. 치환체 R3및 R4로 나타내는 저급 알킬 그룹들은 바람직하게는 탄소수 4 내지 8의 선형 또는 분지된 알킬 그룹이다.
치환체 R5는 바람직하게는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아릴 그룹을 나타내며, 수소 원자, 저급 알킬 그룹 및 아릴 그룹이 보다 바람직하다. R5가 하이드록실 그룹을 나타내는 경우, 상기는 하이드록실 그룹-보호 그룹으로 보호될 수도 있다. R5가 수소 원자 이외의 그룹을 나타내는 경우, R5는 바람직하게는 치환체 A2의 첫 번째, 2번째 또는 3번째 탄소 원자에 결합하는 반면,우레아를 구성하는 질소 원자에 결합된 치환체 A2의 탄소 원자는 첫 번째 탄소 원자로 한정된다. 보다 바람직하게는, R5는 치환체 A2의 첫 번째 또는 2번째 탄소 원자에 결합된다.
R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 바람직하게는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹을 나타내고, 저급 알킬 그룹이 보다 바람직하다.
A1및 A2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 저급 알킬렌 그룹을 나타내고, 특히 A1은 바람직하게는 탄소수 2 또는 3의 저급 알킬렌 그룹이다.
화학식 I에서, 치환체 R5및 R6(또는 R7)의 조합에 의해 형성된 5- 내지 7-원 고리는 상기 열거한 것들일 수 있으나, 특히 바람직한 것은 피롤리딘 및 피페리딘 고리이다. R6및 R7으로부터 형성된 5- 내지 7-원 고리 중에서 상기 열거한 것들이 바람직하다.
화학식 I로 나타내는 본 발명의 화합물들 중에서, 하기 나타낸 것들이 바람직하다:
(i) R1이 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R2가 수소 원자 또는 아릴 그룹이고, R3및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 저급 알킬 그룹,사이클로알킬알킬 그룹, 아다만틸알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹을 나타내고, R5가 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아릴 그룹이고, R6및 R7이 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹을 나타내고, A1및 A2가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물.
(ii) 상기 정의된 (i) 이외에, R6및 R7이 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내고, A1이 탄소수 2의 알킬렌 그룹이고, A2가 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 그룹인 화학식 I의 화합물.
(iii) 상기 정의된 (i) 또는 (ii) 이외에, R3가 사이클로알킬알킬 그룹, 아다만틸알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹이고, R4가 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
(iv) 상기 정의된 (i) 내지 (iii) 이외에, R5가 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고, R6및 R7이 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물.
(v) 상기 정의된 (iv)에서, R6및 R7으로부터 형성된 5- 내지 7-원 고리가 질소, 산소 또는 황 원자를 추가로 포함하거나 또는 이중 결합을 포함할 수도 있다.
(vi) 상기 정의된 (i) 내지 (iii)에서, R5및 R6또는 R7이 5- 내지 7-원 고리를 형성하고 R6또는 R7(고리의 형성에 관여하지 않음)이 저급 알킬 그룹이다.
(vii) 상기 정의된 (i) 내지 (vi)에서, R1이 수소 원자인 경우, 상기가 저급 알킬카보닐 그룹으로 보호된다.
본 발명의 바람직한 화합물들에 대한 구체적인 예로는 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-피롤리디닐)에틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[3-(1-피롤리디닐)프로필]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[3-(1-피페리딜)프로필]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-[(1S)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1-펜에틸 우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-호모피페리딜)에틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일)에틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[[(2RS)-1-에틸-2-피롤리디닐]메틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]에틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]우레아 및 1-(2-사이클로헥실-에틸)-1-[2-(메틸티오)에틸]-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물이 있다.
본 발명에 사용되는 염들은 상기 염들이 약학적으로 허용가능한 염들인 한임의의 특정한 염들로 제한되지 않으며, 이들의 예로는 무기 산, 예를 들어 염산, 질산 및 황산과의 염, 유기 산, 예를 들어 아세트산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산 및 시트르산과의 염이 있다. 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 칼슘과의 염이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 기하 이성체 또는 광학 이성체를 형성할 수도 있으며, 이들 이성체는 마찬가지로 본 발명의 범위 내에 있다. 더욱 또한, 본 발명의 화합물은 수화물의 형태로 존재할 수도 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 예를 들어 하기의 전형적인 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 합성할 수 있다:
상기 방법은 하기 2 개의 반응식 A 및 B를 포함한다.
반응식 A: 화학식 IV의 화합물 → 화학식 III의 화합물 → 화학식 I의 화합물.
반응식 B: 화학식 IV의 화합물 → 화학식 I의 화합물.
이들 합성 방법들을 하기에 상세히 나타낼 것이다.
화학식 IV의 화합물을 축합제(예: 1,1'-카보닐 디이미다졸 VII)의 존재 하에서 아미노알콜 유도체 VI와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하고, 이어서 생성된 화학식 III의 화합물과 티오 유도체 VIII를 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 따라 함께 축합시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 IV의 화합물을 축합제(예: 1,1'-카보닐 디이미다졸 VII)의 존재 하에서 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 직접 수득한다. 이 점에 있어서, 화학식 IV의 화합물 및 화학식 IX의 화합물을 일본 특허 출원 제 Hei 10-79154 호에 개시된 방법에 따라 쉽게 합성할 수 있다.
상기 화학식 III의 화합물은 신규 화합물이며 본 발명에 따른 화학식 I 화합물의 제조에 사용하기에 유용한 중간체이다. 상기 화학식들에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A1및 A2는 상기 화학식 I과 관련하여 정의한 바와 같고, 이들의 바람직한 예는 마찬가지로 상기 화학식 I과 관련하여 상술한 바와 동일하다.
