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KR20010086104A - 피페라진 유도체 - Google Patents

피페라진 유도체 Download PDF

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KR20010086104A
KR20010086104A KR1020017007333A KR20017007333A KR20010086104A KR 20010086104 A KR20010086104 A KR 20010086104A KR 1020017007333 A KR1020017007333 A KR 1020017007333A KR 20017007333 A KR20017007333 A KR 20017007333A KR 20010086104 A KR20010086104 A KR 20010086104A
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KR
South Korea
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alkyl
trifluoromethyl
benzoyl
piperazine
ethyl
Prior art date
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Abandoned
Application number
KR1020017007333A
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English (en)
Inventor
타케카즈히코
코니시노부키요
시게나가신지
카야키리나츠코
아자미히데노리
에이큐요시테루
나카이카즈오
이시다준야
모리타마사타카
Original Assignee
후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPP7706A external-priority patent/AUPP770698A0/en
Priority claimed from AUPQ3568A external-priority patent/AUPQ356899A0/en
Application filed by 후지야마 아키라, 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 filed Critical 후지야마 아키라
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 피페라진 유도체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물, 및 인간 또는 동물에 있어서 타키키닌-매개 질병을 예방 또는 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다:

Description

피페라진 유도체{Piperazine derivatives}
약제학적 활성, 이를테면 타키키닌 길항작용을 갖는 일부 피페라진 유도체가 국제공개 제 98/22957 A1호 및 국제공개 제 98/57954 A1호에 개시된 바와 같이 공지되어 있다.
본 발명은 신규의 피페라진 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 약물학적 활성, 이를테면, 타키키닌 (Tachykinin) 길항작용, 특히 서브스탄스 P 길항작용, 뉴로키닌(Neurokinin) A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등을 갖는 신규의 피페라진 유도체 및 그의 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물, 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 약물학적 활성, 이를테면, 타키키닌 길항작용, 특히 서브스탄스 P 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용, 뉴로키닌 B 길항작용 등을 갖는 신규하며 유용한 피페라진 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 피페라진 유도체 및 그의 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 활성 성분으로서 상기 피페라진 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 또다른 목적은 인간 또는 동물에 있어서 타키키틴-매개 질병(Tachykinin-mediated diseases), 예를 들어, 호흡기 질환, 이를테면, 천식, 기관지염, 비염, 기침, 객출(expectoration) 등; 안질환, 이를테면, 결막염, 춘계결막염 등; 피부 질환, 이를테면, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 및 그밖의 습진성 피부염 등; 염증 질환, 이를테면, 류마티스성 관절염, 골관절염 등; 통증 또는 동통(예들 들어, 편두통, 두통, 치통, 암 통증, 배부통(back pain)) 등의 치료 또는 예방에 유용한 상기 피페라진 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 타키키닌 길항제, 특히 서브스탄스 P 길항제, 뉴로키닌 A 길항제, 또는 뉴로키닌 B 길항제로서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 화합물은 하기 화학식 (I)로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
Y 는 결합 또는 저급 알킬렌이고,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 사이클로(저급)알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐,디(저급)알킬아미노설포닐, 피롤리디닐설포닐, 몰포리닐설포닐, 피롤릴설포닐, 피리딜설포닐, 피롤릴 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 아릴이며,
R2는 저급 알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬설포닐옥시, 할로겐, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알콕시, 하이드록시, 디페닐(저급)알킬실릴옥시, 트리(저급)알킬실릴옥시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, [모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노, 저급 알킬아미노, N-(저급 알킬)-[모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노, 피롤리디닐, 및 저급 알콕시(저급)알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 몰포리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 아릴이고,
R3은 수소 또는 저급 알킬이며,
R4는 (3-피리딜)메틸;
(3-피리딜)에틸;
3-(3-피리딜)프로필;
3-(3-피리딜)프로페닐;
3-(3-피리딜)프로피닐;
각 경우에 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급)알킬아미노로 치환된 티아졸릴(저급)알킬, 1,2,4-티아디아졸릴(저급)알킬 또는 1,2,4-옥사디아졸릴 (저급)알킬;
트리페닐(저급)알킬 또는 하이드록시(저급)알킬로 치환될 수 있는 피라졸릴메틸;
저급알킬, 저급 알콕시(저급)알킬몰포리닐(저급)알킬 또는 저급 알콕시(저급)알킬몰포리닐카보닐(저급)알킬로 치환된 피라졸릴(저급)알킬;
하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시 및 저급 알콕시(저급)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 피롤리디닐(저급)알킬;
피페리딜메틸;
할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 피페리딜(저급)알킬;
[2,6-디[하이드록시(저급)알킬]피페리딜](저급)알킬;
(2,6-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
(2,2-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
(3,3-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
(시스-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
((3S,5R)-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
(2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
(3-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
(2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(저급)알킬;
(2-메톡시메틸-5,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
(3,5-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
(2,2-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
(2,3-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
(2,6-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
(2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알케닐;
(3,3-디메틸몰포리노)(저급)알키닐;
(2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알키닐;
(2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(저급)알키닐;
퀴놀릴(저급)알킬;
[1H-피롤로[3,2-b]](저급)알킬;
[4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐](저급)알킬;
[3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사지닐](저급)알킬;
(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)(저급)알킬; 또는
하나 또는 두 개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 하기 화학식의 포화 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 저급알킬이고:
(상기 식에서, r, s 및 t 는 각각 1 내지 2의 정수이고, q 는 0 내지 2의 정수이다.)
단, R4가 3-(3-피리딜)프로필; 3-(3-피리딜)프로페닐; 하이드록시(저급)알킬로 치환될 수 있는 피라졸릴메틸; (2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬; (3-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬; 또는 (2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알키닐인 경우, R2는 디(저급)알킬페닐이 아니다.
목적 화합물 (I)이 비대칭 탄소(들) 및 이중 결합에 의한 하나 이상의 입체이성체를 포함할 수 있고, 그러한 모든 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함됨을 주의하여야 한다.
또한, 빛, 산, 염기 등의 효과에 의해 목적 화합물 (I)의 이성체화 또는 재배열(rearrangement)이 일어날 수 있고, 상기 이성체화 또는 재배열의 결과로서 수득되는 화합물도 또한 본 발명의 범위 내에 포함됨을 주의하여야 한다.
또한, 화합물 (I)의 용매화 형태(예컨데, 수화물 등) 및 화학식 (I)의 결정의 다른 어떠한 형태도 본 발명의 범위 내에 포함됨을 주의하여야 한다.
본 발명에 따르면, 하기 반응식에 나타낸 방법에 의하여 목적 화합물 (I) 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
방법 1
방법 2
상기 식에서,
Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 상기 정의한 바와 같고,
X1는 저급 알킬렌이며,
Z1은 저급 알키닐렌이고,
R5는 3-피리딜이며,
W1은 이탈기이다.
출발 화합물 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에 관해서 설명하면, 그들 중 일부는 신규하고, 이후 언급하는 제조예 및 실시예에서 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의하여제조할 수 있다.
출발 화합물 및 목적 화합물의 적합한 염은 통상의 비-독성 및 약제학적으로 허용되는 염이고, 산 부가 염, 이를테면, 유기산염(예컨대, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산염(예컨데, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등), 또는 아미노산과의 염(에컨데, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등), 또는 금속염, 이를테면, 알칼리 금속염(예컨데, 나트륨염, 칼륨염 등), 및 알칼리 토금속염(예컨데, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기염기염(예컨데, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등) 등을 포함한다.
본 명세서의 상기 및 이후의 기술에서, 본 발명이 그 범위 내에 포함하고자 하는 다양한 정의의 적합한 예 및 실례가 하기와 같이 상세히 설명된다.
용어 "저급" 은 따로 규정하지 않는 한, 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 의미한다.
적합한 "저급 알킬렌" 은 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 이를테면, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 메틸메틸렌, 메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌 등을 포함할 수 있고, 그 중 바람직한 것은 메틸린, 에틸렌, 트리메틸렌 또는 메틸메틸렌이다.
적합한 "저급 알키닐렌" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것, 이를테면,에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌 등을 포함할 수 있고, 그 중 바람직한 것은 프로피닐렌 또는 부티닐렌이다.
적합한 "할로겐", 및 용어 "모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬", "모노(또는 디 또는 트리)할로(C1-C4)알킬" 등에서의 "할로겐" 부분은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함할 수 있다.
적합한 "저급 알킬", 및 용어 "하이드록시(저급)알킬", "피라졸릴(저급)알킬" 등에서의 "저급 알킬" 부분은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 이를테면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함할 수 있고, 그중 바람직한 것은 C1-C4알킬이며, 가장 바람직한 것은 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
용어 "(2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알케닐"에서의 적합한 "저급 알케닐" 부분은 비닐, 1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)부테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)펜테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥세닐, 메틸비닐, 에틸비닐, 1-(또는 2- 또는 3-)메틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)에틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)메틸-1-(또는 2- 또는 3-)부테닐 등을 포함할 수 있고, 그 중 더욱 바람직한 예는 C2-C4알케닐일 수 있다.
적합한 "아릴" 은 페닐, 나프틸 등을 포함할 수 있고, 그 중 바람직한 것은 C6-C10아릴이며, 가장 바람직한 것은 페닐 또는 나프틸이다.
적합한 "저급 알콕시", 및 용어 "저급 알콕시(저급)알킬몰포리닐(저급)알킬", "저급 알콕시(저급)알킬몰포리닐카보닐(저급)알킬" 등에서의 "저급 알콕시" 부분은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함할 수 있고, 그 중 바람직한 것은 C1-C4알콕시이며, 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
적합한 "이탈기" 는 저급 알콕시(예컨데, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등), 아릴옥시(예컨데, 페녹시, 나프톡시 등), 산의 잔기 등을 포함할 수 있다.
적합한 "산의 잔기" 는 할로겐(예컨데, 염소, 브롬, 요오드 등), 설포닐옥시 (예컨데, 메탄설포닐옥시, 페닐설포닐옥시, 메시틸렌설포닐옥시, 톨루엔설포닐옥시 등) 등일 수 있다.
목적 화합물 (I)의 바람직한 구체예는 다음과 같다:
Y 는 저급 알킬렌(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌)이고;
R1은 할로겐(더욱 바람직하게는 불소 또는 염소), 저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸), 저급 알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 트리할로(저급)알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸), 니트로,아미노, 저급 알킬아미노(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬아미노, 가장 바람직하게는 메틸아미노), 디(저급)알킬아미노(더욱 바람직하게는 디(C1-C4)알킬아미노, 가장 바람직하게는 디메틸아미노), 저급 알킬티오(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬티오, 가장 바람직하게는 메틸티오), 저급 알킬설포닐(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬설포닐, 가장 바람직하게는 메탄설포닐), 사이클로(저급)알킬설포닐(더욱 바람직하게는 사이클로(C1-C6)알킬설포닐, 가장 바람직하게는 사이클로펜틸설포닐), 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬아미노설포닐, 가장 바람직하게는 메틸아미노설포닐), 디(저급)알킬아미노설포닐(더욱 바람직하게는 디(C1-C4)알킬아미노설포닐, 가장 바람직하게는 디메틸아미노설포닐), 피롤리디닐설포닐(더욱 바람직하게는 피롤리디노설포닐), 몰포리닐설포닐(더욱 바람직하게는 몰포리노설포닐), 피롤릴설포닐(더욱 바람직하게는 1-피롤릴설포닐), 피리딜설포닐(더욱 바람직하게는 4-피리딜설포닐), 피롤릴(더욱 바람직하게는 1-피롤릴) 및 피리딜(더욱 바람직하게는 4-피리딜)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 페닐이며;
R2는 저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬(더욱 바람직하게는 모노(또는 디 또는 트리)할로(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸), 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬설포닐(더욱 바람직하게는 모노(또는 디 또는 트리)할로(C1-C4)알킬설포닐, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸설포닐옥시), 할로겐(더욱 바람직하게는 염소 또는 불소), 저급 알킬렌디옥시(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬렌디옥시, 가장 바람직하게는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시), 저급 알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시), 저급 알콕시카보닐(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 메톡시카보닐), 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알콕시 (C1-C4)알콕시, 가장 바람직하게는 (2-메톡시에톡시)메톡시), 하이드록시, 디페닐(저급)알킬실릴옥시(더욱 바람직하게는 디페닐(C1-C4)알킬실릴옥시, 가장 바람직하게는 디페닐(tert-부틸)실릴옥시), 트리(저급)알킬실릴옥시(더욱 바람직하게는 트리(C1-C4)알킬실릴옥시, 가장 바람직하게는 디메틸(tert-부틸)실릴옥시), 하이드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸 또는 1-하이드록시-1-메틸에틸), 시아노, 아미노, [모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노(더욱 바람직하게는 [모노(또는 디 또는 트리)할로(C1-C4)알킬카보닐]아미노, 가장 바람직하게는 (트리플루오로메틸카보닐)아미노), 저급 알킬아미노(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬아미노, 가장 바람직하게는 메틸아미노), N-(저급 알킬)-[모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노(더욱 바람직하게는 N-(C1-C4알킬)-[모노(또는 디 또는 트리)할로(C1-C4)알킬카보닐]아미노, 가장 바람직하게는 N-메틸-(트리플루오로메틸카보닐)아미노), 피롤리디닐(더욱 바람직하게는 피롤리디노), 및 저급 알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메톡시메틸) 또는 저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸)로 치환될 수 있는 몰포리닐(더욱 바람직하게는 몰포리노)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 페닐이고;
R3은 수소이며;
R4는 (3-피리딜)메틸;
(3-피리딜)에틸(더욱 바람직하게는 2-(3-피리딜)에틸);
3-(3-피리딜)프로필;
3-(3-피리딜)프로페닐(더욱 바람직하게는 3-(3-피리딜)-2-프로페닐);
3-(3-피리딜)프로피닐(더욱 바람직하게는 3-(3-피리딜)-2-프로피닐);
각 경우에 할로겐(더욱 바람직하게는 브롬), 아미노, 저급 알킬아미노(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬아미노, 가장 바람직하게는 메틸아미노) 또는 디(저급)알킬아미노(더욱 바람직하게는 디(C1-C4)알킬아미노, 가장 바람직하게는 디메틸아미노)로 치환된 티아졸릴(저급)알킬(더욱 바람직하게는 티아졸릴(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 4-티아졸릴메틸), 1,2,4-티아디아졸릴(저급)알킬(더욱 바람직하게는 1,2,4-티아디아졸릴(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 1,2,4-티아디아졸릴-3-일메틸) 또는 1,2,4-옥사디아졸릴(저급)알킬(더욱 바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸릴(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸릴-5-일메틸);
트리페닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 트리페닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 트리페닐메틸) 또는 하이드록시(저급)알킬(보다 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-하이드록시에틸)로 치환될 수 있는 피라졸릴메틸(더욱 바람직하게는 (4-피라졸릴)메틸 또는 (5-피라졸릴)메틸);
저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸), (저급)알콕시(저급)알킬몰포리닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬몰포리닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2-메톡시메틸몰포리노)에틸) 또는 (저급)알콕시(저급)알킬몰포리닐카보닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬몰포리닐카보닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 (2-메톡시메틸몰포리노)카보닐메틸로 치환된 피라졸릴(저급)알킬(더욱 바람직하게는 피라졸릴(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 (4-피라졸릴)메틸, (5-피라졸릴)메틸 또는 3-(4-피라졸릴)프로필);
하이드록시, 하이드록시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 하이드록시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 하이드록시메틸), 저급 알콕시(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시) 및 저급 알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메톡시메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 피롤리디닐(저급)알킬(더욱 바람직하게는 피롤리디닐(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-피롤리디노에틸);
피페리딜메틸(더욱 바람직하게는 (4-피페리딜)메틸);
할로겐(바람직하게는 불소), 저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸) 및 저급 알콕시(저급)알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 메톡시메틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 피페리딜(저급)알킬(더욱 바람직하게는 피페리딜(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-피페리디노에틸);
[2,6-디[하이드록시(저급)알킬]피페리딜](저급)알킬(더욱 바람직하게는 [2,6-디[하이드록시(C1-C4)알킬]피페리딜](C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-[2,6-디 (하이드록시메틸)피페리디노]에틸);
(2,6-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2,6-디메틸몰포리노) (C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2,6-디메틸몰포리노)에틸);
(2,2-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2,2-디메틸몰포리노) (C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2,2-디메틸몰포리노)에틸);
(3,3-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (3,3-디메틸몰포리노) (C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(3,3-디메틸몰포리노)에틸);
(시스-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (시스-3,5-디메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(시스-3,5-디메틸몰포리노)에틸);
((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 ((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)에틸);
((3S,5R)-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 ((3S,5R)-3,5-디메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-((3S,5R)-3,5-디메틸몰포리노)에틸);
(2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 3-(2-메톡시메틸몰포리노)프로필 또는 2-(2-메톡시메틸몰포리노)에틸);
(3-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (3-메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(3-메톡시메틸몰포리노)에틸);
(2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)에틸);
(2-메톡시메틸-5,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸-5,5-디메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2-메톡시메틸-5,5-디메틸몰포리노)에틸);
(3,5-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (3,5-디메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(3,5-디메톡시메틸몰포리노)에틸);
(2,2-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2,2-디메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2,2-디메톡시메틸몰포리노)에틸);
(2,3-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2,3-디메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2,3-디메톡시메틸몰포리노)에틸);
(2,6-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2,6-디메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2,6-디메톡시메틸몰포리노)에틸);
(2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알케닐(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸몰포리노)(C2-C4)알케닐, 가장 바람직하게는 4-(2-메톡시메틸몰포리노)-2-부테닐);
(3,3-디메틸몰포리노)(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 (3,3-디메틸몰포리노) (C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐);
(2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸몰포리노)(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-(2-메톡시메틸몰포리노)-2-부티닐);
(2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-(2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)-2-부티닐);
퀴놀릴(저급)알킬(더욱 바람직하게는 퀴놀릴(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 (6-퀴놀릴)메틸);
[1H-피롤로[3,2-b]피리디닐](저급)알킬(더욱 바람직하게는 [1H-피롤로[3,2-b]피리디닐](C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 [1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일]메틸);
[4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐](저급)알킬(더욱 바람직하게는 [4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐](C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-[4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘]-5-일]에틸);
[3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사지닐](저급)알킬(더욱 바람직하게는 [3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사지닐](C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-[3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-4-일]에틸);
(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)]에틸); 또는
하기 구조식의 포화 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 에틸):
(상기 식에서, r, s 및 t 는 각각 1 내지 2의 정수이고, q 는 0 내지 2의 정수이다.)
