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KR20010089753A - 아릴알카노일 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

아릴알카노일 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR20010089753A
KR20010089753A KR1020017008423A KR20017008423A KR20010089753A KR 20010089753 A KR20010089753 A KR 20010089753A KR 1020017008423 A KR1020017008423 A KR 1020017008423A KR 20017008423 A KR20017008423 A KR 20017008423A KR 20010089753 A KR20010089753 A KR 20010089753A
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carbamimidoyl
cyclohexyl
alkyl
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KR1020017008423A
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데포싸엘리자베트
하이넬트우베
클링글러오트마르
졸러게르하르트
맛터한스
알-오베이디파하드디.
왈저아민
빌트구제페터
Original Assignee
로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Publication date
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Abstract

본 발명은 신규한 응혈 단백질 억제용 화합물, 보다 구체적으로 화학식 I의 아릴알카노일 유도체에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) 및 R(6b)는 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 응혈 효소 인자 Xa의 억제제이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법, 인자 Xa 활성 억제방법 및 응혈 억제방법, 인자 Xa 활성의 억제로 치료되거나 예방될 수 있는 질환(예: 혈전색전증)의 치료 및 예방에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도 및 이러한 질환에 적용될 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 혼합물로 함유하거나 다르게는 불활성 담체와 함께 함유하는 조성물, 특히 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조 물질과 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

아릴알카노일 유도체, 이의 제조방법, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{Arylalkanoyl derivatives, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them}
본 발명은 신규한 응혈 단백질 억제용 화합물, 보다 구체적으로 화학식 I의 아릴알카노일 유도체에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) 및 R(6b)는 아래에 정의하는 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 응혈 효소 인자 Xa의 억제제이다. 본 발명은 또한, 인자 Xa 활성 억제방법 및 응혈 억제방법, 혈전색전성 질환과 같은 인자 Xa 활성의 억제에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 질환의 치료 및 예방에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도 및 이러한 질환에 적용될 약제 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 혼합물로 또는 불활성 담체와 함께 함유하는 조성물, 특히 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 보조 물질과 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
응혈 형성능은 생존에 치명적이다. 그러나, 특정한 질환 상태에서, 순환계 내에서의 응혈 형성은 그 자체로 이환상태의 근원이다. 그럼에도 불구하고, 생명을 위협하는 출혈이 따를 수 있으므로 응집 시스템을 완전히 억제하는 것은 이러한 질환에 바람직하지 않다. 응혈의 혈관내 형성의 경우를 감소시키기 위해, 당해 기술 분야의 숙련인들은 인자 Xa의 효과적인 억제제, 또는 응괴 형성 동안 트롬빈을 활성화시키는 데 도움이 되는 프로트롬비나제 복합체로 혼입되는 효소인 프로트롬비나제를 개발하고자 노력하고 있다. 적합한 농도의 이러한 억제제는 응집을 개시하는 데 필요한 프로트롬비나제 형성제의 양을 증가시킬 수 있으나, 일단 트롬빈의 역치 농도가 수득되어지면 응집 과정을 과도하게 연장시킬 수 없다.
응혈은 혈장 효소원이 제한된 단백분해에 의해 연속적으로 활성화되는, 점진적으로 증폭된 일련의 효소 활성화 반응을 포함하는 복잡한 과정이다. 기계 작용적으로, 응혈 캐스케이드는 인자 X의 활성화에서 일치하는 내재성 경로와 외인성 경로로 나뉘며, 트롬빈의 후속 생성은 통상의 단일 경로를 통해 진행된다[참조: 반응식 1(응혈 캐스케이드)].
현 증거를 통해, 내재성 경로는 피브린 형성의 유지와 성장에 중요한 역할을 하는 반면, 외인성 경로는 혈액 응고의 개시 단계에 중요한 것으로 거론된다. 일반적으로, 혈액 응고는 조직 인자(TF)/인자 VIIa 복합체의 형성시에 물리적으로 개시되는 것으로 받아들여진다. 일단 형성되면, 당해 복합체는 인자 IX와 인자 X를 활성화시킴으로써 응고를 신속하게 개시한다. 이어서, 새로 생성된 활성화된 인자 X, 즉 인자 Xa는 인자 Va 및 인지질과 1:1 복합체를 형성하여 프로트롬비나제 복합체를 형성하며, 이는 트롬빈의 전구체 프로트롬빈으로부터의 활성화를 통해 가용성 피브리노겐을 불용성 피브린으로 전환시키는 데 관여한다. 시간이 경과함에 따라, 인자 VIIa/조직 인자 복합체의 활성(외인성 경로)은, 인자 Xa에 복합되는 경우 인자 VIIa/조직 인자의 단백분해 활성을 직접 억제할 수 있는 쿠니츠(Kunitz)형 프로테아제 억제제 단백질, TFPI에 의해 억제된다. 억제된 외인성 시스템의 존재하에응고 과정을 유지하기 위해, 추가의 인자 Xa는 내재성 경로의 트롬빈 매개된 활성을 통해 생성된다. 따라서, 트롬빈은 그 자신의 생성과 피브리노겐의 피브린으로의 전환을 매개하는 이중 자가촉매 역할을 한다.
트롬빈 생성의 자가촉매 특성은 조절되지 않는 출혈에 대한 중요한 보호수단이며, 일단 소정의 역치량의 프로트롬비나제가 존재하면 혈액 응고는 멈추게 되어, 예를 들어, 출혈 중지에 영향을 미칠 수 있음이 확실하다. 따라서, 트롬빈을 직접 억제하지 않으면서 응고를 억제하는 제제를 개발하는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 이러한 억제제의 바람직함을 장시간 지속적으로 인식함에도 불구하고, 현재 효과적인 특정 Xa 억제제는 임상학적 사용시 존재하지 않는다.
다수의 임상학적 적용에서, 혈관내 응혈을 예방하거나 응고방지제 치료를 위한 필요성은 상당하다. 시판 중인 시약은 다수의 특이적 임상 적용에 만족스럽지 않다. 예를 들어, 전체 둔부를 교체한 환자 중 약 50%에서 심정맥 혈전증(DVT)이 나타난다. 현재 승인된 치료법은 고정된 투여량의 저분자량 헤파린(LMWH)과 다양한 투여량의 헤파린이다. 이들 시약을 사용하여도, 환자 중 10 내지 20%가 DVT를 나타내고 5 내지 10%가 출혈 합병증을 나타낸다.
보다 양호한 응고방지제가 필요한 또 다른 임상학적 상황은 내강전위 관상 혈관 성형술을 받은 피검자와 심근 경색의 위험이 있거나 협심증을 앓는 피검자에 관련된다.
가장 널리 사용되는 응혈 억제제는 헤파린과 관련 황화 폴리사카라이드, LMWH 및 헤파린 설페이트이다. 이들 분자는 응집 과정의 천연 조절자, 안티-트롬빈 III의 트롬빈 및 인자 Xa로의 결합을 촉진시킴으로써 응집방지 효과를 나타낸다. 헤파린의 억제 활성은 주로 트롬빈으로 향하며, 이는 인자 Xa보다 약 100배나 빠르게 불활성화된다. 헤파린에 비해, 헤파린 설페이트와 LMWH가 트롬빈보다 다소 더 강력한 Xa의 억제제임에도 불구하고, 시험관내에서의 차이는 가장 적당(3 내지 30배)하며 생체내 효과는 이치에 맞지 않을 수 있다. 히루딘과 히루로그는 현 임상학적 시도에서 두 개의 추가적인 트롬빈-특이적 응고방지제이다. 그러나, 트롬빈을 억제하는 이들 응고방지제는 또한 출혈 합병증과도 관련된다.
개코원숭이와 개에서의 임상 전 연구는 인자 Xa의 특이적 억제제가 직접적인 트롬빈 억제제로 관찰되는 출혈 부작용을 일으키지 않으면서 응혈 형성을 방지함을 나타낸다.
인자 Xa의 몇몇 특이적 억제제가 보고되어 있다. 예를 들어, 안티스타신("ATS")과 진드기 응고방지제 펩타이드("TAP")를 포함하는, 인자 Xa의 합성 억제제와 단백질 억제제는 둘 다 확인되었다. 의용거머리인, 거머리로부터 분리한 ATS는 119개의 아미노산을 함유하고 인자 Xa에 대한 Ki가 0.05nM이다. 오르니토도로스 모우바타인, 진드기로부터 분리한 TAP는 60개의 아미노산을 함유하고 인자 Xa에 대한 Ki가 약 0.5nM이다.
재조합으로 생성된 ATS와 TAP의 효능은 각종 동물 모델 시스템에서 연구되고 있다. 이들 억제제는 둘 다 다른 응고방지제에 비해 출혈 시간을 단축시키고 심정맥 혈전증의 트롬보플라스틴 유도된 결찰된 경정맥 모델에서의 응집을 방지한다. 당해 모델에서 수득한 결과는 시판 중인 특상의 시약인 헤파린을 사용하여 수득한결과와 상관있다.
피하 ATS는 또한 흩어진 혈관내 응고(DIC)의 트롬보플라스틴 유도된 모델에서 효과적인 치료법인 것으로 밝혀졌다. TAP는 "고전단" 동맥 혈전증과, 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT)의 임상학적으로 허용되는 연장, 즉 약 2배 이하의 연장을 가져오는 농도에서 폴리에스테르("DACRON") 그래프트의 외과적 교체로 인한 "감소된 유량"을 효과적으로 예방한다. 대조적으로, 표준 헤파린은 심지어 aPTT에서 5배의 증가를 가져오는 투여량에서도 혈전증과 그래프트 내의 감소된 유량을 예방하지 못 한다. aPTT는 트롬빈 억제제에 특히 민감한 응고에 대한 임상학적 분석치이다.
ATS와 TAP는 임상학적으로 개발되지 않았다. 이들 두 개의 억제제들의 한 가지 주요 단점은 요구되는 반복된 투여량의 투여로 중화 항체의 생성을 초래하여 이의 내재된 임상학적 사용을 제한한다는 점이다. 더욱이, TAP와 ATS의 크기는 경구 투여를 불가능하게 하고, 또한 이들 시약으로부터 혜택을 받을 수 있는 환자의 수를 제한한다.
인자 Xa의 특이적 억제제는 의학 수행시에 실질적인 실제값을 가질 수 있다. 특히, 인자 Xa 억제제는 현재 특상의 시약인, 헤파린과 관련 황화 폴리사카라이드가 효과가 없거나 단지 약간의 효과만이 있는 상황하에 유효할 수 있다. 따라서, 효과적인 저분자량 인자 Xa 특이적 응혈 억제제가 필요하나, 원치 않는 부작용을 일으키지 않는다.
효과적이지만 원치 않는 부작용을 일으키지 않는 저분자량의 인자 Xa 특이적응혈 억제제가 기재되어 있다[참조: 국제공개공보 제WO 95/29 189]. 저분자량의 인자 Xa 특이적 응혈 억제제로서의 인돌 유도체가 유럽 특허원 제97122901.8호에 제안되었다. 그러나, 효과적인 인자 Xa 특이적 응혈 억제제인 점 이외에, 이러한 억제제는 또한 유리한 약리학적 특성, 예를 들면, 세포질과 간에서의 높은 안정성 및 다른 세린 프로테아제에 비해 높은 선택도를 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 효과적이면서 위의 잇점을 또한 갖는 신규한 저분자량의 인자 Xa 특이적 응혈 억제제에 대한 필요성이 계속해서 존재한다.
본 발명은 인자 Xa 활성을 억제하는 신규한 화학식 I의 아릴알카노일 유도체를 제공하고 관련 장점을 또한 제공함으로써 이러한 필요성을 충족시킨다.
본 발명은 인자 Xa의 활성은 억제하지만 다른 프로테아제, 특히 혈액 응고 경로에 관여하는 프로테아제의 활성은 실질적으로 억제하지 않는 신규한 화학식 I의 아릴알카노일 유도체를 제공한다. 따라서, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R(1)은 (C1-C10) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4)알킬, 헤테로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 R(7)로 치환되거나 페닐 환에 어닐레이팅(annelating)되고, 아릴과 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(8)로 치환되고, 헤테로아릴 잔기의 질소원자가 이들 잔기로 치환되어 반대이온으로서 X-를 갖는 양으로 하전된 질소원자를 형성시키고, 헤테로알킬은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 잔기 R(9)로 치환된 질소원자를 함유하지 않거나 함유한다]이고,
R(2)는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R(3)은 아릴 또는 알킬 잔기가 잔기 R(11)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬 부분이 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(11)로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬이고,
R(4)는 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고,
R(5)는 수소, (C1-C10) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬 또는 천연 아미노산의 α-C원자의 잔기[여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 치환되지 않거나 하이드록시, 벤질옥시, 하이드록시카보닐 또는 N(R(9))2로 치환된다]이고,
R(4)와 R(5)는 이들이 결합되어 있는 -N-CH 그룹과 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 화학식 II 또는 화학식 III의 잔기를 형성하고,
R(6a)와 R(6b)는 서로 독립적으로 수소; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(15)로 치환된 (C1-C8) 알킬; 또는 (C6-C14) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴과 헤테로아릴은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 동일하거나 상이한 잔기 R(16)으로 치환되고, 헤테로아릴 잔기의 질소원자가 이들 잔기로 치환되어 반대이온으로서 X-를 갖는 양으로 하전된 질소원자를 형성시킨다)이고,
R(7)은 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시 또는 (C1-C6) 알킬(여기서, 1개 내지 모든 수소원자는 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된다)이고,
R(8)은 (C1-C10) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C10) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, SO2-(C1-C4) 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모; 또는 알킬 부분 또는 사이클로알킬 부분의 1개 내지 모든 수소원자가 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 (C1-C10) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C10) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬 또는 SO2-(C1-C4) 알킬이거나; 2개의 잔기 R(8)은 -O-(CH2)2-O-브릿지 또는 -(CH2)4-브릿지를 형성하고,
R(9)는 R(10)이거나 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고,
R(10)은 수소, 니트로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬카보닐, (C1-C6) 알콕시카보닐, (C1-C18) 알킬카보닐옥시-(C1-C6) 알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴옥시카보닐, 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시카보닐이고,
R(11)은 R(12), 치환되지 않거나 잔기 R(12)로 치환된 (C1-C4) 알킬, 또는 치환되지 않거나 N(R(9))2또는 (C1-C4) 알킬로 치환된 헤테로아릴이고,
R(12)는 N(R(9))2, CON(R(9))2, CN, 클로로, NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), C(=NR(13))-NHR(10) 또는 S(O)(=NR(9))-N(R(9))2이고,
R(13)은 R(10), 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시 또는, 치환되지 않거나 아릴 잔기가, 예를 들면, (C1-C4) 알콕시, 바람직하게는 메톡시, 클로로 또는 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸로 치환된 (C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시이고,
R(15)는 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(11) 또는 R(21)로 치환된 (C6-C10) 아릴; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(11) 또는 R(22)로 치환되고 헤테로아릴 잔기의 질소원자가 이들 잔기로 치환되어 반대이온으로서 X-를 갖는 양으로 하전된 질소원자를 형성시키는 헤테로아릴; 하나의 잔기 N(R(9))2로 치환된 헤테로아릴; O-헤테로아릴; S-헤테로아릴; 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬; 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬; COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, 옥소, OH, NR(19)R(20), R(12) 또는 천연 아미노산의 α-C 원자의 잔기이고,
R(16)은 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, COOR(17), CON(R(18))2, OH, NR(19)R(20), R(12), R(21), R(22) 또는 C(O)-(CH2)2-NH2이고,
R(17)은 수소, (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬이고,
R(18)은 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬, (C3-C10) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬(여기서, 알킬 및/또는 아릴은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(24)로 치환된다)이고,
2개의 잔기 R(18)은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환[이는 추가의 질소원자, 황원자 또는 산소원자를함유하지 않거나 함유하고 치환되지 않거나 (C6-C12) 아릴, 바람직하게는 페닐, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 벤질, 또는 나프틸 부분이 클로로로 치환된 나프틸-설포닐, 바람직하게는 7-클로로-나프탈렌-2-설포닐로 치환된다]을 형성하고,
R(19)는 수소 또는 R(20)이고,
R(20)은 (C6-C10) 아릴, 아미디노, 아세트이미도, R(25), 또는 치환되지 않거나 잔기 R(26)으로 치환된 2-피리딜이고,
R(21)은 치환되지 않거나 잔기 R(28)로 치환된 (C1-C4) 알킬; 시아노, CON(R(9))2, 하이드록시카보닐, (C1-C6) 알콕시카보닐, N(R(9))2, S(O)r-(C1-C4) 알킬, S(O)r-N(R(9))2, OR(17) 또는 R(11)이거나, 2개의 잔기 R(21)은 -O-CH2-O-브릿지를 형성하고,
R(22)는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬-카보닐(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 잔기 N(R(9))2로 치환된다); (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로 또는 N(R(9))2이거나, 2개의 잔기 R(22)는 -(CH2)q-브릿지(여기서, q는 3 또는 4이다)를 형성하고,
R(23)은 수소, -C(=NR(9))-R(39), R(9), 옥소, R(11), -NH-S(O)(=NR(9))-(C1-C4) 알킬 또는 -S(O)(=NR(9))-N(R(9))2이고,
R(24)는 (C1-C4) 알킬; 1개 내지 모든 수소원자가 플루오로 또는 클로로로 치환된 (C1-C4) 알킬; (C6-C10) 아릴, OR(17), N(R(9))2, CON(R(9))2, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노 또는 S(O)r-N(R(9))2이고,
R(25)는 수소, (C1-C4) 알콕시카보닐, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알킬카보닐 또는 SO2R(27)이고,
R(26)은 N(R(9))2또는 니트로이고,
R(27)은 (C1-C4) 알킬; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체, 즉 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 (C6-C10) 아릴; 또는 (C1-C4) 알콕시이고,
R(28)은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 NHR(25)이고,
R(39)는 수소, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 시아노로 치환된 (C1-C6) 알킬이고,
r은 0, 1 또는 2이고,
X-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
위의 화학식 II와 화학식 III에서,
R(14)는 수소, 하이드록시, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, N(R(9))2, 니트로 또는 시아노이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 알킬 잔기는 포화 또는 불포화 및 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 또한, 이는 치환체를 함유하거나, 예를 들면 알콕시 잔기, 알킬카보닐 잔기, 알콕시카보닐 잔기, 헤테로알킬-알킬 잔기, 사이클로알킬-알킬 잔기, 아릴알킬 잔기, 헤테로아릴알킬 잔기 및 아릴알킬카보닐 잔기와 같은 기타 잔기에서 치환체로서 나타나는 경우에 적용된다. 알킬 잔기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 이소헥실, 이소옥틸, 이소노닐, 이소데실, 네오펜틸, 3-메틸펜틸, 2급-부틸, 3급-부틸 및 3급-펜틸이며, 알케닐 잔기의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐(즉, 알릴), 부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐이고, 알키닐 잔기의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐(즉, 프로파르길), 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 사이클로알킬 잔기는 모노-, 디- 또는 트리사이클릭일 수 있으며, 환중에 결합된다. 또한, 이들은 치환체를 함유하거나, 기타 잔기에서 치환체로서 나타나는 경우 적용된다. 사이클로알킬 잔기의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 에틸-사이클로프로필, 디메틸-사이클로프로필, 프로필-사이클로프로필, 메틸-에틸-사이클로프로필, 부틸-사이클로프로필, 메틸-프로필-사이클로프로필, 디에틸-사이클로프로필, 펜틸-사이클로프로필, 헥실-사이클로프로필, 헵틸-사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 에틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 에틸-사이클로펜틸, 디메틸-사이클로펜틸, 프로필-사이클로펜틸, 부틸-사이클로펜틸, 메틸-프로필-사이클로펜틸, 디에틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 에틸-사이클로헥실, 프로필-사이클로헥실, 사이클로헵틸, 옥타하이드로-인덴, 비사이클로[4.2.0]옥탄, 옥타하이드로-펜탈렌, 비사이클로[3.3.1]노난, 테트라데카하이드로-페난트렌, 도데카하이드로-페날렌, 옥타하이드로-1,4-에타노-인덴, 테트라데카하이드로-페난트렌, 아다만틸 및 메틸-아다만틸(여기서, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸은 상기 기술된 바와 같이 직쇄 또는 측쇄일 수 있다)이다.
헤테로알킬의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 퍼하이드로피란, 테트라하이드로티오펜, 퍼하이드로티오피란, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 이미다졸리딘-2,4-디온, 헥사하이드로피라진, 헥사하이드로피리미딘, 피페라진, 디옥솔란, 퍼하이드로디옥산, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 퍼하이드로-1,2-옥사진, 퍼하이드로-1,3-옥사진, 퍼하이드로-1,4-옥사진, 퍼하이드로-1,3-티아진 및 퍼하이드로-1,4-티아진이다. 헤테로알킬중에 존재하는 치환체는 달리 언급하지 않는 한 모든 위치에서 결합될 수 있다.
O-헤테로아릴의 예는 2-, 3- 또는 4-피리딜옥시, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴옥시이다. S-헤테로아릴의 예는 2-, 3- 또는 4-피리딜티오, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴티오이다.
아릴의 예는 페닐, 나프틸 또는 9-플루오레닐 잔기이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 아릴알킬 잔기는 1개 내지 3개의 아릴 잔기를 함유할 수 있는 알킬 잔기로 이루어질 수 있다. 아릴알킬 잔기의 예는 페닐-메틸, 페닐-에틸, 페닐-프로필, 페닐-부틸, 나프틸-메틸, 나프틸-에틸, 나프틸-프로필, 나프틸-부틸, 디페닐-메틸, 디페닐-에틸, 디페닐-프로필, 디페닐-부틸, 나프틸-페닐-메틸, 나프틸-페닐-부틸, 디나프틸-부틸 및 트리페닐-에틸이다.