상기 합성 방법들에서, 반응물이 분자 중에 티올, 하이드록실, 아미노 그룹 또는 헤테로사이클릭 고리원으로서의 질소 원자를 포함하는 경우, 이들 그룹 또는 원자는 경우에 따라 적합한 보호 그룹들로 보호될 수 있으며, 이들 보호 그룹은 통상적인 방법에 따라 반응 종료 후에 제거될 수 있다. 또한, 반응물이 분자 중에 카복실 그룹을 포함하는 경우, 상기 카복실 그룹은 경우에 따라 에스테르화될 수도 있으며, 상기 에스테르를 가수분해를 통해 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물에서, R2가 A1에 인접한 황 원자와 결합하여 티오락톤 고리를 형성하는 경우, 본 발명의 화합물은 상기 언급한 경로 이외에 하기의 방법에 따라 마찬가지로 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 I에서 R2가 카복실 그룹을 나타내고 R1이 수소 원자를 나타내는 경우 상기 티오락톤 고리는 이들 그룹을 축합시킴으로써 합성할 수도 있다.
상기 방법에 따라 제조된 화합물들을 통상적인 방법에 따라 상기 상세히 설명한 상응하는 염들로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 TNF-α 생성 억제 작용을 하기 “약리 시험”이란 표제하의 섹션에 개시할 것이다. 이 시험에서, 리포폴리사카라이드(LPS)의 자극에 의해 유발된 TNF-α의 방출에 대한 상기 화합물의 억제 효과를 생체 외 및 생체 내에서 조사하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물들이 탁월한 TNF-α 생성 억제 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
TNF-α의 생산성은 이를테면 자가면역 질환, 예를 들어 관절 류머티즘, 크론병 및 전신 홍반성 루프스, 이혼화증, 만성 감염성 질환, 알러지, 발열, 빈혈 및 당뇨병의 발증과 밀접한 관련이 있는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물과 같은 상기의 생산성 억제 효과를 갖는 화합물이 광범위하게 다양한 이들 질환의 치료 약물로서 유용한 것으로 기대될 수 있다.
본 발명의 화합물을 경구 및 비 경구 경로를 통해 투여할 수 있다. 상기 화합물의 투여형의 예로는 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 주사액이 있으며, 이들을 당해 분야에 일반적으로 사용되는 기법을 사용하여 약학 제제로 제조할 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립 및 분말과 같은 경구 약물을 경우에 따라 상기 화합물에 락토오즈, 결정성 셀룰로즈, 전분 및 식물성 오일과 같은 증점제, 스테아르산 마그네슘 및 활석과 같은 윤활제, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제, 카복시메틸 셀룰로즈, 칼슘 및 저 치환된 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈와 같은 붕해제, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 마크로골 및 실리콘 수지와 같은 코팅제, 및 젤라틴 필름과 같은 필름 형성제를 혼입시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량을 예를 들어 특정 환자 각각의 증상 및 연령, 및 투여형에 따라 적합하게 선택할 수 있으며, 상기의 범위는 경구 투여에 대해 대개는 하루에 0.1 내지 5000 ㎎, 바람직하게는 1 내지 1000 ㎎이며, 이를 한번에 또는 여러번으로 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명 화합물의 제조예, 약학 제제의 예 및 약리 시험의 결과를 하기에 나타낼 것이나, 이들은 본 발명의 이해를 심화하기 위해서 제공되는 것이며 결코 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
제조예
비교예 1: (1S)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸아민(비교 화합물 1-1)
리튬 알루미늄 하이드라이드(531 ㎎)를 무수 에테르(14 ㎖)에 질소 기체 분위기 하에서 얼음으로 냉각시키면서 현탁시키고 이어서 무수 테트라하이드로푸란(7 ㎖) 중의 1-[(2S)-2-아미노-3-페닐프로피오닐]-4-메틸피페라진(1.48 g) 용액을 생성된 현탁액에 적가하였다. 상기 반응 시스템을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 상기 반응 시스템에 더 이상 포말이 생성되지 않을 때까지 얼음으로 냉각시키면서 상기 반응 액체에 점진적으로 적가하였다. 이어서 2N 수산화 나트륨 수용액을 상기 반응 시스템에 가하고 생성 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 생성된 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 이어서 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(비교 화합물 1-1, 1.25 g)을 수득하였다.
(비교 화합물 1-1)
[α] D20: +9.1°(c=1.0, 클로로포름)
IR(필름, ㎝-1): 3288, 2936, 2795, 1601, 1495, 1455, 1374, 1283, 1166 및 1013
비교예 2: 3-(1-피롤리디닐)프로필아민(비교 화합물 2-1)
N-[3-(1-피롤리디닐)프로필]프탈이미드(729 ㎎) 및 히드라진 모노하이드레이트(284 ㎎)를 메탄올(9 ㎖)에 용해시키고 생성 용액을 2 시간 동안 가열환류시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 용액을 감압 하에서 농축시킨 다음 4N 수산화 나트륨 수용액을 생성 잔사에 가하고 이를 클로로포름으로 추출하였다. 생성된 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(비교 화합물 2-1, 216 ㎎)을 수득하였다.