(더욱 바람직하게는, 하나 또는 두 개의 저급 알킬(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸)로 치환될 수 있는 (1S,4S)-2-아자-5-옥사비사이클로 [2.2.1]헵탄-2-일).
목적 화합물 (I)의 더욱 바람직한 구체예는 다음과 같다:
Y 는 저급 알킬렌(더욱 바람직하게는 C1-C4알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌)이고;
R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 사이클로(저급)알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 디(저급알킬)아미노설포닐, 피롤리디닐설포닐, 몰포리닐설포닐, 피롤릴설포닐, 피리딜설포닐, 피롤릴 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 페닐
[더욱 바람직하게는 디할로페닐,
비스(트리할로(저급)알킬)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(할로)페닐,
(트리할로(저급)알킬)((저급)알킬)페닐,
(트리할로(저급)알킬)((저급)알콕시)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(니트로)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(저급 알킬아미노)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(디(저급)알킬아미노)페닐,
(트리할로(저급)알킬)((저급)알킬티오)페닐,
(트리할로(저급)알킬)((저급)알킬설포닐)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(사이클로(저급)알킬설포닐)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(아미노설포닐)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(저급 알킬아미노설포닐)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(디(저급)알킬아미노설포닐)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(피롤리디닐설포닐)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(몰포리닐설포닐)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(피리딜설포닐)페닐,
(트리할로(저급)알킬)(피롤릴)페닐 또는
(트리할로(저급)알킬)(피리딜)페닐,
가장 바람직하게는 3,5-디클로로페닐,
3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐,
3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐,
3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐,
3-메틸-5-트리플루오로메틸페닐,
3-메톡시-5-트리플루오로메틸페닐,
3-니트로-5-트리플루오로메틸페닐,
3-메틸아미노-5-트리플루오로메틸페닐,
3-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸페닐,
3-메틸티오-5-트리플루오로메틸페닐,
3-메탄설포닐-5-트리플루오로메틸페닐,
3-사이클로펜틸설포닐-5-트리플루오로메틸페닐,
3-아미노설포닐-5-트리플루오로메틸페닐,
3-메틸아미노설포닐-5-트리플루오로메틸페닐,
3-디메틸아미노설포닐-5-트리플루오로메틸페닐,
3-피롤리디노설포닐-5-트리플루오로메틸페닐,
3-몰포리노설포닐-5-트리플루오로메틸페닐,
3-(4-피리딜)설포닐-5-트리플루오로메틸페닐,
3-(1-피롤릴)-5-트리플루오로메틸페닐 또는 3-(4-피리딜)-5-트리플루오로메틸페닐]이며;
R2는 저급 알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬설포닐옥시, 할로겐, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알콕시, 하이드록시, 디페닐(저급)알킬실릴옥시, 트리(저급)알킬실릴옥시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, [모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노, 저급 알킬아미노, N-(저급 알킬)-[모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노, 피롤리디닐, 및 저급 알콕시(저급)알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 몰포리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 페닐[더욱 바람직하게는 ((저급)알킬렌디옥시)페닐, (저급 알콕시)페닐, 할로페닐, 디할로페닐, (트리할로(저급)알킬)페닐, (트리할로(저급)알킬)(저급알킬)페닐, (할로)(저급 알킬)페닐, (할로)(저급 알콕시)페닐, (할로)(하이드록시)페닐, (할로)(디페닐(저급)알킬실릴옥시)페닐, (트리할로(저급)알킬)(하이드록시)페닐, (하이드록시(저급)알킬)(하이드록시)페닐, (시아노)(하이드록시)페닐, (디할로(저급)알킬)(하이드록시)페닐, (저급 알킬)(아미노)페닐, (저급 알킬)(저급 알킬아미노)페닐, (저급 알킬)(모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬설포닐옥시)페닐, (저급 알킬)[[모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노]페닐, (저급 알킬)[N-(저급 알킬)-[모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노]페닐, (저급 알킬)(디페닐(저급)알킬실릴옥시)페닐, (저급 알킬)(저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알콕시)페닐, (저급 알킬)(트리(저급)알킬실릴옥시)페닐, (저급 알콕시카보닐)(트리(저급)알킬실릴옥시)페닐, (하이드록시(저급)알킬)(트리(저급)알킬실릴옥시)페닐, (저급 알킬)(하이드록시)페닐, (저급 알킬)(피롤리디닐)페닐, (저급 알킬)(몰포리닐)페닐, (저급 알킬)(저급 알콕시(저급)알킬몰포리닐)페닐 또는 (저급 알킬)(저급 알킬)몰포리닐)페닐,
가장 바람직하게는, 1,4-벤조디옥산-6-일, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 4-플루오로-3-하이드록시페닐, 4-클로로-3-메톡시페닐, 4-클로로-3-(디메틸(tert-부틸)실릴옥시)페닐, 4-클로로-3-하이드록시-페닐, 3-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-하이드록시-4-(하이드록시메틸)페닐, 3-하이드록시-4-메틸페닐, 3-하이드록시-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐, 4-시아노-3-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-(디플루오로메틸)페닐, 3-하이드록시-4-이소프로필페닐, 3-아미노-4-메틸페닐, 4-메틸-3-메틸아미노페닐, 4-메틸-3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)페닐, 4-메틸-3-[(트리플루오메틸카보닐)아미노]페닐, 4-메틸-3-[N-메틸-(트리플루오로메틸카보닐)아미노]페닐, 3-디페닐(tert-부틸)실릴옥시-4-메틸페닐, 4-메틸-3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]페닐, 3-디메틸(tert-부틸)실릴옥시-4-메틸페닐, 3-디메틸 (tert-부틸)실릴옥시-4-메톡시카보닐페닐, 3-디메틸(tert-부틸)실릴옥시-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐, 4-메틸-3-피롤리디노페닐 또는 4-메틸-3-몰포리노페닐]이고;
R3은 수소이며;
R4는 (2,6-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2,6-디메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2,6-디메틸몰포리노)에틸);
(2,2-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2,2-디메틸몰포리노) (C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2,2-디메틸몰포리노)에틸);
(3,3-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (3,3-디메틸몰포리노) (C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(3,3-디메틸몰포리노)에틸);
(시스-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (시스-3,5-디메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(시스-3,5-디메틸몰포리노)에틸);
((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 ((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)에틸);
((3S,5R)-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 ((3S,5R)-3,5-디메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-((3S,5R)-3,5-디메틸몰포리노)에틸);
(2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 3-(2-메톡시메틸몰포리노)프로필 또는 2-(2-메톡시메틸몰포리노)에틸);
(3-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (3-메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(3-메톡시메틸몰포리노)에틸);
(2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸 -5-메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)에틸);
(2-메톡시메틸-5,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸-5,5-디메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2-메톡시메틸-5,5-디메틸몰포리노)에틸);
(3,5-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (3,5-디메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(3,5-디메톡시메틸몰포리노)에틸);
(2,2-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2,2-디메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2,2-디메톡시메틸몰포리노)에틸);
(2,3-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2,3-디메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2,3-디메톡시메틸몰포리노)에틸);
(2,6-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬(더욱 바람직하게는 (2,6-디메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-(2,6-디메톡시메틸몰포리노)에틸);
(2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알케닐(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸몰포리노)(C2-C4)알케닐, 가장 바람직하게는 4-(2-메톡시메틸몰포리노)-2-부테닐);
(3,3-디메틸몰포리노)(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 (3,3-디메틸몰포리노) (C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐);
(2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸몰포리노)(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-(2-메톡시메틸몰포리노)-2-부티닐); 또는
(2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(저급)알키닐(더욱 바람직하게는 (2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(C2-C4)알키닐, 가장 바람직하게는 4-(2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)-2-부티닐)이다.
본 발명의 목적 화합물 (I)을 제조하기 위한 방법 1 및 2를 하기에서 상세히 설명한다.
방법 1
목적 화합물 (I) 또는 그의 염은, 화합물 (Ⅱ) 또는 그의 이미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물 (Ⅲ) 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (Ⅱ)의 적합한 이미노기에서의 반응성 유도체는, 화합물 (Ⅱ)와 카보닐 화합물, 이를테면, 알데히드, 케톤 등과의 반응에 의해 형성되는 쉬프(Schiff) 염기 타입 이미노 또는 그의 토토머(tautomer) 엔아민 타입 이성체; 화합물 (Ⅱ)와실릴 화합물, 이를테면, 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)우레아 등과의 반응에 의해 형성되는 실릴 유도체; 화합물 (Ⅱ)와 삼염화인 또는 포스겐 등과의 반응에 의해 형성되는 유도체 등을 포함할 수 있다.
반응은 보통 통상의 용매, 이를테면, 물, 알콜[예컨데, 메탄올, 에탄올 등], 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 반응에 악영향을 주지 않는 다른 어떠한 유기 용매 내에서 수행된다. 이러한 통상의 용매는 또한 물과의 혼합물로 사용될 수 있다.
반응은 또한 무기 또는 유기 염기, 이를테면, 알칼리금속 카보네이트(예컨데, 탄산칼륨 등), 알칼리금속 비카보네이트, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬-몰포린, N,N-디(저급)알킬에틸아민(예컨데, N,N-디이소프로필에틸아민 등), N,N-디(저급)알킬벤질아민 등의 존재 하에 수행할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 보통 냉각 내지 가열하에서 수행한다.
방법 2
목적 화합물 (Ib) 또는 그의 염은, 화합물 (Ia) 또는 그의 염을 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
후에 언급되는 실시예 8에 기술된 방법 또는 그와 유사한 방법으로 반응을 수행할 수 있다.
목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은, 약물학적 활성, 이를테면, 타키키닌 길항작용, 특히 서브스탄스 P 길항작용, 뉴로키닌 A 길항작용 또는 뉴로키닌 B 길항작용을 가지며, 따라서 타키키닌-매개 질병, 특히, 서브스탄스 P-매개 질병, 예를 들어, 호흡기 질환, 이를테면, 천식, 기관지염(예컨데, 만성 기관지염, 급성 기관지염 및 미만성 범세기관지염(diffues panbronchiolitis) 등), 비염, 기침, 객출(expectoration) 등; 안질환, 이를테면, 결막염, 춘계결막염 등; 피부 질환, 이를테면, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 두드러기, 및 다른 습진성 피부염 등; 염증 질환, 이를테면, 류마티스성 관절염, 골관절염 등; 통증 또는 동통(예들 들어, 편두통, 두통, 군발성 두통(cluster headache), 치통, 암 통증, 배부통(back pain), 신경통 등) 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 안질환, 이를테면, 녹내장, 포도막염 등; 위장관 질병, 이를테면, 궤양, 궤양성 대장염, 과민성 장 증후군, 음식 알러지 등; 염증성 질병, 이를테면, 신장염 등; 순환계 질병, 이를테면, 고혈압, 협심증, 심부전증, 혈전증, 레이노병(Raynaud's disease) 등; 간질; 경련성 마비; 빈뇨증; 방광염; 방광 배뇨근 반사항진; 요실금; 파킨슨병; 치매; 에이즈 관련 치매; 알츠하이머병; 다운 증후군; 헌팅톤무도병; 카르시노이드 증후군; 면역 증강 또는 억제 관련 장애; 헬리코박터 파일로리 또는 다른 나선형 우레아제-양성 그람-음성 박테리아에 의한 장애; 일광화상(sunburn); 혈관성형 또는 혈관성형에 의한 질병 등의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 만성 폐색성 폐 질병, 특히 만성 폐기종; 홍채염; 증식성 유리체 망막증; 건선; 염증성 장 질환, 특히 크론병; 간염; 동상, 화상, 대상포진 또는 당뇨병성 신경병의 표재성 통증; 과지질혈증에 수반하는 건통; 수술후, 특히 유방 절제술 후의 신경종; 질전정염; 혈액투석-관련 소양증; 편평태선; 인후두염; 기관지확장증; 진폐증; 백일해; 폐결핵; 낭포성 섬유증; 구토(예컨데, 오심, 구역(retching), 구토(vomiting), 급성 구토, 지연 구토, 사전 구토, 수술후 오심 및 구토(PONV), 약물, 이를테면, 암 화학요법제 등에 의해 유발된 급성 및/또는 지연 구토; 정신병, 특히 불안, 우울, 기분 변조 장애; 정신분열증; 탈수질 질병, 이를테면, 다발성 경화증 및 근위축성 측삭경화증; 모르핀 감소 금단; 부종, 이를테면, 열 상처에 의해 야기되는 부종; 소세포암, 특히 소세포폐암(SCLC); 과민증 장애, 이를테면, 덩굴옻나무 과민증 장애; 섬유화성 및 콜라겐 질병, 이를테면, 공피증 및 호산구성 간질증(fascioliasis); 반사 교감신경 디스트로피, 이를테면, 견수증후군; 탐닉 장애, 예를 들어, 알콜중독증; 스트레스 관련 신체 장애; 류마티스성 질환, 예를 들어 결합조직염; 공격성 행동(임의로 항정신병치료제를 함께 복용); 조증 또는 경조증(임의로 항정신병치료제를 함께 복용); 월경전 증후근(PMS)과 연관된 증후군(PMS는 또한 지발성 월경전증후군(late luteal phase syndrome)(LLP)로 언급됨); 정신신체장애; 과다활동동반 또는 과다활동비동반 주의력결핍 장애(ADD); 등의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 중추신경계(CNS) 침투제이다.
치료 목적으로, 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 활성 성분으로서 상기 화합물 중 하나를 경구, 비경구, 국소를 포함하는 외부, 내부, 정맥내, 근육내, 흡입, 경비, 관절내, 척수내, 경기관(trantracheal) 또는 경안(transocular) 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 이를테면, 유기 또는 무기 고형 또는 액상 부형제와의 혼합물로 함유하는 약제학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 고형, 반-고형 또는 액제, 이를테면, 캅셀제, 정제, 펠렛, 당의정, 산제, 과립제, 좌제, 연고제, 크림제, 로션제, 흡입제, 주사제, 카타플라스마제, 겔제, 테이프, 점안제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제, 현탁제, 유제 등일 수 있다. 원하는 경우, 이러한 제제에 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충제, 및 첨가제로 통상적으로 사용되는 다른 것이 포함될 수 있다.
