KR20010083944A - 신규 마크롤라이드 항생물질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다양한 박테리아 및 원생동물 감염 및 그 감염에 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있는 강력한 항균 및 항원생동물 시약으로 유용한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 화학식 I의 화합물을 투여하여 박테리아 및 원생동물 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
a, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 X는 각각 명세서에 정의된 바와 같다.
Description
마크롤라이드 항생물질은 포유동물, 어류 및 조류의 광범위한 박테리아 및 원생동물 감염의 치료에 유용함이 공지되어 있다. 그러한 항생물질에는 시판되고 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 4,474,768 호 및 제 4,517,359 호에서 언급된 아지트로마이신과 같은 에리트로마이신 A의 다양한 유도체가 포함된다. 아지트로마이신 및 다른 마크롤라이드 항생물질과 유사하게, 본 발명의 신규 마크롤라이드 화합물은 특정 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 및 원생동물에 의해 야기되는 감염에 효과적인 결합-스펙트럼 마크롤라이드 항생물질이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
10 번과 11 번 위치 사이의 점선은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
a는 0 또는 1이고;
R1은 수소, 또는 플루오로, 시아노, R7, R7O2C, R7C(O)NH 또는 R7S(O)n에의해 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬(이때, n은 0,1 또는 2이고; R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 1 내지 3 개의 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 또는 R8OC(O)2에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;
R3은 아미노, 시아노, N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, R10NHNHC(O)NH, R10ONHC(O)NH, R10O, R10OC(O)NH, R10S(O)n, R10포스포아미도, R10설폰아미도, SH 또는 R10S(이때, n은 상기 정의된 바와 같고; R10은(C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬인 (C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O),R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R3은 R12R13N(이때, R12및 R13은 각각 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다)이고;
R4는 수소, 또는 1 내지 2 개의 니트로, 시아노, R14C(O) 또는 R14OC(O)로 선택적으로 치환된 메틸이거나, 또는 R4는 N3, R14O, R14NH 또는 R14S(이때, R14는 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴 (C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4는 R15N(C1-C6)알킬(이때, R15는 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다)이고;
X는 산소 또는 NOR16(이때, R16은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;
R5는 수소 또는 메틸이거나; 또는
R3및 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 하기 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있고;
[상기 식에서,
질소와 W 사이의 점선은 선택적인 이중 결합을 나타내고;
W는 C=O, C=S, SO2또는 C=NR10(이때, R10은 상기 정의된 바와 같다)이고;
Y는 산소, 황 또는 NR17(이때, R17은 수소, R19, R19O 또는 R19NH(이때, R19는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C5-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다))이고;
R18은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬(이때, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R20R21N, R20C(O), R20OC(O),R20C(O)O, R20C(O)NH, R20NHC(O), R20R21NC(O) 및 R20OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R20및 R21은 각각 수소, (C6-C10)아실, (C5-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;
R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기는 하이드록시 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C5-C10)사이클로알케닐이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)사이클로알케닐 또는 아릴(이때, 아릴기는 알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)에 의해 선택적으로 치환된 (C2-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이다]
단, R17및 R18중 적어도 하나는 수소이고; 10 번과 11 번 위치 사이의 점선이 이중 결합일 때, R4는 수소이고; a가 0일 때, R1은 수소이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은, 다른 지시가 없는 경우, 직쇄형, 분지형 또는 환형 잔기를 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 환형 잔기의 경우 적어도 3 개의 탄소 원자가 상기 알킬기에 포함되어야 하고, 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 상기 알킬기의 경우 적어도 두 개의 탄소 원자가 상기 알킬기에 포함되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시 보호기"는, 다른 지시가 없는 경우, 벤조일기, 벤질기, (C1-C6)알카노일기, ((C1-C3)알킬)3실릴기, 및 3급-부틸디메틸실릴기, 바람직하게는 아세틸기를 포함한다. 알카노일기는 전구약물로서 작용하도록 투여된 후 절단될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은, 다른 지시가 없는 경우, 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소 제거에 의해 유도된 유기 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에서 사용된 (C2-C9)헤테로사이클로알킬은 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실크로메닐, 이소옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모폴리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-3-일, 테트라하이드로티아디아지닐, 모폴리닐, 1,2-테트라하이드로디아진-2-일, 1,3-테트라하이드로디아진-1-일, 테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐, 크로마닐, 등이다. 당업자라면 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 환이 탄소 또는 sp3혼성된 질소 이종 원자를 통해 연결되는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본원에서 사용된 (C2-C9)헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사지닐 등을 지칭한다. 당업자라면 상기 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 환이 탄소 원자 또는 sp3혼성된 질소 이종 원자를 통해 연결되는 것을 이해할 수 있을 것이다.