(비교 화합물 2-1)
IR(필름, ㎝-1): 3283, 2932, 2874, 2786, 1584, 1460, 1386, 1350, 1293, 1203, 1145 및 877
비교예 2에 사용된 과정과 유사한 과정을 반복하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
·3-(1-피페리딜)프로필아민(비교 화합물 2-2)
IR(필름, ㎝-1): 3286, 2933, 2853, 1592, 1469, 1442 및 1124
·[(3RS)-1-메틸-3-피페리딜]메틸아민(비교 화합물 2-3)
IR(필름, ㎝-1): 3286, 2931, 2848, 2775, 1655, 1598, 1465, 1446 및 1094
·(2RS)-2-(t-부틸디메틸 실록시)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아민
(비교 화합물 2-4)
융점: 35.0 ∼ 40.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3363, 3290, 2934, 2855, 2800, 1594, 1459, 1359, 1284, 1247, 1166, 1115, 1012, 965, 877, 834 및 776
비교예 3: 2-(1-호모피페리딜)에틸아민 디-하이드로클로라이드(비교 화합물 3-1)
에틸 아세테이트 중의 4N 염화 수소 용액을 에테르(5 ㎖) 중의 N-(t-부톡시카보닐)-2-(1-호모피페리딜)에틸아민(2.31 g) 용액에 질소 기체 분위기 하에서 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 15 분간 교반한 후에, 침전물을 여과하여 표제 화합물(비교 화합물 3-1, 59 g)을 결정 형태로 수득하였다.
(비교 화합물 3-1)
융점: 162 ∼ 173 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3510, 3384, 2938, 2624, 2045, 1604, 1572 및 1463
비교예 3에 사용된 과정과 유사한 과정을 반복하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
·2-(4-메틸-1-피페리딜)에틸아민 디-하이드로클로라이드(비교 화합물 3-2)
융점: 155 ∼ 161 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3477, 3395, 2956, 2630, 1600, 1566, 1502, 1455, 1054 및 962
·2-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]에틸아민 트리-하이드로클로라이드(비교 화합물 3-3)
융점: 250 ℃ 이상
IR(KBr, ㎝-1): 3566, 2991, 2546, 1578, 1515 및 1468
·2-(3-피롤린-1-일)에틸아민 디-하이드로클로라이드(비교 화합물 3-4)
IR(필름, ㎝-1):3400, 2958, 1607, 1454, 1040 및 694
·2-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일)에틸아민 디-하이드로클로라이드(비교 화합물 3-5)
융점: 82 ∼ 98 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3450, 2981, 2587, 1596, 1477, 1035 및 939
·2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)에틸아민 디-하이드로클로라이드(비교 화합물 3-6)
IR(필름, ㎝-1): 3396, 2960, 1608, 1455, 1161, 1026 및 754
비교예 4: [1-(벤질옥시카보닐)-4-피페리딜]메틸아민 하이드로클로라이드(비교 화합물 4-1)
무수 염화 메틸렌(80 ㎖) 중의 4-아미노메틸 피페리딘(7.19 g) 용액에 무수 염화 메틸렌(25 ㎖) 중의 벤질옥시카보닐 클로라이드(3.0 ㎖) 용액을 드라이 아이스-메탄올로 냉각시키면서 질소 기체 분위기 하에서 적가하였다. 적가 완료 후에, 생성된 혼합물을 드라이 아이스-메탄올로 20 분간 냉각시키면서 교반하고 이어서 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고 에테르와 시트르산 용액을 생성된 잔사에 가하였다. 생성된 수성 상을 에테르로 2 회 세척하였다. 클로로포름을 수성 상에 가한 후에, 탄산 나트륨을 실온에서 교반하면서 가하여 상기 수성 상을 염기성으로 만들었다. 별도로, 생성된 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 유질 생성물을 에테르에 용해시키고 에틸 아세테이트(10 ㎖) 중의 4N 염화 수소 용액을 상기 에테르 용액에 얼음으로 냉각시키면서 가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 결정 형태의 표제 화합물(비교 화합물 4-1, 1.86 g)을 수득하였다.
(비교 화합물 4-1)
융점: 130.0 ∼ 135.0 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 2926, 1699, 1604, 1468, 1436, 1366, 1282, 1245 및 1170
비교예 5: 2-[4-(t-부틸디메틸실록시)-1-피페리딜]에틸아민(비교 화합물 5-1)
테트라하이드로푸란(37 ㎖) 중의 N-(벤질옥시카보닐)-2-[4-(t-부틸디메틸실록시)-1-피페리딜]에틸아민(1.47 g) 용액에 20% 탄소 상 수산화 팔라듐(100 ㎎)을 가하였다. 생성된 혼합물을 질소 기체 분위기 하에서 2 일간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 상기 탄소상 수산화 팔라듐을 제거하고 생성된 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 유질 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(비교 화합물 5-1, 0.28 g)을 수득하였다.
(비교 화합물 5-1)
IR(필름, ㎝-1): 3788, 3357, 2950, 2857, 1582, 1551, 1531, 1470, 1254, 1098, 874 및 835
비교예 5에 개시된 과정과 유사한 과정을 반복하여 하기의 화합물을 제조하였다.
·2-[(2S)-2-(t-부톡시디메틸실록시메틸)-1-피롤리디닐]에틸아민(비교 화합물 5-2)
[α]D20: -33.7°(c=1.0, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 2952, 1471, 1254, 1099 및 839
실시예 1: 1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아(화합물 1-1)
1,1'-카보닐디이미다졸(740 ㎎)을 질소 기체 분위기 하에서 무수 테트라하이드로푸란(18 ㎖) 중의 2-(1-피페리딜))에틸아민(0.50 ㎖) 용액에 용해시키고 이어서 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응 용액에 N-(2-하이드록시에틸)-2-사이클로헥실 에틸아민 하이드로클로라이드(875 ㎎)를 가하고 혼합물을 3 시간 동안 가열환류시켰다. 에테르를 얼음으로 냉각시키면서 반응 용액에 가하고, 생성 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액과 염화 나트륨 포화 용액의 순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 유질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켜 표제 화합물(화합물 1-1, 1.01 g)을 수득하였다.