헤테로아릴 잔기의 예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 1H-피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 1H-벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-c]피리디닐, [1,2,4]옥사디아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐이다. 상기 잔기는 모든 가능한 위치에서 결합될 수 있다.
피리딜 잔기의 예는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이다. 이는 또한 질소원자가 알킬 그룹 등으로 치환되어 양으로 하전된 피리디늄 그룹을 형성시키는 피리딜 잔기에 적용된다. 상기 피리디늄 그룹은 반대이온으로서 X-를 갖는다.
일치환된 페닐 잔기에서, 치환체는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 위치할 수 있다. 페닐이 2회 치환되는 경우, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 페닐 잔기가 3개의 치환체를 갖는 경우, 치환체는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다. 페닐 잔기가 4개의 치환체를 갖는 경우, 치환체는 2,3,4,5-위치, 2,3,4,6-위치 또는 2,3,5,6-위치에 존재할 수 있다.
나프틸 잔기는 1-나프틸 및 2-나프틸일 수 있다. 치환된 나프틸 잔기에서, 치환체는 모든 위치, 즉 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 일치환된 1-나프틸 및 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-위치에서 일치환된 2-나프틸일 수 있다.
2개의 잔기 R(18)이 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 형성할 수 있고 N, S 및 O로부터의 하나의 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환의 예는 이미다졸린, 2,3-디하이드로-1H-이미다졸, 티아졸리딘, 2,3-디하이드로-티아졸, 옥사졸리딘, 2,3-디하이드로옥사졸, 피페라진, 1,2,3,4-테트라하이드로-피라진, 헥사하이드로-피리미딘, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘, 1,2-디하이드로-피리미딘, 헥사하이드로-피리다진, 1,2,3,4-테트라하이드로-피리다진, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리다진이다. 당해 환에 존재하는 치환체는 달리 언급되지 않는한 어떤 위치에도 결합될 수 있다.
천연 아미노산의 α-C-원자의 잔기의 예는 수소, 메틸, 이소프로필, 부틸,이소부틸, 아미노부틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 벤질, 4-하이드록시벤질, 인돌-3-일-메틸, 티오메틸, 메틸티오에틸, 이미다졸-4-일메틸, 하이드록시카보닐메틸, 하이드록시카보닐에틸, 아미노카보닐메틸, 아미노카보닐에틸 및 3-구아니디노프로필이다.
2개의 잔기 R(8) 또는 R(21)이 O-CH2-O-브릿지를 형성하는 화학식 I의 화합물에서, 당해 잔기들은 인접한다.
2개의 잔기 R(8)이 -(CH2)4-브릿지를 형성하는 화학식 I이 화합물에서, 당해 잔기들은 인접한다.
2개의 잔기 R(22)가 (CH2)q-브릿지를 형성하는 화학식 I의 화합물에서, 당해 잔기들은 인접한다.
R(4)와 R(5)가 이들이 결합되어 있는 -N-CH- 그룹과 함께 형성할 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환의 예는 피롤리디닐과 피페리디닐이다.
화학식 I의 화합물중의 바람직한 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬 잔기는 벤질(페닐메틸)이다.
(C1-C4) 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬을 의미한다.
(C1-C6) 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬을 의미한다.
(C1-C8) 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 알킬을 의미한다.
(C1-C10) 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 갖는 알킬을 의미한다.
(C1-C12) 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소원자를 갖는 알킬을 의미한다.
(C6-C10) 아릴은 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 갖는 아릴을 의미한다.
(C6-C14) 아릴은 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소원자를 갖는 아릴을 의미한다.
(C1-C4) 알콕시는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시를 의미한다.
(C1-C6) 알킬티오는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬티오를 의미한다.
(C1-C6) 알콕시는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시를 의미한다.
(C1-C4) 알콕시카보닐은 알콕시 부분에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시카보닐을 의미한다.
(C1-C6) 알콕시카보닐은 알콕시 부분에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시카보닐을 의미한다.
(C1-C4) 알킬카보닐은 알킬 부분에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 알킬카보닐을 의미한다.
(C1-C6) 알킬카보닐은 알킬 부분에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬카보닐을 의미한다.
(C6-C10) 아릴-(C1-C4)-알킬은 서로 독립적으로 아릴 부분에 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 가지며, 알킬 부분에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 아릴-알킬을 의미한다.
(C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬카보닐은 서로 독립적으로 아릴 부분에 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 가지며, 알킬 부분에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 아릴-알킬카보닐을 의미한다.
(C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시는 서로 독립적으로 아릴 부분에 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 아릴-알콕시를 의미한다.
헤테로아릴-(C1-C4) 알킬은 알킬 부분에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 헤테로아릴-알킬을 의미한다.
(C1-C18) 알킬카보닐옥시-(C1-C6) 알콕시카보닐은 서로 독립적으로 알킬 부분에 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 알킬카보닐옥시-알콕시카보닐을 의미한다.
(C6-C14) 아릴카보닐은 아릴 부분에 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소원자를 갖는 아릴카보닐을 의미한다.
(C6-C14) 아릴옥시카보닐은 아릴 부분에 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소원자를 갖는 아릴옥시카보닐을 의미한다.
(C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시는 서로 독립적으로 아릴 부분에 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 아릴-알콕시를 의미한다.
(C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시카보닐은 서로 독립적으로 아릴 부분에 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분에 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 아릴-알콕시카보닐을 의미한다.
(C3-C7) 사이클로알킬은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬을 의미한다.
(C3-C10) 사이클로알킬은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬을 의미한다.
(C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬은 서로 독립적으로 사이클로알킬 부분에 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소원자를 가지며, 알킬 부분에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬-알킬을 의미한다.
(C3-C10) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬은 서로 독립적으로 사이클로알킬 부분에 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소원자를 가지며, 알킬 부분에 1, 2, 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬-알킬을 의미한다.
화학식 I의 화합물에 1회 이상 존재하는 잔기 및 변수, 예를 들면, R(7), R(8), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(14), R(15), R(16), R(17), R(18), R(19), R(20), R(21), R(22), R(23), R(24), R(25), R(26), R(27), R(28), R(39) 및 변수 r은 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, "독립적으로 치환된"은 각종 가능한 치환체가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
화학식 I의 화합물중에 존재하는 생리학적으로 허용되는 음이온 X-는 양으로 하전된 그룹이 존재하는 경우, 적합한 무기산 또는 유기 카복실산 또는 설폰산으로부터 유도되는 음이온일 수 있다. 적합한 산은, 특히 약제학적으로 유용하거나 무독성 염이다. 이러한 산의 예는 염기성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물을 사용하여 생리학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 산의 예로서 하기에 주어진다. 화학식 I의 화합물이 음이온 X-를 함유하는 동시에, 염기성 그룹에서 형성되는 산 부가 염으로서 존재하는 경우, 음이온 X-는 염 형성에 의해 유도되는 음이온과 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 내부염[inner salt 또는 베타인(betain)]을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은, 특히 약제학적으로 유용하거나 무독성인 염이다. 이러한 염은, 예를 들면, 카복실산 그룹과 같은 산 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물로부터 형성된다. 이러한 염의 예는, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예: 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘)의 양이온, 또는 치환되지 않은 암모늄 양이온 또는 유기 암모늄 양이온을 함유하는 염이며, 후자는, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 트리스(2-하이드록시에틸)아민 또는 양성자화에 의한 아미노산과 같은 생리학적으로 허용되는 유기 아민 또는 테트라메틸암모늄과 같은 적합한 4급 암모늄 양이온으로부터 수득되는 양이온을 포함한다.
예를 들면, 아미노 그룹, 아미디노 그룹 또는 구아니디노 그룹과 같은 염기성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 무기산, 유기 카복실산 및 유기 설폰산을 사용하여 산 부가 염을 형성한다. 음이온이 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염으로 존재할 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산이다.
화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 용매 또는 희석제 중에 화학식 I의 화합물을 목적하는 염기(예: 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소 또는 아민) 또는 목적하는 산과 결합시키는 표준 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 표준 방법에 의한 양이온 교환 또는 음이온 교환에 의해, 예를 들면, 트리플루오로아세트산과 같은 또 다른 염으로부터 제조될 수 있다. 또한, 본 발명은 일반적으로, 예를 들면, 화합물의 화학적 합성 동안에 수득되며, 목적하는 생리학적으로 허용되는 염의 후속적인 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다. 추가로, 본 발명은, 예를 들면, 수화물 또는 알콜레이트와 같은 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 서로 독립적으로 R 또는 S 배위를 가질 수 있는 임의의 활성 탄소원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이들은 각각 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 라세미체를 포함하는 에난티오머 혼합물 형태 또는 부분입체이성체 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 에난티오머 및 모든 비율의 에난티오머의 혼합물, 및 순수한 부분입체이성체 또는 모든 비율의 부분입체이성체의 혼합물 모두에 관한 것이다. 본 발명은 2개의 입체이성체의 혼합물 뿐만 아니라, 화학식 I의 2개 이상의 입체이성체의 혼합물을 포함하며, 혼합물중의 입체이성체의 모든 비율을 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 E 이성체 또는 Z 이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 E 및 Z 이성체 및 모든 비율의 E/Z 이성체 혼합물 모두에 관한 것이다. E/Z 이성체를 포함하는 부분입체이성체는, 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 각각의 이성체로 분리시킬 수 있다. 라세미체는 키랄상에서 크로마토그래피에 의해서나, 표준 방법에 따르는 분할에 의해 2개의 에난티오머로 분리시킬 수 있다. 다른 방법으로 순수한 에난티오머는 광학 활성 출발 물질을 합성중에 사용함으로써 수득할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 이동성 수소원자를 추가로 함유할 수있으며, 즉 다양한 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명은 모든 이들 토오토머에 관한 것이다.
본 발명은, 작용 그룹이, 예를 들면, 통상적인 보호 그룹과 같은 적합한 그룹에 의해 차단 또는 보호되는 화학식 I의 화합물의 유도체 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 기타 유도체 및 프로드럭 및 화학식 I의 화합물의 대사산물을 추가로 포함한다.
바람직한 화합물은
R(1)이 (C3-C7) 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실, (C6-C10) 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 2-나프틸, 헤테로아릴, 바람직하게는 피리딜, 가장 바람직하게는 3-피리딜, 1-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 또는 2-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 잔기 R(8)로 치환된다)이고,
R(2)가 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸이고,
R(3)이, 아릴 잔기가 잔기 R(11)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 벤질; 헤테로아릴 잔기가 잔기 R(11), 바람직하게는 N(R(9))2로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 이소퀴놀린메틸; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(11)로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬이고,
R(4)가 수소, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 사이클로헥실메틸, 또는 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸이고,
R(5)가 수소, (C3-C7) 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 사이클로헥실메틸, (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 부틸, (C6-C10) 아릴, 바람직하게는 페닐, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 페닐메틸, 페닐에틸 또는 나프틸메틸(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 벤질옥시, 하이드록시카보닐 또는 N(R(9))2로 치환되고, 아릴은 치환되지 않거나 아미노로 치환된다)이거나,
R(4)와 R(5)가 이들이 결합되어 있는 -N-CH 그룹과 함께 화학식 II의 잔기 또는 화학식 III의 잔기를 형성하고,
R(6a)와 R(6b)가 수소, 또는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기 R(15)로 치환된 메틸, 에틸 또는 부틸이고,
R(8)이 (C1-C6) 알킬, 바람직하게는 메틸, (C1-C4) 알콕시, 바람직하게는 OCH3, SO2-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 SO2CH3, 플루오로, 클로로, 브로모; 또는 알킬 부분의 1개 내지 모든 수소원자가 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 (C1-C6) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시, 바람직하게는 CF3또는 OCF3이고,
R(9)가 R(10)이고,
R(10)이 수소, 니트로 또는 벤질옥시카보닐이고,
R(11)이 R(12); R(12)로 치환된 메틸; 또는 치환되지 않거나 N(R(9))2또는 (C1-C4) 알킬로 치환된 헤테로아릴이고,
R(12)가 CN, N(R(9))2, -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), -C(=NR(13))-NHR(10), S(O)(=NR(9))-N(R(9))2또는 CON(R(9))2이고,
R(13)이 R(10) 또는 하이드록시이고,
R(14)가 수소이고,
R(15)가 하나의 잔기 R(11)로 치환된 (C6-C10) 아릴, 바람직하게는 페닐; COOR(17), CON(R(18))2, CONR(17)R(18), R(12); 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬, 바람직하게는 피페리딘 또는 이미다졸린; 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(22), 바람직하게는 N(R(9))2로 치환된 헤테로아릴이고,
R(17)이 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴, 바람직하게는 페닐이고,
R(18)이 수소, (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 페닐에틸, 벤질 또는 나프틸메틸; OR(17)로 치환된 (C1-C4) 알킬; (C3-C10) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 사이클로헥실에틸, 사이클로헥실메틸 또는 아다만틸메틸; 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 티오페닐메틸 또는 피리디닐메틸; 또는 알킬 또는 아릴이 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(24)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고,
R(22)가 메틸이고,
R(23)이 옥소, -C(=NR(9))-R(39), -NH-S(O)(=NR(9))-(C1-C4) 알킬, -S(O)(=NR(9))-N(R(9))2또는 R(11)이고,
R(24)가 CONH2, (C6-C10) 아릴, 바람직하게는 페닐, Cl, CN, OCH3, CF3또는 OR(17)이고,
R(39)가 수소, (C6-C10) 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로아릴, 바람직하게는 피리디닐, 또는 치환되지 않거나 시아노로 치환된 (C1-C6) 알킬인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 화합물은
R(1)이 사이클로헥실, 피리딜, 바람직하게는 3-피리딜, 나프틸, 바람직하게는 2-나프틸, 1-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌, 2-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌, 또는 치환되지 않거나 잔기 R(8)로 치환된 페닐이고,
R(2)가 수소 또는 (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸이고,
R(3)이, 아릴 잔기가 잔기 R(11)로 치환된 벤질; 또는 헤테로아릴 잔기가 NH2그룹으로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 이소퀴놀린메틸이고,
R(4)가 수소이고,
R(5)가 수소, 사이클로헥실, 부틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 페닐메틸 또는 페틸에틸(여기서, 메틸 또는 부틸은 치환되지 않거나 하이드록시, 벤질옥시, N(R(9))2또는 하이드록시카보닐로 치환된다)이고,
R(6a)가 수소이고,
R(6b)가 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기 R(15)로 치환된 메틸 또는 부틸이고,
R(8)이 메틸, OCH3, SO2CH3, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3또는 OCF3이고,
R(9)가 R(10)이고,
R(10)이 수소 또는 벤질옥시카보닐이고,
R(11)이 R(12); R(12)로 치환된 메틸; 또는 (C1-C4) 알킬로 치환된 헤테로아릴이고,
R(12)가 N(R(9))2, -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), -C(=NR(13))-NHR(10) 또는 CON(R(9))2이고,
R(13)이 수소 또는 하이드록시이고,
R(15)가 잔기 R(11)로 치환된 페닐; 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 피페리딘 또는 이미다졸린; COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, R(12); 잔기 R(23)으로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실이고,
R(17)이 수소, 페닐 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R(18)이 수소, (C1-C4) 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸; OR(17)로 치환된 (C1-C4) 알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 페닐에틸, 벤질 또는 나프틸메틸; (C3-C10) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 사이클로헥실에틸, 사이클로헥실메틸 또는 아다만틸메틸; 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬, 바람직하게는 티오페닐메틸 또는 피리디닐메틸; 또는 알킬 또는 아릴이 1개 또는 2개의 잔기 R(24)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고,
R(23)이 -C(=NR(9))-R(39) 또는 R(11)이고,
R(24)가 페닐, Cl, CN, OCH3, CF3또는 OR(17)이고,
R(39)가 (C6-C10) 아릴, 바람직하게는 페닐; 헤테로아릴, 바람직하게는 피리디닐; (C1-C6) 알킬; 또는 시아노로 치환된 (C1-C6) 알킬인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 바람직한 화합물은
R(1)이 사이클로헥실, 피리딜, 바람직하게는 3-피리딜, 나프틸, 바람직하게는 2-나프틸, 또는 치환되지 않거나 잔기 R(8)로 치환된 페닐이고,
R(2)가 수소이고,
R(3)이, 아릴 잔기가 잔기 R(11)로 치환된 벤질이고,
R(4)가 수소이고,
R(5)가 사이클로헥실, 부틸 또는 페닐이고,
R(6a)가 수소이고,
R(6b)가 잔기 R(15)로 치환된 메틸, 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기 R(15)로 치환된 부틸이고,
R(8)이 메틸, OCH3, SO2CH3, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 CF3이고,
R(10)이 수소이고,
R(11)이 R(12)이고,
R(12)가 -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10) 또는 -C(=NR(13))-NHR(10)이고,
R(13)이 수소이고,
R(15)가 잔기 R(11)로 치환된 페닐; 잔기 R(23)으로 치환된 피페리딘; COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2; 또는 잔기 R(23) 또는 R(12)로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실이고,
R(17)이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
R(18)이 수소, 페닐에틸, 피리디닐메틸; 알킬 부분이 페닐로 치환된 벤질; 또는 아릴 부분이 OCH3로 치환된 벤질이고,
R(23)이 R(11) 또는 -C(=NH)-R(39)이고,
R(39)가 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
R(3)이, 아릴 부분이 아미딘 그룹으로 치환된 벤질이고, R(1), R(2), R(4), R(5), R(6a) 및 R(6b)가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 또한 바람직하다.
R(6a)가 수소이고 R(6b)가, 페닐 부분이 아미딘 그룹으로 치환된 페닐메틸이거나 화학식의 그룹(여기서, R은 아미노, 하이드록시 또는 (C1-C4) 알콕시이다)이거나 화학식 IIIa의 그룹 또는 화학식 IIIb의 그룹이고, R(1), R(2), R(3), R(4) 및 R(5)가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 또한 바람직하다.
위의 화학식 IIIb에서,
질소원자는 치환되지 않거나 아미딘 그룹, C(=NH)-CH3또는 C(=NH)-C2H5로 치환된다.
R(1)이 사이클로헥실, 피리딜, 바람직하게는 3-피리딜, 나프틸, 바람직하게는 2-나프틸; 치환되지 않거나, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸설포닐, 플루오로, 클로로 또는 브로모인 잔기 R(8)로 치환된 페닐이고, R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) 및 R(6b)가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 또한 바람직하다. 추가로 R(2)와 R(4)가 수소이고, R(3)이, 아릴 부분이 아미딘 그룹으로 치환된 벤질이고, R(5)가 사이클로헥실, 부틸 또는 페닐이고, R(6a)와 R(6b)가 위에서 정의한 바와 같은 화합물이 특히 바람직하다.
R(6a)가 수소이고, R(6b)가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 또한 바람직하다.
화학식 I의 2개 이상의 잔기가 위에서 지적한 바람직한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하고, 모든 가능한 바람직한 의미의 조합이 포함된다.
언급될 수 있는 특히 바람직한 화합물은
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 펜에틸-아미드, 덜 극성인 부분입체이성체 혼합물,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드,
2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드,
2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드,
2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-4-페닐-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
3-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-N-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-석신암산,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{3-벤질옥시-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{3-벤질옥시-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
[5-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-5-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테르,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3-사이클로헥실-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-사이클로헥실-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[2-(4-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-m-톨릴-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-m-톨릴-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(3-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르,
2-(S)-{2-(S)-[2-(R,S)-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카바모일-페닐)-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-아미노메틸-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-o-톨릴-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(3-브로모-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
2-(3-브로모-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-o-톨릴-프로피온아미드,
2-(4-브로모-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-m-톨릴-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(S)-o-톨릴-프로피온아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(R)-o-톨릴-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-아미노-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-m-톨릴-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-나프탈렌-2-일-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-p-톨릴-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(4-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 이소프로필 에스테르 염산염,
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 벤질-메틸-아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-(R,S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 펜에틸-아미드 트리플루오로아세트산염,
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 부틸 에스테르 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 프로필 에스테르, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 트리플루오로아세트산염,
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 (피리딘-4-일메틸)-아미드 트리플루오로아세트산염,
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 벤즈하이드릴-아미드 트리플루오로아세트산염,
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 벤질아미드 트리플루오로아세트산염,
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 4-클로로-벤질아미드 트리플루오로아세트산염,
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 4-메톡시-벤질아미드 트리플루오로아세트산염,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-플루오로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(4-클로로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(3-브로모-페닐)-N-{(S)-[(4-카밤이미도일-사이클로헥실메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-페닐-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-클로로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 또는
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I의 화합물은 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있고 평가된 방법 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에 적용될 수 있는 일반적인 합성 방법에 사용하기 위한 출발 물질 또는 구성 블록은 당해 기술분야의 숙련인들에게는 쉽게 입수가능하다. 다수의 경우에, 이들은 시판되고 있거나 문헌에 기재되어 있다. 또는, 이들은 본원에 기재되어 있는 방법과 유사하게 쉽게 입수가능한 전구체 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 반응식 2(여기서, 잔기 R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) 및 R(6b)는 위에서 정의한 바와 같다)에 기재되어 있는 방법 A로 제조될 수 있다.