본원에서 사용된 용어 "아실"은, 다른 지시가 없는 경우, 일반식 RCO(이때, R은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴알킬옥시이고; 용어 "알킬" 또는 "아릴"은 상기 정의된 바와 같다)의 라디칼을 포함한다 .
하기 화학식 I의 마크롤라이드 유도체의 위치는 다음과 같다:
화학식 I
본 발명의 화합물은 모든 배위 이성체(예컨대, 시스 및 트랜스 이성체) 및 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성체(예컨대, 거울상이성체 및 부분입체이성체), 및 라세미체, 디아스테레오머 및 이러한 이성체의 다른 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용된 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은, 다른 지시가 없는 경우, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성기 또는 염기성기의 염을 포함한다.천연상태에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 또는 유기산과 함께 광범위하게 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산부가 염을 형성하는 것으로, 예컨대 약학적으로 허용가능한 음이온을 포함하는 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록 시-3-나프토에이트)] 염이다. 본 발명의 화합물로는 상기 언급된 산 외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 아미노 잔기가 포함된다.
천연상태에서 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 그런 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 및, 특히, 본 발명의 화합물의 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염 및 칼륨염이 포함된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 따라서 다른 거울상 및 디아스테레오머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체, 및 그의 혼합물의 용도, 및 이들을 포함하는 모든 약학 조성물 및 이들을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에는 1 개 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자가 그의 동위원소로 치환된, 본 발명의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 이 화합물은 약학속도론적 연구 및 결합 분석에서 연구 및 진단 도구로 유용할 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 a가 1이고, R1이 (C1-C10)알킬인 것을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R2가 수소인 것을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R3이 N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH 또는 R10NHNHC(O)NH인 것을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R4가 수소, R14NH 또는 R14S인 것을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R6이 에틸인 것을 포함한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 W가 C=O이고, Y가 NR17인 것을 포함한다.
화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은 a가 1이고; R1이 (C1-C10)알킬이고; R2가 수소이고; R3이 N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH 또는 R10NHNHC(O)NH이고; R4가 수소,R14NH 또는 R14S이고; R6가 에틸인 것을 포함한다.