(화합물 1-1)
IR(필름, ㎝-1): 3342, 2923, 2850, 1626, 1536, 1127 및 1064
실시예 1에 사용된 과정과 유사한 과정을 반복하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(1-피롤리디닐)에틸]우레아(화합물 1-2)
IR(필름, ㎝-1): 3351, 2922, 2851, 1747, 1633, 1538, 1447, 1408, 1372, 1268, 1147, 1055 및 754
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[3-(1-피롤리디닐)프로필]우레아(화합물 1-3)
IR(필름, ㎝-1): 3330, 2922, 2850, 2799, 1626, 1537, 1448, 1406, 1372, 1270, 1143, 1056, 872 및 764
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[3-(1-피페리딜)프로필]우레아(화합물 1-4)
IR(필름, ㎝-1): 3324, 2924, 2851, 1624, 1538, 1447, 1124 및 1062
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아(화합물 1-5)
IR(필름, ㎝-1): 3353, 2922, 2849, 1629, 1536, 1448, 1285, 1165, 1053, 1012 및 753
·1-[(1S)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-3-(2-하이드록시에틸)-3-펜에틸 우레아(화합물 1-6)
[α]D20: +9.8°(c=0.94, 클로로포름)
IR(필름, ㎝-1): 3305, 2938, 2805, 1630, 1496, 1454, 1405, 1373, 1285, 1167 및 1011
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(4-모르폴리닐)에틸]우레아(화합물 1-7)
융점: 98.5 ∼ 100.7 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3356, 3119, 2920, 2846, 1640, 1538, 1494, 1298, 1119, 1054, 1007, 864 및 764
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[3-(4-모르폴리닐)프로필]우레아(화합물 1-8)
IR(필름, ㎝-1): 3325, 2922, 2851, 1626, 1537, 1118 및 1066
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(1-호모피페리딜)에틸]우레아(화합물 1-9)
IR(필름, ㎝-1): 3338, 2922, 2851, 1626, 1537, 1448, 1268, 1167, 1132 및 1054
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(4-메틸-1-피페리딜)에틸]우레아(화합물 1-10)
IR(필름, ㎝-1): 3339, 2922, 2850, 1626, 1536, 1448, 1261, 1064 및 753
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]에틸]우레아(화합물 1-11)
IR(필름, ㎝-1): 3118, 2923, 2851, 1626, 1538, 1448, 1256 및 1063
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(3-피롤린-1-일)에틸]우레아(화합물 1-12)
IR(필름, ㎝-1): 3340, 2922, 2850, 1628, 1540, 1448, 1270 및 1055
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일)에틸]우레아(화합물 1-13)
IR(필름, ㎝-1): 3350, 2922, 2850, 1629, 1536, 1268, 1054 및 754
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)에틸]우레아(화합물 1-14)
IR(필름, ㎝-1): 3354, 2922, 2850, 1633, 1520 및 751
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-[(2RS)-1-메틸-2-피롤리디닐]에틸]우레아(화합물 1-15)
IR(필름, ㎝-1): 3329, 2922, 2850, 2786, 1626, 1536, 1448, 1407, 1375, 1227, 1124 및 1055
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[[(3RS)-1-메틸-3-피페리딜]메틸]우레아(화합물 1-16)
IR(필름, ㎝-1): 3326, 2922, 2850, 2782, 1626, 1538, 1448, 1268 및 753
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[[(2RS)-1-에틸-2-피롤리디닐]메틸]우레아(화합물 1-17)
IR(필름, ㎝-1): 3338, 2923, 2851, 1633, 1538, 1448, 1406, 1374, 1246, 1056 및 754
·1-[[1-(벤질옥시카보닐)-4-피페리딜]메틸]-3-(2-사이클로헥실에틸)-3-(2-하이드록시에틸)우레아(화합물 1-18)
융점: 94.5 ∼ 95.5 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3247, 2923, 2850, 1700, 1618, 1557, 1477, 1452, 1435, 1365, 1318, 1282, 1254, 1244, 1220 및 1149
·1-[(2RS)-2-(t-부틸디메틸실록시)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-3-(2-사이클로헥실에틸)-3-(2-하이드록시에틸)우레아(화합물 1-19)
IR(필름, ㎝-1): 3340, 2926, 2852, 2803, 1633, 1530, 1460, 1405, 1360, 1283, 1251, 1167, 1097, 1012, 836, 810, 777 및 754
·1-[2-[4-(t-부틸디메틸실록시)-1-피페리딜]에틸]-3-(2-사이클로헥실에틸)-3-(2-하이드록시에틸)우레아(화합물 1-20)
IR(필름, ㎝-1): 3339, 2926, 2853, 1630, 1536, 1471, 1449, 1407, 1375, 1360, 1252, 1098 및 1056
·1-[2-[(2S)-2-[(t-부틸디메틸실록시)메틸]-1-피롤리디닐]에틸]-3-(2-사이클로헥실에틸)-3-(2-하이드록시에틸)우레아(화합물 1-21)
IR(필름, ㎝-1): 3340, 2925, 2853, 1631, 1530, 1471, 1448, 1255 및 1088
·1-[2-(1-아다만틸)에틸]-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(1-페피리딜)에틸]우레아(화합물 1-22)
실시예 2: 1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]우레아(화합물 2-1)
리튬 알루미늄 하이드라이드(117 ㎎)를 질소 기체 분위기 하에서 얼음으로 냉각시키면서 무수 에테르(10 ㎖)에 현탁시킨 다음, 생성된 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 3-(2-사이클로헥실에틸)-3-(2-하이드록시에틸)-1-[[1-(벤질옥시카보닐)-4-피페리딜]메틸]우레아(화합물 1-18, 454 ㎎) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45 분간 교반하였다. 반응 액체에, 상기 중에 더 이상 포말이 생성되지 않을 때까지 에틸 아세테이트 및 1N 염산을 점진적으로 적가하고 1N 염산을 상기 반응 액체에 추가로 가하였다. 이어서 에테르를 가하여 상기 액체를 세척하였다. 생성된 수성 상에 수산화 나트륨의 2N 수용액을 가하여 상기 반응 액체를 염기성으로 만들고, 이어서 상기 수성 상을 클로로포름으로 추출하였다. 생성된 유기 상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 이어서 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(화합물 2-1, 361 ㎎)을 수득하였다.