화합물 (I)의 용량은 환자의 연령 및 상태에 따라 다양하지만, 평균 1 회 약 0.1㎎, 1㎎, 10㎎, 50㎎, 100㎎, 250㎎, 500㎎ 및 1000㎎의 화합물 (I)의 투여량이 타키키닌-매개 질병, 이를테면, 천식 등의 치료에 효과적이다. 일반적으로 개체당 0.1㎎ 내지 개체당 약 1,000㎎의 양이 1 일 투여될 수 있다.
목적 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 유용성을 나타내기 위해서, 본 발명의 일부 대표적인 화합물의 약물학적 시험 데이타를 하기에 나타내었다.
A. h-NK 1 수용체 결합 분석을 사용하여 중추신경계에 대한 NK 1 길항제 수송 효능의 평가
[I] 시험 방법
(1) 시험 화합물 투여 및 뇌로부터의 화합물의 추출
수컷 SD 랫트에 시험 화합물(1㎎/㎏)을 함유하는 용액을 정맥내 주사하였다. 5분 후, 동물을 에테르로 마취시키고, 방혈시킨 다음, 상행대동맥을 통하여 20㎖의 식염수를 관류시켰다. 뇌를 신속히 제거한 다음 무게를 달고, 4 vol. 빙냉 증류수 내에서 폴리토론(Polytoron)(KINEMATICA)을 사용하여 균질화하였다. 시험 화합물을 추출하기 위하여, 500㎕의 균질액, 100㎕의 메탄올, 500㎕의 0.1N NaOH 및 4㎖의 에틸 아세테이트를 실온에서 10분간 진탕하여 혼합하였다. 유기 상(2.5㎖)을 3,000rpm에서 10분간 원심분리하여 회수하고 건조시킨 다음 디메틸 설폭시드에 용해시켰다.
(2) h-NK1수용체 결합 분석
(a) 조 CHO 세포 막 제조
h-NK1수용체를 영구히 발현하는 CHO 세포를 회수하고, 4℃ 완충액(0.25M 슈크로스, 25mM 트리스-HCl(pH 7.4), 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5㎍/㎖ p-APMSF) 내에서 다운스 균질화기(Dounce homogenizer)로 균질화하였다. 균질액을 원심분리하고(500 ×g, 10분), 펠렛을 동일한 완충액에서 재현탁하고 균질화한 다음 원심분리하였다. 두 상청액을 모아 원심분리하였다(100,000 ×g, 1시간), 이렇게 분리한 조 세포 막을 완충액(25mM 트리스-HCl(pH 7.4), 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5㎍/㎖ p-APMSF) 내에서 재현탁하고, -80℃에서 사용전까지 저장하였다.
(b) 제조한 막에의125I-BH-서브스탄스 P 결합
세포 막(6㎍/㎖)을 0.25㎖의 배지(50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 5mM MnCl2, 20㎍/㎖ 카이모스타틴, 40㎍/㎖ 바시트라신, 4㎍/㎖ 루펩틴, 5㎍/㎖ p-APMSF, 200㎍/㎖ BSA) 내에서 추출 화합물과 또는 추출 화합물 없이125I-BH-서브스탄스 P(0.1nM)와 22℃에서 90분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 마지막 시점에서, 스카트론 세포 회수기(SKATRON Cell Harbester)를 사용하여 내용물을 블루 매트 11740 필터(사용하기 3시간 전에 0.1% 폴리에틸렌이민으로 전처리함)를 통하여 신속히 여과하였다. 이어, 필터를 세척 완충액(50mM 트리스-HCl(pH 7.4), 5mM MnCl2)으로 세척하였다. 방사활성(radioactivity)을 자동 감마 계수기(auto gamma counter, Packard RIASTAR 5420A)를 사용하여 계수하였다. 제공한 모든 데이타는 3μM 비표지 서브스탄스 P에 의해 대체될 수 있는 것으로 정의되는 특이적 결합이다.
[Ⅱ] 시험 결과
하기 모든 시험 화합물은 1㎎/㎏ 투여량에서 h-NK1수용체에 대한125I-BH-서브스탄스 P 결합에 대해 80% 이상의 저해율을 나타낸다.
시험 화합물 : 실시예 4-(1), 4-(2), 7 및 8의 목적 화합물
B. 개에서의 구토
[I] 시험 방법
사육된 성숙한 암캐(8 내지 15㎏)에 시험 화합물을 함유하는 용액을 정맥내 주사하였다. 5분 후, 피하에 아포모르핀(0.1㎎/0.5㎖/㎏)을 투여하여 구토 반응(구역(retching), 구토(vomiting))을 유도하고, 이후 60분간 관찰하였다. 각각의 동물에 대하여 관찰된 구역 및 구토의 시간과 횟수를 기록하였다. 각각의 동물을 최소한 10일 사이로 시험하였다.
[Ⅱ] 시험 결과
하기 모든 시험 화합물은 0.32㎎/㎏ 투여량에서 개의 구토에 대하여 100% 저해율을 나타내었다.
시험 화합물 : 실시예 4-(1)의 목적 화합물
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 목적으로 기술한다.
제조예 1
1,2-디클로로에탄(40㎖)중의 N,N-디이소프로필에틸아민(9.2㎖) 및 3-하이드록시-4-메틸벤조산(2.16g)의 용액에 (2-메톡시에톡시)메틸 클로라이드(4.87㎖)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 환류하에 24시간 교반하였다. 증발시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 묽은 염산 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 조 오일을 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, (2-메톡시에톡시)메틸 3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤조에이트(4.82g)를 오일로서 수득하였다.
제조예 2
테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 (2-메톡시에톡시)메틸 3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤조에이트(3.5g) 빙냉 용액에 수소화 리튬 알루미늄(0.35g)을 5℃이하 질소 대기하에서 12분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 이 혼합물에 2N 수산화나트륨(0.5㎖)을 가하였다. 혼합물을 30분간 교반시킨 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 모으고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 이 용액에 산화망간(3.5g)을 가하였다. 환류하에 2시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과한 다음 불용성 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 모으고 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(10:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, 3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤즈알데히드(1.7g)를 오일로서 수득하였다.
제조예 3
N,N-디메틸포름아미드(17㎖) 및 tert-부탄올(17㎖)의 혼합물 중의 1,4-디아세틸-2,5-피페라진디온(1.6g) 및 3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤즈알데히드 (1.70g)의 교반된 혼합물에 5℃에서 t-부톡시화칼륨(900㎎)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 다음 물(300㎖)에 부었다. 수성 혼합물의 pH가 4-5가 되도록 묽은 염산 수용액으로 조정한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트(3:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 1-아세틸-3-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸페닐]메틸렌-2,5-피페라진디온(2.05g)을 분말로서 수득하였다.
제조예 4
테트라하이드로푸란(20㎖)중의 1-아세틸-3-[[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸페닐]메틸렌]-2,5-피페라진디온(2.0g) 용액을 10% 팔라듐-탄소(50% 습식, 0.2g)로 실온에서 대기압하에 3시간 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 감압하여 농축시켰다. 생성된 잔류물을 테트라하이드로푸란(30㎖)에 용해시키고, 여기에 하이드라진 모노하이드라이드(1.5㎖)를 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 감압하여 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 알콜로 분쇄(triturate)한 후, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 3-[3-(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-2,5-피페라진디온(1.75g)을 수득하였다.
제조예 5
테트라하이드로푸란(17㎖) 중의 3-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸]벤질 -2,5-피페라진디온(1.7g) 빙냉 용액에 수소화 리튬 알루미늄(0.62㎎)을 5℃이하 질소 대기하에서 가하였다. 혼합물을 환류하에 3.5시간 교반하였다. 혼합물을 5℃이하로 냉각시킨 후, 이 혼합물에 2N 수산화나트륨을 가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반시킨 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 모으고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 이 용액을 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜, 2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진(1.27g)을 오일로서 수득하였다.
디클로로메탄(10㎖) 중의 트리에틸아민(2.2㎖) 및 상기한 방법에 의해 수득한 2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진(1.27g) 빙냉 용액에 디클로로메탄(1㎖) 중의 벤질옥시카보닐 클로라이드(0.75g) 용액을 5℃이하에서 5분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 이 혼합물에 디클로로메탄(1.0㎖) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.93㎖) 용액을 5℃이하에서 10분에 걸쳐 가하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트(5:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(벤질옥시카보닐)-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진(1.61g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 6
메탄올(20㎖) 중의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(벤질옥시카보닐)-2- [3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진(1.6g) 용액을 10% 팔라듐-탄소(50% 습식, 0.2g)로 실온에서대기압하에 4시간 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 감압하여 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(40:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진(0.89g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 7
메탄올(110㎖) 중의 트리에틸아민(4.11㎖) 및 (3R)-3-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드(4.71g)의 혼합용액에 톨루엔 용액중의 5.8M 에틸렌 옥사이드(22㎖)를 실온에서 가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 2일간 교반한 후, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(20:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, 2-[(3R)-3-메톡시메틸몰포리노]에탄올(4.67g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 8
하기 화합물을 제조예 8과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 2-[시스-2,6-디메틸몰포리노]에탄올
(2) 2-[(2S,5S)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노]에탄올
(3) 2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에탄올
제조예 9
톨루엔(2.5㎖) 중의 2-[(3R)-3-메톡시메틸몰포리노]에탄올(505㎎) 빙냉 용액에 톨루엔(1.5㎖) 중의 티오닐 클로라이드(429㎎) 용액을 5℃이하 질소 대기하에서 소량씩 가하였다. 혼합물을 70℃에서 1.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 실온에서냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가한 다음, 생성된 현탁액을 감압하에 증발시켰다. 이 잔류물에 디이소프로필 에테르를 가하고, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 디이소프로필 에테르로 세척한 다음 40℃에서 감압하에 건조시켜, (3R)-4-(2-클로로에틸)-3-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드(620㎎)를 옅은 황색 분말로서 수득하였다.
제조예 10
하기 화합물을 제조예 9와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 시스-2,6-디메틸-4-(2-클로로에틸)몰포린 하이드로클로라이드
(2) (2S,5S)-4-(2-클로로에틸)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포린 하이드로클로라이드
(3) (2S)-4-(2-클로로에틸)-2-(메톡시메틸)메틸몰포린 하이드로클로라이드
제조예 11
디클로로메탄(140㎖) 및 아세트산(8.38㎖)의 혼합물 중의 벤즈알데히드 (13.53㎖) 및 (2S)-2-아미노-1-프로판올(10.0g)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(36.7g)를 0℃에서 적가한 다음, 전체를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2N 수산화나트륨 및 염수로 연속 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 용액을 감압하에 증발시킨 다음 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(30:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 (2S)-2-벤질아미노-1-프로판올(15.96g)을 수득하였다.
제조예 12
메탄올(7.6㎖) 중의 (2S)-2-벤질아미노-1-프로판올(7.6g) 용액에 (s)-(+)-메틸 글리시딜 에테르(8.25㎖)를 실온에서 소량씩 가하였다. 40-50℃에서 24시간 교반한 후, 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및메탄올(30:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, (2S)-2-[N-벤질-N-[(2S)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]아미노]-1-프로판올(10.4g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 13
테트라클로로메탄(4.06㎖) 중의 (2S)-2-[N-벤질-N-[(2S)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]아미노]-1-프로판올(8.86g) 용액에 트리페닐포스핀(10.09g)을 실온에서 가하였다. 실온에서 2일간 교반한 후, 이 용액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르(200㎖)로 세 번 분쇄한 다음, 가용성 부분을 디캔테이션(decantation)에 의해 분리하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(40:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, (2S)-1-[N-벤질-N-[(1S)-2-클로로-1-메틸에틸]아미노]-3-메톡시-2-프로판올(4.90g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 14
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 (2S)-1-[N-벤질-N-[(1S)-2-클로로-1-메틸에틸]아미노]-3-메톡시-2-프로판올(1.90g) 용액을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 수소화나트륨(0.45g, 광유 중 60%) 빙냉 현탁액에 0℃에서 가하였다. 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(10:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, (2S,5S)-4-벤질-2-메톡시메틸-5-메틸몰포린(0.86g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 15
진한 염산(0.31㎖) 및 메탄올(8.6㎖)의 혼합물 중의 (2S,5S)-4-벤질-2-메톡시메틸-5-메틸몰포린(0.86g) 용액을 10% 팔라듐-탄소(50% 습식, 0.2g)로 실온에서대기압하에 3시간 수소화시켰다. 셀라이트를 통하여 여과하여 촉매를 제거한 다음, 여과액을 감압하에 농축시켜, (2S,5S)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포린 하이드로클로라이드(0.71g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 16
N-아세틸-3-메톡시-4-메틸-DL-페닐알라닌(7.28g)을 물(36.5㎖) 및 1N 수산화나트륨 용액(29㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 코발트(Ⅱ) 클로라이드 헥사하이드레이트(36.5㎎) 및 아실라아제(아실라아제 아마노, 365㎎)를 가한 다음, 반응 혼합물의 pH가 7.5가 되도록 1N 수산화나트륨 용액으로 조절하면서 37℃에서 15.5시간 혼합물을 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음, 6N 염산으로 여과액의 pH가 3이 되도록 한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하하여 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜, 조 N-아세틸-3-메톡시-4-메틸-D-페닐알라닌(3.17g)을 수득하였다. 조 생성물을 다시 아실라아제 반응(코발트(Ⅱ) 클로라이드 헥사하이드레이트 15.2㎎, 아실라아제 152㎎, 37℃, pH 7.5, 20 시간)시켜, 순수한 N-아세틸-3-메톡시-4-메틸-D-페닐알라닌(2.70g)을 점성 오일로서 수득하였다.
제조예 17
6N 염산(25.5㎖)과 톨루엔(18㎖)의 혼합물 중의 N-아세틸-3-메톡시-4-메틸페닐-D-알라닌(2.55g) 혼합물을 환류하에 4시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성층을 분리하고 유기층을 물(10㎖)로 두 번 세척하였다. 수성층 및 세척액을 모으고 감압하에 증발시켰다. 생성된 결정을 여과에 의해 모으고 얼음물로 세척하여 3-메톡시-4-메틸-D-페닐알라닌 하이드로클로라이드(1.35g)을 무색 결정으로서 수득하였다. 여과액을 감압하에 증발시켜 3-메톡시-4-메틸-D-페닐알라닌 하이드로클로라이드(0.6g)를 수득하였다.
제조예 18
메탄올(8㎖) 중의 3-메톡시-4-메틸-D-페닐알라닌 하이드로클로라이드(1.75g) 용액에 티오닐 클로라이드(0.7㎖)를 실온에서 10분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 전체를 40℃-50℃에서 2시간 교반한 다음, 추가의 티오닐 클로라이드(0.7㎖)를 혼합물에 가하였다. 전체 혼합물을 추가로 1시간 교반한 다음 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 분쇄하고 여과에 의해 모아, 3-메톡시-4-메틸-D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.70g)의 무색 결정을 수득하였다.
제조예 19
디클로로메탄(7㎖) 및 물(9㎖)의 혼합 용매 중의 3-메톡시-4-메틸-D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.60g) 혼합물에 빙냉하면서 탄산칼륨 (1.70g)을 조금씩 가하였다. 이 혼합물에 클로로아세틸 클로라이드(0.66㎖)를 5℃이하에서 15분에 걸쳐 가한 다음, 전체를 30분간 교반하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켜, (2R)-2-[N-(클로로아세틸)아미노]-3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로피온산 메틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
IR (니트) : 3305, 1737, 1643, 1583 ㎝-1
제조예 20
N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 중의 (2R)-2-[N-(클로로아세틸)아미노]-3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로피온산 메틸 에스테르(1.85g) 용액에 벤질아민(1.65g) 및 탄산칼륨(1.28g)을 20℃에서 연속적으로 가하였다. 35℃에서 1.5시간 교반한 후, 이 혼합물을 얼음물(20㎖) 및 디클로로메탄(20㎖)의 혼합물에 부었다. 혼합물의 pH가 9가 되도록 교반하에 묽은 염산 수용액으로 조정한 후, 유기층을 분리하고 염수(20㎖)로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켜, (2R)-2-[N-(벤질아미노아세틸)아미노]-3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로피온산 메틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. 이소프로필 알콜(10㎖)중의 아세트산(0.18㎖) 및 상기 방법으로 수득한 (2R)-2-[N-(벤질아미노아세틸)아미노]-3-(3-메톡시-4-메틸페닐)프로피온산 메틸 에스테르 용액을 환류하에 12시간동안 교반하였다.
혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물에 이소프로필 에테르를 가하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모은 후 이소프로필 에테르로 세척하여 (3R)-1-벤질-3-(3-메톡시-4-메틸벤질)피페라진-2,5-디온(1.45g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
제조예 21
테트라하이드로푸란(22㎖) 중의 (3R)-1-벤질-3-(3-메톡시-4-메틸페닐)-2,5-피페라진디온(1.35g) 빙냉 현탁액에 수소화 리튬 알루미늄(0.378g)을 5℃이하 질소 대기하에 가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간 교반하였다. 혼합물을 5℃이하로 냉각시킨 후, 이 혼합물에 2N 수산화나트륨을 가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 모으고 감압하에 증발시켜 (3R)-1-벤질-3-(3-메톡시-4-메틸페닐)피페라진을 오일로서 수득하였다. 디클로로메탄(1㎖) 중의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.80㎖) 용액을 디클로로메탄(10㎖) 중의 트리에틸아민 (0.84㎖) 및 상기 방법으로 수득한 (3R)-1-벤질-3-(3-메톡시-4-메틸페닐)피페라진 빙냉 용액에 5℃이하에서 5분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-메톡시-4-메틸벤질)피페라진(1.92g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 22
디클로로메탄(5㎖)중의 (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-메톡시-4-메틸벤질)피페라진(0.68g) 빙냉 용액에 디클로로메탄(1M 용액, 3.7㎖) 중의 보론 트리브로마이드 용액을 20분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 다음, 추가로 실온에서 12시간 교반하고, 이 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액에 부었다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진(0.56g)을 적색 포말로서 수득하였다.
제조예 23
N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진(0.20g) 빙냉 용액에 수소화나트륨 (광유중 60%, 18㎎)을 5℃이하에서 질소 대기하에 조금씩 가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 후, 이 혼합물에 (2-메톡시에톡시)메틸 클로라이드(0.064㎖)를 가하였다. 전체를 실온에서 2.5시간동안 교반한 다음 여기에 물을 가하였다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(7:3)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진(0.21g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 24
메탄올(6㎖) 중의 (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진(0.38g)을 20% 팔라듐 하이드록시드 -탄소(0.06g)로 실온에서 대기압하에 8시간 수소화하였다. 셀라이트를 통하여 여과하여 촉매를 제거한 다음, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(30:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질)피페라진(0.32g)을 오일로서 수득하였다.
실시예 1
N,N-디메틸포름아미드(2.2㎖) 중의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질)피페라진(440㎎) 용액에 (3R)-4-(2-클로로에틸)-3-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드(289㎎), 탄산칼륨(434㎎) 및요오드화칼륨(149㎎)을 실온에서 가하였다. 전체를 73℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 얼음물에 붓고, 이 수성 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 알카리화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(40:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[2-[(3R)-3-메톡시메틸몰포리노]에틸]피페라진(450㎎)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 2
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진
(2) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[2-[(2S,5S)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노]에틸]피페라진
실시예 3
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[2-[(3R)-3-(메톡시메틸)메틸몰포리노]에틸]피페라진(430㎎)을 실온에서 메탄올(10㎖)에 용해시킨 다음, 이 용액에 메탄설폰산(0.215㎖)을 가하였다. 같은 온도에서 18시간동안 교반한 후, 이 반응 혼합물을 원래 부피의 1/3이 될 때까지 감압하에 농축한 다음 얼음물에 부었다. 수성 혼합물을 15% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리화시킨 다음, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(30:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시킨 다음, 이 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-하이드록시-4-메틸벤질]-4-[2-[(3R)-3-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드(280㎎)를 무색 분말로서 수득하였다.
실시예 4
하기 화합물을 실시예 3과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S,5S)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤조일)-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진
실시예 5
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법을 통해 실시예 3과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(2) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 6
N,N-디메틸포름아미드(7㎖) 중의 소량의 요오드화칼륨, 탄산칼륨(0.52g), 1-클로로-3-(3-피리딜)-2-프로핀 하이드로클로라이드(0.17g) 및 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-(메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진(0.4g)의 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 증발시켜 용매를 제거하고, 여기에 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 여과하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진(0.44g)을 오일로서 수득하였다.
실시예 7
메탄올(10㎖) 중의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진(0.11g) 용액을 에틸 아세테이트 (1㎖) 중의 4N 염화수소로 처리한 다음, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 분쇄한 다음, 생성된 분말을 여과에 의해 모아, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진 디하이드로클로라이드(0.07g)를 수득하였다.
실시예 8
메탄올(10㎖) 및 테트라하이드로푸란(10㎖)의 혼합 용매 중의 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진(0.16g) 용액을 10% 팔라듐-목탄(20㎎)으로 실온에서 1.5시간 수소화하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시킨 다음 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드(0.17g)를 무색 고체로서 수득하였다.
제조예 25
테트라하이드로푸란(280㎖) 중의 3-메톡시-p-톨루산(45.32g) 용액을 질소 대기하에 아이스 베스 냉각하면서 테트라하이드로푸란(45㎖) 중의 소듐 보로하이드라이드(9.29g) 현탁액에 가하였다. 10분간 교반한 후, 3 내지 15℃에서 이 혼합물에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(41.5㎖)를 첨가한 다음, 전체를 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 물(210㎖) 및 디이소프로필 에테르(60㎖)를 가하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 디이소프로필 에테르(100㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 1N 수산화나트륨 용액 및 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜 3-메톡시-4-메틸벤질알콜(41.63g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 26
3-메톡시-4-메틸벤질알콜(41.61g), 진한 염산(125㎖) 및 톨루엔(83㎖)의 혼합물을 90℃에서 1시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물에 얼음물(125㎖) 및 디이소프로필 에테르(80㎖)를 가하고 유기층을 분리한 다음, 수성층을 디이소프로필 에테르(160㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜, 3-메톡시-4-메틸벤질 클로라이드(46.35g)를 오일로서 수득하였다.
제조예 27
3-메톡시-4-메틸벤질 클로라이드(46.35g) 및 에틸 아세트아미도말로네이트 (71.16g)를 에탄올(230㎖)중의 나트륨 에톡시드(24.34g) 용액에 연속 가하였다. 혼합물을 환류하에 2시간 교반하고 얼음물(690㎖)에 부은 다음, 혼합물의 pH가 7이 되도록 6N 염산으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 수성 에탄올(3:1, 100㎖)로 세척한 다음 건조시켜, 조 2-아세틸아미노-2-(3-메톡시-4-메틸벤질)말론산 디에틸 에스테르(85.03g)를 수득하였다. 헵탄(400㎖) 중의 조 생성물(80.66g) 현탁액을 50℃에서 1시간 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 헵탄으로 세척한 다음 건조시켜 순수한 생성물(74.57g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
제조예 28
2-아세틸아미노-2-(3-메톡시-4-메틸벤질)말론산 디에틸 에스테르(10.0g), 물(25㎖) 중의 수산화칼륨 용액(1.88g), 및 에탄올(25㎖)의 혼합물을 환류하에 1시간 교반하였다. 이 혼합물에 물(10㎖) 중의 수산화칼륨 용액(1.88g)을 추가로 가하고, 전체를 환류하에 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 다음. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 생성된 수성 용액에 가하였다. 수성층을 분리한 다음 pH 1.5가 되도록 6N 염산으로 조정하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증발시켜, N-아세틸-3-메톡시-4-메틸-DL-페닐알라닌(7.58g)을 점성 오일로서 수득하였다.
제조예 29
하기 화합물을 제조예 27과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 2-아세틸아미노-2-(4-클로로-3-메톡시벤질)말론산 디에틸 에스테르
(2) 2-아세틸아미노-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)말론산 디에틸 에스테르
(3) 2-아세틸아미노-2-(3,4-디플루오로벤질)말론산 디에틸 에스테르
(4) 2-아세틸아미노-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]말론산 디에틸 에스테르
(5) 2-아세틸아미노-2-(4-플루오로-3-메틸벤질)말론산 디에틸 에스테르
제조예 30
하기 화합물을 제조예 28과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) N-아세틸-4-클로로-3-메톡시-DL-페닐알라닌
(2) N-아세틸-4-플루오로-3-메톡시-DL-페닐알라닌
(3) N-아세틸-3,4-디플루오로페닐-DL-알라닌
(4) N-아세틸-3-메톡시-4-트리플루오로메틸-DL-페닐알라닌
(5) N-아세틸-4-플루오로-3-메틸-DL-페닐알라닌
(6) N-아세틸-3-플루오로-4-메틸-DL-페닐알라닌
제조예 31
하기 화합물을 제조예 16과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) N-아세틸-4-클로로-3-메톡시-D-페닐알라닌
(2) N-아세틸-4-플루오로-3-메톡시-D-페닐알라닌
(3) N-아세틸-3,4-디플루오로-D-페닐알라닌
(4) N-아세틸-3-메톡시-4-트리플루오로메틸-D-페닐알라닌
(5) N-아세틸-4-플루오로-3-메틸-D-페닐알라닌
(6) N-아세틸-3-플루오로-4-메틸-D-페닐알라닌
제조예 32
하기 화합물을 제조예 17과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 4-클로로-3-메톡시-D-페닐알라닌 하이드로클로라이드
(2) 4-플루오로-3-메톡시-D-페닐알라닌 하이드로클로라이드
(3) 3-메톡시-4-트리플루오로메틸-D-페닐알라닌 하이드로클로라이드
(4) 4-플루오로-3-메틸-D-페닐알라닌 하이드로클로라이드
(5) 3-플루오로-4-메틸-D-페닐알라닌 하이드로클로라이드
제조예 33
하기 화합물을 제조예 18과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 4-클로로-3-메톡시-D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
(2) 4-플루오로-3-메톡시-D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
(3) 3-메톡시-4-트리플루오로메틸-D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
(4) 4-플루오로-3-메틸-D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
(5) 3-플루오로-4-메틸-D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
(6) 4-플루오로-D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
(7) 4-클로로-D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
(8) 4-트리플루오로메틸-D-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
제조예 34
하기 화합물을 제조예 19와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르
(2) (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)프로피온산 메틸 에스테르
(3) (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-(3,4-디플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르
(4) (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온산 메틸 에스테르
(5) (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로피온산 메틸 에스테르
(6) (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)프로피온산 메틸 에스테르
(7) (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르
(8) (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-(4-클로로페닐)프로피온산 메틸 에스테르
(9) (2R)-2-(2-클로로아세틸아미노)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로피온산 메틸 에스테르
제조예 35
하기 화합물을 제조예 20과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (3R)-1-벤질-3-(4-클로로-3-메톡시벤질)피페라진-2,5-디온
(2) (3R)-1-벤질-3-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진-2,5-디온
(3) (3R)-1-벤질-3-(3,4-디플루오로벤질)피페라진-2,5-디온
(4) (3R)-1-벤질-3-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-2,5-디온
(5) (3R)-1-벤질-3-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진-2,5-디온
(6) (3R)-1-벤질-3-(3-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진-2,5-디온
(7) (2R)-2-[N-(벤질아미노아세틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르
(8) (3R)-1-벤질-3-(4-플루오로벤질)피페라진-2,5-디온
(9) (3R)-1-벤질-3-(4-클로로벤질)피페라진-2,5-디온
(10) (3R)-1-벤질-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-2,5-디온
제조예 36
하기 화합물을 제조예 21과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-메톡시벤질)피페라진
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디플루오로벤질)-4-벤질피페라진
제조예 37
1,2-디클로로에탄(10㎖) 중의 1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.61㎖) 및 (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-메톡시벤질)피페라진(2.23g) 용액을 환류하에 15시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 시럽을 메탄올(10㎖)에 용해시킨 다음, 이 용액을 환류하에 2시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축한 다음 생성된 분말을 여과에 의해 모아, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로 -3-메톡시벤질)피페라진 하이드로클로라이드(2.00g)를 황색 분말로써 수득하였다.
제조예 38
디클로로메탄(1M 용액, 6.0㎖) 중의 보론 트리브로마이드 용액을 디클로로메탄(5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-메톡시벤질)피페라진 하이드로클로라이드(0.98g) 빙냉 용액에 20분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 이어 실온에서 12시간 교반하고, 디클로로메탄(1M 용액, 4.0㎖) 중의 보론 트리브로마이드 용액을 추가로 가한 다음, 전체를 실온에서 추가로 4시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 부은 다음 전체를 1시간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(20:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)피페라진(0.67g)을 포말로서 수득하였다.
제조예 39
하기 화합물을 제조예 38과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-4-벤질-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)피페라진
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-하이드록시벤질)피페라진
(3) (3R)-1-벤질-3-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진
제조예 40
디클로로메탄 중의 트리에틸아민(5.71㎖) 및 (2R)-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-벤질피페라진(3.78g) 용액에 질소 대기하에 아이스 베스 냉각하면서 4-디메틸아미노피리딘(0.29g) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(5.30g)를 연속적으로 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 이 혼합물에 물(50㎖)을 가하고 유기층을 분리한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올(10:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2R)-4-벤질-2-[4-클로로-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질]피페라진(4.11g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 41
1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1.93g)을 실온에서 디클로로메탄(18㎖) 중의 1-하이드록시벤조트리아졸(1.14g), 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조산(1.48g) 및 (2R)-4-벤질-2-[4-클로로-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질]피페라진(2.90g)의 혼합물에 가하였다. 같은 온도에서 6시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물(25㎖) 및 디클로로메탄(15㎖)의 혼합 용매에 부었다. 수성층을 pH 9가 되도록 탄산수소나트륨 수용액으로 조정하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(2:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔(52g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-클로로-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질]-4-벤질피페라진(3.3g)을 시럽으로서 수득하였다.
제조예 42
하기 화합물을 제조예 37과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)피페라진
(2) (2R)-1-[3-트리플루오로메틸-5-(메틸티오)벤조일]-2-[4-클로로-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질]피페라진
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-플루오로-3-메톡시벤질]피페라진 하이드로클로라이드
(4) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디플루오로벤질)피페라진 하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(7) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(8) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메틸벤질)피페라진
(9) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진
(10) (2R)-2-(4-플루오로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 하이드로클로라이드
(11) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)피페라진 하이드로클로라이드
(12) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 하이드로클로라이드
(13) (2R)-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(14) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(15) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)피페라진
(16) (2R)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(17) (2R)-1-tert-부톡시카보닐-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진
(18) (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-클로로벤질)피페라진
제조예 43
하기 화합물을 제조예 41과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3-트리플루오로메틸-5-(메틸티오)벤조일]-2-[4-클로로-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질]-4-벤질피페라진
(2) (2R)-4-벤질-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(3) (2R)-4-벤질-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(4) (2R)-4-벤질-2-(4-플루오로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(5) (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)피페라진
(6) (2R)-4-벤질-2-(4-클로로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(7) (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(8) (2R)-4-벤질-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(9) (2R)-4-벤질-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)피페라진
(10) (2R)-4-벤질-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
제조예 44
수-베스에서 0.1N 수산화나트륨 수용액(5㎖) 중의 소듐 보로하이드라이드 (368㎎)를 메탄올(25㎖) 중의 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (5g) 용액에 소량씩 가한 다음 전체를 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 증발시키고, 여기에 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 유기층을 분리한 다음, 수층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 모아진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축시켜 4-플루오로-3-메톡시벤질알콜(5.22g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 45
하기 화합물을 제조예 26과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 4-플루오로-3-메톡시벤질 클로라이드
(2) 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질 클로라이드
제조예 46
하기 화합물을 제조예 24와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진
제조예 47
하기 화합물을 제조예 17과 유사한 방법을 통해 제조예 18과 유사한 방법으로 수득하였다.