화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은 a가 1이고; R1이 (C1-C10)알킬이고; R2가 수소이고; R3및 R4가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 화학식 II의 화합물을 형성하고; W가 C=O이고; Y가 NR17인 것을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-12,11-(이미노카보닐(2-3-(4-퀴놀리닐)프로필)하이드라조노))-3-옥소에리트로마이신;
11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-12-이미노카보닐((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸이미노))-3-옥소에리트로마이신;
11,12-디데옥시-11,12-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노-5일)옥시)-6-O-메틸-10-이미노카보닐((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸이미노))-3-옥소에리트로마이신;
11-데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-1,2-에놀-1,12-사이클릭에테르-2'-아세테이트;
11-데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-8-에피-3-옥소에리트로마이신-1,2-에놀-1,12-사이클릭에테르-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-아지도-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-아지도-6-O-메틸-3-옥소-8-에피에리트로마이신-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-아미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-아미노-6-O-메틸-3-옥소-8-에리트로마이신-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-아세트아미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-11,12-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-10-β-아지도-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-11,12-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-10-β-아미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-11,12-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-10-β-아세트아미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(이미노카보닐하이드라조노)에리트로마이신-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-11,12-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-10-β-이미노카보닐하이드라조노-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;
11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-이소티오시아네이토-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;
11-데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-프로파길옥시-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;
11-데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-11-니트로메틸-3-옥소에리트로마이신-1,2-에놀-1,12-사이클릭에테르-2'-아세테이트; 및
11-데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-11-니트로메틸-8-에피-3-옥소에리트로마이신-1,2-에놀-1,12-사이클릭에테르-2'-아세테이트.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 박테리아 감염, 원생동물 감염, 및 포유동물, 어류 또는 조류의 박테리아 감염 또는 원생동물 감염에 관련된 질환으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포유동물, 어류 또는 조류에게 투여함을 포함하는, 박테리아 감염, 원생동물 감염, 및 포유동물, 어류 또는 조류의 박테리아 감염 또는 원생동물 감염에 관련된 질환으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물, 특히 인간의 암, 특히 비소세포폐암을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 암, 특히 비소세포폐암의 치료 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는, 다른 지시가 없는 경우, 이 용어가 적용되는 질환 또는 증상, 또는 이런 질환 또는 증상의 1 개 이상의 징후의 진전을 역전시키거나, 완화하거나, 저해하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "박테리아 감염", "원생동물 감염", 및 "박테리아 감염 또는 원생동물 감염에 관련된 질환"으로는 다음이 포함된다: 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모라셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 또는 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus) 종에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염 및 유양돌기염; 스트렙토코커스 파이오진스(Streptococcus pyogenes), C군 및 G군 스트렙토코커스, 클로스트리디움 디프테리아(Clostridium diptheriae) 또는 액티노바실러스 헤모리티컴(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스 열 및 사구체염; 미코플라즈마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 스타필로코커스 아우레우스, 코아귤래이즈-양성 스타필로코커스(예컨대 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 헤모리티커스(Staphylococcus hemolyticus)등), 스트렙토코커스 파이오진스, 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 C군 내지 F군(미세 콜로니 스트렙토코커스), 비리단스 스트렙토코커스, 코리네박테리움 미누티시멈(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움(Clostridium) 종, 또는 바르토넬라 헨셀레(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 비복합성 피부및 연조직 감염, 농양 및 골수염, 및 산욕열; 스타필로코커스 사프로피티커스(Staphylococcus saprophyticus) 또는 엔테로코커스(Enterococcus) 종에 의한 감염과 관련된 비복합성 급성 요로계 감염; 요도염 또는 경부염; 클라미디아 