각종 알킬화된 아세트산(IV)은 염기와 알킬화제(V) 또는 알킬화제(V)와 알킬화제(VI)[여기서, R(3a)는 아릴 또는 알킬 잔기가 잔기 R(29)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C3) 알킬; 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬 부분이 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(29)로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬이고, R(23)은 위에서 정의한 바와 같고, R(29)는 R(30) 또는 치환되지 않거나 R(30)으로 치환된 (C1-C4) 알킬이고, R(30)은 N(R(31))2, CON(R9))2, NO3, 클로로 또는 CN이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고, R(31)은 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, (C1-C6) 알킬카보닐 또는 (C1-C6) 알콕시카보닐이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고, LG는 할로겐 또는 치환된 하이드록시 그룹(예: 토실옥시 또는 메실옥시)과 같은 이탈 그룹이다]을 사용하여 표준 조건에 의해 쉽게 분해가능한 보호 그룹으로 카복실산 작용기를 보호한 후에 1회(R(2)가 수소인 경우) 또는 2회(R(2)가 알킬인 경우) 알킬화시켜 화학식 VII의 화합물을 생성시킬 수 있다.
삼치환된 아세트산(VII)을 표준 방법으로 탈보호시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다.
제1 알킬화에 대한 또 다른 가능성은 적합한 용매, 예를 들면, 아세트산 무수물 속에서의 화합물(IV)과 상응하는 화학식 Vb의 알데히드와의 축합[참조: Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5307-10] 후, 표준 방법에 의한 이중 결합의 수소화이다.
위의 화학식 Vb에서,
R(3b)는 아릴 잔기가 R(30)으로 치환된 (C6-C10) 아릴 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C3) 알킬; 헤테로아릴-(C1-C3) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C3) 알킬; 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬 부분이 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(29)로 치환된 헤테로아릴-(C1-C3) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C3) 알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬-(C1-C3) 알킬이다.
화학식 V의 화합물, 화학식 Vb의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물은 시판되고 있거나 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있는 표준 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 X의 화합물을 수득하기 위한 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물[여기서, PG는 쉽게 분해가능한 카복실산 작용기의 보호 그룹(예: (C1-C4) 알킬, 벤질 또는 4-메톡시벤질)이다]의 커플링은 펩타이드 합성에 사용되는 통상적인 커플링 시약으로 수행할 수 있다. 이러한 커플링 시약에는, 예를 들면, 카보디이미드(예: 디사이클로헥실카보디이미드(DCCl) 또는 디이소프로필카보디이미드(DICl)), 카보닐디아졸(예: 카보닐디이미다졸 및 유사한 시약), 프로필포스폰산 무수물, O-((시아노(에톡시카보닐)-메틸렌)아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU) 및 다수의 기타 시약이다. 화학식 IX의 화합물은 시판되고 있거나 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다.
필요한 경우, R(3a)의 R(3)으로의 전환(X → XI 또는 XXV → I)은 다음에 기재되는 바와 같이 구아니디노 그룹 또는 아미디노 그룹을 도입시키거나, 수소의 존재하에, 예를 들면, 라니-니켈, 팔라듐/숯 또는 기타 촉매를 사용하여 수소화시켜 니트로 그룹을 환원시키거나, 클로로이소치놀린 잔기를 함유하는 화합물을 페놀 속에서 암모늄 아세테이트와 반응시키거나 기타 문헌에 공지되어 있는 방법에 의해서 클로로 원자를 아미노 그룹으로 치환시키거나, 하이드록시아미딘 잔기를 알킬-클로로-포르미에이트와 반응시키고 물 속에서 염기, 예를 들면, 탄산나트륨으로 탈수소화시켜 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 잔기를 수득하거나, 하이드록시아미딘 잔기를 산성 조건하에 아세톤과 반응시켜 5,5-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸 잔기를 수득하거나, 아미딘 잔기를 알킬 클로로 포르미에이트와 반응시켜 알킬옥시카보닐 보호된 아미디노 그룹을 수득함으로써 수행될 수 있다.
구아니디노 작용기는, 예를 들면, 니트로 작용기 또는 시아노 작용기를 다음 시약을 사용하여 환원시킴으로써 수득할 수 있는, 아미노 작용기의 전환으로 도입시킬 수 있다:
1. O-메틸이소우레아[참조: S, Weiss and H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98(1974), 617-618],
2. S-메틸이소티오우레아[참조: R.F. Borne, M.L. Forrester and I.W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776],
3. 니트로-S-메틸이소티오우레아[참조: L.S. Hafner and R.E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157],
4. 포름아미디노설폰산[참조: K. Kim, Y.-T. Lin and H.S. Mosher, Tetra, Lett. 29 (1988), 3183-3186],
5. 3,5-디메틸-1-피라졸릴포름아미디늄 니트레이트[참조: F.L. Scott, D.G. O'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054],
6. N,N'-디-3급-부틸옥시카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조: R.J. Bergeron and J.S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703],
7. N-알콕시카보닐-, N,N'-디알콕시카보닐-, N-알킬카보닐- 및 N,N'-디알킬카보닐-S-메틸이소티오우레아[참조: H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.P. Schulz and H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542].
아미딘은 산성 무수물 매질, 예를 들면, 디옥산, 메탄올 또는 에탄올 속에서 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올을 가한 후, 아미놀리시스(aminolysis), 예를 들면, 알콜(예: 이소프로판올, 메탄올 또는 에탄올) 속에서 암모니아로 처리함으로써 상응하는 시아노 화합물로부터 제조할 수 있다[참조: G. Wagner, P. Richter and Ch. Garbe, Pharmazie 29(1974), 12-55]. 또 다른 아미딘 제조방법은 황화수소를 시아노 그룹에 부가한 후, 생성된 티오아미드를 알킬화, 예를 들면, 메틸화하고, 암모니아와 반응(참조: GDR 특허 제235 866호)시킨 후, 하이드록실암모늄 염과 염기로부터 수득될 수 있는 하이드록실아민을 시아노 그룹에 가하고, 예를 들면, 촉매 수소화에 의해 아미독심을 아미딘으로 전환시키는 것이다.
화학식 XII의 화합물을 제공하는 화학식 XI의 에스테르 화합물의 비누화는 표준 방법으로 수행할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제공하는 화학식 XII의 화합물과 화학식 XIII의 화합물의 커플링은 위에서 기재한 커플링 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 XIII의 화합물은 시판되고 있거나 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물에 이르는 또 다른 방법은 화학식 X의 화합물의 에스테르 그룹을 표준 방법으로 비누화하여 화학식 XXIV의 화합물을 수득하는 것이다. 화학식 XXV의 화합물을 제공하는 화학식 XXIV의 화합물과 화학식 XX의 화합물의 커플링 및 잔기 R(3a)의 R(3)으로의 전환은 위에서 기재한 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 3과 반응식 4에 나타낸 바와 같이 방법 B에 의해 수득될 수도 있다.
표준 방법으로 쉽게 분해가능한 보호 그룹(예: (C1-C4) 알킬, 벤질 또는 4-메톡시벤질)으로 카복실산 작용기를 보호한 후, 위에서 기재한 바와 같이 화학식 VII의 화합물의 잔기 R(3a)를 잔기 R(3)으로 변형시키고 탈보호하여 화학식 XIV의 화합물을 수득할 수 있다.
보호된 화학식 XV의 아미노산(여기서, PG는 적합한 아미노 보호 그룹, 예를 들면, Fmoc, 벤질옥시카보닐(Z) 또는 Boc, 바람직하게는 Fmoc이다)을 위에서 기재한 바와 같이 표준 방법으로 화학식 XIII의 화합물과 커플링시켜 화학식 XVI의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물을 표준 방법, 예를 들면, Fmoc 탈보호에 대한 표준 방법[참조: L.A. Carpino et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 6139-44]으로 탈보호시켜 화학식 XVII의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 XVII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물과 표준 방법으로 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 시판되고 있거나 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 반응식 5에 나타낸 고체상 펩타이드 합성법(방법 C)으로 수득할 수 있다. 당해 방법은, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 스튜어드(Steward)와 영(Young)의 문헌[참조: Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman and Co., San Francisco, 1969]에 기재되어 있다.
고체상 합성법을 사용하는 경우, 화합물의 화학적 조성은 초기 펩타이드가 수지에 부착하는 동안 또는 펩타이드가 수지로부터 분해되어, 예를 들면, N-말단 유도체를 수득한 후에 조종될 수 있다. 유사한 변형이, 예를 들면, 아미드화될 수 있는 C-말단 카복시 그룹을 포함하는 화합물의 카복시 그룹에 대해 수행될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련인들은 또한 용액 상 유기 화학을 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다.
당해 방법(C)(반응식 5)을 사용하여, 아미노산이, 예를 들면, 당해 기술분야의 숙련인에게 공지되어 있는 왕(Wang), 트리틸(Trityl) 또는 린크(Rink) 수지 또는 기타 산 분해성 수지인 적합한 담체에 커플링된 화학식 XVIII의 화합물[여기서, R(32)는 수소 또는, R(33)으로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 (C1-C8) 알킬; 치환되지 않거나 동일하거나 상이한 잔기 R(34)로 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환된 (C6-C14) 아릴이고, R(33)은 (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, S-헤테로아릴, (C3-C7) 사이클로알킬, 헤테로알킬, COOR(17), CON(R(18))2, 옥소, OR(17), R(35) 또는 천연 아미노산의 α-C 원자의 잔기이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고, R(35)는 N(R(36))2, NR(38)-C(=NR(37))-NHR(38) 또는 C(=NR(37))-NHR(38)이고, R(36)은 R(38) 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고, R(37)은 R(38), 시아노, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, (C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시(이는 아릴 잔기가 치환될 수도 있다) 또는 아미노이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고, R(38)은 수소, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬카보닐 또는 (C1-C6) 알콕시카보닐이고, R(34)는 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, COOR(17), CON(R(18))2, OH 또는 R(35)이다]을 표준 기술을 사용하여 화학식 XIX의 Fmoc 보호된 아미노산과 커플링시킬 수 있다. 화학식 XVIII의 화합물과 화학식 XIX의 화합물은 시판되고 있거나 당해 기술분야의 숙련인에게 공지되어 있는 표준 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 XX의 생성된 디펩타이드를 염기, 예를 들면, 디메틸포름아미드 속의 20 내지 50% 피페리딘 용액을 사용하여 탈보호시켜 1급 또는 2급 아미노 그룹을 갖는 화학식 XXI의 화합물을 수득할 수 있고, 이를 방법 A 또는 B를 사용하여 제조된 화학식 VIII 또는 화학식 XIV의 구성 블록으로 커플링시킬 수 있다. 화학식 XXII의 생성된 화합물의 잔기 R(3a)의 잔기 R(3)으로의 전환은 위에서 기재한 바와 같이 수행될 수 있다. 화학식 XXIII의 화합물을 산성 조건하에, 예를 들면, 사용되는 수지에 따라 트리플루오로아세트산의 농도가 1 내지 95%로 변하는 상이한 농도의 트리플루오로아세트산/물하에 분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
이들 합성된 화합물은 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)와 같은 공지된 방법 또는, 예를 들면, 화합물의 크기, 전하 또는 소수성을 기준으로 한 기타 분리방법을 사용하여 정제할 수 있다. 유사하게, 아미노산 서열 분석 또는 질량 분광법(MS 또는 HPLC/ESMS)과 같은 공지된 방법을 본 발명의 화합물의 구조를 특성화하는 데 사용할 수 있다(참조: 실시예 9).
따라서, 본 발명은 또한 화학식 IV의 화합물의 카복실산 작용기를 보호하고, 화학식 IVa의 보호된 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나, 염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 화학식 VII의 화합물을 탈보호하여 화학식 VIII의 화합물을 수득하거나, 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 IVa의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 아세트산 무수물 속에서 화학식 Vb의 화합물과 커플링시킨 후, 표준 방법으로 이중 결합을 수소화하여 R(2)가 수소이고 R(3a)가 위에서 정의한 바와 같은 -CH2-R(3b)인 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계(a1),
화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 커플링시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계(a2),
예를 들면, 아미디노 또는 구아니디노 그룹의 도입, 니트로 그룹의 환원, 클로로 원자의 아미노 그룹에 의한 치환, 클로로이소치놀린 잔기를 함유하는 화합물과 페놀 속의 암모늄 아세테이트와의 반응, 하이드록시아미딘 잔기와 알킬-클로로-포르미에이트와의 반응 및 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 수용액을 사용한 탈수소화에 의해 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 잔기를 수득하고, 산성 조건하에서의 하이드록시아미딘 잔기와 아세톤과의 반응에 의한 5,5-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸 잔기를 수득하고, 아미딘 잔기와 알킬 클로로 포르미에이트와의 반응에 의해 알킬옥시카보닐 보호된 아미디노 그룹을 수득함으로써 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 임의로 전환시키거나 화학식 XXV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시키는 단계(a3),
화학식 XI의 화합물 또는 화학식 X의 화합물을 비누화하고, 생성된 화합물을 커플링 단계(a2)에 따라서 화학식 XIII의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물 또는 화학식 XXV의 화합물을 수득하는 단계(a4) 또는
화학식 VII의 화합물로부터 출발하는 단계(b)로서,
화학식 VII의 화합물을 단계(a3)에서 기재한 방법으로 화학식 VIIa의 화합물로 임의로 전환시키고, 화학식 VIIa의 화합물을 탈보호하여 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계(b1) 및
화학식 XIV의 화합물을 커플링 단계(a2)에 따라서 화학식 XVII의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(b2)를 포함하는 방법(i) 또는
적합한 담체, 예를 들면, 산 분해성 수지에 결합되어 있는 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 커플링시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하는 단계(a),
화학식 XX의 화합물을 염기로 탈보호한 후, 화학식 XX의 탈보호된 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 커플링시켜 화학식 XXII의 화합물을 수득하거나, 화학식 XX의 탈보호된 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 커플링시켜 화학식 XXIII의 화합물을 수득하는 단계(b),
화학식 XXII의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물로 임의로 전환(즉, 아미디노 또는 구아니디노 그룹의 도입 또는 니트로 그룹의 환원에 의해 잔기 R(3a)를 잔기R(3)으로 변환)시키는 단계(c) 및
수지인 화학식 XXII의 화합물(또는 화학식 XXIII의 화합물)을 분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하는 방법(ii)을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 제조방법을 포함한다.
R(3a)-LG
R(2)-LG
화학식 Vb
HNR(6a)R(6b)
위의 화학식 IV 내지 화학식 XXIII에서,
R(3a)는 아릴 또는 알킬 잔기가 잔기 R(29)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 알킬 부분이 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(29)로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬이고,
R(23)은 위에서 정의한 바와 같고,
R(29)는 R(30), 또는 치환되지 않거나 R(30)으로 치환된 (C1-C4) 알킬이고,
R(30)은 N(R(31))2, CON(R(9))2, NO2, 클로로 또는 CN이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고,
R(31)은 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, (C1-C6) 알킬카보닐 또는 (C1-C6) 알콕시카보닐이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고,
LG는 할로겐 또는 치환된 하이드록시 그룹(예: 토실옥시 또는 메실옥시)과같은 이탈 그룹이고,
R(2)는 (C1-C4) 알킬이고,
R(3b)는 위에서 정의한 바와 같고,
PG는 적합한 커플링 시약의 존재하에 쉽게 분해 가능한 보호 그룹이고,
R(3)은 위에서 정의한 바와 같고,
R(6a)와 R(6b)는 위에서 정의한 바와 같고,
R(32)는 수소, 또는 R(33)으로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 (C1-C8) 알킬; 치환되지 않거나 동일하거나 상이한 잔기 R(34)로 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환된 (C6-C14) 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R(33)은 (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, S-헤테로아릴, (C3-C7) 사이클로알킬, 헤테로알킬, COOR(17), CON(R(18))2, 옥소, OR(17), R(35) 또는 천연 아미노산의 α-C 원자의 잔기이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고,
R(35)는 N(R(36))2, NR(38)-C(=NR(37))-NHR(38) 또는 C(=NR(37))-NHR(38)이고,
R(36)은 R(38) 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고,
R(37)은 R(38), 시아노, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, (C6-C14) 아릴-(C1-C6)알콕시(이는 아릴 잔기가 치환될 수도 있다) 또는 아미노이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고,
R(38)은 수소, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬카보닐 또는 (C1-C6) 알콕시카보닐이고,
R(34)는 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, COOR(17), CON(R(18))2, OH 또는 R(35)이고,
R(4)와 R(5)는 위에서 정의한 바와 같다.
후술한 약리학적 시험에서 입증된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 인자 Xa 활성을 억제한다. 따라서, 이는 특히 인자 Xa 활성을 감소시키거나 시스템에서 인자 Xa 활성을 억제, 예를 들어, 응집에 영향을 미치거나 응혈을 억제함으로써 수득할 수 있는 효과를 가져오는 것이 바람직한 경우에 약제로서 유용하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 의약품, 특히 위와 아래에서 언급한 상태와 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약품의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 인자 Xa를 화학식 I의 화합물과 접촉시킴으로써 인자 Xa 활성을 구체적으로 억제하는 방법을 제공한다. 보다 구체적으로, 유효량의 본 발명의 화합물은 인자 Xa 촉매 활성을 프로트롬비나제 복합체 내에서 또는 가용성 아단위로서 직접적으로, 또는 인자 Xa의 조합을 프로트롬비나제 복합체로 억제함으로써 간접적으로 억제한다. 본 발명의 바람직한 양태는 Ki가 100μM 이하, 보다 바람직하게는 Ki가 1μM 이하인 인자 Xa 활성을 억제할 수 있는 화학식 I의 이러한 화합물을 포함한다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "인자 Xa 활성"은 그 자체로 또는 프로트롬비나제 복합체로 알려진 아단위의 조합으로, 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 촉매할 수 있는 인자 Xa의 성능을 의미한다. 인자 Xa 활성과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "억제"는 인자 Xa 활성의 직접 억제와 간접 억제를 둘 다 포함한다. 인자 Xa 활성의 직접 억제는, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 인자 Xa 또는 프로트롬비나제에 결합시켜 프로트롬빈의 프로트롬비나제 복합체 활성 부위로의 결합을 방지함으로써 성취될 수 있다. 인자 Xa 활성의 간접 억제는, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 가용성 인자 Xa에 결합시켜 이의 프로트롬비나제 복합체로의 조합을 방지함으로써 성취될 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, 인자 Xa 활성의 억제에 관련하여 사용되는 경우의 용어 "특이적"은 화학식 I의 화합물이 트롬빈을 포함하여 다른 특정화된 프로테아제의 활성을 사실상 억제하지 않으면서 인자 Xa 활성을 억제(동일한 농도의 억제제 사용)할 수 있음을 의미한다. 이러한 프로테아제는 혈액 응고와 섬유소분해 캐스케이드에 포함된다.
인자 Xa 활성의 억제 또는 이러한 억제에 의해 수득되는 효과의 발생은, 예를 들어, 생체내, 즉 개체내에서 발생할 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "개체"는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 돼지, 원숭이 및 특히 사람을 포함한 척추 동물을 의미하며, 인자 Xa는 응고 캐스케이드에 포함된다. 또한, 이는 개체의 체외, 예를 들어, 체외 순환시 또는 개체로부터의 혈액 샘플의 처리시에 발생할 수 있고 일반적으로 시험관내에서 발생할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 시험관내 사용은, 예를 들어, 과학적 또는 분석적 연구에서 생화학적 도구 또는 시험관 진단에서의 사용이다. 화학식 I의 화합물은 응고를 방지하기 위해 혈액 샘플과 접촉될 수 있는 응고방지제로서 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유효량은 갓 채취한 혈액 샘플과 접촉되어 혈액 샘플의 응고를 방지할 수 있다.
본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "유효량"은 이러한 관계에서 사용시에 인자 Xa 활성을 목적하는 정도로 억제하는 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 숙련인은 유효량의 본 발명의 화합물이 본원에 기재되어 있는 방법 또는 당해 기술 분야에 공지되어 있는 다른 방법을 사용하여 측정될 수 있음을 인식할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 기재된 용도의 측면에서, 숙련인은 또한 헤파린과 같은 시약이 본 발명의 화합물을 대체시킬 수 있음을 인식할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이러한 사용은, 예를 들어, 다른 응고방지제에 비해 비용을 절감시킬 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명은 인자 Xa의 억제를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물의 인자 Xa 억제 유효량을 투여함을 포함하는, 인자 Xa의 억제를 필요로 하는 환자에게서 인자 Xa를 억제하는 방법을 제공한다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "환자"는 특히 포유동물 및 특히 사람을 포함하는 온혈 동물을 지칭한다. 인자 Xa 활성을 억제함으로써 유리하게 영향을 받을 수 있거나 임상의가 인자 Xa 활성의 억제에 의해 유리하게 영향을 받을 수 있는 것으로 기대하는 질환 상태를 환자가 겪는 경우, 이러한 환자는 인자 Xa를 억제하는 치료가 필요하다.