3,4-디플루오로페닐-D-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
제조예 48
메탄올(50㎖) 중의 28% 소듐 메톡시드를 디메틸설폭시드(200㎖) 중의 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산(20.8g) 용액에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 3.5시간 교반하였다. 실온에서 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 얼음물(1.5ℓ)에 부은 다음, 묽은 염산으로 산성화시켰다. 30분 교반시킨 후, 생성된 침전물을 여과에 의해 모은 다음 공기-건조시켜, 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산(22.95g)을 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 49
수소화 리튬 알루미늄(4.53g)을 질소 대기하에서 테트라하이드로푸란(400㎖) 중의 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산(23.3g) 빙냉 용액에 조금씩 가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 얼음으로 냉각시킨 후, 2N수산화나트륨(2㎖)을 질소 대기하에 이 혼합물에 가하였다. 생성된 침전물을 여과한 다음 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 여과액 및 세척액을 모아 감압하에 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄 및 메탄올(40:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질 알콜(20g)을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 50
에틸 에테르(10㎖) 중의 5-브로모-2-플루오로톨루엔(6g) 용액 및 촉매량의 요오드를 질소 대기하에 에틸 에테르(10㎖) 중의 마그네슘(960㎎) 현탁액에 가한 다음 전체를 30분간 환류시켰다. 냉각시킨 후, 이 혼합물에 에틸 에테르(20㎖) 중의 에틸 오르토포르메이트(5.4g) 용액을 가한 다음 전체를 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 황산(10%, 20㎖)을 가한 다음, 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(10:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-플루오로-3-메틸벤즈알데히드를 오일로서 수득하였다.
수득한 화합물을 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물에 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드를 이 용액에 가하였다. 1시간 교반시킨 후, 용매를 제거하고, 이 잔류물에 물을 가하였다. 혼합물을 10% 황산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜 4-플루오로-3-메틸벤질알콜(1.33g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 51
메틸렌 클로라이드(50㎖) 중의 트리페닐포스핀(2.9g) 및 4-플루오로-3-메틸벤질알콜(1.3g) 용액에 사브롬화탄소(3.08g)를 적가하고, 이 혼합물을 1시간 교반하였다. 이 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 진공하에 증발시킨 다음 잔류물을 용리액으로서 헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-플루오로-3-메틸벤질브로마이드(1.28g)를 오일로서 수득하였다.
제조예 52
하기 화합물을 제조예 50과 유사한 방법으로 수득하였다.
3-플루오로-4-메틸벤질알콜
제조예 53
하기 화합물을 제조예 51과 유사한 방법을 통해 제조예 27과 유사한 방법으로 수득하였다.
2-아세틸아미노-2-(3-플루오로-4-메틸벤질)말론산 디에틸 에스테르
제조예 54
하기 화합물을 제조예 21 의 전반부와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-4-벤질-2-[4-클로로-3-메톡시벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (3R)-1-벤질-3-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진
(3) (2R)-4-벤질-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(4) (2R)-4-벤질-2-(4-플루오로-3-메틸벤질)피페라진
(5) (2R)-4-벤질-2-(3-플루오로-4-메틸벤질)피페라진
(6) (2R)-4-벤질-2-(4-플루오로벤질)피페라진
(7) (3R)-1-벤질-3-(4-클로로벤질)피페라진
(8) (3R)-1-벤질-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(9) (3R)-1-벤질-3-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
제조예 55
하기 화합물을 제조예 21 의 후반부와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진
(2) (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4-벤질피페라진
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-플루오로-3-메틸벤질)-4-벤질피페라진
실시예 9
염기로서 탄산칼륨 대신에 N,N-디이소프로필-에틸아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진
(5) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-클로로-3-하이드록시벤질]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-클로로-3-하이드록시벤질]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(7) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-클로로-3-하이드록시벤질]-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(8) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-클로로-3-하이드록시벤질]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(9) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-클로로-3-하이드록시벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(10) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(11) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(12) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(13) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(14) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(15) (2R)-1-[3-트리플루오로메틸-5-메틸티오벤조일]-2-(4-클로로-3-tert-부틸디메틸실릴옥시벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진
(16) (2R)-1-(3-트리플루오로메틸-5-메틸티오벤조일)-2-(4-클로로-3-tert-부틸디메틸실릴옥시벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진
(17) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진
(18) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(19) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(20) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(21) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(22) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(23) (2R)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(24) (2R)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(25) (2R)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(26) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(27) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-하이드록시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(28) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-하이드록시벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(29) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-하이드록시벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(30) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-하이드록시벤질)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(31) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-하이드록시벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(32) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디플루오로벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(33) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디플루오로벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(34) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디플루오로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(35) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디플루오로벤질)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(36) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디플루오로벤질)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진 하이드로클로라이드
(37) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디플루오로벤질)-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(38) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디플루오로벤질)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(39) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디플루오로벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(40) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(41) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(42) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(43) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(44) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(45) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-플루오로-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(46) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(47) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[4-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]-2-부티닐]피페라진
(48) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(49) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(50) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(51) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 하이드로클로라이드
(52) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(3-피리딜)메틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(53) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(54) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 트리하이드로클로라이드
(55) (2R)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(56) (2R)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(57) (2R)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(58) (2R)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(59) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(60) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 트리하이드로클로라이드
(61) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(62) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(63) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-(4-클로로벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(64) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(65) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(66) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(67) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(68) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(69) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(70) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(71) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(4-플루오로벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(72) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-(4-플루오로벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(73) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]-2-(4-플루오로벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(74) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로벤질)-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진
(75) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(76) (2R)-2-(4-플루오로벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(77) (2R)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(4-플루오로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(78) (2R)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-(4-플루오로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(79) (2R)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]-2-(4-플루오로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(80) (2R)-4-(4-플루오로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진
(81) (2R)-2-(4-플루오로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(82) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(83) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(84) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(85) (2R)-4-[2-(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(86) (2R)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(87) (2R)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(88) (2R)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(89) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진
(90) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(91) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(92) (2R)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2R)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(93) (2R)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(94) (2R)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(95) (2R)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(96) (2R)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(97) (2R)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(98) (2R)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(99) (2R)-2-[(1H-인돌-3-일)메틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(100) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-(4,4-디플루오로피페리디노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(101) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[2-[(2R)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진
(102) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노]에틸]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진
(103) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-3,5-디메틸몰포리노)에틸]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진
(104) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[3-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]프로필]피페라진
(105) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[(E)-4-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]-2-부테닐]피페라진
(106) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[2-[4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일]에틸]피페라진
(107) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[(퀴놀린-6-일)메틸]피페라진
(108) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[(3-브로모-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]피페라진
실시예 10
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-플루오로벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[4-[(2S,5S)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노]-2-부티닐]피페라진
(4) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[2-[(1R,4S)-3,3-디메틸-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에틸]피페라진
실시예 11
디클로로메탄(10㎖) 중의 1-메틸-1H-피라졸-4-카복스알데히드(0.12g) 및 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진(0.5g)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.3g)를 조금씩 가한 다음, 전체를 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 진공하에 증발시켜, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진(0.54g)을 오일로서 수득하였다.
실시예 12
하기 화합물을 실시예 11과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-(3-피리딜메틸)피페라진
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(7) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(8) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(9) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(10) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(11) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(12) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(13) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(14) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-하이드록시벤질)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(15) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-하이드록시벤질)-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(16) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-하이드록시벤질)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(17) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(18) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(19) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로벤질)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(20) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(21) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(22) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(23) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로벤질)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(24) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로벤질)-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(25) (2R)-2-(4-플루오로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(26) (2R)-2-(4-플루오로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(27) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 하이드로클로라이드
(28) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(29) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-2-(2-나프틸메틸)피페라진 하이드로클로라이드
(30) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(31) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[2-(3-피리딜)에틸]피페라진
(32) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-4-일]에틸]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]피페라진
(33) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진
(34) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 하이드로클로라이드
(35) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(3-피리딜메틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 13
테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1M 용액, 0.85㎖)를 5℃에서 테트라하이드로푸란(6.5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(651.9㎎)에 가하였다. 실온에서 교반시킨 후, 이 혼합물을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 65㎖, 메탄올:디클로로메탄=3:97)로 정제하여, 오일(381.5㎎)을 수득하였다. 메탄올(3㎖) 중의 이 오일 용액을 메탄올(1.43㎖) 중의 2.17M 염화수소에 가한 다음, 이 혼합물을 농축하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드를 고체로서 수득하였다. 이 고체를 아세톤(4.55㎖) 및 물(13.9㎕)의 혼합물로 실온 및 이어서 0℃에서 재결정시키고, 45℃에서 감압하에 건조시켜 순수한 생성물(393.9㎎)을 분말로서 수득하였다.
실시예 14
하기 화합물을 실시예 13과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3-디메틸아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(피롤-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(7) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(8) (2R)-1-[3-디메틸설파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(9) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-디메틸설파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(10) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(1-피롤리디닐설포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(11) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(몰포리노설포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(12) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 트리하이드로클로라이드
(13) (2R)-1-[3-트리플루오로메틸-5-(메틸티오)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(14) (2R)-1-[3-트리플루오로메틸-5-(메틸티오)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(15) (2R)-1-[3-(2,5-디메틸피롤-1-일설포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진
(16) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
실시예 15
하기 화합물을 실시예 3과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-(3-피리딜메틸)피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(Z)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[4-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]-2-부티닐]피페라진
(6) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[4-[(2S,5S)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노]-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(7) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(1R,4S)-3,3-디메틸-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(8) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2R)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(9) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노]에틸]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(10) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-3,5-디메틸몰포리노]에틸]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(11) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[3-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(12) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(E)-4-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]-2-부테닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(13) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-(3-피리딜)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(14) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(15) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-4-일]에틸]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(16) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[6-퀴놀릴메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 16
하기 화합물을 제조예 41과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진
(2) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(3) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-1-[3-디메틸아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진
(4) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(5) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(1-피롤릴)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(6) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(7) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(8) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(9) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-1-[3-디메틸설파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진
(10) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸설파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(11) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(피롤리디노설포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(12) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(몰포리노설포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(13) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(14) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(15) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메틸아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(16) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-디메틸아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(17) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(18) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메탄설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(19) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메틸아미노설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(20) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-(1-피롤릴)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(21) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-(4-피롤릴)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 트리하이드로클로라이드
(22) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(23) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(24) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(25) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-(3,5-디클로로벤조일)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(26) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(27) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-메틸아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(28) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(29) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-메탄설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(30) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-디메틸설파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(31) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-(1-피롤릴)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(32) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-(4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 테트라하이드로클로라이드
(33) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(34) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(35) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(36) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-디메틸아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(37) (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-1-[3-(2,5-디메틸피롤 -1-일설포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진
실시예 17
하기 화합물을 실시예 11과 유사한 방법을 통해 실시예 3과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(E)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진 하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(2-아미노티아졸-4-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[[2-(디메틸아미노)티아졸-4-일]메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[[(3-(메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 18
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법을 통하여 실시예 3과 유사한 방법으로 수득하였다.
1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-5,5-디메틸-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 19
메탄올(10㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[4-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]-2-부티닐]피페라진(0.33g) 용액을 린들라 촉매(63㎎)로 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 여과액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄(1:9)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 진공하여 증발시켜, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(Z)-4-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]-2-부테닐]피페라진(0.22g)을 오일로서 수득하였다.
실시예 20
하기 화합물을 실시예 19와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[(Z)-3-(3-피리딜)-2-프로페닐]피페라진
실시예 21
하기 화합물을 실시예 8과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-(3-피리딜)프로필]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-(3-피리딜)프로필]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로벤질)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-2-(4-플루오로벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(2-나프틸메틸)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 22
1,4-디옥산(118㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[(1-트리틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진(1.184g) 용액에 1N 염산(71㎖)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 40℃에서 7시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 4N 수산화나트륨 용액으로 혼합물의 pH를 7로 조정하고, 염화나트륨을 이 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올(30:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[(1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진(575㎎)을 수득하였다.
실시예 23
N,N-디메틸포름아미드(2.5㎖) 중의 테트라부틸 암모늄 브로마이드(13㎎), 탄산칼륨(228㎎), 2-브로모에탄올(259㎎) 및 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[(1H-피라졸-4-일)메틸]피페라진(254㎎)의 혼합물을 100℃에서 2일간 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 이 잔류물에 가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올(100:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸]피페라진(185㎎)을 수득하였다.
실시예 24
에틸 아세테이트(5㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[4-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]-2-부티닐]피페라진(0.05g)을 에틸 아세테이트(1㎖) 중의 4N 염화수소로 처리한 다음, 이 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로 분쇄하고, 유기 용매를 감압하에 제거하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[4-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]-2-부티닐]피페라진 디하이드로클로라이드(0.05g)을 분말로서 수득하였다.
실시예 25
하기 화합물을 실시예 24와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(Z)-4-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]-2-부테닐]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 26
N,N-디메틸포름아미드(4㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.26㎖), 요오드화칼륨(109㎎) 및 2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로브로마이드(109㎎)의 교반된 현탁액에 (2R)-4-(2-클로로에틸)-2-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드(29㎎)를 5℃에서 질소 대기하에 가한 다음, 이 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온하였다. 상기 교반된 현탁액에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(118㎎)를 5℃에서 가하고, 이 혼합물을 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이어, 디클로로메탄 및 메탄올(60:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의한 통상적인 후처리로 생성물을 수득하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여, 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드(22㎎)를 분말로서 수득하였다.
실시예 27
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-[(2-메톡시에톡시)메톡시]-4-메틸벤질]-4-[(3-브로모-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]피페라진(250㎎)을 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 2M 암모니아로 용해시켰다. 실온에서 하루 보관한 다음, 이 용액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리한 다음 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(30:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 잔류물을 모아 감압하에 증발시키고 에틸아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[(3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드(40㎎)를 수득하였다.
실시예 28
하기 화합물을 실시예 27과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[[3-(디메틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 29
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드(0.50g)을 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액 사이에서 분배시킨 다음, 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(0.437㎎)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 상기 수득한 화합물의 용액에 아이스-베스 냉각시키면서 질소 대기하에 4-(디메틸아미노)피리딘(9㎎) 및 트리플릭 무수물(0.22㎖)를 연속 가하였다. 1시간 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 이 혼합물에 가한 다음, 유기층을 분리하고 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 및 실리카 겔(1.1g)로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-메틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(358㎎)을 오일로서 수득하였다.
실시예 30
톨루엔 중의 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(12.7㎎), 팔라듐 아세테이트(3㎎), 세슘 카보네이트(62㎎), 벤조페논 이민(30.5㎎) 및 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-메틸-3-트리플루오로메탄설포닐옥시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(0.10g)의 혼합물을 80℃에서 질소대기하에 24시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 이 혼합물에 가한 다음 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(3:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔(NH-DM1020, Fuji Silysia Chemical Ltd.) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-(디페닐메틸렌아미노)-4-메틸벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(75㎎)을 오일로서 수득하였다.
실시예 31
메탄올 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-(디페닐메틸렌아미노)-4-메틸벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(65㎎) 용액을 탄소상의 10% 팔라듐(6㎎, 50% 습식)을 사용하여 50℃에서 16시간 가수소분해(3 기압 수소압력)시켰다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 증발시켰다. 이 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가한 다음, 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시켜 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔(NH-DM1020, Fuji Silysia Chemical Ltd.) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-아미노-4-메틸벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(18㎎)을 수득하였다. 메탄올 중의 상기 수득한 화합물 용액에 에틸 아세테이트(0.05㎖) 중의 4N 염화수소를 가한 다음, 이 혼합물을 진공하에 증발시켜, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-아미노-4-메틸벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드(20㎎)를 수득하였다.