트래코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필러스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리덤(Treponema pallidum), 우레아플라즈마 우레아리티컴(Ureaplasma urealyticum) 또는 네세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성 감염성 질환; 스트렙토코커스 아우레우스(식중독 및 독성 쇼크 증후군), 또는 A, B 및 C군 스트렙토코커스에 의한 감염과 관련된 독성 질환; 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레커렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신성 열 증후군; 보렐리아 버그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임 질환; 클라미디아 트래코마티스(Chlamydia trachomatis), 네세리아 고노레아, 스트렙토코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토코커스 파이오진스, 헤모필러스 인플루엔자 또는 리스테리아 종에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 산재한 미코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질환; 캠필로박터 에유니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종에 의한 감염과 관련된 장의 프로토조아; 비리단스 스트렙토코커스에 의한 감염과 관련된 치아 감염; 보르데텔라 페르터시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 만성 기침; 클로스트리디움 퍼프린젠(Clostridium perfringens) 또는 박테로이드(Bacteroides) 종에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 헬리코박터 필로리 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염과 관련된 동맥경화증 또는 심혈관 질환. 동물에게 있어 치료되거나 예방될 수 있는 박테리아 감염 및 원생동물 감염, 이러한 감염과 관련된 질환은 다음을 포함한다: 파스테우렐라 헤몰리티카(Pasteurella haemolytica), 파스테우렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 미코플라즈마 보비스(Mycoplasma bovis), 또는 보르데텔라 종에 의한 감염과 관련된 소의 호흡기 질환; 대장균(에스케리키아 콜라이;Escherichia coli) 또는 원생동물에 의한 감염과 관련된 소의 소화기 질환, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 우베리스(Streptococcus uberis), 스트렙토코커스 아갈락티애, 스트렙토코커스 디스갈락티애(Streptococcus dysgalactiae), 클렙실라(Klebsiella) 종, 코리네박테리움(Corynebacterium) 또는 엔테로코커스 종에 의한 감염과 관련된 젖소의 유선염; 액티노바실러스 플레우로(Actinobacillus pleuro), 파스테우렐라 멀토시다 또는 미코플라즈마 종에 의한 감염과 관련된 돼지의 호흡기 질환; 대장균, 로소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 또는 세르펄리나 히오다이신테리애(Serpulina hyodysinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지의 소화기 질환; 푸소박테리움(Fusobacterium) 종에 의한 감염과 관련된 소의 족괴; 대장균에 의한 감염과 관련된 소의 유선염, 푸소박테리움 네크로포럼(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이드 노도서스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소의 거친 우종; 모라셀라 보비스(Moraxellabovis)에 의한 감염과 관련된 소의 분홍눈; 원생동물에 의한 감염과 관련된 소의 조기 유산; 대장균에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 요로 감염; 스타필로코커스 에피데르미디스, 스타필로코커스 인터미디어스(Staphylococcus intermedius), 코아귤래이즈-음성 스타필로코커스 또는 파스테우렐라 멀토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 피부 및 연조직 감염; 알칼리진스 종, 박테로이드 종, 클로스트리디움 종, 엔테로박터(Enterobacter) 종, 유박테리움(Eubacterium), 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus), 포르피로모나스(Porphyromonas) 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 치아 또는 구강 감염. 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방가능한, 다른 박테리아 감염 및 원생동물 감염, 및 이러한 감염에 관련된 질환은 문헌[J. P. Sanford 등, "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26 판, Antimicrobial Therapy, Inc., 1996]에 언급되어 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 XXXXI의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
10 번과 11번 위치 사이의 점선은 선택적 이중 결합을 나타내고;
a는 0 또는 1 이고;
R1은 수소, 또는 플루오로, 시아노, R7, R7O2C, R7C(O)NH 또는 R7S(O)n에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬(이때, n은 0, 1 또는 2이고; R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O),R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;
R3은 N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, R10NHNHC(O)NH, R10ONHC(O)NH 또는 R10OC(O)NH(이때, R10은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이거나, 또는 R3은 R11(C2-C4)알키닐(이때, R11은 (C1-C6)알킬, (C6-C10)알킬(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다)이거나, 또는 R3은 R12R13N(이때, R12및 R13은 각각 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다)이고;
X는 산소 또는 NOR16(이때, R16은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기는 하이드록시 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C5-C10)사이클로알케닐이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)사이클로알케닐 또는 아릴(이때, 아릴기는 알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)에 의해 선택적으로 치환된 (C2-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
