KR20010089822A - ((아미노이미노메틸)아미노)알칸카르복스아미드 및 이의치료법에서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유효 성분으로 하기 화학식Ⅰ의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 이 조성물은 인슐린 저항성 증후군과 관련된 병리의 치료에 사용될 수 있다 :
[화학식 Ⅰ]
[상기 식 중, R1, R2, R3및 A는 제 1항에서 정의한 바와 같다].
Description
본 발명은 인슐린 저항성 증후군과 관련된 병리의 치료에 있어, ((아미노이미노메틸)아미노)알칸카르복스아미드 유형의 유도체의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 유효 성분으로서 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 용매 화합물 및 약학적 허용가능 염을 함유하는 약학 조성물을 제공한다 :
[ 상기 식 중,
R1은 하기 기 중 하나로부터 선택되고 :
- H ;
- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C20) 알킬 :
아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;
R2및 R3는 독립적으로 하기 기 중에서 선택되며 :
- H ;
- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬 :
아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;
- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 헤테로시클로알킬 :
아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸 ;
(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬기로 더 치환될 수 있다) ;
- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴 :
아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;
- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C13) 헤테로아릴 :
아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;
(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬기로 더 치환될 수 있다) ;
- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴-(C1-C5) 알킬 :
아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;
A는 하기 기에서 선택되고 :
-CH2- ,
-CH2-CH2- ,
-CHR4- ,
이때 상기 R4는 하기 기중에서 선택된다 :
- H ;
- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C20) 알킬 :
아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸 ;
- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬 :
아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸 ;
- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 헤테로시클로알킬 :
아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸 ;
(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬기로 더 치환될 수 있다)].
헤테로아릴기는 특히 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 인돌릴, 벤조푸릴 및 이미다졸릴로부터 선택된다.
헤테로시클로알킬기는 특히 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피롤리디닐 및 테트라히드로피라닐로부터 선택된다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 군은 R1이 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 군은 R2가 하기의 기로부터 선택된다 :
- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬:
아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;
- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴기 :
아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;
- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C13) 헤테로아릴 :
아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;
(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬기로 더 치환될 수 있다).
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 군은 R2가 상기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C14) 아릴기로부터 선택된다.
출원인이 아는 바로는, Mazundar(Indian Drugs 1989, 27, 5, 292)가 기술한 α-구아니디노아세트아닐리드, 즉 R1=H, R2=페닐, R3=H 인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제외하면, 상기 화학식 Ⅰ의 화합물은 신규이다.
또한 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 토토머 형태, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 에피머에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 염기성 질소 원자를 함유하고, 무기산 또는 유기산으로 단일염화(monosalify) 또는 이염화(disalify)될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ 또는 Ⅳ 의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다 :
[상기 식 중,
R5는 -SCH3, 피라졸릴 또는 -SO3H 로부터 선택되고,
T는 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 보호기이다].
화학식 Ⅱ의 화합물은 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다 :
a)하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 하기 화학식 Ⅵ의 할로겐화아실과 반응시켜, 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 생성하는 단계 ;
[상기 식 중,
R2,R3및 A는 상기에 정의된 바와 같고,
L은 염소 또는 브롬 원자 또는 활성화된 에스테르 형태를 나타내며,
Z는 염소 또는 브롬 원자 또는 보호된 아미노기를 나타낸다] ;
b) 화학식 Ⅶ의 화합물을 칼륨 프탈이미드와 반응시키고, 이어서 히드라진일수화물 또는 니트리드와 반응시킨 후 환원시켜 R1= H 인 화학식 Ⅱ의 화합물을 생성하는 단계.
Z가 보호된 아미노기인 경우, 상기 단계에서 탈 보호화하여 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 생성하도록 하는 것이 좋다.
R1이 H이외의 것인 화학식 Ⅱ의 화합물은, 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅷ의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다 :
본 발명에 따른 조성물은, 인슐린 저항성 증후군(증후군 X)와 관련된 병리의 치료에 유용하다.
인슐린 저항성은 인슐린 활동의 감소(Presse Medicale, 1997, 26 (No. 14), 671-677 참조)를 특징으로 하고, 당뇨병, 좀 더 구체적으로 비-인슐린의존성 당뇨병(유형 Ⅱ 당뇨병 또는 NIDDM), 이상지혈증(dyslipidaemia), 비만, 동맥 고혈압 및 미소혈관계 및 거대혈관계 합병증(예, 죽상경화증(粥狀硬化症), 망막 장애 및 신경 장애) 의 많은 병리학적 상태에 관련되어 있다.