실시예 32
에탄올(0.5㎖) 중의 포르말린(28㎎), 숙신이미드(30㎎) 및 (2R)-1-[3,5-비스 (트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-아미노-4-메틸벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(0.10g)의 혼합물을 100℃에서 24시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 진공하에 증발시키고, 하기 화합물의 잔류물을 다음 단계에 정제없이 사용하였다:
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-메틸-3-[[(2,5-디옥소피롤리디노)메틸]아미노]벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진
실시예 33
디메틸설폭시드(0.42㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-메틸-3-[[(2,5-디옥소피롤리디노)메틸]아미노]벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(0.14g) 용액에 소듐 보로하이드라이드(10㎎)를 가한 다음, 전체를 80℃에서 15시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 이 혼합물에 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 황산 나트륨으로건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올(30:1 내지 10:1))의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-메틸-3-(메틸아미노)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(37㎎) 및 (2R)-1-[3,5-비스 (트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-메틸-3-[[(5-하이드록시-2-옥소피롤리디노)메틸]아미노]벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(45㎎)을 각각 수득하였다. 종래의 방법으로 각각의 화합물을 이들의 트리하이드로클로라이드로 변환시켰다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-메틸-3-(메틸아미노)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-메틸-3-[[(5-하이드록시-2-옥소피롤리디노)메틸]아미노]벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
실시예 34
하기 화합물을 실시예 30과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-메틸-3-피롤리디노벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-메틸-3-몰포리노벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
실시예 35
메틸렌 클로라이드 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-아미노-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(132㎎) 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(2㎎) 및 트리플루오로아세트산 무수물(0.05㎖)을 연속적으로 가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 증발시킨 다음, 이 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올(25:1)의 혼합물을 사용하여실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-메틸-3-(트리플루오로아세틸아미노)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(134㎎)을 수득하였다.
실시예 36
테트라하이드로푸란(2㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-메틸-3-(트리플루오로아세틸아미노)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(131㎎) 용액에 수소화나트륨(10㎎)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 20분 교반하였다. 이 혼합물에 요오드화메틸(28㎎)을 가하고, 전체를 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 염수를 가한 다음 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시켜 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-메틸-3-(N-메틸-N-트리플루오로아세틸아미노)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(31㎎)을 오일로서 수득하였다. 수득한 화합물을 종래의 방법으로 그의 디하이드로클로라이드로 변환시켰다.
실시예 37
6N 염산(10㎖) 중의 (2R)-1-[3-(2,5-디메틸피롤-1-일설포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(160.6㎎)을 70℃에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(150㎖)에 부은 다음, 에틸 아세테이트(50㎖ ×3)로 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 오일(163.4㎎)을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(1.6㎖)에 용해시킨 다음, 이 용액에 에틸 아세테이트(0.17㎖) 중의 4N 염화수소 및 헥산(50㎖)을 실온에서 연속 가하였다. 생성된 분말을 여과에 의해 모으고 감압하에 건조시켜 (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-설파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드(149.3g)를 분말로서 수득하였다.
제조예 56
1,4-디옥산(7.5㎖), 물(5㎖) 및 1N 염산(2.8㎖)의 혼합물 중의 (3R)-1-벤질-3-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진(840㎎) 용액에 1,4-디옥산(2.5㎖) 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(740㎎) 용액 및 2N 수산화나트륨 용액(1.9㎖)을 0℃에서 연속적으로 가하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 이 용액에 1,4-디옥산 중의 디-tert-부틸 디카보네이트(123㎎) 용액을 가한 다음 0℃에서 2시간 교반하였다. 1N염산(0.99㎖)으로 혼합물의 pH를 7-8로 조정한 다음, 디클로로메탄(×3)으로 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 오일(1.74g)을 수득한 다음, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50㎖, 에틸 아세테이트:헥산(1:5-1:4))로 정제하여 (2R)-4-벤질-1-tert-부톡시카보닐-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진(1.08g)을 포말로서 수득하였다.
제조예 57
디클로로메탄(90㎖) 중의 4-디메틸아미노피리딘(620㎎) 및 (2R)-1-tert-부톡시카보닐-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진(7.73g) 용액에 트리에틸아민(15.82㎖) 및 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(26.24㎖)를 실온에서 연속 가하였다. 환류하에 27.5시간 교반한 후, 이 혼합물에 물(200㎖)을 가한 다음, 이 혼합물을 디클로로메탄(100㎖, 50㎖ ×2)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물 및 염수로 연속 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 500㎖, 메탄올:디클로로메탄= 5:95)로 정제하여 (2R)-1-tert-부톡시카보닐-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)피페라진(12.07g)을 고체로서 수득하였다.
제조예 58
하기 화합물을 염기로서 탄산칼륨 대신에 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-tert-부톡시카보닐-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-((2S)-2-메톡시메틸몰포리노)에틸]피페라진
(2) (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진
(3) (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진
제조예 59
디클로로메탄(67.0㎖) 중의 (2R)-1-tert-부톡시카보닐-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-메톡시메틸몰포리노]에틸]피페라진(13.43g) 용액에 트리플루오로아세트산(67.0㎖)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 이 혼합물을 농축시키고 탄산수소나트륨 포화 수용액을 소량씩 가하였다. 실온에서 30분간 교반시킨 후, 이 혼합물을 디클로로메탄(100㎖ ×1, 50㎖ ×2)로 추출하였다. 모아진 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-메톡시메틸몰포리노]에틸]피페라진(11.63g)을 갈색 오일로서 수득하였다.
제조예 60
에틸 아세테이트(40㎖) 중의 (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(9.38g) 용액에 에틸 아세테이트(11.7㎖) 중의 4N 염화수소를 0℃에서 가한 다음, 헥산(200㎖)을 소량씩 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 이 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모아 헥산으로 세척하고 감압하에 건조시켜, (2R)-2-(3-tert-부틸디페닐실릴옥시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드(10.75g)를 분말로서 수득하였다.
제조예 61
N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드(5.37g)를 디클로로메탄(200㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(9.6㎖), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(9.59g), 1-하이드록시벤조트리아졸(6.76g) 및 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤조산(11.0g)의 혼합물에 첨가한 다음, 전체를 실온에서 18시간 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 이 혼합물에 첨가한 다음, 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-메톡시-N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (12.0 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 62
무수 테트라하이드로푸란(26㎖) 중의 3-메톡시-N-메톡시-N-메틸-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(2.63g)의 교반된 용액에 수소화 리튬 알루미늄(380㎎)을 -40℃에서 질소 대기하에 가하였다. 5℃에서 1시간 교반한 후, 2N 수산화나트륨을 이 혼합물에 가하였다. 불용성 물질을 셀라이트를 통하여 여과에 의해 제거한 다음 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 모으고 감압하에 증발시켜, 조 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드를 무색 오일로서 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 및 ter-부탄올(10㎖)의 혼합물 중의 1,4-디아세틸피페라진-2,5-디온(1.98g) 및 조 3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 교반된 혼합물에 t-부톡시화칼륨(1.12g)을 5℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)를 첨가한 다음, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 추출물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-아세틸-3-[[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]피페라진-2,5-디온(2.11g)을 분말로서 수득하였다.
제조예 63
테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 1-아세틸-3-[[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]피페라진-2,5-디온(1.8g)을 10% 팔라듐-탄소(50% 습식, 180㎎)로 대기압에 5시간 수소화시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 이 여과액에 하이드라진 모노하이드레이트(395㎎)를 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르(12㎖)로 분쇄한 다음 침전물을 여과에 의해 모으고 이소프로필 에테르로 세척하여 3-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-2,5-디온(1.29g)을 분말로서 수득하였다.
제조예 64
테트라하이드로푸란(100㎖) 중의 3-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진-2,5-디온(1.2g)의 교반된 현탁액에 보란-테트라하이드로푸란 착물(테트라하이드로푸란 중의 1M, 39.7㎖)을 질소 대기하에 실온에서 주사기로 가하고, 혼합물을 환류하에 18시간 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과한 다음 이 여과액에 아세트산(16㎖) 중의 12% 브롬화수소를 천천히 가하였다. 이 혼합물에 이소프로필 에테르(300㎖)를 가한 다음 전체를 5℃에서 1시간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고 감압하에 건조시켜 2-[3-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로브로마이드(1.73㎎)를 분말로서 수득하였다.
제조예 65
하기 화합물을 제조예 56과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-4-벤질-1-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-클로로벤질)피페라진
제조예 66
하기 화합물을 제조예 59와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(2) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 테트라하이드로클로라이드
제조예 67
3-클로로설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.4g)에 28% 암모니아 수용액 (5.0㎖)을 0℃에서 가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 교반한 다음 실온에서 밤새 방치하였다. 이 혼합물을 농축하여 건조시킨 다음, 이 혼합물에 1N 염산(5㎖)을 가하고 0℃에서 30분 교반하였다. 생성된 분말을 여과에 의해 모으고 감압하에 건조시켜 3-설파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조산(299.4㎎)을 엷은 황색 분말로서 수득하였다.
제조예 68
톨루엔(1㎖) 중의 2,5-헥산디온(0.26㎖) 및 3-설파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조산(200㎎) 용액에 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(28㎎)를 가한 다음, 이 혼합물을 환류하에 딘-스탁 트랩으로 24시간 교반하였다. 이어, 2,5-헥산디온(0.26㎖) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(30㎎)를 이 혼합물에 가하고, 이 혼합물을 같은 조건하에 24시간 교반하였다. 혼합물을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50㎖, 메탄올:디클로로메탄(5:95-20:80))로 정제하여, 3-[(2,5-디메틸피롤-1-일)설포닐]-5-(트리플루오로메틸)벤조산(280㎎)을 조 고체로서 수득하였다. 이 고체를 1N 수산화나트륨 수용액(10㎖) 및 물(20㎖)의 혼합물에 용해시킨 다음, 1N 염산(20㎖)으로 pH 1-2로 조정하였다. 생성된 분말을 여과에 의해 모으고 감압하에 건조시켜 순수한 생성물(191.1㎎)을 수득하였다.
제조예 69
디클로로메탄(5㎖) 중의 피롤리딘(0.72㎖) 및 3-클로로설포닐-5-트리플루오로메틸벤조산(0.5g)의 혼합 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 증발시켜 건조시킨후, 이 잔류물에 물(50㎖)을 가한 다음 1N 염산을 사용하여 pH 1.0으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모은 다음 감압하에 45℃에서 건조시켜, 3-(피롤리디노설포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조산(0.514g)을 분말로서 수득하였다.
제조예 70
하기 화합물을 제조예 69와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 3-(몰포리노설포닐)-5-(트리플루오로메틸)벤조산
(2) 3-메틸설파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조산
(3) 3-디메틸설파모일-5-(트리플루오로메틸)벤조산
제조예 71
아세트산(10㎖) 및 1,4-디옥산(10㎖)의 혼합물 중의 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(1.52㎖) 및 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산(2.0g) 용액을 100℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50㎖, 메탄올:디클로로메탄=10:90)로 정제하여 조 고체를 수득하였다. 이 고체를 에틸 아세테이트(5.0㎖) 및 헥산(200㎖)으로부터 재결정화시켜, 3-(피롤-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤조산(1.72g)을 분말로서 수득하였다.
제조예 72
디클로로메탄(20㎖) 중의 트리에틸아민(1.13㎖) 및 3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤조산(2.32g) 용액에 디클로로메탄(2.0㎖) 중의 에틸 클로로포르메이트 (1.4㎖) 용액을 -30℃에서 10분에 걸쳐 소량씩 가한 다음, 이 혼합물을 -30℃에서 1시간 교반하였다. 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 이 혼합물에 -30℃에서 5분에 걸쳐 소량씩 가한 다음, 이 혼합물을 -30℃에서 30분 및 이어 실온에서 1시간 교반하였다. 이 혼합물을 암모늄 클로라이드 수용액으로 0℃에서 퀀치하고 디클로로메탄(×2)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 1N 염산 및 염수로 연속 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨 다음 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:헥산=20:80)로 정제하여, N-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(2.10g)를 오일로서 수득하였다.
제조예 73
N-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)-3-요오도-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(2.11g)에 티오닐 클로라이드(1.29㎖)를 가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축하고, 탄산수소나트륨 포화수용액으로 퀀치한 다음 에틸 아세테이트(×2)로 추출하였다. 모아진 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트: 헥산=2.5:97.5)로 정제하여, 2-[3-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸(1.66g)을 고체로서 수득하였다.
제조예 74
테트라하이드로푸란(21㎖) 중의 트리이소프로필 보레이트(1.26g) 및 2-[3-요오도-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸(2.11g) 용액에부틸리튬(헥산 중의 1.6M)을 -70℃에서 소량씩 가하였다. 4시간 교반한 후, 이 혼합물을 2N 염산으로 퀀치한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 증발시켜, 3-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐보론산(1.65g)을 황색 오일로서 수득하였다. 불안정하므로 이 오일을 추가의 정제없이 다음 반응에 즉시 사용하였다.
제조예 75
탄산나트륨 수용액(2M, 6㎖) 및 1,2-디메톡시에탄(4㎖)의 혼합물 중의 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(0.39g) 및 3-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐보론산(0.58g) 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.116g)을 질소 대기하에 가하였다. 80℃에서 12시간 교반한 후, 이 혼합물을 물로 퀀치한 다음 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 모아진 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:헥산=1:3 - 2:1 - 1:2)로 정제하여, 4-[3-(4,4-디메틸)-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘(0.61g)을 시럽으로서 수득하였다.
제조예 76
4-[3-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로옥사졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘(0.60g) 및 6N 염산(6㎖)의 혼합물을 90℃에서 5시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 이 혼합물을 농축하였다. 소량의 물을 이 잔류물에 첨가한 다음, 생성된 결정을 여과에 의해 모으고 감압하에 건조시켜, 5-(4-피리디닐)-3-(트리플루오로메틸)벤조산 하이드로클로라이드(0.33g)를 분말로서 수득하였다. 두 번째 결정을 모액으로부터 유사하게 수득하였다(0.1g).
제조예 77
하기 화합물을 제조예 11과 유사한 방법으로 수득하였다.
2-벤질아미노-2-메틸-1-프로판올
제조예 78
하기 화합물을 제조예 12와 유사한 방법으로 수득하였다.
2-메틸-[2-[N-벤질-N-[(2S)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]아미노]-1-프로판올
제조예 79
하기 화합물을 제조예 13과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2S)-1-[N-벤질-N-(2-클로로-1,1-디메틸에틸)아미노]-3-메톡시-2-프로판올
(2) (1R,4S)-3,3-디메틸-5-(2-클로로에틸)-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드
제조예 80
하기 화합물을 제조예 14와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S)-4-벤질-5,5-디메틸-2-(메톡시메틸)몰포린
제조예 81
하기 화합물을 제조예 15와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2S)-5,5-디메틸-2-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드
(2) (1R,4S)-3,3-디메틸-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄 하이드로클로라이드
제조예 82
하기 화합물을 제조예 7과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2S)-5,5-디메틸-4-(2-하이드록시에틸)-2-(메톡시메틸)몰포린
(2) (1R,4S)-3,3-디메틸-5-(2-하이드록시에틸)-2-옥사-5-아자비사이클로 [2.2.1]헵탄
(3) 4,4-디플루오로-1-(2-하이드록시에틸)피페리딘
제조예 83
메틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로푸란 중의 0.93M, 120㎖)를 드라이 아이스 아세톤 베스 냉각하면서 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 N-벤질-트란스-4-하이드록시-L-프롤린 메틸 에스테르(5.0g) 용액에 가한 다음, 전체를 30분 교반하였다. 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 이 혼합물에 가한 다음 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조하고 진공하에 증발시켜,(2S,4R)-1-벤질-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-4-하이드록시피롤리딘(5.0g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 84
디클로로메탄(50㎖) 중의 (2S,4R)-1-벤질-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-4-하이드록시피롤리딘(4.87g) 및 트리에틸아민(4.32㎖) 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (2.4㎖)를 0℃에서 가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 혼합물을 물로 퀀치하고 에틸 아세테이트(×2)로 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 500㎖, 메탄올:디클로로메탄=4:96)로 정제하여 (2S,4R)-1-벤질-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-4-(메탄설포닐옥시)피롤리딘(3.34g)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
제조예 85
N,N-디메틸포름아미드(36㎖) 중의 (2S,4R)-1-벤질-2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-4-(메탄설포닐옥시)피롤리딘(3.65g) 용액에 수소화나트륨(1.12g, 광유 중의 60%)을 0℃에서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반한 다음 밤새 방치하였다. 이 혼합물을 메탄올(20㎖)로 퀀치한 다음 30분 교반하고 증발시켰다. 잔류물에 물(300㎖)을 첨가한 다음 에틸 아세테이트(100㎖ ×3)로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 125㎖, 에틸 아세테이트:헥산=5:95-20:80)로 정제하여 (1R,4S)-2-벤질-3,3-디메틸-2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄(2.32g)을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예 86
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2S,5S)-4-(4-클로로-2-부티닐)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포린
제조예 87
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진(0.4g) 용액에 수소화나트륨(60% 오일 현탁액; 0.24g)을 조금씩 가하였다. 몇 분후, N,N-디메틸포름아미드(2㎖) 중의 2-클로로메틸-1,3-디옥솔란(0.43g) 용액을 이 혼합물에 소량씩 가하였다. 2시간 교반한 후, 이 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매에 부었다. 유기층을 분리하고 물로 두 번 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산(1:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,4-디하이드로-4-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진 (0.28g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 88
아세톤(10㎖) 및 물(1㎖) 중의 3,4-디하이드로-4-[(1,3-디옥솔란-2-일)메틸 ]-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진(0.13g) 용액을 환류하에서 p-톨루엔설폰산(2.24g) 존재하에 3일간 가열하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축한 다음, 잔류물을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 부었다. 수층을 에틸 아세테이트로 세 번 추출한 다음 모아진 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올 및 디클로로메탄(1:10)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, 2-[3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-4-일]아세트알데히드(0.09 g)를 오일로서 수득하였다.