단, a가 0일 때, R1은 수소이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 XXXXII의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
a는 0 또는 1이고;
R1은 수소, 또는 플루오로, 시아노, R7, R7O2C, R7C(O)NH 또는 R7S(O)n에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬(이때, n은 0, 1 또는 2이고; R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;
R3은 NH2, N3, O=C=N 또는 S=C=N이고;
X는 산소 또는 NOR16(이때, R16은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기는 수소 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C5-C10)사이클로알케닐이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)사이클로알케닐 또는 아릴(이때, 아릴기는 알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)에 의해 선택적으로 치환된 (C2-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 XXXXIII의 중간체 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
a는 0 또는 1이고;
R1은 수소, 또는 플루오로, 시아노, R7, R7O2C, R7C(O)NH 또는 R7S(O)n에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬(이때, n은 0, 1 또는 2이고; R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 1 내지 3 개의 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 또는 R8OC(O)2에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;
R3은 NH2또는 N3이고;
X는 산소 또는 NOR16이고(이때, R16은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기는 수소 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C5-C10)사이클로알케닐이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)사이클로알케닐 또는 아릴(이때, 아릴기는 알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)에 의해 선택적으로 치환된 (C2-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
a는 0 또는 1 이고;
R1은 수소, 또는 플루오로, 시아노, R7, R7O2C, R7C(O)NH 또는 R7S(O)n에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬(이때, n은 0, 1 또는 2이고; R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 1 내지 3 개의 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 또는 R8OC(O)2에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기는 수소및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C5-C10)사이클로알케닐이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)사이클로알케닐 또는 아릴(이때, 아릴기는 알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)에 의해 선택적으로 치환된 (C2-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
본 발명은 인간을 포함한 포유동물, 어류 및 조류에서 항균 및 항원생동물 시약으로 유용한 신규 마크롤라이드 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 박테리아 및 원생동물 감염, 및 박테리아 감염에 관련된 질환, 예컨대 아테롬성 경화 및 암의 치료가 요구되는 포유동물, 어류 및 조류에게 상기 신규 화합물을 투여하여 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제법을 도시한 것이다. 다른 지시가 없는 경우, 반응식 및 그에 따른 설명에 있는 a, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 앞에서 정의된 바와 같다:
반응식 A의 반응 1에서, R22가 양호한 이탈기, 예컨대 (C1-C6)알킬설포닐옥시, (C6-C10)아릴설포닐옥시, (C1-C6)아실옥시 또는 이미다졸릴카보닐옥시인 화학식 VII의 화합물을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 아세토니트릴의 존재하에서 염기, 예컨대 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔, 에틸디이소프로필아민, 트리에틸아민, 리튬 헥사메틸디실아자이드 또는 헥사메틸디실아자이드 칼륨, 바람직하게는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔으로 처리하여 화학식 VI의 상응하는 케텐 아세탈 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 20℃ 내지 약 100℃에서, 바람직하게는 약 80℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 6 시간동안, 바람직하게는 약 2 시간동안 교반한다.
반응식 A의 반응 2에서, 화학식 VI의 케텐 아세탈 화합물을, 루이스 산, 예컨대 염화주석(IV), 염화티타늄(IV), 삼염화붕소 디에틸에테레이트 또는 삼염화알루미늄, 바람직하게는 염화주석(IV), 및 비양성자성 용매의 존재하에서 아지드화 시약, 예컨대 아지도트리메틸실란, 아지드 나트륨 또는 트리부틸틴 아지드, 바람직하게는 아지도트리메틸실란과 반응시켜 화학식 V의 상응하는 아지드 화합물로 전환시킨다. 적합한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소, 바람직하게는 디클로로메탄이 포함된다. 반응을 온도 약 -78℃ 내지 약 25℃에서, 바람직하게는 약 0℃에서, 약 3 내지 약 12 시간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안 수행한다.
반응식 A의 반응 3에서, 화학식 V의 아지드 화합물을 수소, 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐, 탄산칼슘상 팔라듐, 산화백금(IV) 또는 탄소상 루테늄, 바람직하게는 탄산칼슘상 팔라듐, 및 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 에탄올의 존재하에서 환원시켜 화학식 IV의 상응하는 아미노 화합물로 전환시킨다. 반응을 압력 약 1 psi 내지 약 50 psi하에, 바람직하게는 약 20 psi하에, 온도 약 0℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 약 25℃에서, 약 1 시간 내지 약6 시간동안, 바람직하게는 약 2.5 시간동안 수행한다.