인자 Xa를 억제하는 치료를 필요로 하는 환자의 확인은 당해 기술 분야의 숙련인의 능력과 지식내에 속한다. 당해 기술 분야의 숙련된 임상의는, 예를 들어, 임상학적 시험, 물리적 검사 및 의학적/가계적 이력을 사용함으로써 이러한 치료를 필요로 하는 환자를 쉽게 확인할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 인자 Xa 활성을 억제할 수 있으므로, 이러한 화합물은 개체에서 응혈을 감소시키거나 억제시키기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 개체, 특히 이를 필요로 하는 환자에게서 응혈 형성을 감소시키거나 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
응혈의 억제 또는 감소와 같은 별도 효과의 생성에 관여하는 "치료학적 유효량", 또는 화학식 I의 화합물의 "인자 Xa 억제 유효량"은 목적하는 효과를 수득하거나 유지하기 위해 또는 개체에서의 인자 Xa 활성을 목적하는 정도로 억제하기 위해 개체에 투여해야 하는 화학식 I의 화합물의 양 또는 투여량을 의미한다. 이러한 유효량 또는 투여되는 투여량은 각각의 경우에 개별 환경에 따라 조정되어야 한다. 이는 본원에 기재되어 있는 방법 또는 당해 기술 분야에 공지된 다른 방법을 사용하는 통상의 기술을 사용하거나 유사 환경하에서 수득된 결과를 관찰하여 쉽게 측정될 수 있다. 유효 투여량을 측정하는 데 있어서, 다수의 인자는 환자의 종, 크기, 연령 및 일반적인 건강상태, 관련된 특정 질환, 질환의 정도 또는 연루 또는 심각도, 개별 환자의 반응, 투여되는 특정 화합물, 투여 방식, 투여되는 약제학적 제제의 생체효율성, 선택되는 투여량 견본, 및 부수 약물의 사용을 포함하는 것으로 고려되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 투여량은 당해 의학 분야에 익히공지된 임상학적 접근법을 사용하여 설정할 수 있다.
일반적으로, 위의 요인들의 측면에서 인자 Xa 억제 유효량 또는 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량은 다양할 수 있고 광범위하게 변화될 수 있음이 명백하다. 통상적으로, 화학식 I의 화합물의 유효량은 체중 1kg당 1일 약 0.01mg 내지 약 20mg/kg이다. 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg의 1일 투여량이 바람직하다. 이러한 데이타는 체중이 약 75kg인 성인 남자에 관한 것이다. 특히 상대적으로 다량을 투여하는 경우, 1일 투여량을 수 회, 예를 들어, 2회, 3회 또는 4회의 분할 투여량으로 나누는 것이 유리할 수 있다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 심혈관 질환 또는 예를 들어, 감염과 수술에 관련된 합병증의 치료 및 예방을 포함한 각종 임상학적 조건을 치료하기 위해 개체에 투여될 수 있다. 심혈관 질환의 예는 재협착증, 예를 들어, 혈관 성형술에 따른 재협착증, 폐색 예방, 관상 부행로 시술 후의 상태, 동맥, 정맥 및 미세순환계 질환 상태, 심근 경색, 협심증, 혈전색전증, 혈전증, 색전증, 성인 순환계 장애 증후군, 다기관 장애, 발작 및 이화된 혈관내 응혈 장애를 포함한다. 수술과 관련된 합병증의 예는 수술 후에 발생할 수 있는 심정맥과 근위 정맥 혈전증을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개체에서 원치 않는 응고 또는 응혈을 감소 또는 억제하기 위한 약제로 유용하다.
화학식 I의 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 이의 다른 적합한 유도체는 그 자체의 상술한 방법에서 활성 성분으로서 유효량의 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 다른 적합한 유도체를 서로 간의 혼합물로 또는 달리 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 포함하는 약제 조성물의 형태로 의약품 또는 약제로서 사용될 수 있다.
환자의 치료에 영향을 미치는 데 있어, 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 경구 및 비경구 경로를 포함하여, 화학식 I의 화합물을 유효량에 있어서 생체유효성으로 만드는 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이는 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 혈관내, 비강내, 직장내 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하나 특정 경우에 따라 다른 방식의 투여, 예를 들어, 질환의 급성 단계에서 주사 또는 흡입으로 정맥내 투여가 또한 바람직할 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련인은 치료되는 질환 상태, 질환의 단계 및 다른 관련 상황에 따라 투여의 적합한 형태 및 방식을 쉽게 선택할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 다른 적합한 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약품은 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 다른 적합한 유도체를 약제학적으로 허용되는 담체 물질 및/또는 비율과 특성이 투여의 선택된 경로와 표준 약제학적 수행에 의해 결정된 보조 물질과 배합하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물 또는 의약품은 약제학적 기술 분야에 익히 공지된 방식으로 제조된다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 다른 적합한 유도체의 유효량을 적합한 양의 담체와 함께 함유하여 개체에 투여하기 위한 적합한 투여량을 포함한다. 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 사용을 위해 채택될 수 있고, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 좌제, 용제,현탁제, 연고제, 팅크제, 비강 분무제, 에어로졸 혼합제, 이식제, 로드제, 마이크로캡슐제 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 청구된 화합물과 함께, 본 발명은 개체에서 인자 Xa 활성을 억제하고 응혈을 억제하는 데 유용한 약제학적 조성물 또는 의약품을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 다른 적합한 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 또는 의약품의 제조방법을 포함할 뿐만 아니라, 의약품, 특히 상술한 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약품을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 다른 적합한 유도체의 용도를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 보조 물질은 개체에 비독성이거나 적합한 조사 기관에 의해 측정되는 바와 같은 허용되는 독성을 갖는 물질 또는 조성물로서 언급된다. 담체 물질 또는 부형제는 활성 성분에 대해 비히클 또는 배지로서 제공될 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 액체 담체와 같은 표준 약제학적 담체, 예를 들어, 염수, 물, 수중유 또는 유중수 에멀젼과 같은 에멀젼, 또는 고체 또는 반고체 담체, 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분, 지방, 왁스 등을 포함한다. 적합한 약제학적 담체 및 이의 제형물은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있고, 예를 들어 본원에 참조로 인용되어 있고 약제학적 조성물의 성분 및 제조의 다른 양상과 관련하여 본원에 인용되어 있는 문헌[참조: Martin in Remington's PharmaceuticalSciences, 15thEd., (Mack Publishing Co., Easton 1975]에 기재되어 있다.
보조 물질의 예는 충전제, 붕해제, 결합제, 활탁제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 방부제, 감미제, 염색제, 방향제, 방향화제, 농후제, 희석제, 완충 물질, 안정화제, 서방출 효과를 수득하기 위한 시약, 삼투압을 개선시키기 위한 염, 도포제, 산화방지제 등이다.
경구 투여의 목적으로, 화학식 I의 화합물은 부형제 또는 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 혼입될 수 있고, 예를 들어, 정제, 필름 정제, 도포된 정제, 환제, 트로키제, 캡슐제, 과립제, 용제, 현탁제, 유제, 엘릭서제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉 검 등의 형태로 사용될 수 있거나, 젤라틴 캡슐로 밀봉될 수 있다. 경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 특정 형태에 따라 다양화될 수 있다. 일반적으로, 이러한 약제학적 조성물은 화학식 I의 활성 성분을 1% 이상 함유하고 통상적으로 단위 중량의 약 90% 이하를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 다른 적합한 유도체의 함량은 약 4 내지 약 70중량%이다. 당해 조성물에 존재하는 활성 성분의 양은 투여하기에 적합한 단위 투여형이 수득될 수 있는 정도이다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한, 예를 들어, 하나 이상의 다음 담체와 보조 물질을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분 또는 락토즈, 붕해제, 예를 들어, 알긴산, 피리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스; 활탁제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소; 및 감미제, 예를 들어, 수크로즈 또는 사카린이 첨가될 수 있거나 방향제, 예를 들어, 페파민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 방향제가 첨가될 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 이는 상기 유형의 물질 외에, 액체 담체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일을 함유할 수 있다. 다른 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를, 예를 들어, 도포제로서 개질시키는 각종 다른 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 슈가, 셀락 또는 다른 장 도포제로 도포될 수 있다. 시럽제는 활성 성분 외에, 예를 들어, 슈크로즈를 감미제 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 방향제로 함유할 수 있다.
비경구 투여의 목적으로, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 다른 적합한 유도체가 용제 또는 현탁제에 혼입될 수 있다. 용제 또는 현탁제는, 예를 들어, 하나 이상의 다음 담체 및 보조 물질을 또한 포함한다: 무균질 희석제, 예를 들어, 주사용 물, 염수 용제, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 살균제, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트화제, 예를 들어, 에틸렌 디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 독성 조정제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로즈. 비경구 투여를 위한 제제 속에서의 화학식 I의 화합물의 함량은 다양할 수 있다. 일반적으로, 이는 화학식 I의 화합물을 0.1중량% 이상 함유한다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염및/또는 이의 다른 적합한 유도체의 함량은 약 0.1 내지 50%이다. 비경구 제제는, 예를 들어, 앰플, 1회용 주사기, 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 투여형 용기, 또는 주입 병으로 밀봉될 수 있다. 적합한 마이크로캡슐제, 이식제 및 로드제용 부형제는, 예를 들어, 글리콜산과 락트산과의 혼합 중합체이다.
각종 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용되는 물질은 사용되는 양에서 약제학적으로 순수하고 비독성이어야 한다.
활성 화합물로서 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 이의 하나 이상의 다른 적합한 유도체 외에, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 보다 일반적인 양태는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 염 및/또는 이의 다른 적합한 유도체를 혼합하거나 달리 하나 이상의 불활성 담체와 배합하여 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은, 예를 들어, 분석 기준물, 벌크 선적물을 제조하기 위한 통상의 수단, 약제학적 조성물로서 유용하다. 화학식 I의 화합물의 분석가능량은 당해 기술분야의 숙련인들에게 공지되어 있고 평가된 표준 분석 방법 및 기술에 의해 쉽게 측정가능한 양이다. 이러한 조성물 중의 화학식 I의 화합물의 분석가능량은 일반적으로 약 0.001 내지 약 90중량%로 다양할 수 있다. 불활성 담체는 분해되지 않거나 화학식 I의 화합물과 공유적으로 반응하는 임의의 물질일 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예는 물, 수성 완충제, 예를 들어, 일반적으로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 유용한 것들, 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등, 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질이다.
화학식 I의 화합물은 또한 다른 화합물의 제조시, 특히 다른 약리학적 활성 화합물의 제조시에 출발 물질 또는 화학적 중간체로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 본 발명의 다른 화합물로 이렇게 전환시키기 위한 예는 하기에 제시된다. 이러한 용도를 위해, 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 이외에, 또한 약제로서 사용하기에 적합하지 않거나 덜 적합한 화학식 I의 화합물의 다른 염이 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 일반적으로 화학 중간체, 특히 약리학적 활성 화합물의 제조시의 중간체로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
다음 시험은 약리학적 활성을 연구하고 본 발명의 화합물의 인자 Xa 억제제로서의 유용성을 설명하기 위해 제공될 수 있다.
시험 1: 선택된 정제 응고 효소와 다른 세린 프로테아제의 시험관내 억제
인자 Xa, 트롬빈, 플라스민, 엘라스타제 및 트립신을 억제할 수 있는 화학식 I의 화합물의 능력을, 효소 활성을 50%까지 억제시키는 화학식 I의 화합물의 농도(IC50)를 측정하여 평가할 수 있다. 정제 효소를 색소체 분석에 사용한다. 억제 상수 Ki를 측정하기 위해, IC50값을 수학식 Ki=IC50×(1/{1+((기질 농도)/기질 Km)})(여기서, Km은 미카엘리스-멘텐 상수이다)[참조: Y.C. Chen and W.H.Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3018 (1973)]를 사용하여 기질과의 경쟁에 대해 수정한다.
a. 인자 Xa 분석
TBS-PEG 완충제(50mM Tris-Cl, pH 7.8, 200mM NaCl, 0.05%(w/v) PEG-8000, 0.02%(w/v) NaN3)를 당해 분석을 위해 사용한다. 코스타(Costar) 반면적 미세역가 플레이트의 적합한 웰에서 TBS-PEG 중의 사람 인자 Xa[미국 인디애나주 사우쓰 밴드 소재의 엔자임 리서치 래보라토리즈, 인코포레이티드(Enzyme Research Laboratories, Inc.)] 25㎕; TBS-PEG 중의 10%(v/v) DMSO 40㎕(억제되지 않은 대조군) 또는 TBS-PEG 중의 10%(v/v) DMSO에 희석시킨 다양한 농도의 시험 화합물; 및 TBS-PEG 중의 기질 S-2765[N-벤질옥시카보닐-D-Arg-Gly-Arg-p-니트로아닐라이드; 미국 오하이오주 프랭클린 소재의 카비 파마시아, 인코포레이티드(Kabi Pharmacia, Inc.)]를 배합하여 IC50을 측정한다.
화학식 I의 화합물에 효소를 더해서 10분 동안 예비 항온처리시켜 분석을 실시한다. 이어서, 기질을 첨가하여 최종 용적 100㎕을 수득함으로써 분석을 개시한다. 바이오텍 인스트루먼트 동력학 플레이트 판독기(Ceres UV900HDi)를 시간 과정의 직선 부분(일반적으로 기질을 첨가한 지 1.5분 후) 동안 25℃에서 사용하여 405nm에서의 흡광도의 변화에 의해 색소체 기질 가수분해의 초기 속도를 측정한다. 기질 가수분해의 속도를 50% 감소시키는 억제 농도는 가수분해의 상대 속도(억제되지 않은 대조군에 비교) 대 화학식 I의 화합물의 농도의 로그를 플롯팅시킨 후에선형 회귀로 예측된다. 효소 농도는 0.5nM이고 기질 농도는 140μM이다.
b. 트롬빈 분석
당해 분석을 위해 TBS-PEG 완충제를 사용한다. IC50값을 인자 Xa 분석에 대해 상기와 같이 측정하되, 기질은 S-2366(L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-니트로아닐라이드, 카비)이고 효소는 사람 트롬빈(엔자임 리서치 래보라토리즈, 인코포레이티드)이다. 효소 농도는 175μM이다.
c. 플라스민 분석
당해 분석을 위해 TBS-PEG 완충액을 사용한다. IC50값을 인자 Xa 분석에 대해 상기와 같이 측정하되, 기질은 S-2251((D)-Val-L-Leu-L-Lys-p-니트로아닐라이드, 카비)이고 효소는 사람 플라스민(카비)이다. 효소 농도는 5nM이고 기질 농도는 300μM이다.
d. 트립신 분석
당해 분석을 위해 CaCl210mM를 함유하는 TBS-PEG 완충액을 사용한다. IC50값을 인자 Xa 분석에 대해 상기와 같이 측정하되, 기질은 BAPNA[벤조일-L-Arg-p-니트로아닐라이드; 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 코포레이션(Sigma Chemical Co.)]이다. 효소 농도는 50nM이고 기질 농도는 300μM이다.
e. 엘라스타제 분석
Tris-Cl 완충제(pH 7.4, 300mM NaCl, 2%(v/v) N-메틸-피롤리돈, 0.01% (w/v)NaN3)를 당해 분석을 위해 사용한다. IC50을 인자 Xa에 대한 분석을 위해 위에서 기재한 바와 같이 측정하되, 기질은 석시닐-Ala-Ala-Ala-p-니트로아닐라이드[미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 칼바이오켐-노바 바이오켐 코포레이션(Calbiochem-Nova Biochem Corp.)]이고 효소는 사람 친핵성 엘라스타제[미국 조지아주 애씬즈 소재의 애씬즈 리서치 앤드 테크놀러지, 인코포레이티드(Athens Research and Technology, Inc.)]이다. 효소 농도는 75nM이고 기질 농도는 600μM이다. 대조 화합물은 "TENSTOP"[N(α)-토실-Gly-p-아미디노페닐알라닌 메틸 에스테르; 미국 코네티컷주 그린위시 소재의 아메리칸 다이아그노스티카, 인코포레이티드(American Diagnostica, Inc.)]이며, 이는 가역성 인자 Xa이다[참조: Sturzebecher et al., Thromb. Res. 54: 245-252(1989); Hauptmann et al., Thromb. Haem. 63: 220-223(1990), 이들은 각각 본원에 참조로 인용되어 있다].
시험 2: 응고 억제를 측정하기 위한 분석
채취한 사람 공여체 혈장을 사용하여 시험관내 프로트롬빈 시간(PT) 분석에 의해 화학식 I의 화합물의 효능을 평가할 수 있다. 혈장이 화학식 I의 화합물의 랫트 또는 토끼로의 정맥내(iv) 투여 후, 또는 랫트로의 혈관내(id) 투여의 다양한 시간에 채취된 체외 분석, 및 혈장 반감기를 측정하기 위해 PT 분석을 사용하는 분석을 또한 사용할 수 있다. 아래에 기재되어 있는 바와 같은 "희석 PT 분석"으로 지칭되는, 확장되고 매우 재생산적인 응고 종말점을 수득하기 위해 트롬보플라스틴희석액을 사용하여 PT 분석을 개시한다. 혈전분해의 생체내 랫트 동정액의 션트 모델을 사용하여 각종 화합물의 효능을 또한 측정할 수 있다.
a. 시험관내 희석 프로트롬빈 시간 분석
예비가온(37℃)된 채취한 사람 혈소판 결핍 혈장(PPP) 100㎕를 섬유소측정계 컵[미국 일리노이주 맥가우 파크 소재의 박스터 다이아그노스틱스, 인코포레이티드(Baxter Diagnostics, Inc.)]에 첨가한다. 칼슘을 지닌 TBS-BSA(50mM Tris-Cl, 100mM NaCl, 0.1%(w/v) 소 혈청 알부민(BSA), 20mM CaCl2) 중의 각종 농도의 화학식 I의 화합물 50㎕를 첨가한다. 대조 실험에서, 칼슘은 있으나 화학식 I의 시험 화합물이 없는 TBS-BSA를 억제되지 않은 응고 시간의 측정을 위해 첨가한다. 칼슘을 지닌, 희석된 예비가온시킨 래빗 트롬보플라스틴(박스터)을 섬유소측정계 컵에 첨가하고 섬유소측정 타이머를 작동시킨다. 래빗 트롬보플라스틴 희석 곡선을 시험 화합물에 앞서 수득하고 억제되지 않은 대조군에 대해 약 30초 PT 시간을 가능케 하는 트롬보플라스틴 희석을 선택하기 위해 사용한다. 응고의 50%를 억제하는 실험적 농도(EC50)를 희석 곡선 시간으로부터 계산한다.
또한, 미국 일리노이주 소재의 인스트루멘테이션 라보라토리즈(Instrumentation Laboratories) ACL3000에 더해서 자가 응고 장치(IL; 이태리, 밀란) 상에서 "리서치" 방식을 사용하여 희석 프로트롬빈 시간 분석을 수행할 수 있다. 30 내지 35초의 응집 시간을 수득할 때까지 트롬보플라스틴을 희석시킨다. 이러한 응집 시간을 100% 활성으로 취급한다. 보정용 표준 곡선을 희석된 트롬보플라스틴 시약(래빗 뇌 IL-브랜드 트롬보플라스틴)의 연속 2배 희석에 의해 설정한다. 분석 동안, 샘플 50㎕(원심분리로 분리한 혈장)를 트롬보플라스틴 시약 100㎕와 혼합시키고 탁도계 판독에 169초가 걸린다. 장치로 계산한 광 분산 변화의 최대 속도로부터 응고 시간을 측정한다. 억제를 보정 곡선과 비교하여 측정한 바와 같은 활성(%)으로 표현한다.
b. 체외 희석 프로트롬빈 시간 분석
화학식 I의 시험 화합물을 꼬리 정맥(랫트) 또는 귀 정맥(토끼)를 통해 투여한 다음 입증된 프로토콜을 따른다. 혈액 샘플 0.5ml를 캔뉼레이트된 경동맥 또는 심이 정맥(토끼)으로부터의 화학식 I의 시험 화합물을 투여한 후에 시간 간격별로 제거한다. PPP를 수득하기 위해 원심분리시킨 후, 혈장을 빙상에 즉시 저장시키거나 냉동시킨다.
희석 프로트롬빈 시간 측정을 위해, 혈장을 예비가온시키고 위에서 기재한 바와 같이 분석한다. 억제율(%)을 프로트롬보플라스틴 희석 곡선으로부터 계산하고, 이를 각각 일련의 샘플로 작동시키고 초기 응고방지 활성의 약 50%가 혈장에 잔존하는 시간(T1/2)을 측정하기 위해 사용한다.
화학식 I의 시험 화합물을 또한 혈관내 투여 프로토콜을 사용하여 랫트에 투여시킬 수 있다. 중량이 약 300g에 달하는 수컷 스프라그-돌리 랫트를 연속적으로 투여된 케타민/크실라진의 배합물로 마취시킨 다음, 입증된 프로토콜에 따른다. 우측 경동맥을 혈액 샘플링을 위해 캔뉼레이트시킨다. 개복술을 실시하고 십이지장을 볼펜 심으로 캔뉼레이트시키고 봉합이 주입 지점 말단에 위치하도록 묶는다. 추가의 끈을 장내 함유물의 누출을 방지하기 위해 주입점 근방에 위치시킨다. 화합물이 주입 부위에 도달하는 것을 방지하는 봉합 효능은 각각의 실험 종료시 시험 압력에 의해 시험된다. 주입점은 십이지장-위 접합부로부터 약 4cm이다. 화합물을 표준 염수 1ml에 투여한다. 혈액 샘플 0.7ml를 화학식 I의 시험 화합물을 투여하기 전, 투여한지 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분 후에 회수한다. 혈장을 원심분리로 분리시키고 희석 프로트롬빈 시간 분석을 사용하여 응고 억제에 대해 분석한다.
c. 혈전증의 랫트 동정맥 션트 모델
랫트 체외 동정맥(AV) 션트를 사용하여 본 발명의 화합물의 혈전증방지능을 분석할 수 있다. AV 션트 회로는 우측 경동맥으로 주입된 20cm 길이의 폴리에틸렌(PE) 60 튜빙, 6.5cm 길이의 머서 가공된 면사(혈류에 노출된 5cm)의 6cm 길이의 PE 160 튜빙 및 좌측 경부 정맥으로 회로를 완료시키는 두 번째 길이의 PE 60 튜빙(20cm)으로 이루어진다. 전체 회로는 주입시키기 전에 정상적인 식염수로 충전된다.