(화합물 2-1)
IR(필름, ㎝-1): 3328, 2922, 2850, 2784, 1629, 1540, 1448, 1406, 1374, 1276 및 1154
실시예 3: 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아(화합물 3-1)
1-(2-사이클로헥실에틸)-1-(2-하이드록시에틸)-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아(화합물 1-1, 0.94 g) 및 트리페닐 포스핀(1.52 g)을 질소 기체 분위기 하에서 무수 테트라하이드로푸란(14 ㎖)에 용해시키고 생성 용액을 염화 나트륨-얼음 냉각하에서 30 분간 교반하였다. 상기 냉각된 용액에 디이소프로필 아조디카복실레이트(1.14 ㎖) 및 무수 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 티오아세트산(0.44 g) 용액을 상기 용액의 온도를 5 ℃ 이하로 유지시키면서 순서대로 가하였다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반한 후에, 탄산 수소 나트륨(40 ㎖)의 포화 수용액을 반응 용액에 가한다음 혼합물을 에테르로 추출하였다. 생성된 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 유질 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(화합물 3-1)을 수득하였다.
(화합물 3-1)
IR(필름, ㎝-1): 3392, 2923, 2850, 1692, 1633, 1532, 1250 및 1222
실시예 3에 사용된 과정과 유사한 과정을 반복하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-피롤리디닐)에틸]우레아(화합물 3-2)
IR(필름, ㎝-1): 3350, 2923, 2851, 2794, 1693, 1634, 1537, 1447, 1404, 1354, 1294, 1138, 951 및 753
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[3-(1-피롤리디닐)프로필]우레아(화합물 3-3)
IR(필름, ㎝-1): 3324, 2922, 2598, 2484, 1691, 1633, 1531, 1448, 1295,1135, 951 및 753
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[3-(1-피페리딜)프로필]우레아(화합물 3-4)
IR(필름, ㎝-1): 3350, 2923, 2851, 1693, 1632, 1537, 1446 및 1133
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아(화합물 3-5)
IR(필름, ㎝-1): 3396, 2923, 2848, 2795, 1691, 1636, 1535, 1450, 1293, 1165, 1014, 950 및 760
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-[(1S)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1-펜에틸 우레아(화합물 3-6)
[α]D20: -12.2°(c=1.0, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3391, 2936, 2796, 1681, 1643, 1530, 1496, 1455, 1286, 1140, 1013, 750 및 701
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(4-모르폴리닐)에틸]우레아(화합물 3-7)
IR(필름, ㎝-1): 3400, 2921, 2850, 1691, 1639, 1531, 1447, 1356, 1296, 1140, 1118, 949 및 865
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[3-(4-모르폴리닐)프로필]우레아(화합물 3-8)
IR(필름, ㎝-1): 3360, 2922, 2851, 1693, 1632, 1532, 1293 및 1118
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-호모피페리딜)에틸]우레아(화합물 3-9)
IR(필름, ㎝-1): 3367, 2922, 2850, 1693, 1634, 1532, 1448, 1402, 1355, 1294, 1219 및 1135
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(4-메틸-1-피페리딜)에틸]우레아(화합물 3-10)
IR(필름, ㎝-1): 3400, 2922, 2850, 1693, 1633, 1531, 1448, 1293, 1132, 951 및 753
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(4-디메틸아미노)-1-피페리딜]에틸]우레아(화합물 3-11)
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(3-피롤린-1-일)에틸]우레아(화합물 3-12)
IR(필름, ㎝-1): 3368, 2923, 2851, 2789, 1692, 1634, 1535, 1137 및 754
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일)에틸]우레아(화합물 3-13)
IR(필름, ㎝-1): 3400, 2922, 2850, 1691, 1637, 1531, 1137 및 754
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)에틸]우레아(화합물 3-14)
IR(필름, ㎝-1): 3398, 2922, 2850, 1692, 1644, 1531, 1136 및 747
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-[(2RS)-1-메틸-2-피롤리디닐]에틸]우레아(화합물 3-15)
IR(필름, ㎝-1): 3350, 2922, 2850, 2780, 1694, 1633, 1538, 1448, 1355, 1295, 1214, 1136 및 1019
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[[(3RS)-1-메틸-3-피페리딜]메틸]우레아(화합물 3-16)
IR(필름, ㎝-1): 3350, 2923, 2850, 2777, 1693, 1632, 1537, 1448, 1293, 1139, 950 및 753
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[[(2RS)-1-에틸-2-피롤리디닐]메틸]우레아(화합물 3-17)
IR(필름, ㎝-1): 3368, 2923, 2851, 1693, 1640, 1530, 1448, 1402, 1355, 1293, 1220, 1137, 950 및 753
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]우레아(화합물 3-18)
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-[(2RS)-2-(t-부틸디메틸실록시)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-1-(2-사이클로헥실에틸)우레아(화합물 3-19)
IR(필름, ㎝-1): 3411, 2926, 2852, 2795, 1693, 1644, 1520, 1456, 1403, 1359, 1294, 1250, 1166, 1111, 1014, 836 및 777