반응식 A의 반응 4에서, 화학식 IV의 아미노 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘, 및 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 디옥산의 존재하에서 포스겐 또는 트리포스겐과 반응시켜 화학식 XXII의 상응하는 이소시아네이트 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 0℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 약 0℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 12 시간동안, 바람직하게는 약 2 시간동안 수행한다.
반응식 A의 반응 5에서, 화학식 V의 화합물을 온도 약 30℃ 내지 약 100℃로, 바람직하게는 약 70℃로, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 또는 디옥산 중에서 약 0.5 시간 내지 약 6 시간동안, 바람직하게는 약 2 시간동안 가열하여 화학식 IX의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 A의 반응 6에서, 화학식 IX의 아지드 화합물을 상기 반응식 A의 반응 3에 기재된 과정에 따라 화학식 VIII의 상응하는 아미노 화합물로 전환시킨다.
반응식 B의 반응식 1에서, 화학식 VIII의 아미노 화합물을 상기 반응식 A의 반응 4에 기재된 과정에 따라 화학식 XIII의 상응하는 이소시아네이트 화합물로 전환시킨다.
반응식 C의 반응 1에서, 화학식 VI의 케텐 아세탈 화합물을, R4가 1 내지 2개의 니트로, R14O2C 또는 시아노기에 의해 치환된 메틸렌인 경우, 염기, 예컨대 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔,트리에틸아민, 수소화나트륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 바람직하게는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 및 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 아세토니트릴의 존재하에서 일반식 R4H의 화합물과 반응시켜 화학식 XXXIX의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 -20℃ 내지 약 100℃에서, 바람직하게는 약 80℃에서, 약 0.5 내지 약 6 시간동안, 바람직하게는 약 2 시간동안 수행한다.
반응식 1의 반응 1에서, 화학식 IV의 아미노 화합물을 염기, 예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에서 X가 염소, 브롬 또는 무수물인 일반식 R10COX와 반응시켜 화학식 X의 상응하는 아미드 화합물로 전환시킨다. 적합한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이 포함된다. 반응을 온도 약 0℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 약 0℃에서, 약 1 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 12 시간동안 교반한다. 또한 화학식 X의 화합물의 아미드 형성은 탈수제, 예컨대 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 일반식 R10-COOH의 카복실산 화합물을 반응시켜 수행할 수 있다.
반응식 1의 반응 2에서, 화학식 IV의 아미노 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘, 및 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 디옥산의 존재하에서 포스겐 또는 트리포스겐과 반응시켜 화학식 XI의 상응하는 우레아화합물로 전환시킨다. 형성된 반응 혼합물에 일반식 R10NH2의 아민 화합물을 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드의 존재하에서 첨가한다. 반응을 온도 약 0℃ 내지 약 100℃에서, 바람직하게는 약 65℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 12 시간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안 수행한다. 또한 화학식 XI의 화합물의 우레아 형성은 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드의 존재하에서, 화학식 IV의 화합물과 일반식 R10N=C=O의 화합물을 반응시켜 수행할 수 있다. 반응을 온도 약 0℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 약 25℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 12 시간동안 수행한다.
반응식 1의 반응 3에서, 화학식 IV의 아미노 화합물을, 염기, 예컨대 트리에틸아민, 피리딘 또는 에틸디이소프로필아민, 및 비양성자성 용매의 존재하에서 일반식 R10COCl의 클로로포르메이트와 반응시켜 화학식 XII의 상응하는 카바메이트 화합물로 전환시킨다. 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드가 포함된다. 반응을 온도 약 0℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 약 25℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안 수행한다. 또한 화학식 XII의 화합물을 화학식 XXII의 화합물과 일반식 R10OH의 알콜을 반응시켜 제조할 수 있다.
반응식 1의 반응 4에서, 화학식 IV의 아미노 화합물을 탄소상 팔라듐같은 촉매의 존재하에서 일반식 R10CHO의 알데하이드, 또는 케톤, 및 환원제, 예컨대 시아노붕소수소화 나트륨, 트리아세톡시 붕소수소화 나트륨 또는 수소를 사용한 환원적 아민화에 의해 화학식 XIII의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 적합한 용매로는 에탄올 또는 메탄올이 포함된다. 반응 혼합물을 온도 약 0℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 약 25℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 12 시간동안 교반한다.