주사기 펌프와 버터플라이 카테터를 사용하여 꼬리 정맥으로 연속하여 혼입(혼입 용적 1.02ml/시간)시켜 화학식 I의 시험 화합물을 투여한다. 화합물을 30분 동안 투여한 다음, 션트를 개방시키고 혈액이 15분 동안 유동하도록 한다(총 45분 혼입). 15분이 지나면, 션트를 클램프시키고 실을 조심스럽게 제거하고 분석용 천칭에서 칭량한다. 혈전 형성의 억제율(%)을 대조 랫트로부터 수득한 혈전 중량을사용하여 계산하고, 이를 염수로 채운다.
다음 표 1은 선택된 화학식 I의 화합물의 인자 Xa 억제 활성(Ki)을 보여준다[화합물의 억제 활성 시험은 위에서 기재한 시험관내 인자 Xa 분석법(시험 1a)을 사용하여 수행한다].
실시예 Ki(Xa)[μM] 실시예 Ki(Xa)[μM]
4 0.002 159 0.011
5 0.005 161 0.008
6 0.005 162 0.025
7 7.65 163 0.001
10 0.0009 165 0.002
18 0.31 167 0.074
23 0.0028 170 0.033
26 1.07 172 0.072
39 2.89 176 0.001
51 3.86 177 0.001
57 1.93 181 0.013
66 0.0023 183 0.025
70 0.030 184 0.019
79 0.0225 188 0.022
82 2.84 189 0.020
86 0.6 192 0.044
95 0.0091 194 0.034
96 0.0084 195 0.032
100 0.44 196 0.039
106 0.067 201 0.042
110 0.002 202 0.028
111 0.059 214 0.047
113 0.006 216 0.019
119 0.011 219 0.005
122 0.016 222 0.043
124 0.001 223 0.001
125 2.57 228 0.003
126 0.011 230 0.001
131 0.005 232 0.024
133 0.001 233 0.033
135 0.013 235 0.012
137 0.004 236 0.005
138 0.055 241 0.025
140 0.003 242 0.002
141 0.10 243 0.025
149 0.023 246 0.0007
151 0.004 252 0.031
153 5.84 258 0.008
154 0.31 262 0.019
157 0.019 263 0.025
실시예
다음 실시예는 화학식 I의 화합물의 전형적인 합성법을 나타낸다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이지 어떤식으로든 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 실시예의 화합물은 질량 스펙트럼(MS) 및/또는 NMR 스펙트럼 및/또는 융점으로 특성화된다.
실시예 1
2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 펜에틸-아미드 아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 혼합물 및 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 펜에틸-아미드 아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 혼합물
a) 사이클로헥실-아세틸 클로라이드
사이클로헥실-아세트산(288ml, 2.04mol)과 티오닐 클로라이드(306ml, 4.19mol)를 환류 냉각기, CaCl2건조 튜브, 온도계, 가열 맨틀 및 자기 교반기가 장착된 1000ml 플라스크 속에서 교반시킨다. 반응 용액을 교반하면서(가스 방출) 50℃로 가열한다. 50℃에서 14.5시간 후, 반응 혼합물을 90분 동안 온화하게 환류되도록 추가로 가열한 후, 실온으로 냉각시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거한다. 잔류하는 액체를 진공 증류시켜 사이클로헥실-아세틸 클로라이드(250.92g, 77%)를 담황색 액체로서 수득한다. bp.: 60℃/5mmHg; MS m/z: 161(M+H)+
b) 사이클로헥실-아세트산 3급-부틸 에스테르
디클로로메탄(320ml) 속의 사이클로헥실-아세틸 클로라이드(250.9g, 1.56mol) 용액을 3급-부틸 알콜(480ml) 속의 디메틸아닐린(320ml, 2.54mol)의 5℃ 용액에 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가 말기에 첨가 깔때기를 디클로로메탄(80ml)으로 세정한다. 반응 혼합물을 5℃에서 90분 동안 교반한 후, 실온으로 가온한다. 실온에서 15시간 후, 반응 용액을 6시간 동안 가열 환류시키고, 5℃로 냉각시킨다. 차가운 반응 혼합물을 6N 염화수소(640ml)로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 1N 염화수소(860ml)와 물(2×860ml), 포화 중탄산나트륨 수용액(2×860ml) 및 염수(860ml)로 세척한다. 유기 용액을 건조(황산마그네슘)시키고, 여과한 후, 농축시킨다(실온/20mmHg). 잔류하는 액체를 증류시켜 목적하는 생성물을 황색 오일(259.32g, 84%)로서 수득한다. bp.: 70 내지 75℃/0.6mmHg; MS m/z: 199(M+H)+
c) 3-(4-시아노-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온산 3급-부틸 에스테르
n-부틸리튬(헥산 속의 1.6M; 40.6ml, 64.9mmol)과 디이소프로필아민(9.1ml, 64.9mmol)을 질소하에 교반하면서 -78℃ 테트라하이드로푸란(90ml)에 순차적으로 가한다. 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 0℃로 가온한다. 리튬 디이소프로필아미드 용액을 -78℃로 냉각시키고, 사이클로헥실-아세트산 3급-부틸 에스테르(12.8g, 64.5mmol)를 10분에 걸쳐 교반하면서 -70℃ 리튬 디이소프로필아미드 용액에 적가한다. 15분에 걸친 에놀레이트 형성을 허용한다.이렇게 형성된 에스테르 에놀레이트를 테트라하이드로푸란(60ml)과 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온(15.9ml, 132mmol) 속에서 4-시아노벤질 브로마이드(12.5g, 64mmol) 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 20.5시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 용매를 증발(20mmHg에서 30℃)시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트와 물과의 혼합물 사이에 분배시킨다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화암모늄, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수(200ml)로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시킨 후, 여과하고, 회전 증발기(20mmHg에서 30℃)로 농축시킨다. 잔류물을 진공 증류시켜 목적하는 생성물[13.69g, 68%, 황색 오일, bp.: 160℃/0.60mmHg, MS m/z: 314(M+H)+]을 수득한다.
d) 3-(4-시아노-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온산
트리플루오로아세트산(14.1ml, 183.0mmol)을 디클로로메탄(70ml) 속의 3-(4-시아노페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온산 3급-부틸 에스테르(8.2g, 26.2mmol) 용액에 실온에서 교반하면서 가한다. 온화한 기체 방출이 계속해서 일어난다. 69시간 후, 용매와 과량의 트리플루오로아세트산을 감압하에 증발시킨다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물과 염수로 세척한 후, 건조(황산마그네슘)시키고, 여과한 후, 증발 건조시킨다. 조 생성물을 메탄올에 용해시키고, 탈색 카본(decolorizing carbon)으로 처리하고, 셀라이트로 여과한 후, 농축시킨다. 생성된 고체를 톨루엔으로부터 재결정화하여 목적하는 생성물을 회색 분말(6.83g,58%)로서 수득한다. mp.: 115 내지 117℃, MS m/z: 258(M+H)+
e) [3-(4-시아노-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-(S)-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스테르
3-(4-시아노-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온산(8.8g, 34.2mmol, 실시예 1d에 기재한 바와 같이 제조), (S)-아미노-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스테르(6.27g, 36.6mmol), 디이소프로필에틸아민(6.8ml, 40.0mmol), 3-하이드록시-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온(1.40g, 8.6mmol) 및 디메틸포름아미드(200ml)의 용액을 10℃로 냉각시킨다. 톨루엔(8ml) 속의 디사이클로헥실-카보디이미드(8.26g, 40.0mmol) 용액을 3시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 36시간 동안 교반한다. 침전된 우레아를 흡인 제거하고, 여액을 진공 중에서 증발시킨다. n-헵탄/이소프로판올로부터 재결정화하여 1,3-디사이클로헥실-우레아를 함유하는 목적하는 생성물을 10.68g 수득한다. 조 물질을 추가의 정제없이 사용한다. MS m/z: 411(M+H)+
f) (S)-사이클로헥실-{2-(R,S)-사이클로헥실-3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-프로피오닐아미노}-아세트산 메틸 에스테르
에탄올(150ml) 속의 (S)-사이클로헥실-{2-(R,S)-사이클로헥실-3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-프로피오닐아미노}-아세트산 메틸 에스테르(10.68g)와 하이드록실아민(4.3g, 0.13mol)의 현탁액을 4시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에서 증발시킨 후, 에탄올에 용해시켜 냉수에 부어 넣는다. 침전물을 흡인하여 수집하고 50℃ 진공중에서 건조시켜, 조 생성물을 4.74g 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용한다. MS m/z: 444(M+H)+
g) [3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-(S)-사이클로헥실 아세트산 메틸 에스테르 아세트산염
(S)-사이클로헥실-{2-(R,S)-사이클로헥실-3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-프로피오닐아미노}-아세트산 메틸 에스테르(5.52g, 1,3-디사이클로헥실우레아 1.5g 함유, 9.06mmol)를 아세트산(50ml)에 용해시킨다. 탄소상 팔라듐(10%, 100mg)을 가한 후, 수소를 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물 속에서 버블링시키고, 50℃에서 15분 동안 버블링시킨다. 촉매를 여과하고, 물로 세척한다. 물을 여액에 가하여 침전물을 생성시키고, 이를 여과하고 건조시켜 1,3-디사이클로헥실-우레아를 1.5g 수득한다. 여액을 증발시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용한다. MS m/z: 428.3(M+H)+
h) [3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-(S)-사이클로헥실-아세트산 염산염
[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-(S)-사이클로헥실-아세트산 메틸 에스테르 아세트산염을 염산(100ml), 물(100ml) 및 아세트산(50ml)의 혼합물에 1시간 이내에 용해시킨다. 실온에서 15시간 교반하고 50℃에서 8시간 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 물을 가한 후, 동결 건조시켜 목적하는 생성물의 부분입체이성체 혼합물(2.7g, 72%, 단계 g 및 단계 h)을 수득한다.MS m/z: 414.3(M+H)+
순수한(보다 극성 및 덜 극성) 부분입체이성체는 n-부탄올(17):빙초산(1)과 물(2)을 용출제로서 사용하여 세파덱스(Sephadex) LH20 상에서 정제하여 수득 가능하다.
i) 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 펜에틸-아미드 아세트산염
TOTU(48mg, 0.14mmol)를 4℃에서 디메틸포름아미드(10ml) 속의 [3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-(S)-사이클로헥실-아세트산 염산염(60mg, 0.14mmol), (S)-2-아미노-5-구아니디노-펜탄산 펜에틸-아미드 디하이드로클로라이드(51mg, 0.14mmol) 및 N-에틸모르폴린(56㎕, 0.42mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 22℃에서 15시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(세파덱스 LH20, n-부탄올/아세트산/물 17:1:2)로 정제시켜 2가지 입체이성체 생성물의 혼합물을 수득한다.
보다 극성인 부분입체이성체 혼합물: 41mg, MS m/z 673.6(M+H)+
덜 극성인 부분입체이성체 혼합물: 21mg, MS m/z 673.6(M+H)+
총 수율: 57%
실시예 2
2-(S)-(2-{[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐]-사이클로헥실메틸-아미노}-아세틸아미노)-5-구아니디노-펜탄산 아미드 아세트산염 염산염
a) {[3-(4-시아노-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐]-사이클로헥실메틸-아미노}-아세트산 3급-부틸 에스테르
TOTU(7.01g, 21.37mmol)와 디이소프로필에틸 아민(2.51g, 19.43mmol)을 -15℃에서 디메틸포름아미드(50ml) 속의 3-(4-시아노-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온산(5g, 19.43mmol)과 (사이클로헥실메틸-아미노)-아세트산 3급-부틸 에스테르(4.42g, 19.43mmol)에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온한다. 증발시킨 후, 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 증발시켜 조 물질 10g을 수득하고, 이는 다음 단계에 추가의 정제없아 사용된다. MS m/z: 467.4(M+H)+
b) ({2-(R,S)-사이클로헥실-3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]프로피오닐}-사이클로헥실메틸-아미노)-아세트산
{[3-(4-시아노-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐]-사이클로헥실메틸-아미노}-아세트산 3급-부틸 에스테르(2.0g, 4.29mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.89g, 12.87mmol) 및 트리에틸아민(1.3g, 12.87mmol)을 실온에서 24시간 동안 이소프로판올(80ml) 속에서 교반한다. 증발시킨 후, 잔류물을 황산수소칼륨 용액으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 증발시킨다. 수율: 1.52g(80%), MS m/z: 444.3(M+H)+
c) {[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐]-사이클로헥실메틸-아미노}-아세트산
({2-(R,S)-사이클로헥실-3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-프로피오닐}-사이클로헥실메틸-아미노)-아세트산(1.5g, 3.38mmol)을 아세트산(40ml)에 용해시킨다. 탄소상 팔라듐(10%, 100mg)을 가한 후, 수소를 50℃에서 8시간 동안 반응 혼합물 속에서 버블링시킨다. 촉매를 여과하고, 아세트산으로 세척한다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 동결 건조시키고, 세파덱스 LH20 위에서 n-부탄올(17):빙초산(1):물(2)을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피로 정제시킨다. 순수한 분획을 합한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 수용액을 동결건조시킨다. 수율: 190mg(13%), MS m/z: 428.4(M+H)+
d) 2-(S)-(2-{[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐]-사이클로헥실메틸-아미노}-아세틸아미노)-5-구아니디노-펜탄산 아미드 아세트산염 염산염
TOTU(44mg, 0.13mmol)와 N-에틸모르폴린(40㎕, 0.32mmol)을 -15℃에서 디메틸포름아미드(5ml) 속의 {[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐]-사이클로헥실메틸-아미노}-아세트산(50mg, 0.12mmol)과 2-(S)-아미노-5-구아니디노-펜탄산 아미드 디하이드로클로라이드(30mg, 0.12mmol)에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온시킨다. 증발시킨 후, 잔류물을 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 층을 증발시키고, 세파덱스 LH20 상에서 n-부탄올(17):빙초산(1):물(2)을 용출제로서 사용하는 크로마토그래피로 정제시킨다. 순수한 분획을 합한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 수용액을 동결 건조시킨다. 수율: 12mg(15%), MS m/z: 292.4(M+2H)2+
실시예 3
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체
HATU(39mg, 0.1mmol)와 콜리딘(24.2mg, 0.2mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드(5ml) 속의 [3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-(S)-사이클로헥실-아세트산(41mg, 0.1mmol, 덜 극성인 부분입체이성체, 실시예 1h)과 2-(S)-아미노-5-구아니디노-펜탄산 아미드 디하이드로클로라이드(24.6mg, 0.1mmol)에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시킨다. 증발시킨 후, 잔류물을 세파덱스 LH20 상에서 n-부탄올(17):빙초산(1):물(2)을 용출제로서 사용하는 크로마토그래피로 정제시킨다. 순수한 분획을 합한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 수용액을 동결건조시킨다. 수율: 50mg(74%), MS m/z: 569.5(M+H)+, 285.4(M+2H)2+
실시예 4
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체를, 실시예 3에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 속의 (S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-사이클로헥실-아세트산(덜 극성인 부분입체이성체, 실시예 1h), 2-(S)-아미노-5-구아니디노-펜탄산 아미드 디하이드로클로라이드, HATU 및 콜리딘으로부터 목적하는 생성물의 수율 46%로 제조한다. MS m/z: 569.5(M+H)+, 285.4(M+2H)2+
실시예 5
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르, 덜 극성인 부분입체이성체
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르, 덜 극성인 부분입체이성체를, 실시예 3에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 속의 (S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-사이클로헥실-아세트산(덜극성인 부분입체이성체, 실시예 1h), 2-(S)-아미노-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르 디하이드로클로라이드, HATU 및 콜리딘으로부터 목적하는 생성물의 수율 60%로 제조한다. MS m/z: 598.5((M+H)+, 2%), 299.9((M+2H)2+, 100%)
실시예 6
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르 염산염(6mg, 8.07μmol, 덜 극성인 부분입체이성체, 실시예 5)을 4N 염산(1ml)에 용해시키고, 4시간 동안 실온에서 교반한다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 동결 건조시켜 목적하는 생성물을 5mg(정량적 수율) 수득한다. MS m/z: 570.5((M+H)+, 1%), 285.9((M+2H)2+, 100%)
실시예 7
3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-N-{(S)-사이클로헥실-[2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-에틸카바모일]-메틸}-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체
3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-N-{(S)-사이클로헥실-[2-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-에틸카바모일]-메틸}-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체를, 실시예 3에 기재된 바와 같이 디메틸포름아미드 속의 (S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-사이클로헥실-아세트산(덜 극성인 부분입체이성체, 실시예 1h), 3-(2-아미노-에틸)-이미다졸리딘-2,4-디온 하이드로클로라이드, HATU 및 콜리딘으로부터 목적하는 생성물의 수율 4%로 제조한다. MS m/z: 539.5(M+H)+
실시예 8
3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-N-{(S)-사이클로헥실-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드 아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체
HATU(50mg, 0.13mmol)와 콜리딘(16mg, 0.13mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드(5ml) 속의 (S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-사이클로헥실아세트산(50mg, 0.12mmol, 덜 극성인 부분입체이성체, 실시예 1h)과 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(26mg, 0.12mmol)에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 증발시키고, 트리플루오로아세트산(물 10% 함유) 2ml로 2시간 동안 처리한다. 증발시킨 후, 잔류물을 세파덱스 LH20 상에서 n-부탄올(17):빙초산(1):물(2)을 용출제로서 사용하는 크로마토그래피로 정제시킨다. 순수한 분획을 합한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 수용액을 동결 건조시킨다. 수율: 45mg(59%), MS m/z: 510.5(M+H)+, 255.8(M+2H)2+
실시예 9
아릴알카노일 유도체의 일반적인 고체상 합성방법
일반적인 고체상 펩타이드 합성법을 사용하여 다수의 본 발명의 화합물을 제조한다. 이러한 방법은, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 스튜어드와 영의 문헌[참조: Solid Phase Peptide Synthesis(Freeman and Co., San Francisco, 1969)]에 기재되어 있다.
달리 언급되지 않는한, 화합물은 1% 디비닐벤젠과 가교결합된 폴리스티렌 수지 상에서 합성된다. 산 민감성 링커(linker)(린크 링커)를 고체 지지체에 커플링시킨다[참조: Rink, Tetr. Lett. 28:3787 (1987); Sieber, Tetr. Lett. 28: 2107 (1987)]. 모든 화합물은 실내에 설치된 반자동 펩타이드 합성기에서 합성한다. Boc- 및 Fmoc-보호된 L- 및 D-아미노산 유도체는 어드밴스드 켐텍(Advanced ChemTech, 미국 켄터키주 40228-9973 루이스빌), 바켐(Bachem, 미국 펜실베니아주 19406 킹 오브 프러시아) 및 퍼셉티브 바이오시스템즈(PerSeptive Biosystems, 미국 메사츄세츠주 01701 프라밍검)와 같은 여러 시판원으로부터 입수된다.
화학식 I의 화합물의 합성은 고전적인 Fmoc 방법에 따라 DICl과 HOBt를 활성화 시약으로서 사용하여 수행된다[참조: E. Atherton and R.C. Sheppard in "SolidPhase Peptide Synthesis: A Practical Approach", IRL Press, Oxford, England, 1989]. 모든 커플링은 실온에서 40분 동안 디메틸포름아미드 또는 디메틸포름아미드:디클로로메탄(1:1 혼합물) 속에서 수행된다. 커플링의 종결은 본원에 참고로 인용된 카이저(Kaiser)의 문헌[참조: Kaiser et al., Anal. Biochem. 34:595(1970)]에 기재되어 있는 닌히드린 시험으로 모니터링한다. 두번째(이중) 커플링은 첫번째 커플링이 불완전한 경우에 수행된다.
수지 상에서의 펩타이드 조립의 종결 후, 최종 Fmoc 탈보호화를 수행한 후, 정상적인 세척 사이클을 수행하고, 302nm에서 탈보호에 의해 방출된 Fmoc 그룹의 양을 측정한다. 아세트산 유도체는 DICl/HOBt 방법과 유사하게 커플링된다. 가공된 수지를 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 연속적으로 세척한 후, 진공중에서 건조시키고, 다음 단계에 사용한다.
아미독심의 고체상 합성
일반적인 방법은 니트릴 함유 물질의 수지(위의 단계로부터 수득)와 하이드록실아민 하이드로클로라이드 20 내지 40당량을 트리에틸아민, 피리딘 및 디메틸포름아미드의 1:1:1(용량) 혼합물의 존재하에 혼합하는 것이다. 현탁액을 통상적으로 약 30초 동안 초음파 처리하고 실온에서 12 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 니트릴의 아미독심으로의 전환의 완료를 FT-IR(KBr 디스크)로 2225cm-1에서 CN 흡수띠가 사라진 것을 관찰하거나 작은 수지 샘플을 트리플루오로아세트산:H2O(95:5) 또는시약 K(아래 참조)로 분해시키고 HPLC/ESMS로 분자량을 측정함으로써 모니터링한다. 가공된 수지를 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드 속의 10% H2O, 에탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 다음 단계에 사용하기 전에 진공중에서 건조시킨다.