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-[2-[4-(t-부틸디메틸실록시)-1-피페리딜]에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)우레아(화합물 3-20)
IR(필름, ㎝-1): 3407, 2926, 2854, 1692, 1640, 1531, 1448, 1293, 1100 및 1056
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-[2-[(2S)-2-[(t-부틸디메틸실록시)메틸]-1-피롤리디닐]에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)우레아(화합물 3-21)
[α]D20: -23.8°(c=1.0, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3401, 2925, 2854, 1692, 1541, 1530, 1448, 1357, 1292, 1253, 1103 및 1006
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-[2-(1-아다만틸)에틸]-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아(화합물 3-22)
실시예 4: 1-(2-사이클로헥실에틸)-1-[2-(메틸티오)에틸]-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아(화합물 4-1)
무수 테트라하이드로푸란(5.9 ㎖) 중의 2-(1-피페리딜)에틸아민(151 ㎎) 용액에 질소 기체 분위기 하에서 1,1'-카보닐 디이미다졸(228 ㎎)을 가하고 생성 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 이어서 2-사이클로헥실-N-[2-(메틸티오)에틸]에틸아민 하이드로클로라이드(309 ㎎)를 상기 혼합물에 가하고 생성 혼합물을 45 분간 가열환류시켰다. 에틸 아세테이트를 얼음으로 냉각시키면서 반응 용액에 가한 다음, 반응 용액을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액에 이어서 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 유질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(화합물 4-1)을 수득하였다.
실시예 5: 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[(2RS)-2-하이드록시 -3-(4-메틸-1-피페라디닐)프로필]우레아(화합물 5-1)
1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-[(2RS)-2-(t-부틸디메틸실록시)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-1-(2-사이클로헥실에틸)우레아(화합물 3-19, 748 ㎎)를 무수 테트라하이드로푸란(1.4 ㎖) 중에 질소 기체 분위기 하에서 용해시킨 다음, 생성된 용액에 테트라하이드로푸란(1.45 ㎖) 중의 염소화된 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드 1M 용액을 실온에서 교반하면서 가하고, 상기 혼합물을 2.5 일간 교반하였다. 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액을 반응 용액에 가하고 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 유기 상을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 유질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(화합물 5-1, 89 ㎎)을 수득하였다.
(화합물 5-1)
IR(필름, ㎝-1): 3350, 2923, 1691, 1630, 1532, 1449, 1355, 1292, 1244, 1166, 1139, 1104, 1012, 950, 818 및 755
실시예 5에 사용된 과정과 유사한 과정을 반복하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(4-하이드록시-1-피페리딜)에틸]우레아(화합물 5-2)
IR(필름, ㎝-1): 3388, 2923, 2850, 1693, 1632, 1537, 1448, 1406, 1356, 1294, 1137 및 1074
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)-1-피롤리디닐]에틸]우레아(화합물 5-3)
[α]D20: -23.2°(c=1.0, 메탄올)
IR(필름, ㎝-1): 3390, 2922, 2850, 1692, 1631, 1536, 1448, 1406, 1355, 1294, 1246, 1137 및 1042
실시예 6: 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아 하이드로클로라이드(화합물 6-1)
에테르 중의 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아(화합물 3-1, 618 ㎎) 용액에 에틸 아세테이트(0.4 ㎖) 중의 4N염화 수소 용액을 가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 결정 형태의 표제 화합물(화합물 6-1, 401 ㎎)을 수득하였다.
융점: 131.5 ∼ 133.5 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3391, 2923, 2852, 2619, 2585, 2498, 2409, 1684, 1633, 1538, 1485, 1453, 1414, 1403, 1354, 1297, 1247, 1222, 1197, 1137 및 1112
실시예 6에 사용된 과정과 유사한 과정을 반복하여 하기의 화합물들을 수득하였다.
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]에틸]우레아 디하이드로클로라이드(화합물 6-2)
융점: 170 ℃(분해)
IR(KBr, ㎝-1): 3442, 2922, 2851, 2653, 1694, 1631, 1536, 1449, 1409 및 1294
·1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]우레아 하이드로클로라이드(화합물 6-3)
융점: 178.5 ∼ 179.3 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3331, 2922, 2850, 2692, 2576, 2528, 1699, 1630, 1539, 1481, 1449, 1432, 1409, 1354, 1314, 1292, 1255, 1214 및 1136
·1-(2-사이클로헥실에틸)-1-[2-(메틸티오)에틸]-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아 하이드로클로라이드(화합물 6-4)
융점: 68.9 ∼ 70.8 ℃
IR(KBr, ㎝-1): 3384, 3298, 2924, 2851, 2641, 2585, 2551, 1657, 1626, 1560, 1496, 1448, 1408, 1360, 1325, 1298, 1254, 1224, 1204, 1185, 1152, 1101 및 1083
약학 제제의 예
본 발명의 화합물을 함유하는 경구 투여 약물 및 주사액의 일반적인 제형예를 하기에 나타낼 것이다.