이러한 내용에 대해, 예를 들어 문헌 [Diabetes, Vol. 37, 1988, 1595-1607 ; Journal of Diabetes and its complications, 1998, 12, 110-119 또는 Horm. Res., 1992, 38, 28-32] 를 참조할 수 있다.
특히 본 발명의 조성물은 강한 혈당 저하(hypoglycaemic) 활성을 나타낸다.
또한 본 발명에 따른 조성물은 예를 들어 글리옥살의 당화(glycation)의 소위 메일러드(Maillard) 반응을 포함하여, 글루코스, 그의 산화 유도체 및 단백질의 아미노 관능기 사이의 당산화 반응으로부터 생성되는, "최종 당화 산물 (Advanced Glycosylation End products : AGEs)"의 형성으로 인한 만성 합병증의 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 점막 투과 (permucous) 또는 경피 투여를 목적으로 하는 형태로 제공될 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 약학 조성물을 주사 또는 다중복용 용기 (multi-dose bottle)용 용액 또는 현탁액 형태, 그대로의 또는 코팅된 정제, 필름 코팅 정제, 웨이퍼 캡슐, 겔라틴 캡슐, 알약, 교갑(cachet), 분말, 좌약 또는 직장 투여 캡슐, 또는 극성 용매에서 경피 투여 또는 점막 투과용 용액 또는 현탁액의 형태로 제조할 수 있다.
그러한 투여에 적합한 부형제는 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스의 유도체, 알카리 토금속 카르보네이트, 인산 마그네슘, 녹말, 변성 녹말 및 고형제인 락토오스이다.
직장 투여를 위해, 코코아 버터 또는 폴리에티렌 글리콜 스테아레이트가 바람직한 부형제이다.
비경구 사용을 위해서는, 물, 수용액, 생리식염수 및 등장성 (isotonic) 용액이 가장 분별있게 사용되는 전달 용액이다.
투여량은 0.5 mg 내지 1000 mg의 넓은 범위 내에서 치료상의 지시, 투여경로, 및 개인의 연령과 체중에 따라 또한 변화될 수 있다.
하기 실시예는 구조식 Ⅰ의 화합물 및 다양한 중간체의 제조 방법을 설명한다.
A - 화학식 Ⅶ 화합물의 제조예
N-(2,6-디메틸페닐)-3-클로로-프로판아미드의 제조
2 l 3-목 플라스크에 2,6-디메틸아닐린 121.8 g, 이소프로필에테르 300 ml 및 물 150 ml 를 장입하였다. 3-클로로프로파노일 클로라이드 126.5 g 을 내부온도가 5 내지 10℃ 가 되는 비율로 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 매질을 3시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 이소프로필 에테르 및 이어서 물로 세척한 후 마지막으로 건조시켰다. 백색 결정 126 g 을 수득하였다.
융점 = 134-136℃
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : 2.18 (s,6H); 2.81 (t,2H); 3.88 (t,2H); 7.03 (d,3H); 9.40 (s,1H)
화학식 Ⅶ 화합물의 특징 및 화학식이 표1에 비교되어 있다.
B- 화학식 Ⅱ 화합물의 제조예
N-(2,6-디메틸페닐)-3-아미노프로판아미드의 제조
3-목 플라스크에 DMF 400 ml, N-(2,6-디메틸페닐)-3-클로로프로판아미드 100 g 및 칼륨 프탈이미드 95.7 g을 장입하였다. 3시간 동안 환류하면서 교반 후, 반응 매질의 온도를 실온까지 낮추고 물 600 ml 를 첨가하였다. 1.5시간 동안 교반을 지속하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 물로 세척하였다. 백색 결정(융점 〉260℃) 140 g 을 수득하였다.
상기 결정을 3-목 플라스크에, 95°에탄올 800 ml 및 히드라진 일수화물 23.7 g 과 함께 장입하였다. 3시간 동안 환류하면서 교반후, 진한 염산 39 ml를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 지속하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척한 후, 에탄올 상을 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 물에 용해시켰다; 남아있는 불용성 물질을 여과하고 수성 상을 농축시켜 108 g 의 크림-백색 고체를 얻었다.
융점 = 239-241℃
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : 2.22 (s,6H); 2.44 (t,2H); 2.88 (t,2H); 7.07 (s,3H); 9.50 (s,1H)
화학식 Ⅱ 화합물의 특징 및 화학식이 표2에 비교되어 있다.