아미딘의 고체상 합성:
아미딘 함유 화합물의 여러 가지 합성 방법이 보고되어 있다[참조: P.J. Dunn (1995) in "Comprehensive Organic Functional Group Transformations: Amidines and N-Substituted Amidines", Vol. 5, 741-782 (edts. Alan R. Katritzky, Otto Meth-Cohen & Charles W. Rees), Pergamon, N.Y., 1995]. 이들 방법들 중 어느것도 고체상 유기 합성에 적합하지 않다. 가용성 촉매 DCRu의 존재하에 과량의 트리에틸실란을 사용한 환원에 의해 아미독심 전구체를 통한 적합한 아미딘 합성 방법을 개발하였다. 아세트산의 존재하에 트리페닐포스핀을 가함으로써 환원을 촉진시키고 아미딘 화합물의 수율을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 또한 가용성 촉매 디클로로테트라키스(트리페닐포스핀) 루테늄(II)의 존재하에, 임의로 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드 속의 트리페닐포스핀과 아세트산의 존재하에 과량의 트리에틸실란을 사용하여 아미독심 그룹을 아미디노 그룹으로 고체상 환원시키는 방법에 관한 것이다.
통상적인 실험에서, 건조된 수지를 스토퍼드 반응 용기(stoppered reaction vessel) 속의 DCRu, 트리페닐포스핀, 아세트산, 디메틸포름아미드 및 트리에틸실란으로 구성된 환원 칵테일에 가한다. 환원은 통상적으로 실온에서 12 내지 24시간이 걸린다. 불완전하게 환원된 경우, 추가량의 트리에틸실란을 사용하고 반응 시간을 4 내지 8시간 추가로 연장시킨다. 가공된 펩티도미메틱 수지(peptidomimetic resin)를 디메틸포름아미드, 에탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 시약 K[참조: King et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 36:255-266 (1990)] 칵테일(5ml/펩타이드 수지 g)에 180분 동안 실온에서 현탁시킨다. 이어서, 분해 혼합물을 무수 디에틸 에테르 속에서 여과하고, 고체 침전물을 원심분리로 분리시킨 후, 진공중에서 KOH의 고체 펠렛으로 건조시키고, 고상물을 물 속의 0.1% 트리플루오로아세트산과 아세토니트릴의 1:1 혼합물에 용해시키고, 동결 건조시킨다.
펩티도미메틱 정제를 위해서, 동결 건조된 조 화합물의 샘플을 10 내지 50% 아세토니트릴을 함유하는 0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 혼합물에 용해시킨다. 화합물 용액을 통상적으로 0.45μm 나일론 "ACRODISC" 13(Gelman Sciences; Ann Arbor MI) 필터에 연결된 시린지를 통해 여과한다. 적합한 용량의 여과된 펩티도미메틱 용액을 반제조 C18칼럼(Vydac Protein and Peptide C18, 218TP 1010; The Separation Group; Hesperia CA)에 주입시킨다. 용출제로서 0.1% 트리플루오로아세트산 완충액과 아세토니트릴의 경사 또는 이소크래틱(isocratic) 혼합물의 유속은 베크만 "SYSTEM GOLD" HPLC를 사용하여 유지시킨다. 펩티도미메틱의 용출은 230nm에서 UV 검출(Beckman, System Gold, "시스템 골드" 소프트웨어에 의해 조절되는 프로그램용 용매 모듈 126 및 프로그램용 검출기 모듈 166)에 의해 모니터링한다. MS를 사용하여 각각의 부분입체이성체에 상응하는 피크를 확인한 후, 화합물을 수집하고, 동결 건조시킨 후, 생물학적으로 시험한다. MS는 SCIEX API III+ 기기를 사용하여 수행한다. 또한, NMR은 제네랄 일렉트릭 기기(General Electric instrument)(300MHz) 또는 브루커 아밴스(Bruker Avance) DPX 300(300MHz)를 사용하여 수행한다. NMR에 있어서, 샘플을 통상적으로 DMSO-d6또는 CDCl3[시판원: 알드리히(Aldrich)] 속에서 측정한다.
개별 화합물의 통상적인 합성법은 반응식 5에 요약되어 있으며, 다음 실시예는 실험 세부사항을 설명한다.
실시예 10
2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염
a) 3-(4-시아노-페닐)-N-[(S)-사이클로헥실-(1-(S)-{카보닐아미노-(린크-수지)}-4-구아니디노-부틸카바모일)-메틸]-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피온아미드
실시예 9에서 기재한 바와 같이 HOBt와 DICl(각각 2당량)을 사용하여 Fmoc-탈보호된 린크 수지를 2-(S)-(Fmoc-아미노)-4-(N,N'-비스-3급-부톡시카보닐-구아니디노)-부티르산(2당량)에 커플링시킨다. Fmoc 탈보호 후, 동일한 커플링 조건을 사용하여 수지를 (S)-사이클로헥실-(Fmoc-아미노)-아세트산(2당량)과 커플링시킨다. Fmoc 탈보호 후, 실온에서 4시간 동안 디메틸포름아미드 속의 DICl/HOBt(각각1.1 당량)를 사용하여 건조된 수지(100mg, 실질적으로 0.65mmol/g)를 3-(4-시아노-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피온산(1.5당량)과 커플링시킨다. 반응의 완결은 닌히드린 시험으로 확인한다. 수지를 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 진공중에서 2 내지 3시간 동안 건조시킨다.
b) N-[(S)-사이클로헥실-(1-(S)-{카보닐아미노-(린크-수지)}-4-구아니디노-부틸카바모일)-메틸]-3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피온아미드
단계(a)로부터의 건조된 수지를 스크류 캡핑된 20ml 바이알로 옮기고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(25당량)와 혼합한다. 트리에틸아민, 피리딘 및 디메틸포름아미드(1:1:1)의 혼합물을 반응 바이알에 가하고, 바이알을 캡핑시킨 후, 30초 동안 초음파 처리한다. 반응물을 실온에서 밤새 진탕시킨다. 반응의 완결은 실시예 9에서 언급한 바와 같이 확인한다. 가공된 수지를 다음 단계에 사용한다.
c) 2-(S)-{-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐-아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염
디메틸포름아미드와 빙초산 속의 DCRu와 트리페닐포스핀의 용액을 50℃에서 10 내지 15분 동안 가열하여 투명한 갈색 용액을 수득한다. 반응 바이알을 실온으로 냉각시키고, 위의 단계로부터 수득한 건조된 수지 제2 부분을 가한 후, 트리에틸실란을 가한다. 바이알을 N2하에 캡핑시키고, 실온에서 12시간 동안 진탕시킨다.아미딘으로의 환원의 완결은 소량의 수지의 분해 및 HPLC/ESMS로 생성물을 시험함으로써 모니터링한다. 가공된 수지를 디메틸포름아미드, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세척하고, 실시예 9에서 기재한 바와 같이 처리한다. 최종 화합물을 MS로 분석하여 분자량 563.3(계산치 563.7)을 수득한다.
다음 화합물을 위에서 기재한 방법을 사용하여 합성한다.
실시예 이름 MS 방법
11 2-(S)-{3-(4-아미노-페닐)-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
12 2-(S)-{3-(4-아미노-페닐)-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
13 2-(S)-{3-(4-아미노-페닐)-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
14 2-(S)-{3-(4-아미노-페닐)-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
15 2-(S)-{3-(4-아미노-페닐)-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
16 2-(S)-{[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-메틸-펜탄산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
17 2-(S)-{[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-메틸-펜탄산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
18 2-(S)-{[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-메틸-펜탄산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
19 2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
20 2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
21 2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
22 2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
23 2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
24 2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
25 2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
26 2-(S)-(2-(S)-{[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐]-메틸-아미노}-3-페닐-프로피오닐아미노)-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
27 2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-(S)-카복실산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
28 2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-(S)-카복실산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
29 2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-(S)-카복실산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
30 2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-(S)-카복실산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
31 2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-(S)-카복실산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
32 4-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-4-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-부티르산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
33 4-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-4-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-부티르산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
34 4-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-4-(1-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-부티르산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
35 4-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-4-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-부티르산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
36 4-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-4-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-부티르산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
37 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
38 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
39 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
40 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
41 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
42 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-4-페닐-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
43 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-4-페닐-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
44 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-4-페닐-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
45 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-4-페닐-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
46 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-4-페닐-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
47 2-(S)-{5-아미노-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
48 2-(S)-{5-아미노-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
49 2-(S)-{5-아미노-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
50 2-(S)-{5-아미노-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
51 2-(S)-{5-아미노-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-펜타노일아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
52 3-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-N-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-석신암산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
53 3-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-N-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-석신암산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
54 3-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-N-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-석신암산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
55 3-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-N-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-석신암산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
56 3-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-N-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-석신암산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
57 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-프로피오닐아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
58 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-프로피오닐아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
59 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-프로피오닐아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
60 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-프로피오닐아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
61 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-프로피오닐아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
62 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
63 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
64 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
65 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
66 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
67 2-(S)-{3-벤질옥시-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
68 2-(S)-{3-벤질옥시-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
69 2-(S)-{3-벤질옥시-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
70 2-(S)-{3-벤질옥시-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
71 2-(S)-{3-벤질옥시-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
72 [5-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-5-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
73 [5-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-5-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
74 [5-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-5-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
75 [5-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-5-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
76 [5-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-5-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
77 2-(S)-{2-(R)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노}-5-구아니디노-펜탄산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
78 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-헥사노일아미노}-5-구아니디노-펜탄산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
79 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
80 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-3-사이클로헥실-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
81 4-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-4-[1-(S)-(1-(S)-카바모일-2-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-구아니디노-부틸카바모일]-부티르산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
82 4-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-4-[1-(S)-(1-(S)-카바모일-2-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-구아니디노-부틸카바모일]-부티르산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
83 4-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-4-[1-(S)-(1-(S)-카바모일-2-사이클로헥실-에틸카바모일)-4-구아니디노-부틸카바모일]-부티르산 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
84 N-{(S)-[(3-카밤이미도일-벤질)-카바모일메틸-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
85 4-({2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-메틸)-1-메틸-피리디늄 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고체상 합성법
86 4-({2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-메틸)-1-메틸-피리디늄 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고체상 합성법
87 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고체상 합성법
88 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
89 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 비스트리플루오로아세테이트 ok 고체상 합성법
90 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
91 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
92 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
93 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
94 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
95 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
96 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
97 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-3-사이클로헥실-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
98 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-3-사이클로헥실-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
99 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-3-사이클로헥실-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
100 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-3-사이클로헥실-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
101 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3-사이클로헥실-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
102 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
103 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
104 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
105 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
106 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고체상 합성법
107 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실--프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
108 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-[(S)-(4-시아노-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-2-사이클로헥실-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
109 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
110 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 아세트산염, 가장 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
111 N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
112 2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-(R,S)-카복실산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드 염산염 ok 고전 합성법
113 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-사이클로헥실-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
114 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-사이클로헥실-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
115 4-({2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피온아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-메틸)-벤즈아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
116 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-아미노메틸-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
117 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-아미노메틸-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
118 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카바모일-페닐)-2-(R,S)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르 염산염 ok 고전 합성법
119 2-(S)-{2-(S)-[2-(4-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
120 2-(S)-{2-(S)-[2-(4-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
121 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(S)-m-톨릴-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노 펜탄산 아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
122 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-m-톨릴-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염 ok 고전 합성법
123 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(3-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르 염산염 ok 고전 합성법
124 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-클로로페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
125 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-클로로페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
126 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르 염산염 ok 고전 합성법
127 2-(S)-{2-(S)-[2-(R,S)-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르 염산염 ok 고전 합성법
128 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카바모일-페닐)-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
129 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카바모일-페닐)-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
130 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-시아노-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염 ok 고전 합성법
131 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
132 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
133 2-(S)-{2-(S)-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
134 2-(S)-{2-(S)-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
135 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염 ok 고전 합성법
136 N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피온아미드 아세트산염 ok 고전 합성법
137 3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아미드 아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
138 3-(4-아미노메틸-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온아미드 아세트산염 ok 고전 합성법
139 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
140 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-o-톨릴-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염 ok 고전 합성법
141 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-p-톨릴-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염 ok 고전 합성법
142 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염 ok 고전 합성법
143 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염 ok 고전 합성법
144 2-(S)-(2-(S)-사이클로헥실-2-{3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-2-(R,S)-m-톨릴-프로피오닐아미노}-아세틸아미노)-5-구아니디노-펜탄산 아미드 염산염 ok 고전 합성법
145 3-(4-아미노메틸-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온아미드 염산염 ok 고전 합성법
146 2-(R,S)-(3-브로모-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-3-(4-시아노-페닐)-프로피온아미드 염산염 ok 고전 합성법
147 N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-m-톨릴-프로피온아미드 염산염 ok 고전 합성법
148 N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
149 N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
150 2-(3-브로모-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
151 2-(3-브로모-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
152 N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-o-톨릴-프로피온아미드 염산염 ok 고전 합성법
153 N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-p-톨릴-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
154 N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-p-톨릴-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
155 2-(4-브로모-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
156 2-(4-브로모-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
157 N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드 염산염 ok 고전 합성법
158 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-m-톨릴-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
159 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-m-톨릴-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
160 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
161 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
162 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-o-톨릴-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
163 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-o-톨릴-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
실시예 164 및 165
2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체(164) 및 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체(165)
a) 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-시아노-페닐)-프로피온산
N-부틸리튬(40.33g, 헥산 속에서 15%; 94.4mmol)을 0℃에서 질소 하에 교반하면서 테트라하이드로푸란(140ml)에 가한 후, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(16ml, 94.6mmol)을 가한다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 60분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(50ml) 속의 (3-브로모-페닐)-아세트산(9.68g, 45mmol)을 교반하면서 용액에 적가한다. 60분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(50ml) 속의 4-시아노-벤질 브로마이드(8.83g, 45mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 20시간에 걸쳐 실온으로 가온한다. 염화암모늄 포화 수용액(200ml), 염산(6N, 40ml) 및 에틸 아세테이트(200ml)를 가하고, 유기 층을 분리시킨 후, 염화암모늄 용액(3×200ml)과 염화나트륨 포화 용액(200ml)으로 세척하고, 건조(황산마그네슘)시키고, 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200ml)에 용해시키고, 탄산나트륨 포화 수용액(2×200ml)으로 추출한다. 수용액을 황산수소칼륨으로 pH 3으로 산성화하고, 고체를 여과한 후, 물로 세척하고, 건조시킨다. 수율: 5.85g(39%), MS m/z: 300(M+H)+
b) 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온산 염산염
에탄올(100ml) 속의 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-시아노-페닐)-프로피온산(4.5g, 13.6mmol)의 용액을 -20 내지 -40℃에서 2시간 동안 무수 염산으로 포화시킨다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반한다. 질소를 3시간 동안 용액을 통해 버블링시키고, 용액을 20℃에서 증발시킨다. 잔류물을 디메틸포름아미드(5ml)에 용해시키고, 2시간 동안 무수 암모니아로 포화시킨다. 용액을 20시간 후에 증발시키고, 에틸 아세테이트와 에탄올로 처리한다. 고체 염화암모늄을 여과하고, 용액을 증발시킨 후, 다시 에틸 아세테이트로 처리한다. 오일성 잔류물을 분리하여 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온산의 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다. 에스테르를 염산(6N, 20ml)과 아세트산(20ml)에 용해시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하고, 50℃에서 48시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 동결 건조시켜, 목적하는 생성물을 3.7g(75%) 수득한다. MS m/z: 347(M+H)+
c) {[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-(S)-사이클로헥실-메틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르 염산염
HATU(2.9g, 7.7mol)와 콜리딘(0.93ml, 7mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드(100ml) 속의 (S)-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실-아세트산(1.8g, 7mmol)에 가한다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복스아미딘 염산염(1.6g, 7mmol)과 콜리딘(1.85ml, 14mmol)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온한다. 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 황산수소나트륨 용액으로 처리하고, 유기 층을 분리한 후, 건조시키고, 증발시켜 콜리딘 염을 여전히 함유하는 생성물을 3.65g 수득한다.
d) 2-아미노-N-(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-2-(S)-사이클로헥실-아세트아미드 염산염
{[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-(S)-사이클로헥실-메틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르 염산염(조 물질 3.64g)을 실온에서 20시간 동안 수성 트리플루오로아세트산(90%)과 함께 교반하고, 증발시킨 후, 수성 염산에 용해시키고, 동결 건조시켜 목적하는 생성물을 2.69g(89%) 수득한다. MS m/z: 296(M+H)+, 148(M+2H)2+
e) 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-(S)-사이클로헥실-메틸}-프로피온아미드 염산염
TOTU(164mg, 0.5mmol)와 N-에틸모르폴린(127㎕, 1mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드(30ml) 속의 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온산 하이드로클로라이드(188mg, 0.49mmol)에 가한다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 2-아미노-N-(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-2-(S)-사이클로헥실-아세트아미드 염산염(180mg, 0.49mmol)을 가한 후, 혼합물을 실온으로 가온한다. 증발시킨 후, 잔류물을 세파덱스 LH20 상에서 n-부탄올(17):빙초산(1):물(2)을 용출제로서 사용하는 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 분획을 합한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 염산에 용해시킨 후, 동결 건조시킨다. 수율: 보다 극성인 부분입체이성체 82mg 및 덜 극성인 부분입체이성체 71mg, MS (FAB) m/z: 624(M+H)+
다음 화합물들을 실시예 1 내지 10 및 실시예 164 및 165에서 기재한 방법을 사용하여 합성한다.
166 3-(4-아미노-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-m-톨릴-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
167 3-(4-아미노-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-m-톨릴-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
168 N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-3-(4-시아노-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온아미드 염산염 ok 고전 합성법
169 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
170 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
171 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-p-톨릴-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
172 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-p-톨릴-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
173 3-(4-아미노메틸-페닐)-N-[(S)-(4-시아노-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온아미드 염산염 ok 고전 합성법
174 3-(4-아미노메틸-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-N-{(S)-사이클로헥실-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-벤질카바모일]-메틸}-프로피온아미드 염산염 ok 고전 합성법
175 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
176 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
177 2-(4-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
178 2-(4-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-프로피온아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
179 2-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 디메틸아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
180 2-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 디메틸아미드 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
181 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 이소프로필 에스테르 염산염 ok 고전 합성법
182 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 벤질-메틸 아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
183 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 벤질-메틸-아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
184 2-(S)-{2-(R,S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 펜에틸-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
185 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 이소프로필 에스테르 염산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
186 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 부틸 에스테르 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
187 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 프로필 에스테르 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
188 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 부틸 에스테르 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
189 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 프로필 에스테르 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
190 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 사이클로헥실메틸-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
191 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 (나프탈렌-1-일메틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
192 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
193 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산(피리딘-3-일메틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
194 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산(피리딘-4-일메틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
195 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 벤즈히드릴-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
196 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 벤질아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
197 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 2,4-디클로로-벤질아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
198 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 3,4-디클로로-벤질아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
199 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 3-메톡시-벤질아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
200 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 3,4-디메톡시-벤질아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
201 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 4-클로로-벤질아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
202 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 4-메톡시-벤질아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
203 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 펜에틸-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
204 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
205 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 [2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
206 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 (3,3-디페닐-프로필)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
207 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
208 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 2-클로로-벤질아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
209 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
210 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 (2-페녹시-에틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
211 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 [2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
212 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 (아다만탄-1-일메틸)-아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
213 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 3-시아노-벤질아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
214 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-플루오로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
215 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(4-클로로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
216 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(4-클로로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
217 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-사이클로헥실-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
218 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-사이클로헥실-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
219 2-(3-브로모-페닐)-N-{(S)-[(4-카밤이미도일-사이클로헥실메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
220 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
221 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
222 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-페닐-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
실시예 223
2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체
a) 4-[(2-(S)-벤질옥시카보닐아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
HATU(7.09g, 18.66mmol)와 콜리딘(2.46ml, 18.66mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드 속의 (S)-벤질옥시카보닐아미노-사이클로헥실-아세트산(5.4g, 18.66mmol)과 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.0g, 18.66mmol)에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온한다. 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 용액으로 분리시킨다. 유기 층을 수용액(pH 4)으로 세척하고, 건조시킨 후, 증발시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 황산수소칼륨 용액으로 세척한 후, 건조시키고, 증발시켜 목적하는 생성물을 수득한다. 수율: 8.29g(91%), MS m/z: 488.3(M+H)+
b) 4-[(2-(S)-아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 아세트산염
4-[(2-(S)-벤질옥시카보닐아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.0g, 10.25mmol)를 에탄올(200ml)과 아세트산(2ml) 속에서 팔라듐/숯(10%)을 촉매로서 사용하여 수소화한다. 용매를 제거하고, 물과 에틸 아세테이트로 분배시킨다. 수성 층을 증발시키고, 동결 건조시켜 목적하는 생성물을 정량적 수율로 수득한다. MS m/z: 354.3 (M+H)+
c) 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-시아노-페닐)-프로피온산
테트라하이드로푸란(80ml) 속의 (3-브로모-페닐)-아세트산(15.05g, 70mmol)의 용액을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(220ml) 속의 n-부틸 리튬(95ml, 헥산 속에서 15%, 147mmol)과 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(24.9ml, 147mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 당해 온도에서 60분 동안 교반한다. 이어서, 테트라하이드로푸란(160ml) 속의 4-브로모메틸-벤조니트릴(13.72g, 70mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 가온한 후, 염화암모늄 용액(240ml), 3N 염산(50ml) 및 에틸 아세테이트(300ml)로 급냉시킨다. 유기 층을 염화암모늄 용액과 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 메틸-3급-부틸에테르와 함께 교반한다. 침전물을 흡인 제거하고 진공중에서 건조시켜 목적하는 생성물을 19.0g(수율 82%) 수득한다.