1) 정제: 제형 1(100 ㎎ 당)
상기 제형의 각 정제를 코팅제(이를테면 일반적으로 사용되는 코팅제, 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 마크로골 또는 실리콘 수지) 2 ㎎으로 코팅하여 목적하는 코팅된 정제(하기 제형의 정제들로 마찬가지로 동일한 방법으로 제조되었다)를 수득하였다. 또한, 목적하는 정제를 본 발명에 따른 화합물과 각종 첨가제들의 양을 적합하고 다양하게 변화시켜 제조할 수 있다.
2) 캡슐: 제형 1(150 ㎎ 당)
목적하는 캡슐을 본 발명의 화합물 대 락토오즈의 혼합비를 적합하고 다양하게 변화시켜 제조할 수 있다.
3) 주사액: 제형 1(10 ㎖ 당)
목적하는 주사액을 본 발명의 화합물 대 첨가제의 혼합비를 적합하고 다양하게 변화시킴으로써 제조할 수 있다.
약리 시험
각각의 후보 화합물을 문헌[McGeehan et al., Nature, 1994, 370:558-561]에 제안된 방법에 따라 생체 외 시험 또는 생체 내 시험에 의해 리포폴리사카라이드(LPS)에 의한 자극에 의해 유발된 TNF-α 생성 억제 효과에 대해 검사하였다.
1) 생체 외 시험
시험을 LPS에 의한 자극에 의해 유발된 인간 단핵 세포주 THP-1에 의해 생성된 TNF-α의 양을 측정함으로써 수행하였다.
본 시험에 사용된 배양 배지는 송아지 태아 혈청(10%), L-글루타민(2 mM), 2-머캅토에탄올(50 μM), 페니실린(50 유니트/㎖) 및 스트렙토마이신(50 ㎍/㎖)이 보충된 RPMI 1640 배양 배지였다.
세포에 대해서, 상기 배양 배지에서 배양된 인간 단핵 세포주 THP-1을 100 x g에서 5 분간 원심분리시켜 상등액을 제거하고 이어서 실제로 사용하기 전에 새로운 배양 배지에 다시 현탁시켰다. 본 시험에 사용된 LPS는 에스 티피무리움(S. Typhimurium)으로부터 유래된 것이며 이를 정제 수에 용해시키고 이어서 사용 전에 배양 배지로 희석하였다. 시험하려는 각 화합물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 실제로 사용하기 전에 배양 배지로 희석하였다.
상기 방법에 따라 제조된 세포(106세포/㎖)를 LPS(2 ㎍/㎖) 및 시험 화합물(10-5M)과 혼합하고, 상기 세포를 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하고 이어서 1000 x g에서 5 분간 원심분리시켰다. 생성된 배양 배지의 상등액을 인간 TNF-α-특이적인 ELISA 키트를 사용하여 TNF-α 수준에 대해 검사하였다. 이와 관련하여, 세포를 어떠한 LPS도 없는 배양 배지에서 배양하여 얻은 상등액(대조용)은 결코 어떠한 TNF-α도 포함하지 않음이 입증되었다.
각각의 후보 화합물에 대해 관찰된 TNF-α 생성 억제 효과를 하기 식에 따라 측정하였다:
억제율(%)=100x(A-B)/A
상기 식에서,
A는 어떠한 후보 화합물도 없는 배양 배지로부터 수득된 상등액에서 검출된 TNF-α의 수준이고,
B는 후보 화합물을 함유하는 배양 배지로부터 수득된 상등액에서 검출된 TNF-α의 수준이다.
결과
예로서, 몇몇 시험 결과들 또는 10-5M 농도에서 관찰된 TNF-α 생성의 억제율(%)을 하기 표 1에 나타낸다.
표 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 낮은 농도에서 TNF-α 생성 억제 효과를 나타냄이 인정되었다.
2) 생체 내 시험
본 시험에 사용된 동물들은 체중이 약 20 g인 약 7 주된 암컷 마우스(그룹 당 5 마리의 동물)였다. 본 시험에 사용된 LPS는 살모넬라로부터 유래된 것이며, 상기를 실제로 사용하기 전에 인산염 완충된 생리 식염수(20 ㎍/㎖)에 용해시켰다. 각각의 후보 화합물을 2% 디메틸 설폭사이드 함유 생리 식염수에 용해또는 현탁시켜 균질한 용액 또는 현탁액(1 ㎎/㎖)을 수득하였다.
상기 제조된 LPS 용액(10 ㎖/㎏)을 각각의 시험 마우스에게 복강내 투여하였다. LPS 용액을 투여한 직 후에, 상기 제조된 각각의 후보 화합물 용액(10 ㎖/㎏, 후보 화합물 10 ㎎/㎏ 함유)을 각 동물에게 피하 주입하였다. LPS를 투여한 지 1 시간 후에, 각각의 동물을 경부 탈구에 의해 죽이고, 상기 동물로부터 혈액을 수거하고 이 혈액을 4 ℃, 3000 rpm에서 5 분간 원심분리시켰다. 생성된 혈장을 마우스 TNF-α-특이적인 ELISA 키트를 사용하여 TNF-α 수준을 검사하였다. 이와 관련하여, LPS를 투여하지 않은 동물 그룹(대조군)으로부터 유래된 혈장에서는 어떠한 TNF-α도 검출되지 않았다.
각각의 후보 화합물에 대해 관찰된 TNF-α 생성 억제 효과를 하기 식에 따라 측정하였다:
억제율(%)=100x(A-B)/A
상기 식에서,
A는 어떠한 후보 화합물도 투여하지 않은 동물 그룹으로부터 유래된 혈장에서 검출된 TNF-α의 수준이고,
B는 후보 화합물을 투여한 동물 그룹으로부터 유래된 혈장에서 검출된 TNF-α의 수준이다.