C- 화학식 Ⅱ 화합물의 제조예
N-(2,6-디메틸페닐)-2-메틸아미노-아세트아미드의 제조
밀폐 스테인레스강 반응기에 N-(2,6-디메틸페닐)-2-클로로-아세트아미드 80g 및 40% 메틸아민 수용액 600ml를 넣었다. 이 혼합물을 교반하면서 80℃에서 4시간 동안 가열하고 이어서 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 상기 수용액을 수산화 나트륨을 사용하여 염기화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨 하에서 건조하고 농축시켜 무색 오일 60 g을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : 2.15 (s,6H) ; 2.44 (s,3H) ; 3.50 (s,2H) ; 6.50 (s,1H) ; 7.07 (s,3H) ; 9.58 (s,1H)
화합물의 특징 및 화학식이 표3에 비교되어 있다.
D- 화학식 Ⅰ 화합물의 제조예
2-아미노이미노메틸아미노-N-(시클로헥실)-아세트아미드의 제조
둥근바닥 플라스크에 2-아미노-N-시클로헥실-아세트아미드 15 g, 1-아미노이미노메틸피라졸 히드로클로라이드 14.6 g 및 디옥산 100 ml를 장입하였다. 18시간동안 환류하면서 교반 후, 반응 매질의 온도를 실온까지 낮추고 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 16 g 의 백색 고체를 수득하였다.
융점 = 232-234℃
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : 1.19 (m,5H); 1.62 (m,5H); 3.46 (m,1H); 3.78 (d,2H); 7.21 (s,4H); 7.68 (t,1H); 8.16(d,1H)
화학식 Ⅰ 화합물의 특징 및 화학식이 표4 에 비교되어 있다.
약리학적 연구 결과가 하기에 기술될 것이다.
Nostz 래트에 대한 항당뇨 활성의 연구
화학식Ⅰ화합물의 항당뇨성 활성은, 스트렙토조토신을 사용하여 래트에 유도된 비-인슐린의존성 당뇨의 실험 모델에서 경구적으로 측정되었다.
비-인슐린의존성 당뇨 모델은 출생 당일에 스트렙토조토신을 신생아 주사한 래트에게서 수득된다.
사용된 당뇨 래트는 생후 8주된 것이다. 동물들은 출생일로부터 실험일까지 21 내지 22℃ 로 조절된 사육실에서, 오전 7시부터 오후 7시까지는 밝고 오후 7시부터 오전 7시까지는 어두운, 고정된 주기하에서 사육되었다. 래트들의 식이는 후 흡수단계로 음식을 주지 않는 실험전 2시간동안의 금식을 제외하고는, 물과 음식이 마음대로 제공되는 유지 식이로 구성되었다.
래트에게 1일(d1) 또는 4일(d4)동안 시험 제품을 경구적으로 투약하였다. 제품의 최종 투여 2시간 후, 소듐 펜토바르비탈(Nembutal)로 동물을 마취한지 30분 후에, 300㎖의 혈액을 꼬리 끝에서 채취하였다. 수득된 결과는 표5의 예시 방법으로 비교되어있다. 이 결과들은 화학식 Ⅰ 화합물의 당뇨 동물에서 혈당증 (glycaemia)를 감소시키는 효능을 나타낸다. 이러한 결과들은 d0(치료전)에 대한 d1 및 d4(치료일의 수) 의 혈당증(glycaemia) %변화로 표현된다.
항당산화(antiglycoxidation) 활성의 연구
또한 화합물Ⅰ은 소위 메일러드(Maillard) 반응을 글리옥살과 같은 α-디카르보닐 유도체에 대한 "청소(scavening)" 효과로 억제할 수 있고, 이는 항당화 (antiglycation) 효과이다. 이러한 화학식 Ⅰ의 화합물에 의한 메일러드 (Maillard) 반응 억제 효과를 화학식 Ⅰ 화합물의 존재 또는 부재 하에서 메틸글리옥살과 함께 알부민을 배양(incubation)하는 동안 생성되는 케타민(프룩토아민)을 분석함으로써 생체 외에서 연구하였다.