d) 4-({2-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-시아노-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
TOTU(1.59g, 4.84mmol)를 4℃에서 디메틸포름아미드(80ml) 속의 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-시아노-페닐)-프로피온산(1.6g, 4.84mmol), 4-[(2-(S)-아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 아세트산염(2.0g, 4.84mmol) 및 N-에틸모르폴린(1.2ml, 9.68mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반한 후, 진공중에서 증발시키고, 탄산수소나트륨 용액과 함께 교반한다. 생성된 침전물을 흡인 제거하고, 물로 세척한 후, 40℃ 진공중에서 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용한다. MS m/z: 665.2(M+H)+
e) 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-사이클로헥실-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염
무수 염산 가스를 -10℃에서 1시간 동안 무수 에탄올(100ml) 속의 4-({2-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-시아노-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.7g, 5.56mmol)의 용액으로 통과시킨다. 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 증발시킨 후, 무수 디메틸포름아미드(80ml) 속의 암모니아 용액으로 처리한다. 증발시킨 후, 잔류물을 세파덱스 LH20 상에서 n-부탄올(17):빙초산(1):물(2)을 용출제로서 사용하여 정제하고 예비 HPLC(HPLC 조건: Purosher(R)Star HP-18e(10μM), 아세토니트릴/물 + 1% TFA, 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제시킨다. 순수한 분획을 합하고, 동결 건조시켜 목적하는 생성물의 덜 극성인 부분입체이성체를 1.06g(24%) 수득한다. MS m/z: 582.3(M+H)+
f)2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산, 덜 극성인 부분입체이성체
메탄올(40ml) 속의 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-사이클로헥실-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염(100mg, 0.13mmol, 덜 극성인 부분입체이성체), 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드(32mg, 0.26mmol) 및 트리에틸아민(138㎕, 1.04mmol)의 용액을 5일동안 교반한다. 5일 동안, 동일량의 트리에틸아민과 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드를 2회 가한다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 예비 HPLC(HPLC 조건: Purospher(R)Star HP-18e(10μM), 아세토니트릴/물 + 1% TFA, 10 내지 100% 아세토니트릴)로 정제시켜 목적하는 생성물을 70mg(수율 63%) 수득한다. MS m/z: 623.3(M+H)+
실시예 224 및 225
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 및 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체
a) 3-(4-시아노-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
실시예 223 c)와 유사하게 (3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트산을 (3-브로모-페닐)-아세트산 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 수율: 64%, MS m/z: 320.1(M+H)+
b) (S)-{[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르 염산염
실시예 223 a)에 기재되어 있는 바와 같이 디메틸포름아미드 속의 (S)-3급-부톡시카보닐아미노-사이클로헥실-아세트산(10.1g, 39.28mmol), 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복스아미딘 디하이드로클로라이드(9.0g, 39.28mmol), HATU(14.9g, 39.28mmol) 및 콜리딘(15.6ml, 117.8mmol)을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
c) (S)-2-아미노-N-(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-2-사이클로헥실-아세트아미드 트리플루오로아세트산염
트리플루오로아세트산(100ml) 속의 (S)-{[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르 염산염(20.0g, 46.3mmol)을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 세파덱스 LH20 상에서 n-부탄올(17):빙초산(1):물(2)을 용출제로서 사용하여 정제시킨다. 순수한 분획을 합하여 목적하는 생성물을 수득한다. MS m/z: 296.2(M+H)+
d) N-(S)-{[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-3-(4-시아노-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염
실시예 223 d)에 기재한 방법과 유사하게 디메틸포름아미드(10ml) 속의 (S)-2-아미노-N-(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-2-사이클로헥실-아세트아미드 트리플루오로아세트산염(214mg, 0.4mmol), 3-(4-시아노-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(128mg, 0.4mmol),TOTU(132mg, 0.4mmol) 및 N-에틸-모르폴린(152㎕, 1.2mmol)을 사용하여 표제 화합물을 합성한다. MS m/z: 597.4(M+H)+
e) N-{[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-3-(4-시아노-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 하이드로클로라이드
무수 염산 가스를 -10℃에서 1시간 동안 무수 에탄올(50ml) 속의 N-(S)-{[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-3-(4-시아노-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염(235mg, 0.33mmol)의 용액으로 통과시킨다. 당해 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 증발시킨 후, 무수 디메틸포름아미드 속의 암모니아 용액으로 3일 동안 처리한다. 증발시킨 후, 잔류물을 예비 HPLC(HPLC 조건: Purospher(R)Star HP-18e(10μM), 아세토니트릴/물 + 1% TFA, 10% 내지 100% 아세토니트릴)로 정제시킨다. 순수한 분획을 합한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 수용액을 동결 건조시켜 목적하는 생성물의 보다 극성인 부분입체이성체 68mg(22%)과 덜 극성인 부분입체이성체 82mg(26%)을 수득한다. 두가지 부분입체이성체의 MS는 m/z 614.4(M+H)+및 307.8(M+2H)2+를 나타낸다.
다음 화합물들을 실시예 1 내지 10 및 실시예 223 내지 225에 기재한 방법을 사용하여 합성한다.
226 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 3급-부틸 에스테르 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
227 2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 3급-부틸 에스테르 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
228 N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피온아미드 염산염 ok 고전 합성법
229 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-클로로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
230 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-클로로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
231 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
232 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
233 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
234 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
235 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-플루오로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
236 2-(2-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
237 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-메톡시-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
238 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-(S)-사이클로헥실-{[1-(이미노-페닐-메틸)-피페리딘-4-일메틸)-카바모일}-메틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
239 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-(S)-사이클로헥실-{[1-(이미노-피리딘-2-일-메틸)-피페리딘-4-일메틸)-카바모일}-메틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
240 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-나프탈렌-1-일-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
241 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-나프탈렌-1-일-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
242 2-(S)-{2-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
243 2-(S)-{2-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
244 2-(3-브로모-페닐)-N-[(S)-(5-카밤이미도일-펜틸카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
245 2-(3-브로모-페닐)-N-[(S)-(5-카밤이미도일-펜틸카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
246 2-(S)-{2-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 디메틸아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
247 2-(S)-{2-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 디메틸아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
248 3-(4-아미노-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
249 3-(4-아미노-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
250 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-{[1-(2-시아노-1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-사이클로헥실-메틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
251 2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-2-메틸-프로필)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
252 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
253 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-메탄설포닐-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
254 3-(4-아미노-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
255 3-(4-아미노-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
256 3-(4-아미노메틸-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
257 3-(4-아미노메틸-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
실시예 258 및 259
3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 및 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체
a) 2-아미노-2-(S)-사이클로헥실-N-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-아세트아미드 트리플루오로아세트산염
a1) (S)-{사이클로헥실-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-카밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산염
4-[(2-(S)-벤질옥시카보닐아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(7.15g, 14.66mmol, 실시예 223a))를 트리플루오로아세트산(90% 수용액, 100ml)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하고, 진공중에서 증발시켜 목적하는 생성물을 7.1g(97%) 수득한다. MS m/z: 388.4(M+H)+
a2) (S)-(사이클로헥실-{[1-(1-아미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-카밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산염
실시예 223 f)에 기재되어 있는 바와 같이 메탄올 속의 (S)-{사이클로헥실-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-카밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산염(2.0g, 3.98mmol), 에틸 아세트이미데이트(1.98g, 16mmol, 두 부분) 및 트리에틸아민(9ml, 두 부분)을 사용하여 표제 화합물을 합성한다. 조 물질을 예비 HPLC(HPLC 조건: Purospher(R)Star HP-18e(10μM), 아세토니트릴/물 + 1% TFA, 10% 내지 100% 아세토니트릴)로 정제시켜 목적하는 생성물을 수득한다. MS m/z: 429.4(M+H)+
a3) 2-아미노-2-(S)-사이클로헥실-N-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-아세트아미드 트리플루오로아세트산염
(S)-(사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-카밤산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산염(340mg, 0.62mmol)을 메탄올(50ml)과 아세트산(3ml) 속에서 팔라듐/숯(10%)을 촉매로서 사용하여 수소화한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 동결 건조시켜 목적하는 생성물을 287mg(88%) 수득한다. MS m/z: 295.4(M+H)+
b) 3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 아세트산염
b1) 3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
2-프로판올(100ml) 속의 3-[4-시아노-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(3.05g, 9.6mmol, 실시예 224/225 a)), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.0g, 57.6mmol) 및 트리에틸아민(9.3ml, 67.2mmol)을 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 흡인 제거하고, 진공중에서 증발시킨다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분배시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소칼륨 용액으로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켜 목적하는 생성물을 2.3g(68%) 수득한다. MS m/z: 353.2(M+H)+
b2) 3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 아세트산염
3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(680mg, 1.93mmol)을 아세트산(50ml) 속에서 팔라듐/숯(10%)을 촉매로서 사용하여 수소화한다. 2일 후, 촉매를 여과하고, 용매를 진공중에서 증발시켜 목적하는 생성물을 500mg(65%) 수득한다. MS m/z: 337.2(M+H)+
c) 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 및 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체
디메틸포름아미드 속의 2-아미노-2-(S)-사이클로헥실-N-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-아세트아미드 트리플루오로아세트산염(100mg, 0.2mmol), 3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 아세트산염(80mg, 0.2mmol), TOTU(65mg, 0.2mmol) 및 N-에틸-모르폴린(76㎕, 0.6mmol)을 사용하여 실시예 223 d)에서 기재한 방법과 유사하게 표제 화합물을 합성한다. 조 물질을 예비 HPLC(HPLC 조건: Purosoher(R)Star HP-18e(10μM), 아세토니트릴/물 + 1% TFA, 10% 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 두 가지 부분입체이성체를 수득한다. 두가지 부분입체이성체의 MS는 m/z 613.4(M+H)+및 307.4(M+H)2+
다음 화합물들을 실시예 1 내지 10, 실시예 223 내지 225, 및 실시예 258 및 259에 기재되어 있는 방법을 사용하여 합성한다.
260 N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
261 N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
262 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-프로필)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
263 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-프로필)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
264 N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(R,S)-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
265 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-사이클로헥실-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
266 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-사이클로헥실-[(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
267 3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
268 3-(1-아미노-이소퀴놀린-6-일)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
269 3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 ok 고전 합성법
270 3-[4-(N-3급-부톡시-카밤이미도일)-페닐-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
271 3-[4-(N-3급-부톡시-카밤이미도일)-페닐-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
272 N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-[4-(N-메틸카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염 ok 고전 합성법
실시예 273
N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염
a) 3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올(10ml) 속의 3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(300mg, 0.85mmol, 실시예 258/259 b1)과 옥살릴 디클로라이드(119mg, 0.95mmol)의 용액을 1.5일 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 동결 건조시켜 목적하는 생성물을 320mg(정량) 수득한다. MS m/z: 367.2(M+H)+
b) 3-[4-(N-에톡시카보닐옥시카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
트리에틸아민(475㎕, 3.4mmol)과 에틸 클로로포르미에이트(81㎕, 0.85mmol)를 디메틸포름아미드(20ml) 속의 3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(310mg, 0.85mmol) 용액에 가한다. 3일 후, 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/황산수소칼륨 용액에 용해시킨다. 유기 층을 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 목적하는 생성물을 265mg(수율 71%) 수득한다. MS m/z: 439.2(M+H)+
c) 3-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
3-[4-(n-에톡시카보닐옥시카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르(30mg, 68μmol), 탄산나트륨(2.0g), 디메틸포름아미드(10ml) 및 물(10ml)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 황산수소칼륨 용액과 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 층을 증발시키고, 동결 건조시킨 후, 목적하는 생성물을 22mg(수율 85%) 수득한다. MS m/z: 379.1(M+H)+
d) N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-[4-(5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염
실시예 258/259 c)에 기재되어 있는 바와 같이 3-[4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산으로부터 부분입체이성체 혼합물로서 표제 화합물을 제조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MS m/z: 655.3(M+H)+
실시예 274
N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-(4-설프이미다모일-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염
a) 3-(4-니트로-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산
3-(트리플루오로메틸-페닐)-아세트산(7.5g, 36.7mmol), 4-니트로-벤즈알데히드(5.55g, 36.7mmol), 트리에틸아민(4.8g, 47.8mmol) 및 아세트산 무수물(14.3g, 140mmol)의 용액을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 산성화된 물(황산, pH1)에 부어 넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 증발시키고, 잔류물을 탄산수소나트륨 용액과 함께 교반한다. 침전물을 흡인 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 물을 염산으로 산성화하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트로 추출하여 목적하는 생성물을 9.9g(수율 80%) 수득한다.
b) 3-(4-아미노-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
3-(4-니트로-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(9.9g, 29mmol)을 메탄올 속에서 팔라듐/숯(10%)을 촉매로서 사용하여 13시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 목적하는 생성물을 8.9g(수율 98%) 수득한다. MS m/z: 310.2(M+H)+
C) 3-(4-머캅토-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
물(20ml) 속의 아질산나트륨(0.89g, 12.9mmol)을 물(50ml) 속의 3-(4-아미노-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(4.0g, 12.9mmol)의 현탁액에 0 내지 5℃에서 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물(20ml) 속의 디티오카본산 O-에틸 에스테르(4.14g, 25.8mmol)의 나트륨염 용액에 부어 넣는다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 침전물(수지)을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 진공중에서 증발시킨다. 생성된 암갈색 오일을 에탄올(50ml)에 용해시킨다. 환류 온도에서 수산화나트륨(3.6g, 64.5mmol)을 가한다. 3시간 후, 당해 온도에서 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물에 용해시킨 후, 수성 층을 디클로로메탄으로 세척한다. 황산수소나트륨(10g)을 수성 층에 가한다. 생성된 오일을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조시킨 후, 진공중에서 증발시켜 목적하는 생성물을 3.05g(72%) 수득한다. MS m/z: 327.2(M+H)+
d) 3-[4-(N,N-비스-3급-부틸-설프이미다모일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
브롬(1.05ml, 20.43mmol)을 -35℃에서 3급-부틸 아민(29ml)에 가한다. 현탁액을 기계적으로 교반하고, -5℃로 가온한다. 이어서, 디클로로메탄 속의 3-(4-머캅토-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(2.0g, 6.13mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1일 동안 교반한 후, 3일 동안 실온에서 방치한다. 3급-부틸-아민을 제거하고, 잔류물을 Na2SO3-NaH2PO4용액과 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기 층을 건조시키고, 진공중에서 증발시켜 목적하는 생성물을 2.82g(95%) 수득하고, 이는 추가 정제없이 사용한다.
e) 3-(4-설프이미다모일)-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
3-[4-(N,N-비스-3급-부틸-설프이미다모일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(200mg, 0.41mmol)을 아세트산/브롬화수소산(5ml)에 용해시키고, 16시간 동안 교반한다. 물(50ml)을 반응 혼합물에 가하고, 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 5로 되도록 한다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 건조시킨 후, 증발시키고, 예비 HPLC(HPLC 조건: Purospher(R)Star HP-18e(10μM), 아세토니트릴/물 + 1% TFA, 10% 내지 100% 아세토니트릴)로 정제시켜 목적하는 생성물을 10mg 수득한다.
f) N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-(4-설프이미다모일-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염
디메틸포름아미드(10ml) 속의 3-(4-설프이미다모일-페닐)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(30mg, 80μmol, 위에서 기재한 방법과 유사하게 제조), 2-아미노-2-(S)-사이클로헥실-N-[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-아세트아미드 트리플루오로아세트산염(44mg, 80μmol, 실시예 258/259 a)에서 기재한 방법과 유사하게 제조), TOTU(29mg, 88μmol) 및 N-에틸모르폴린(30㎕, 240μmol)의 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 증발시킨다. 잔류물을 예비 HPLC(HPLC 조건: Purospher(R)Star HP-18e(10μM), 아세토니트릴/물 + 1% TFA, 10% 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물 11mg(수율 18%)을 부분입체이성체 혼합물로서 수득한다. MS m/z: 649.2(M+H)+
실시예 275 및 276
N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-[4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 및 N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-[4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체
a) 3-[4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
아세톤(50ml) 속의 3-[4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산(200mg, 0.57mmol, 실시예 258/259 b1))을 5일 동안 하루에 8시간씩 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 예비 HPLC(HPLC 조건: Purospher(R)Star HP-18e(10μM), 아세토니트릴/물 + 1% TFA, 10% 내지 100% 아세토니트릴)로 정제하여 목적하는 생성물을 90mg(40%) 수득한다. MS m/z: 393.1(M+H)+
b) N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-[4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 및 N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-3-[4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 보다 극성인 부분입체이성체
실시예 258/259 c)에 기재되어 있는 바와 같이 3-[4-(5,5-디메틸-4,5-디하이드로-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하여 목적하는 생성물을 수득한다. MS m/z: 669.3(M+H)+
다음 화합물들을 실시예 1 내지 10, 실시예 223 내지 225, 실시예 258 및 259, 및 실시예 273 내지 276에 기재되어 있는 방법을 사용하여 합성한다.