결과
각각의 후보 화합물을 10 ㎎/㎏의 투여량으로 피하 투여했을 때 관찰된 TNF-α 생성의 억제율(%)을 하기 표 2에 나타낸다.
상기 보다 상세히 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 탁월한 TNF-α 생성 억제 효과를 갖고 상기 화합물이 TNF-α와 관련된 질병, 이를테면 자가면역 질환, 예를 들어 만성 관절 류머티즘, 크론병 및 전신 홍반성 루프스, 이혼화증, 급성 감염 질환, 알러지, 발열, 빈혈 및 당뇨병의 치료제와 같은 약제로서 광범위하게 다양한 용도를 가짐이 분명하다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 하기 화학식 II의 그룹을 나타내고:
    화학식 II
    R2는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 카복실 그룹 또는 에스테르 그룹을 나타내거나, 또는 R1과 함께 고리를 형성할 수도 있고;
    R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬알킬 그룹, 아다만틸알킬 그룹, 아릴알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 아릴 그룹을 나타내고;
    R5는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알콕시 그룹 또는 아릴 그룹을 나타내고;
    R6및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬알킬 그룹, 사이클로알킬 그룹 또는 아릴 그룹을 나타내고;
    A1및 A2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 저급 알킬렌 그룹을 나타내나, 단
    R5와 R6및 R7중 어느 하나, 또는 R6및 R7이 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하며, 치환체 R3및 R4중 어느 하나는 사이클로알킬알킬 그룹, 아다만틸알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고, R2가 수소 원자 또는 아릴 그룹이고, R3및 R4가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 사이클로알킬알킬 그룹, 아다만틸알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹을 나타내고, R5가 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아릴 그룹이고, R6및 R7이 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹을 나타내고, A1및 A2가 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 그룹을 나타내는 우레아 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R6및 R7이 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹을 나타내고, A1이 탄소수 2의 알킬렌 그룹이고, A2가 탄소수 2 또는 3의 알킬렌 그룹인 우레아 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 사이클로알킬알킬 그룹, 아다만틸알킬 그룹 또는 아릴알킬 그룹이고, R4가 수소 원자인 우레아 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 아릴 그룹이고, R6및 R7이 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하는 우레아 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R6및 R7으로부터 형성된 5- 내지 7-원 고리가 질소, 산소 또는 황 원자를 추가로 포함하거나 또는 이중 결합을 포함할 수도 있는 우레아 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5및 R6또는 R7이 5- 내지 7-원 고리를 형성하고 고리의 형성에 관여하지 않는 R6또는 R7이 저급 알킬 그룹인 우레아 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I에서 R1이 수소 원자인 경우, 상기가 저급 알킬카보닐 그룹으로 보호되는 우레아 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-피롤리디닐)에틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[3-(1-피롤리디닐)프로필]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[3-(1-피페리딜)프로필]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-3-[(1S)-1-벤질-2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1-펜에틸 우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-[2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-호모피페리딜)에틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일)에틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[[(2RS)-1-에틸-2-피롤리디닐]메틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[2-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]에틸]우레아, 1-[2-(아세틸티오)에틸]-1-(2-사이클로헥실에틸)-3-[(1-메틸-4-피페리딜)메틸]우레아 및 1-(2-사이클로헥실-에틸)-1-[2-(메틸티오)에틸]-3-[2-(1-피페리딜)에틸]우레아뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물.
  10. 하기 화학식 III의 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체 및 그의 염:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R2내지 R7, A1및 A2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 나타낸 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 나타낸 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 TNF-α 생성 억제제.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 나타낸 N-치환되고-N'-치환된 우레아 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 자가면역 질환 치료제.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000061548A1 (fr) * 1999-04-07 2000-10-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'urée n-substitués-n'-substitués et compositions pharmaceutiques contenant ces dérivés
EP1561749B1 (en) * 2000-05-31 2007-03-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. TNF-Alpha production inhibitors for the treatment of autoimmune diseases

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4597902A (en) * 1981-05-20 1986-07-01 A. H. Robins Company, Incorporated N-(arylthioalkyl)-N'-(aminoalkyl)ureas
FR2664269B1 (fr) * 1990-07-05 1992-10-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives n-substitues d'alpha-mercapto alkylamines, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant.
US5475013A (en) * 1990-11-19 1995-12-12 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ATE170169T1 (de) * 1990-11-19 1998-09-15 Monsanto Co Retrovirale protease inhibitoren
GB9526560D0 (en) * 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
ES2202602T3 (es) * 1996-04-23 2004-04-01 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Tiadiazolil(tio)ureas utiles como inhibidores de la metaloproteasa matriz.
US5847148A (en) * 1997-04-10 1998-12-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazole derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
JP4344960B2 (ja) * 1997-05-23 2009-10-14 バイエル、コーポレイション アリール尿素によるｐ３８キナーゼ活性の阻害
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6492370B1 (en) * 1998-03-26 2002-12-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DK1086086T3 (da) * 1998-06-12 2005-01-24 Sod Conseils Rech Applic Imidazolylderivater og anvendelse deraf som somatostatinreceptorligander
CN1147469C (zh) * 1998-08-05 2004-04-28 参天制药株式会社 带有芳香族含氮杂环的新型脲衍生物
CN1161340C (zh) * 1998-11-30 2004-08-11 先灵公司 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues

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Patent event date: 20011006

Patent event code: PA01051R01D

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Patent event date: 20050303

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Patent event date: 20060710

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Patent event date: 20061201

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Patent event code: PE06011S01I