0.2 M, pH 7.4 인산염 완충액내의, 소 알부민의 6.6 mg/㎖ 용액을 1mM 농도의 본 발명에 따른 화합물의 존재 또는 부재하에서, 1mM 메틸글리옥살과 함께 배양하였다. 살균조건하에서, 37℃에서 6일동안 배양을 실행하였다. 배양기간의 말기에, 시판 프룩토아민 분석 키트(kit "FRA", 상품 참조번호: 0757055, Roche S.A. 제품)로 제조자의 지시에 따라 케타민의 양을 측정하였다. 이러한 실험 조건하에서, 화학식 Ⅰ 화합물의 존재하에서 메틸글리코옥살과 함께 알부민의 배양후 프룩토아민의 농도는 화학식 Ⅰ 화합물의 부재하에서 알부민을 메틸글리옥살과 배양했을 때보다 30내지 50% 낮았다.
Claims (13)
- 유효 성분으로 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 용매 화합물 및 약학적 허용가능 염을 함유하는 약학 조성물 :[화학식 Ⅰ][ 상기 식 중,R1은 하기 기 중 하나로부터 선택되고 :- H ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C20) 알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;R2및 R3는 독립적으로 하기 기 중에서 선택되며 :- H ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 헤테로시클로알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸 ;(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬기로 더 치환될 수 있다) ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴 :아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C13) 헤테로아릴 :아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬기로 더 치환될 수 있다) ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴-(C1-C5) 알킬 :아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;A는 하기 기에서 선택되고 :-CH2- ,-CH2-CH2- ,-CHR4- ,이때, 상기 R4는 하기 기에서 선택된다 :- H ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C20) 알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸 ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 헤테로시클로알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬 기로 더 치환될 수 있다)].
- 제 1항에 있어서, R1이 H 및 (C1-C6) 알킬기로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, R2가 하기 기에서 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물 :- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴 :아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C13) 헤테로아릴 :아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬기로 더 치환될 수 있다).
- 제 1항에 있어서, R2가 제 1항에 정의된 바와 같이 치환 가능한 (C6-C14) 아릴기로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 조성물.
- 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 (단, R1= H, R2= 페닐, R3= H 를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물은 제외함) 및 이의 용매 화합물 및 약학적 허용가능 염.[화학식 Ⅰ][ 상기 식 중,R1은 하기 기 중 하나로부터 선택되고 :- H ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C20) 알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;R2및 R3는 독립적으로 하기 기 중에서 선택되며 :- H ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 헤테로시클로알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸 ;(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬기로 더 치환될 수 있다) ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴 :아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 티오 알킬, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C13) 헤테로아릴 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬기로 더 치환될 수 있다) ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴-(C1-C5) 알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;A는 하기 기에서 선택되고 :-CH2- ,-CH2-CH2- ,-CHR4- ,이때, 상기 R4는 하기 기에서 선택된다 :- H ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C20) 알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸 ;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 헤테로시클로알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬 기로 더 치환될 수 있다)].
- 제 5항에 있어서, R1이 H 및 (C1-C6) 알킬기로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물.
- 제 5항에 있어서, R2가 하기의 기로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물 :- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C3-C8) 시클로알킬 :아미노, 히드록실, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸;- 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C6-C14) 아릴 :아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5) 알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;- N, O 및 S 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 하나 이상의 하기 기로 치환 또는 비치환된 (C1-C13) 헤테로아릴 :아미노, 히드록실, 할로겐, (C1-C5) 알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C5) 알킬티오, (C1-C5)알킬아미노, 트리플루오로메틸, 시아노 ;(이때 질소 원자는 (C6-C14) 아릴, (C6-C14) 아실 또는 (C1-C5) 알킬기로 더 치환될 수 있다).
- 제 5항에 있어서, R2가 제 1항에 정의된 바와 같이 치환 가능한 (C6-C14) 아릴기로부터 선택되는 화합물.
- 하기 화학식 Ⅱ의 화합물의 하기 화학식 Ⅲ 또는 Ⅳ 의 화합물과의 반응에 의한 제 3항에 따른 화합물의 제조 방법 :[화학식 Ⅱ][화학식 Ⅲ ][화학식 Ⅳ ][상기 식 중,R5는 -SCH3, 피라졸릴 또는 -SO3H 로부터 선택되고,T는 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐 보호기이다].
- 인슐린 저항성 증후군과 관련된 병리 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1항에서 정의된 화합물의 용도.
- 혈당 저하(hypoglycaemic)효능을 갖는 약제의 제조를 위한, 제 1항에서 정의된 화합물의 용도.
- 항당산화(antiglycoxidational)약제의 제조를 위한, 제 1항에서 정의된 화합물의 용도.
- 제1항의 조성물의 유효량을 인슐린 저항성 증후군과 관련된 병리의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항성 증후군과 관련된 병리를 겪고 있는 환자의 치료 방법.
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