277 3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
278 3-[4-(아세틸아미노-아미노-메틸)-페닐]-N-((S)-{[1-아세틸이미노-아미노-메틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-사이클로헥실-메틸)-2-(3-브로모-페닐)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
279 3-(4-(N-메틸카보닐옥시-카밤이미도일-페닐)-N-(사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 ok 고전 합성법
명세서 내에서 사용되는 약어:
APTT: 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간
ATS: 안티스타신
AV: 정동맥
Boc: 벤질옥시카보닐
bp.: 비점
℃: 섭씨 온도
CDCl3: 중수소 클로로포름
고전 합성: 고전 합성법
Cm: 센티미터
Dc: 분해
DCCl: 디사이클로헥실카보디이미드
DCRu: 디클로로테트라키스 (트리페닐포스핀)루테늄(II)
DIC: 이화된 혈관내 응고
DICl: 디이소프로필카보디이미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
DVT: 심정맥 혈전증
eq.: 당량
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카보닐
FT-IR: 퓨리에 변형된 적외선
G: 그램
H: 시간
HATU: N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일-메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
HPLC/ESMS: 고압 액체 크로마토그래피/전자 스프레이 질량 스펙트럼
Id: 십이지장내
Iv: 정맥내
Kg: 킬로그램
LMWH: 저분자량 헤파린
Mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
Min: 분
Ml: 밀리리터
Mm Hg: 수은 밀리미터(Hg 1mm는 1.3332mbar 또는 133.32Pascal에 상응한다)
MM: 밀리몰 농도
Mmol: 밀리몰
MS: 질량 스펙트럼
Mp.: 융점
㎕: 마이크로리터
μm: 마이크로미터
μM: 마이크로몰 농도
μmol: 마이크로몰
Nm: 나노미터
NM: 나노몰 농도
NMR: 핵자기 공명
PE: 폴리에틸렌
PEG: 폴리에틸렌글리콜
PG: 보호 그룹
PPP: 혈소판 부족 혈액
PT: 프로트롬빈 시간
Sec: 초
Solid ph.: 고체상 합성법
TAP: 진드기 항응고 펩타이드
TBS-BSA: 트리스 완충된 염수 소 혈청 알부민
TBS-PEG: 트리스 완충된 염수 폴리에틸렌 글리콜
TFPI: 조직 인자 경로 억제제
TOTU: O-((시아노-(에톡시카보닐)-메틸렌)아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TPCK: 토실 페닐 클로로메틸 케톤
UV: 자외선

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R(1)은 (C1-C10) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, 헤테로알킬, (C6-C10) 아릴 또는 헤테로아릴[여기서, 사이클로알킬은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 R(7)로 치환되거나 페닐 환에 어닐레이팅(annelating)되고, 아릴과 헤테로아릴은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(8)로 치환되고, 헤테로아릴 잔기의 질소원자가 이들 잔기로 치환되어 반대이온으로서 X-를 갖는 양으로 하전된 질소원자를 형성시키고, 헤테로알킬은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 잔기 R(9)로 치환된 질소원자를 함유하지 않거나 함유한다]이고,
    R(2)는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R(3)은 아릴 또는 알킬 잔기가 잔기 R(11)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 알킬 부분이 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(11)로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬이고,
    R(4)는 수소, (C1-C4) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고,
    R(5)는 수소, (C1-C10) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬 또는 천연 아미노산의 α-C 원자의 잔기[여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 치환되지 않거나 하이드록시, 벤질옥시, 하이드록시카보닐 또는 N(R(9))2로 치환된다]이거나,
    R(4)와 R(5)는 이들이 결합되어 있는 -N-CH 그룹과 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환을 형성하거나 화학식 II 또는 화학식 III의 잔기를 형성하고,
    R(6a)와 R(6b)는 서로 독립적으로 수소; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(15)로 치환된 (C1-C8) 알킬; 또는 (C6-C14) 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 아릴과 헤테로아릴은 치환되지 않거나 서로 독립적으로 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 동일하거나 상이한 잔기 R(16)으로 치환되고, 헤테로아릴 잔기의 질소원자가 이들 잔기로 치환되어 반대이온으로서 X-를 갖는 양으로 하전된질소원자를 형성시킨다)이고,
    R(7)은 (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알콕시 또는 (C1-C6) 알킬(여기서, 1개 내지 모든 수소원자는 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된다)이고,
    R(8)은 (C1-C10) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C10) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, SO2-(C1-C4) 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모; 또는 알킬 부분 또는 사이클로알킬 부분의 1개 내지 모든 수소원자가 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 (C1-C10) 알킬, (C1-C6) 알콕시, (C3-C10) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬 또는 SO2-(C1-C4) 알킬이거나; 2개의 잔기 R(8)은 -O-(CH2)2-O-브릿지 또는 -(CH2)4-브릿지를 형성하고,
    R(9)는 R(10)이거나 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고,
    R(10)은 수소, 니트로, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬카보닐, (C1-C6) 알콕시카보닐, (C1-C18) 알킬카보닐옥시-(C1-C6) 알콕시카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴카보닐, 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴옥시카보닐, 또는 아릴 잔기가 임의로 치환된 (C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시카보닐이고,
    R(11)은 R(12), 치환되지 않거나 잔기 R(12)로 치환된 (C1-C4) 알킬, 또는 치환되지 않거나 N(R(9))2또는 (C1-C4) 알킬로 치환된 헤테로아릴이고,
    R(12)는 N(R(9))2, CON(R(9))2, 클로로, CN, NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), C(=NR(13))-NHR(10) 또는 S(O)(=NR(9))-N(R(9))2이고,
    R(13)은 R(10), 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, 또는 치환되지 않거나 아릴 잔기가, 예를 들면, (C1-C4) 알콕시, 클로로 또는 (C1-C4) 알킬로 치환된 (C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시이고,
    R(15)는 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(11) 또는 R(21)로 치환된 (C6-C10) 아릴; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 잔기 R(11) 또는 R(22)로 치환되고 헤테로아릴 잔기의 질소원자가 이들 잔기로 치환되어 반대이온으로서 X-를 갖는 양으로 하전된 질소원자를 형성시키는 헤테로아릴; 하나의 잔기 N(R(9))2로 치환된 헤테로아릴; O-헤테로아릴; S-헤테로아릴; 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬; 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬; COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, 옥소, OH, NR(19)R(20), R(12) 또는 천연 아미노산의 α-C 원자의 잔기이고,
    R(16)은 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, COOR(17), CON(R(18))2, OH, NR(19)R(20), R(12), R(21), R(22) 또는 C(O)-(CH2)2-NH2이고,
    R(17)은 수소, (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬이고,
    R(18)은 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬, (C3-C10) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, 헤테로알킬, 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬(여기서, 알킬 및/또는 아릴은 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(24)로 치환된다)이고,
    2개의 잔기 R(18)은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환(이는 추가의 질소원자, 황원자 또는 산소원자를 함유하지 않거나 함유하고 치환되지 않거나 (C6-C12) 아릴, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, 또는 나프틸 부분이 클로로로 치환된 나프틸-설포닐로 치환된다)을 형성하고,
    R(19)는 수소 또는 R(20)이고,
    R(20)은 (C6-C10) 아릴, 아미디노, 아세트이미도, R(25), 또는 치환되지 않거나 잔기 R(26)으로 치환된 2-피리딜이고,
    R(21)은 치환되지 않거나 잔기 R(28)로 치환된 (C1-C4) 알킬; 시아노, CON(R(9))2, 하이드록시카보닐, (C1-C6) 알콕시카보닐, N(R(9))2, S(O)r-(C1-C4) 알킬, S(O)r-N(R(9))2, OR(17) 또는 R(11)이거나, 2개의 잔기 R(21)은 -O-CH2-O-브릿지를 형성하고,
    R(22)는 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬-카보닐(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 잔기 N(R(9))2로 치환된다); (C1-C6) 알콕시, (C1-C6) 알킬티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로 또는 N(R(9))2이거나, 2개의 잔기 R(22)는 -(CH2)q-브릿지(여기서, q는 3 또는 4이다)를 형성하고,
    R(23)은 수소, -C(=NR(9))-R(39), R(9), 옥소, R(11), -NH-S(O)(=NR(9))-(C1-C4) 알킬 또는 -S(O)(=NR(9))-N(R(9))2이고,
    R(24)는 (C1-C4) 알킬; 1개 내지 모든 수소원자가 플루오로 또는 클로로로 치환된 (C1-C4) 알킬; (C6-C10) 아릴, OR(17), N(R(9))2, CON(R(9))2, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노 또는 S(O)r-N(R(9))2이고,
    R(25)는 수소, (C1-C4) 알콕시카보닐, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬카보닐, (C1-C4) 알킬카보닐 또는 SO2R(27)이고,
    R(26)은 N(R(9))2또는 니트로이고,
    R(27)은 (C1-C4) 알킬; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체, 즉 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 (C6-C10) 아릴; 또는 (C1-C4) 알콕시이고,
    R(28)은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 NHR(25)이고,
    R(39)는 수소, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴; 또는 치환되지 않거나 시아노로 치환된 (C1-C6) 알킬이고,
    r은 0, 1 또는 2이고,
    X-는 생리학적으로 허용되는 음이온이다.
    화학식 II
    화학식 III
    위의 화학식 II와 화학식 III에서,
    R(14)는 수소, 하이드록시, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, N(R(9))2, 니트로 또는 시아노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R(1)이 (C3-C7) 사이클로알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, 1-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌 또는 2-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌(여기서, 아릴은 치환되지 않거나 잔기 R(8)로 치환된다)이고,
    R(2)가 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R(3)이, 아릴 잔기가 잔기 R(11)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴 잔기가 잔기 R(11)로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬; 치환되지 않거나 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(11)로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬이고,
    R(4)가 수소, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R(5)가 수소, (C3-C7) 사이클로알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬(여기서, 알킬은 치환되지 않거나 하이드록시, 벤질옥시, 하이드록시카보닐 또는 N(R(9))2로 치환되고, 아릴은 치환되지 않거나 아미노로 치환된다)이거나,
    R(4)와 R(5)가 이들이 결합되어 있는 -N-CH 그룹과 함께 화학식 II의 잔기 또는 화학식 III의 잔기를 형성하고,
    R(6a)와 R(6b)가 수소, 또는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기 R(15)로 치환된 메틸, 에틸 또는 부틸이고,
    R(8)이 (C1-C6) 알킬, (C1-C4) 알콕시, SO2-(C1-C4) 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모; 또는 알킬 부분의 1개 내지 모든 수소원자가 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 (C1-C6) 알킬 또는 (C1-C4) 알콕시이고,
    R(9)가 R(10)이고,
    R(10)이 수소, 니트로 또는 벤질옥시카보닐이고,
    R(11)이 R(12); R(12)로 치환된 메틸; 또는 치환되지 않거나 N(R(9))2또는 (C1-C4) 알킬로 치환된 헤테로아릴이고,
    R(12)가 CN, N(R(9))2, -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), -C(=NR(13))-NHR(10), S(O)(=NR(9))-N(R(9))2또는 CON(R(9))2이고,
    R(13)이 R(10) 또는 하이드록시이고,
    R(14)가 수소이고,
    R(15)가 하나의 잔기 R(11)로 치환된 (C6-C10) 아릴; COOR(17), CON(R(18))2, CONR(17)R(18), R(12); 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬; 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(22)로 치환된 헤테로아릴이고,
    R(17)이 수소, (C1-C4) 알킬 또는 (C6-C10) 아릴이고,
    R(18)이 수소, (C1-C4) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬; OR(17)로 치환된 (C1-C4) 알킬; (C3-C10) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬; 또는 알킬 또는 아릴이 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(24)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고,
    R(22)가 메틸이고,
    R(23)이 옥소, -C(=NR(9))-R(39), -NH-S(O)(=NR(9))-(C1-C4) 알킬, -S(O)(=NR(9))-N(R(9))2또는 R(11)이고,
    R(24)가 CONH2, (C6-C10) 아릴, Cl, CN, OCH3, CF3또는 OR(17)이고,
    R(39)가 수소, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴 또는, 치환되지 않거나 시아노로 치환된 (C1-C6) 알킬인, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R(1)이 사이클로헥실, 피리딜, 나프틸, 1-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌, 2-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌, 또는 치환되지 않거나 잔기 R(8)로 치환된 페닐이고,
    R(2)가 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R(3)이, 아릴 잔기가 잔기 R(11)로 치환된 벤질; 또는 헤테로아릴 잔기가 NH2그룹으로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬이고,
    R(4)가 수소이고,
    R(5)가 수소, 사이클로헥실, 부틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸(여기서, 메틸 또는 부틸은 치환되지 않거나 하이드록시, 벤질옥시,N(R(9))2또는 하이드록시카보닐로 치환된다)이고,
    R(6a)가 수소이고,
    R(6b)가 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기 R(15)로 치환된 메틸 또는 부틸이고,
    R(8)이 메틸, OCH3, SO2CH3, 플루오로, 클로로, 브로모, CF3또는 OCF3이고,
    R(9)가 R(10)이고,
    R(10)이 수소 또는 벤질옥시카보닐이고,
    R(11)이 R(12); R(12)로 치환된 메틸; 또는 (C1-C4) 알킬로 치환된 헤테로아릴이고,
    R(12)가 N(R(9))2, -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), -C(=NR(13))-NHR(10) 또는 CON(R(9))2이고,
    R(13)이 수소 또는 하이드록시이고,
    R(15)가 잔기 R(11)로 치환된 페닐; 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 피페리딘 또는 이미다졸린; COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, R(12); 또는 잔기 R(23)으로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬이고,
    R(17)이 수소, 페닐 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R(18)이 수소, (C1-C4) 알킬; OR(17)로 치환된 (C1-C4) 알킬; (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬; (C3-C10) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬; 또는 알킬 또는 아릴이 1개 또는 2개의 잔기 R(24)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고,
    R(23)이 -C(=NR(9))-R(39) 또는 R(11)이고,
    R(24)가 페닐, Cl, CN, OCH3, CF3또는 OR(17)이고,
    R(39)가 (C6-C10) 아릴; 헤테로아릴; (C1-C6) 알킬; 또는 시아노로 치환된 (C1-C6) 알킬인, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R(1)이 사이클로헥실, 피리딜, 나프틸, 또는 치환되지 않거나 잔기 R(8)로 치환된 페닐이고,
    R(2)가 수소이고,
    R(3)이, 아릴 잔기가 잔기 R(11)로 치환된 벤질이고,
    R(4)가 수소이고,
    R(5)가 사이클로헥실, 부틸 또는 페닐이고,
    R(6a)가 수소이고,
    R(6b)가 잔기 R(15)로 치환된 메틸, 또는 2개의 동일하거나 상이한 잔기R(15)로 치환된 부틸이고,
    R(8)이 메틸, OCH3, SO2CH3, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 CF3이고,
    R(10)이 수소이고,
    R(11)이 R(12)이고,
    R(12)가 -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10) 또는 -C(=NR(13))-NHR(10)이고,
    R(13)이 수소이고,
    R(15)가 잔기 R(11)로 치환된 페닐; 잔기 R(23)으로 치환된 피페리딘; COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2; 또는 잔기 R(23) 또는 R(12)로 치환된 (C3-C7) 사이클로알킬이고,
    R(17)이 수소 또는 (C1-C4) 알킬이고,
    R(18)이 수소, 페닐에틸, 피리디닐메틸; 알킬 부분이 페닐로 치환된 벤질; 또는 아릴 부분이 OCH3로 치환된 벤질이고,
    R(23)이 R(11) 또는 -C(=NH)-R(39)이고,
    R(39)가 메틸 또는 에틸인, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R(3)이, 아릴 부분이 아미딘 그룹으로 치환된 벤질인, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R(6a)가 수소인, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R(6a)가 수소이고, R(6b)가, 페닐 부분이 아미딘 그룹으로 치환된 페닐메틸이거나, R(6b)가 화학식의 그룹(여기서, R은 아미노, 하이드록시 또는 (C1-C4) 알콕시이다)이거나, 화학식 IIIa의 그룹 또는 화학식 IIIb의 그룹인, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IIIa
    화학식 IIIb
    위의 화학식 IIIb에서,
    질소원자는 치환되지 않거나 아미딘 그룹, C(=NH)-CH3또는 C(=NH)-C2H5로 치환된다.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R(1)이 사이클로헥실, 피리딜, 나프틸; 또는 치환되지 않거나 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 메틸설포닐, 플루오로, 클로로 또는 브로모인 잔기 R(8)로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제8항에 있어서, R(2)와 R(4)가 수소이고 R(3)이, 아릴 부분이 아미딘 그룹으로 치환된 벤질이고 R(5)가 사이클로헥실, 부틸 또는 페닐인, 화학식 I의 화합물, 이의 모든 입체이성체, 임의 비율의 이들의 혼합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 펜에틸-아미드, 덜 극성인 부분입체이성체 혼합물,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드,
    2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드,
    2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드,
    2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-헥산산 (1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-4-페닐-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    3-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-N-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸)-석신암산,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3-하이드록시-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-2-페닐-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{3-벤질옥시-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{3-벤질옥시-2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    [5-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-5-(1-(S)-카바모일-4-구아니디노-부틸카바모일)-펜틸]-카밤산 벤질 에스테르,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3,3-디메틸-부티릴아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-메틸-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3-사이클로헥실-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-피리딘-3-일-프로피오닐아미노]-3-페닐-프로피오닐아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-사이클로헥실-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[2-(4-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-m-톨릴-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-m-톨릴-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(3-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-클로로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르,
    2-(S)-{2-(S)-[2-(R,S)-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카바모일-페닐)-2-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 에틸 에스테르, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-페닐-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-아미노메틸-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피온아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-o-톨릴-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    2-(S)-{2-(S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-2-일)-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 아미드,
    N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(3-브로모-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
    2-(3-브로모-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-o-톨릴-프로피온아미드,
    2-(4-브로모-페닐)-N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질-카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    N-[(S)-(4-카밤이미도일-벤질카바모일)-사이클로헥실-메틸]-3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-m-톨릴-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-플루오로-페닐)-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(S)-o-톨릴-프로피온아미드, 보다 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(R)-o-톨릴-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-아미노-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-m-톨릴-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-나프탈렌-2-일-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-p-톨릴-프로피온아미드, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-클로로-페닐)-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(4-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-프로피온아미드 염산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-(R,S)-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 이소프로필 에스테르 염산염,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 벤질-메틸-아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-(R,S)-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 펜에틸-아미드 트리플루오로아세트산염,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 부틸 에스테르 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-(S)-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 프로필 에스테르, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 (티오펜-2-일메틸)-아미드 트리플루오로아세트산염,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 (피리딘-4-일메틸)-아미드 트리플루오로아세트산염,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 벤즈하이드릴-아미드 트리플루오로아세트산염,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 벤질아미드 트리플루오로아세트산염,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 4-클로로-벤질아미드 트리플루오로아세트산염,
    2-(S)-{2-[3-(4-카밤이미도일-페닐)-2-사이클로헥실-프로피오닐아미노]-2-사이클로헥실-아세틸아미노}-5-구아니디노-펜탄산 4-메톡시-벤질아미드 트리플루오로아세트산염,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-플루오로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(4-클로로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(3-브로모-페닐)-N-{(S)-[(4-카밤이미도일-사이클로헥실메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-3-(4-카밤이미도일-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-페닐-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
    2-(3-브로모-페닐)-3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-((S)-사이클로헥실-{[1-(1-이미노에틸)-피페리딘-4-일메틸]-카바모일}-메틸)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체,
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(2-클로로-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체 또는
    3-(4-카밤이미도일-페닐)-N-{(S)-[(1-카밤이미도일-피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-사이클로헥실-메틸}-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드 트리플루오로아세트산염, 덜 극성인 부분입체이성체인 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 화학식 IV의 화합물의 카복실산 작용기를 보호하고, 화학식 IVa의 보호된 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키거나, 염기의 존재하에 화학식 VI의 화합물과 추가로 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하고, 화학식 VII의 화합물을 탈보호하여 화학식 VIII의 화합물을 수득하거나, 화학식 IV의 화합물 또는 화학식 IVa의 화합물을 적합한 용매 속에서 화학식 Vb의 화합물과 커플링시킨 후, 표준 방법으로 이중 결합을 수소화하여, R(2)가 수소이고 R(3a)가 -CH2-R(3b)인 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계(a1),
    화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 커플링시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계(a2),
    화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 임의로 전환시키거나 화학식 XXV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 임의로 전환시키는 단계(a3) 및
    화학식 XI의 화합물 또는 화학식 X의 화합물을 비누화하고, 생성된 화합물을 커플링 단계(a2)에 따라서 화학식 XIII의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물 또는 화학식 XXV의 화합물을 수득하는 단계(a4) 또는
    화학식 VII의 화합물로부터 출발하는 단계(b)로서,
    화학식 VII의 화합물을 단계(a3)에서 기재한 방법으로 화학식 VIIa의 화합물로 임의로 전환시키고, 화학식 VIIa의 화합물을 탈보호하여 화학식 XIV의 화합물을 수득하는 단계(b1) 및
    화학식 XIV의 화합물을 커플링 단계(a2)에 따라서 화학식 XVII의 화합물과 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(b2)를 포함하는 방법(i) 또는
    적합한 담체에 결합되어 있는 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 커플링시켜 화학식 XX의 화합물을 수득하는 단계(a),
    화학식 XX의 화합물을 염기로 탈보호한 후, 화학식 XX의 탈보호된 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 커플링시켜 화학식 XXII의 화합물을 수득하거나, 화학식 XX의 탈보호된 화합물을 화학식 XIV의 화합물과 커플링시켜 화학식 XXIII의 화합물을 수득하는 단계(b),
    화학식 XXII의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물로 임의로 전환(즉, 아미디노 또는 구아니디노 그룹의 도입 또는 니트로 그룹의 환원에 의해 잔기 R(3a)를 잔기 R(3)으로 변환)시키는 단계(c) 및
    수지인 화학식 XXII의 화합물(또는 화학식 XXIII의 화합물)을 분해시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하는 방법(ii)을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    화학식 IVa
    화학식 V
    R(3a)-LG
    화학식 VI
    R(2)-LG
    화학식 VII
    화학식 VIII
    화학식 Vb
    화학식 IX
    화학식 X
    화학식 XI
    화학식 XIII
    HNR(6a)R(6b)
    화학식 VIIa
    화학식 XIV
    화학식 XVII
    화학식 XVIII
    화학식 XIX
    화학식 XX
    화학식 XXII
    화학식 XXIII
    위의 화학식 IV 내지 화학식 XXIII에서,
    R(3a)는 아릴 또는 알킬 잔기가 잔기 R(29)로 치환된 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 알킬 부분이 1개, 2개 또는 3개의 잔기 R(29)로 치환된 헤테로아릴-(C1-C4) 알킬 또는 (C3-C7) 사이클로알킬-(C1-C4) 알킬; 또는 치환되지 않거나 잔기 R(23)으로 치환된 헤테로알킬-(C1-C4) 알킬이고,
    R(23)은 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R(29)는 R(30), 또는 치환되지 않거나 R(30)으로 치환된 (C1-C4) 알킬이고,
    R(30)은 N(R(31))2, CON(R(9))2, NO2, 클로로 또는 CN이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고,
    R(31)은 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬, (C1-C6) 알킬카보닐 또는 (C1-C6) 알콕시카보닐이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고,
    LG는 이탈 그룹이고,
    R(2)는 (C1-C4) 알킬이고,
    R(3b)는 (C6-C10) 아릴 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C3) 알킬(여기서, 아릴 잔기는 R(30)으로 치환된다)이고,
    PG는 적합한 커플링 시약의 존재하에 쉽게 분해 가능한 보호 그룹이고,
    R(3)은 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R(6a)와 R(6b)는 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같고,
    R(32)는 수소, 또는 R(33)으로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 (C1-C8) 알킬; 또는 치환되지 않거나 동일하거나 상이한 잔기 R(34)로 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 치환된 (C6-C14) 아릴이고 또는 헤테로아릴이고,
    R(33)은 (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, S-헤테로아릴, (C3-C7) 사이클로알킬, 헤테로알킬, COOR(17), CON(R(18))2, 옥소, OR(17), R(35) 또는 천연 아미노산의 α-C 원자의 잔기이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고,
    R(35)는 N(R(36))2, NR(38)-C(=NR(37))-NHR(38) 또는 C(=NR(37))-NHR(38)이고,
    R(36)은 R(38) 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C4) 알킬이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고,
    R(37)은 R(38), 시아노, 하이드록시, (C1-C6) 알콕시, (C6-C14) 아릴-(C1-C6) 알콕시(이는 아릴 잔기가 치환될 수도 있다) 또는 아미노이고, 분자에 1회 이상 존재하는 경우, 서로 독립적이고 동일하거나 상이할 수 있고,
    R(38)은 수소, (C1-C6) 알킬, (C1-C6) 알킬카보닐 또는 (C1-C6) 알콕시카보닐이고,
    R(34)는 (C1-C6) 알킬, (C6-C10) 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, COOR(17), CON(R(18))2, OH 또는 R(35)이고,
    R(4)와 R(5)는 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조 물질과 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 인자 Xa의 억제제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 응혈 억제제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 심혈관 질환 또는 혈전색전증의 치료 또는 예방용으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 감염 또는 수술과 관련된 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 제16항에 있어서, 심혈관 질환이 재협착증, 혈관 성형술에 따른 재협착증, 폐색 예방, 관상 부행로 시술 후의 상태, 동맥, 정맥 및 미세순환계 질환, 심근 경색, 협심증, 혈전색전증, 혈전증, 색전증, 성인 순환계 장애 증후군, 다기관 장애, 발작 또는 이화된 혈관내 응혈 장애인, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 제17항에 있어서, 수술과 관련된 합병증이 수술 후에 발생할 수 있는 심정맥 및 근위 정맥 혈전증인, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및/또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
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