반응식 2의 반응 1에서, 화학식 VI의 케텐 아세탈 화합물을 산, 예컨대 염화주석(IV), 염화티타늄(IV), 티타늄(IV)이소프로폭사이드 또는 삼불화붕소 디에틸 에테레이트, 및 비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 디클로로에탄의 존재하에서, 일반식 R10-OH의 알콜 화합물과 반응시켜 화학식 XIV의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 -78℃ 내지 약 실온에서, 바람직하게는 약 0℃에서, 약 1 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안 수행한다.
반응식 2의 반응 2에서, 화학식 VI의 케텐 아세탈 화합물을 산, 예컨대 염화주석(IV), 염화티타늄(IV), 티타늄(IV)이소프로폭사이드 또는 삼불화붕소 디에틸 에테레이트, 및 비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드의 존재하에서, 일반식 R10-SH의 화합물과 반응시켜 화학식 XV의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 -78℃ 내지 약 실온에서, 바람직하게는 약 0℃에서, 약 1 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안 수행한다.
반응식 2의 반응 3에서, 화학식 VI의 케텐 아세탈 화합물을 산, 예컨대 염화주석(IV), 및 비극성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄의 존재하에서,트리메틸실릴 시아나이드 또는 테트라부틸암모늄 시아나이드와 반응시켜 화학식 XVI의 상응하는 시아노 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 -78℃ 내지 약 실온에서, 바람직하게는 약 0℃에서, 약 1 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안 수행한다.
반응식 2의 반응 4에서, 화학식 VI의 케텐 아세탈 화합물을 산, 예컨대 염화주석(IV), 및 비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산의 존재하에서, 약 1 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안 트리메틸실릴 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 XVII의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 형성된 반응 혼합물에 일반식 R10NH2의 아민을 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드의 존재하에서 첨가한다. 반응을 온도 약 0℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 약 25℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안 수행한다.
반응식 3의 반응 1에서, 화학식 VIII의 아미노 화합물을 상기 반응식 1의 반응 1에 기재된 과정에 따라 화학식 XVIII의 상응하는 아미드 화합물로 전환시킨다.
반응식 3의 반응 2에서, 화학식 VIII의 아미노 화합물을 상기 반응식 1의 반응 2에 기재된 과정에 따라 화학식 XIX의 상응하는 우레아 화합물로 전환시킨다.
반응식 3의 반응 3에서, 화학식 VIII의 아미노 화합물을 상기 반응식 1의 반응 3에 기재된 과정에 따라 화학식 XX의 상응하는 카바메이트 화합물로 전환시킨다.
반응식 3의 반응 4에서, 화학식 VIII의 아미노 화합물을 상기 반응식 1의 반응 4에 기재된 과정에 따라 화학식 XXI의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 4의 반응 1에서, 화학식 XXII의 이소시아네이트 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드의 존재하에서, 일반식 R19ONH2의 화합물과 반응시켜 화학식 XXIII의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 0℃ 내지 약 100℃에서, 바람직하게는 약 25℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 12 시간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안 수행한다.
반응식 4의 반응 2에서, 화학식 XXIII의 화합물을 수산화칼륨, 수산화나트륨, 3급-부톡시화 칼륨 또는 아세트산 및 용매, 예컨대 톨루엔, 벤젠 또는 디메틸포름아미드의 존재하에서 또는 부재하에서 가열하여 화학식 XIV의 상응하는 환형 우레아 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 25℃ 내지 약 100℃에서, 바람직하게는 약 80℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 12 시간동안, 바람직하게는 약 3 시간동안 수행한다.
반응식 5의 반응 1에서, 화학식 XI의 우레아 화합물을 상기 반응식 4의 반응 2에 기재된 과정에 따라 화학식 XXV의 상응하는 환형 우레아 화합물로 전환시킨다.