제조예 89
N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 요오드화 칼륨(3.10g), 탄산칼륨(2.58g), 2-브로모에탄올(0.66g) 및 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘(0.86g)의 혼합물을 70℃에서 2시간 교반하였다. 냉각후, 여기에 에틸 아세테이트 및 물을 가하였다. 유기층을 분리하고 물로 두 번 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올 및 디클로로메탄(1:10)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘(0.53g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 90
디클로로메탄(20㎖) 중의 5-(2-하이드록시에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘(0.49g) 용액에 티오닐 클로라이드(0.39㎖)를 소량씩 가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 1.5시간 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 증발시킨 후, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄하였다. 생성된 분말을 여과에 의해 모으고 디이소프로필 에테르로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 5-(2-클로로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리딘 하이드로클로라이드(0.44g)를 수득하였다.
제조예 91
하기 화합물을 제조예 90과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 1-(2-클로로에틸)-4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드
(2) (2S)-4-(2-클로로에틸)-5,5-디메틸-2-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드
제조예 92
하기 화합물을 제조예 7과 유사한 방법을 통해 제조예 90과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (3S,5S)-4-(2-클로로에틸)-3,5-디메틸몰포린 하이드로클로라이드
(2) 시스-4-(2-클로로에틸)-3,5-디메틸몰포린 하이드로클로라이드
(3) (2R)-4-(2-클로로에틸)-2-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드
제조예 93
N,N-디메틸포름아미드(6㎖) 중의 탄산칼륨(2.06g), 1-브로모-3-클로로프로판 (1.47㎖) 및 (2S)-2-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드(0.5g)의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 이 혼합물에 첨가한 후, 유기층을 분리하고 물로 두 번 세척하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여, (2S)-4-(3-클로로프로필)-2-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드(0.44g)를 수득하였다.
제조예 94
하기 화합물을 제조예 93과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2S)-4-[(E)-4-클로로-2-부티닐]-2-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드
(2) (2S)-4-[4-클로로-2-부티닐]-2-(메톡시메틸)몰포린 하이드로클로라이드
제조예 95
하기 화합물을 제조예 27과 유사한 방법으로 수득하였다.
2-아세틸아미노-2-(4-벤질옥시-3-메톡시벤질)말론산 디에틸 에스테르
제조예 96
하기 화합물을 제조예 28과 유사한 방법으로 수득하였다.
(D,L)-N-아세틸-4-벤질옥시-3-메톡시-DL-페닐알라닌
제조예 97
(D)-N-아세틸-4-벤질옥시-3-메톡시-D-페닐알라닌
제조예 98
하기 화합물을 제조예 17과 유사한 방법으로 수득하였다.
4-하이드록시-3-메톡시-D-페닐알라닌 하이드로클로라이드
제조예 99
디-tert-부틸 디카보네이트(2.55g)를 아세톤(25㎖) 및 물(25㎖)의 혼합물 중의 트리에틸아민(2.9㎖) 및 4-하이드록시-3-메톡시-D-페닐알라닌 하이드로클로라이드(2.2g)의 용액에 가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜, N-tert-부틸옥시카보닐-4-하이드록시-3-메톡시-D-페닐알라닌(2.6g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 100
벤질 브로마이드(2.34㎖, 19.8㎖)를 N,N-디메틸포름아미드(20㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(3.85㎖) 및 N-tert-부틸옥시카보닐-4-하이드록시-3-메톡시-D-페닐알라닌(3.44g)의 용액에 가하였다. 실온에서 6시간 교반후, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-2-(tert-부틸옥시카보닐아미노)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)프로피온산 벤질 에스테르(2.98g)를 무색 분말로서 수득하였다.
제조예 101
1,4-디옥산 용액(9㎖) 중의 4N 염화수소를 디클로로메탄(29㎖) 중의 (2R)-2-(tert-부틸옥시카보닐아미노)-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)프로피온산 벤질 에스테르(2.90g) 빙냉 용액에 가하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 혼합물을 감압하에 농축하여, (2R)-2-아미노-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)프로피온산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(2.8g)를 오일로서 수득하였다.
제조예 102
하기 화합물을 제조예 19와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-2-[N-(클로로아세틸)아미노]-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)프로피온산 벤질 에스테르
제조예 103
하기 화합물을 제조예 20 의 전반부와 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-2-[N-[(벤질아미노)아세틸]아미노]-3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)프로피온산 벤질 에스테르
제조예 104
하기 화합물을 제조예 20의 후반부와 유사한 방법으로 수득하였다.
(3R)-1-벤질-3-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)피페라진-2,5-디온
제조예 105
수소화 리튬 알루미늄(614㎎)을 실온에서 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 (3R)-1-벤질-3-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)피페라진-2,5-디온(1.1g) 현탁액에 가하였다. 환류하에 5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 질소 대기하에 2N 수산화나트륨(5㎖)으로 처리하였다. 전체 혼합물을 물(40㎖)로 희석한 다음 여기에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(1.6㎖)를 빙냉하에 소량씩 가하였다. 30분 교반한 후, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(4:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)피페라진 및 그의 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조에이트를 수득하고, 1N 수산화나트륨 및 메탄올의 혼합물로 처리하여 목적 화합물로 변환시켰다.
제조예 106
트리플루오로메탄 설폰산 무수물(5.25㎖)을 디클로로메탄(150㎖) 중의 2,6-루티딘(3.6㎖), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.47g) 및 (2R)-4-벤질-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)피페라진(14.3g)의 빙냉 용액에 10℃이하에서 30분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 묽은 염산으로 전체 혼합물의 pH를 7로 조정한 다음 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트(100:1∼5:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적하는 트리플루오로메탄설폰산 4-[[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-벤질피페라진-2-일]메틸]-2-메톡시페닐 에스테르를 오일로서 수득하였다.
제조예 107
메탄올(30㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(75㎖)의 혼합 용매 중의 트리에틸아민 (4.28㎖), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(275㎎), 팔라듐 아세테이트 (150㎎) 및 트리플루오로메탄설폰산4-[[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-벤질피페라진-2-일]메틸]-2-메톡시페닐 에스테르(15.0g)의 혼합물에 실온에서 1시간 버블링에 의해 일산화탄소를 도입하였다. 이 혼합물을 70℃로 가온하고 일산화탄소 대기하에 3시간 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과한 다음,잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 모으고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 이 용액을 물 및 염수로 연속 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 톨루엔 및 헥산의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모아 감압하에 증발시키고 시럽을 수득한 다음 에틸 아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 4-[[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-벤질피페라진-2-일]메틸]-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(7.71g) 분말을 수득하였다.
제조예 108
하기 화합물을 제조예 22와 유사한 방법으로 수득하였다.
4-[[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-벤질피페라진-2-일]메틸]-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르
제조예 109
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.34g)를 실온에서 디클로로메탄(50㎖) 중의 트리에틸아민(2.51㎖), 4-(디메틸아미노)피리딘(126㎎) 및 4-[[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-2-일]메틸]-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 (2.56g)의 용액에 가하였다. 실온에서 15시간 교반한 후, 추가의 트리에틸아민 (2.51㎖) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.34g)를 가한 다음 전체를 추가로 1일 교반하였다. 물(200㎖)을 이 혼합물에 가한 다음 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 연속 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-[[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-2-일]메틸]-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조산 메틸 에스테르(1.72g)를 수득하였다.
제조예 110
디클로로메탄(50㎖) 중의 (2R)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-메톡시페닐)프로피온산(5.14g) 용액에 트리에틸아민(8.49㎖), N-벤질글리신 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(5.08g) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(4.89g)를 아이스-베스 냉각하에 가하였다. 실온에서 90분 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 이 잔류물에 교반하면서 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)을 가한 다음 pH 1이 되도록 묽은 염산으로 조정하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트(10:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔(100g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 N-벤질-N-(벤질옥시카보닐메틸)-(2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드(8.57g)를 시럽으로서 수득하였다.
제조예 111
1,4-디옥산 용액(48㎖) 중의 4N 염화수소를 아이스-베스 냉각하에 디클로로메탄(48㎖) 중의 N-벤질-N-벤질옥시카보닐메틸-(2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드(8.48g) 용액에 소량씩 가하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이 잔류물을 중탄산나트륨 수용액(50㎖) 및 디클로로메탄(50㎖)에 가한 다음 유기층을 분리하고 염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜, (3R)-1-벤질-3-(4-메톡시벤질)피페라진-2,5-디온(3.65g) 분말을 수득하였다.
제조예 112
질소 대기하에서, 테트라하이드로푸란(65㎖) 중의 수소화 리튬 알루미늄 현탁액에 (3R)-1-벤질-3-(4-메톡시벤질)피페라진-2,5-디온(3.65g)을 아이스-베스 냉각하에 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 1시간 환류시켰다. 냉각후, 물(0.85㎖), 15% 수산화나트륨 수용액(0.85㎖) 및 물(2.5㎖)을 연속 추가하여 퀀치한 다음 전체를 실온에서 30분 교반하였다. 생성된 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음, 여과액을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 염수(70㎖)의 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜, (2R)-2-(4-메톡시벤질)-4-벤질피페라진(3.51g)을 시럽으로서 수득하였다.
제조예 113
테트라하이드로푸란(9㎖) 중의 피리딘(0.030㎖) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조산(3.04g) 용액에 옥살릴 클로라이드(1.80g)를 5분에 걸쳐 소량씩 가한 다음, 반응 혼합물을 55℃에서 교반하면서 1시간 가열하였다. 냉각후, 이 용액을 질소 대기하에 5℃이하에서 30분에 걸쳐 디클로로메탄(35㎖) 중의 트리에틸아민(3.55g) 및 (2R)-2-(4-메톡시벤질)-4-벤질피페라진(3.47g)의 용액에 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 교반하면서 에틸 아세테이트(40㎖) 및 물(20㎖)을 가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 증발시켜 용매를 제거한 후, 생성된 잔류물을 톨루엔 및 에틸 아세테이트(5:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔(70g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 ]-2-(4-메톡시벤질)-4-벤질피페라진(5.03g)을 시럽으로서 수득하였다.
제조예 114
에탄올(50㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-메톡시벤질)-4-벤질피페라진(4.90g) 용액에 질소 대기하에서 물(5㎖), 암모늄 포르메이트(1.44g) 및 활성 탄소상의 10% 팔라듐[50% 습식](0.49g)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 교반하면서 2시간 가열하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음 여과액을 감압하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트(40㎖) 및 물(40㎖)을 이 잔류물에 첨가한 다음 유기층을 분리하여 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 증발시켜 용매를 제거한 후, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올(10:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔(70g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-메톡시벤질)피페라진(3.18g)을 시럽으로서 수득하였다.
제조예 115
하기 화합물을 제조예 56과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-4-벤질-1-(tert-부톡시카보닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(2) (2R)-4-벤질-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-(tert-부톡시카보닐)피페라진
(3) (2R)-4-벤질-1-(tert-부톡시카보닐)-2-[4-클로로-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질]피페라진
(4) (3S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3,4-디올
제조예 116
하기 화합물을 제조예 37과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 4-[[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진-2-일]메틸]-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-클로로벤질]피페라진
(3) (2R)-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-클로로벤질]-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(4) (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-[4-클로로-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤질]피페라진
제조예 117
하기 화합물을 제조예 24와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(2) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-(tert-부톡시카보닐)피페라진
(3) (2R)-1-[3-(디메틸설파모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(4) (2R)-1-[3-메톡시설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 하이드로클로라이드
(5) (2R)-2-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-메틸벤질)-1-[3-메톡시설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
제조예 118
하기 화합물을 염기로서 탄산칼륨 대신에 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(2) (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(3) (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(4) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진
(5) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진
(6) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-(tert-부톡시카보닐)-4-[2-(5,6,7, 8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진
(7) (2R)-1-(tert-부톡시카보닐)-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-[(2S )-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진
제조예 119
하기 화합물을 제조예 41과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-4-벤질-1-[3-(디메틸설파모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(2) (2R)-4-벤질-1-[3-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-벤질-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-클로로벤질]피페라진
(4) (2R)-4-벤질-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-클로로벤질]-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(5) (2R)-4-벤질-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-클로로벤질]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
제조예 120
하기 화합물을 제조예 59와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 테트라하이드로클로라이드
(2) (2R)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 트리하이드로클로라이드
(3) (2R)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 트리하이드로클로라이드
(4) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(5) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(6) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 테트라하이드로클로라이드
(7) (2R)-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(8) (3S,4S)-3,4-디메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드
제조예 121
2-브로모에탄올(310㎎)을 아세토니트릴(10㎖) 중의 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(1g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 19시간 교반하였다. 혼합물을 여과한 다음 필터상의 잔류물을 디클로로메탄으로 두 번 세척하였다. 여과액 및 모아진 세척액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(2% 그 다음 5%) 중의 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(2-하이드록시에틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진(927㎎)을 무정형 분말로서 수득하였다.
제조예 122
하기 화합물을 제조예 121과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-(2-하이드록시에틸)피페라진
제조예 123
하기 화합물을 제조예 9와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(2-클로로에틸)-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-(2-클로로에틸)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진 하이드로클로라이드
제조예 124
하기 화합물을 제조예 57과 유사한 방법으로 수득하였다.
(2R)-4-벤질-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸벤질]피페라진
제조예 125
N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 (2S,4R)-1-벤질-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘(1.49g) 용액을 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산, 689㎎) 현탁액에 대기 온도에서 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(3㎖) 중의 메틸 요오다이드(2.55g)를 소량씩 가하였다. 대기 온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부은 다음 전체를 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 모아진 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 5% 티오설폰산 나트륨 수용액의 혼합물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1% 이어 2%의 디클로로메탄 중의 메탄올로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,4R)-1-벤질-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피롤리딘(1.07g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 126
하기 화합물을 제조예 15와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2S,4R)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피롤리딘
(2) (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드
(3) 시스-2,6-디메톡시메틸피페리딘 하이드로클로라이드
(4) 시스-3,5-디메톡시메틸피레리딘 하이드로클로라이드
(5) 시스-2,6-디메톡시메틸몰포린 하이드로클로라이드
(6) 2,2-디메톡시메틸몰포린 하이드로클로라이드
(7) 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드
제조예 127
하기 화합물을 제조예 89와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2S,4R)-1-(2-하이드록시에틸)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피롤리딘
(2) 2,2-디메틸-4-(2-하이드록시에틸)몰포린
(3) (3S,4S)-1-(2-브로모에틸)-3,4-디메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드
제조예 128
하기 화합물을 제조예 90과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2S,4R)-1-(2-클로로에틸)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피롤리딘 하이드로클로라이드
(2) 2,2-디메틸-4-(2-클로로에틸)몰포린 하이드로클로라이드
(3) (3S,4S)-1-(2-클로로에틸)-3,4-디메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드
제조예 129
66% 프로피온산 6.68g 중의 헥사메틸렌테트라아민(1.22g) 및 3-디메틸 아미노-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(1.53g) 용액을 8.92g의 같은 용매 중의 2.44g의 헥사메틸렌테트라아민의 환류 용액에 소량씩 가하였다. 1 시간에 걸쳐 추가한 다음, 이 용액을 3.5 시간이상 환류하였다. 이 용액을 진공하에 농축한 다음 거기에 물(30㎖), 에틸 아세테이트(25㎖) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)을 가했다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(15:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔(12g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 화합물을 함유하는 분획을 모으고 감압하에 증발시켜 3-포르밀-1H-피롤로[3,2-b]피리딘(0.45g) 분말을 수득하였다.
제조예 130
하기 화합물을 제조예 125와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (3S,4S)-1-(tert-부톡시카보닐)-3,4-디메톡시피롤리딘
(2) 시스-2,6-디메톡시메틸-1-벤질피페리딘
(3) 시스-3,5-디메톡시메틸-1-벤질피페리딘
제조예 31
메탄올(50㎖) 중의 벤질아민(3.62g) 및 (S)-메틸 글리시딜 에테르(10g)의 용액을 55℃에서 2시간 교반하였다. 이 혼합물에 (S)-메틸 글리시딜 에테르(1g)를 가하고, 이 혼합물을 55℃에서 2시간 교반한 다음, 감압하에 증발시켰다. 톨루엔을 이 잔류물에 가하고 감압하에 증발시켜, (2S)-1-[N-벤질-N-[(2S)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]아미노]-3-메톡시프로판-2-올(8.84g)을 엷은 황색 오일로서 수득하였다.
제조예 132
테트라하이드로푸란(70㎖) 중의 (2S)-1-[N-벤질-N-[(2S)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]아미노]-3-메톡시프로판-2-올(7.34g), 디에틸 아조디카복실레이트(6.12㎖) 및 트리페닐포스핀(10.2g)의 혼합물을 0℃에서 5시간 교반하였다. 이 혼합물에 트리페닐포스핀(2.04g) 및 디에틸 아조디카복실레이트(1.2㎖)를 연속 가한 다음, 이 혼합물을 0℃에서 3시간 교반하였다. 이 혼합물을 물에 부은 다음 디클로로메탄(×3)으로 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척한 다음 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 이소프로필 에테르(50㎖)를 이 잔류물에 가하고 실온에서 30분 교반하였다. 불용성 침전물을 여과하여 제거한 다음 이 용액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(첫번째:실리카 겔 800㎖, 에틸 아세테이트:이소프로필 에테르=2:8-3:7)(두번째:실리카 겔 300㎖, 에틸 아세테이트:이소프로필 에테르= 3:97-10:90)로 두 번 정제하여 4-벤질-시스-2,6-디메톡시메틸몰포린(2.65g)을 오일로서 수득하였다.
제조예 133
물(8.92㎖) 및 톨루엔(1510㎖)의 혼합물 중의 N-벤질에탄올아민(302g), 및 및 디글림(151㎖)의 용액에 황산(128㎖)을 30분에 걸쳐 소량씩 가한 다음, 이 혼합물을 환류하에 6시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 혼합물에 메탄올(300㎖)을 가한 다음 이 혼합물을 1시간 교반하였다. 침전물을 여과하고 메탄올(300㎖ ×4)로 세척한 다음 건조시켜, 2-(N-벤질아미노)에틸 하이드로젠 설페이트(352.6g)를 백색 분말로서 수득하였다.
제조예 134
물(36.3㎖) 및 40% 수산화나트륨 수용액(12.1㎖)의 혼합물 중의 2-(N-벤질아미노)에틸 하이드로젠 설페이트(28g) 용액에 2,2-비스(메톡시메틸)옥시란(16.0g)을 실온에서 30분에 걸쳐 가하였다. 실온에서 87시간 교반한 후, 40% 수산화나트륨 수용액(73㎖)을 이 혼합물에 20분에 걸쳐 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 및 40℃에서 20시간 교반한 다음 에틸 아세테이트(100㎖ ×3)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산( ×6)으로 추출하였다. 모아진 추출물을 수산화나트륨으로 중성화시킨 다음 염화나트륨을 가하고, 에틸 아세테이트(100㎖ ×3)로 추출하였다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 건조시켜 4-벤질-2,2-디메톡시메틸몰포린(31.79g)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
제조예 13
2,5-비스(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란 비스(p-톨루엔설포네이트) (10g) 및 벤질아민(9.7g)의 혼합물을 70℃에서 24시간 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올(30㎖) 중의 수산화나트륨(1.85g) 용액을 가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 이 혼합물을 여과하였다. 여과액을 증발시키고 디클로로메탄을 가한 다음 여과하였다. 이 여과액을 감압하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 250㎖, 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 3-벤질-8-옥사-3-아자비사이클로 [3.2.1]옥탄(4.05g)을 오일로서 수득하였다.
실시예 38
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(2,2-디메틸몰포리노)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S,5S)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노]에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메톡시메틸몰포리노)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(2,2-디메톡시메틸몰포리노)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1)옥탄-3-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(2,2-디메틸몰포리노)에틸]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(7) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S,5S)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노]에틸]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(8) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메톡시메틸몰포리노)에틸]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(9) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(2,2-디메톡시메틸몰포리노)에틸]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(10) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 39
하기 화합물을 염기로서 탄산칼륨 대신에 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) 4-[[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진-2-일]메틸]-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조산 메틸 에스테르
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-메톡시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸벤질]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진
(4) (2R)-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸벤질]-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진
(5) (2R)-1-[3-(디메틸설파모일)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7, 8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 트리하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-[3-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(7) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2R)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(8) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피롤리디노]에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(9) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(3S,4S)-3,4-디메톡시피롤리디노]에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(10) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피롤리디노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(11) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2R)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(12) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(3S,4S)-3,4-디메톡시피롤리디노]에틸]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(13) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-[(2R)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(14) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-[(2S,4R)-4-메톡시-2-(메톡시메틸)피롤리디노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(15) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-[(3S,4S)-3,4-디메톡시피롤리디노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(16) (2R)-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-클로로벤질]-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진
(17) (2R)-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-클로로벤질]-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진
실시예 40
염기로서 탄산칼륨 대신에 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 반응 조건으로 (2R)-4-(2-클로로에틸)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 하이드로클로라이드를 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘과 반응시켜 하기 화합물을 수득하였다.
(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디노]에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 41
하기 화합물을 실시예 40과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디하이드록시메틸피페리디노)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메톡시메틸피페리디노)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-3,5-디메톡시메틸피페리디노)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리디노]에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리디노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디하이드록시메틸피페리디노)에틸]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
(7) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-3,5-디메톡시메틸피페리디노)에틸]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 42
하기 화합물을 실시에 13과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(2) (2R)-4-[4-(3,3-디메틸몰포리노)-2-부티닐]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-1-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
실시예 43
하기 화합물을 실시예 41과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 트리하이드로클로라이드
(2) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-사이클로펜틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(4) (2R)-2-(4-클로로벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(5) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(6) (2R)-2-(4-클로로벤질)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(7) (2R)-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(8) (2R)-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(9) (2R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(10) (2R)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 트리하이드로클로라이드
(11) (2R)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(12) (2R)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메틸설포닐-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(13) (2R)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-(4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 트리하이드로클로라이드
(14) (2R)-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 디하이드로클로라이드
(15) (2R)-1-[3-(4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]피페라진 테트라하이드로클로라이드
(16) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(17) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-1-[3-(4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 트리하이드로클로라이드
(18) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 트리하이드로클로라이드
(19) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-(4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)에틸]피페라진 테트라하이드로클로라이드
(20) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-(4-피리딜)-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 트리하이드로클로라이드
(21) (2R)-1-[3-클로로-5-(트리플루오로)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(22) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(23) (2R)-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 44
하기 화합물을 제조예 21 의 후반부와 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-1-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-1-[3-메틸티오-5-(트리플루오로메틸)벤조일]피페라진 디하이드로클로라이드
(3) (2R)-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 45
하기 화합물을 실시예 11과 유사한 방법으로 수득하였다.
(1) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
(2) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]피페라진 디하이드로클로라이드
실시예 46
디에틸 에테르 용액(3.15㎖) 중의 1M 메틸마그네슘 요오다이드를 톨루엔(8㎖) 중의 4-[[(2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진-2-일]메틸]-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조산 메틸 에스테르(0.8g) 용액에 가하였다. 45℃에서 4시간 교반한 후, 이 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액으로 퀀치한 다음 전체를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 연속 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄 및 메탄올(40:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(0.333g)을 수득하였다.
실시예 47
메탄설포닐 클로라이드(0.115㎖)를 디클로로메탄(9㎖) 중의 트리에틸아민 (0.35㎖) 및 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진(0.76g)의 용액에 가하였다. 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 이 혼합물을 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켜 메실화되거나 메실화되지 않은 화합물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 추가의 정제없이 메탄올에 용해시키고, 이 용액을 20% 수산화팔라듐-목탄(0.1g)으로 실온에서 3 기압하에 5 시간 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시킨 다음 메탄올로 세척하였다. 여과액 및 세척액을 모으고 감압하에 증발시켰다. 생성된 시럽을 테트라하이드로푸란(6.5㎖)에 용해시킨 다음, 거기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.1M 테트라하이드로푸란 용액, 0.1㎖)를 10℃이하에서 가하였다. 실온에서 교반한 후, 이 혼합물을 감압하에 증발시킨 다음, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(40:1)의 혼합 용매를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트 중의 4N 염화수소로 처리하여 (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[3-하이드록시-4-(1-메틸에틸)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 디하이드로클로라이드(150㎎) 분말을 수득하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염:
    상기 식에서,
    Y 는 결합 또는 저급 알킬렌이고,
    R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 사이클로(저급)알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 디(저급)알킬아미노설포닐, 피롤리디닐설포닐, 몰포리닐설포닐, 피롤릴설포닐, 피리딜설포닐, 피롤릴 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 아릴이며,
    R2는 저급 알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬설포닐옥시, 할로겐, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알콕시, 하이드록시, 디페닐(저급)알킬실릴옥시, 트리(저급)알킬실릴옥시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, [모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노, 저급 알킬아미노, N-(저급 알킬)-[모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노, 피롤리디닐, 및 저급 알콕시(저급)알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 몰포리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 아릴이고,
    R3은 수소 또는 저급 알킬이며,
    R4는 (3-피리딜)메틸;
    (3-피리딜)에틸;
    3-(3-피리딜)프로필;
    3-(3-피리딜)프로페닐;
    3-(3-피리딜)프로피닐;
    각 경우에 할로겐, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 디(저급)알킬아미노로 치환된 티아졸릴(저급)알킬, 1,2,4-티아디아졸릴(저급)알킬 또는 1,2,4-옥사디아졸릴 (저급)알킬;
    트리페닐(저급)알킬 또는 하이드록시(저급)알킬로 치환될 수 있는 피라졸릴메틸;
    저급알킬, 저급 알콕시(저급)알킬몰포리닐(저급)알킬 또는 저급 알콕시(저급)알킬몰포리닐카보닐(저급)알킬로 치환된 피라졸릴(저급)알킬;
    하이드록시, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시 및 저급 알콕시(저급)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로치환된 피롤리디닐(저급)알킬;
    피페리딜메틸;
    할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시(저급)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 피페리딜(저급)알킬;
    [2,6-디[하이드록시(저급)알킬]피페리딜](저급)알킬;
    (2,6-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2,2-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (3,3-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (시스-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    ((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    ((3S,5R)-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (3-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2-메톡시메틸-5,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (3,5-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2,2-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2,3-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2,6-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알케닐;
    (3,3-디메틸몰포리노)(저급)알키닐;
    (2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알키닐;
    (2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(저급)알키닐;
    퀴놀릴(저급)알킬;
    [1H-피롤로[3,2-b]피리디닐](저급)알킬;
    [4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐](저급)알킬;
    [3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사지닐](저급)알킬;
    (5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6-일)(저급)알킬; 또는
    하나 또는 두 개의 저급 알킬로 치환될 수 있는 하기 화학식의 포화 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 저급알킬이고:
    (상기 식에서, r, s 및 t 는 각각 1 내지 2의 정수이고, q 는 0 내지 2의 정수이다.)
    단, R4가 3-(3-피리딜)프로필; 3-(3-피리딜)프로페닐; 하이드록시(저급)알킬로 치환될 수 있는 피라졸릴메틸; (2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬; (3-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬; 또는 (2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알키닐인 경우, R2는 디(저급)알킬페닐이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y 는 저급 알킬렌이고;
    R1은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 니트로, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 사이클로(저급)알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급 알킬아미노설포닐, 디(저급)알킬아미노설포닐, 피롤리디닐설포닐, 몰포리닐설포닐, 피롤릴설포닐, 피리딜설포닐, 피롤릴 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 페닐이며;
    R2는 저급 알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬설포닐옥시, 할로겐, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알콕시, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시(저급)알콕시(저급)알콕시, 하이드록시, 디페닐(저급)알킬실릴옥시, 트리(저급)알킬실릴옥시, 하이드록시(저급)알킬, 시아노, 아미노, [모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노, 저급 알킬아미노, N-(저급 알킬)-[모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬카보닐]아미노, 피롤리디닐, 및 저급 알콕시(저급)알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 몰포리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 페닐이고,
    R3은 수소이며,
    R4는 3-(3-피리딜)프로필;
    3-(3-피리딜)프로피닐;
    (2,6-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (3,3-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (시스-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    ((3S,5S)-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    ((3S,5R)-3,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (3-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2-메톡시메틸-5,5-디메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (3,5-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬;
    (2,3-디메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬; 또는
    (2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알케닐이고:
    단, R4가 3-(3-피리딜)프로필; (2-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬; 또는 (3-메톡시메틸몰포리노)(저급)알킬이면, R2는 디(저급)알킬페닐이 아닌 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    Y 는 C1-C4알킬렌이고;
    R1은 비스[모노(또는 디 또는 트리)할로(C1-C4)알킬]페닐이며;
    R2는 C1-C4알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(C1-C4)알킬, 할로겐, C1-C4알콕시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 동일 또는 상이한 치환체(들)로 치환된 페닐이고;
    R3은 수소이며;
    R4는 3-(3-피리딜)프로필;
    3-(3-피리딜)프로피닐;
    (2,6-디메틸몰포리노)(C1-C4)알킬;
    (2-메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬;
    (3-메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬; 또는
    (2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노)(C1-C4)알킬이고,
    단, R4가 3-(3-피리딜)프로필; (2-메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬; 또는(3-메톡시메틸몰포리노)(C1-C4)알킬이면, R2는 디(C1-C4)알킬페닐이 아닌 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    (1) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(3R)-3-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진,
    (2) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-(시스-2,6-디메틸몰포리노)에틸]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진,
    (3) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[2-[(2S,5S)-2-메톡시메틸-5-메틸몰포리노]에틸]피페라진,
    (4) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[3-(3-피리딜)-2-프로피닐]피페라진,
    (5) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진,
    (6) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)피페라진,
    (7) 1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3-하이드록시-4-메틸벤질)-4-[3-(3-피리딜)프로필]피페라진,
    (8) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-클로로-3-하이드록시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진,
    (9) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(4-플루오로-3-메톡시벤질)-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진 및
    (10) (2R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-4-[2-[(2S)-2-(메톡시메틸)몰포리노]에틸]피페라진으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. (1) 화학식 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 염을 화학식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나,
    (2) 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 염을 환원 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 염을 수득함을 포함하는, 제 1 항의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법:
    상기 식에서,
    Y, R1, R2, R3및 R4는 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    X1은 저급 알킬렌이며,
    Z1은 저급 알키닐렌이고,
    R5는 3-피리딜이며,
    W1은 이탈기이다.
  6. 활성성분으로서, 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  7. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항의 화합물.
  8. 인간 또는 동물에 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 타키키닌-매개 질병의 치료 또는 예방 방법.
  9. 타키키닌 길항제로서 사용하기 위한 제 1 항의 화합물.
  10. 타키키닌-매개 질병의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
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