반응식 6의 반응 1에서, 화학식 IV의 케텐 아세탈 화합물을 루이스 산, 예컨대 염화주석(IV), 염화티타늄(IV), 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 또는 삼염화알루미늄, 바람직하게는 염화주석(IV), 및 비양성자성 용매의 존재하에서 트리메틸실릴 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 XXVI의 상응하는 티오이소시아네이트 화합물로 전환시킨다. 적합한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 사염화탄소, 바람직하게는 디클로로메탄이 포함된다. 반응을 온도 약 -78℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 약 0℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 12 시간동안 수행한다.
반응식 6의 반응 2에서, 화학식 XXVI의 티오이소시아네이트를 상기 반응식 1의 반응 2에 기재된 과정에 따라 화학식 XXVII의 상응하는 티오우레아 화합물로 전환시킨다.
반응식 6의 반응 2에서, 화학식 XXVII의 티오우레아를 상기 반응식 4의 반응 2에 기재된 과정에 따라 화학식 XXVIII의 상응하는 아미노티아졸린 화합물로 전환시킨다.
반응식 7의 반응 1에서, 화학식 XXIX의 환형 우레아 화합물을 에탄올 또는 피리딘의 존재하에서, 일반식 NHOR16의 화합물과 반응시켜 화학식 XXX의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 25℃ 내지 약 100℃에서, 바람직하게는 약 80℃에서, 약 1 시간 내지 약 48 시간동안, 바람직하게는 약 24 시간동안 수행한다.
반응식 7의 반응 2에서, 화학식 XXX의 화합물을 붕소수소화 나트륨 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 메탄올의 존재하에서, 일반식 R19CHO의 알데하이드 화합물과 반응시켜 화학식 XXXI의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 0℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 약 25℃에서,약 0.5 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 12 시간동안 수행한다.
반응식 8의 반응 1에서, 화학식 XXXII의 아미노 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘, 및 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드의 존재하에서, 설포닐 디이미다졸, 설푸릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 XXXIII의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 -78℃ 내지 약 25℃에서, 바람직하게는 약 0℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 12 시간동안 수행한다. 형성된 반응 혼합물에 일반식 R17NH2의 아민을 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 피리딘, 및 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 첨가한다. 반응을 온도 약 0℃ 내지 약 25℃에서, 바람직하게는 약 0℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 6 시간동안 수행한다.
반응식 8의 반응 2에서, 화학식 XXXIII의 화합물을 3급-부톡시화 칼륨 또는 아세트산의 존재하에서 또는 부재하에서 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드 중에 가열하여 화학식 XXXIV의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응을 온도 약 60℃ 내지 약 100℃에서, 바람직하게는 약 85℃에서, 약 0.5 시간 내지 약 12 시간동안, 바람직하게는 약 2 시간동안 수행한다.
반응식 9의 반응 1에서, 화학식 XIII의 화합물을 상기 반응식 4의 반응 1에 기재된 과정에 따라 화학식 XXXV의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 9의 반응 2에서, 화학식 XXXV의 화합물을 일반식 R10CHO의 알데하이드, 및 환원제, 예컨대 시아노붕소수소화 나트륨과 반응시켜 화학식 XXXVII의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올 또는 디클로로에탄이 포함된다. 반응 혼합물을 온도 약 0℃ 내지 약 50℃에서, 바람직하게는 약 25℃에서, 약 0,5 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 12 시간동안 교반한다.
반응식 10의 반응 1에서, 화학식 XIII의 이소시아네이트 화합물을 상기 반응식 4의 반응 1에 기재된 과정에 따라 화학식 XXXVI의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 11의 반응 1에서, 화학식 XXVII의 티오우레아 화합물을 상기 반응식 4의 반응 2에 기재된 과정에 따라 화학식 XXXVIII의 상응하는 환형 티오우레아 화합물로 전환시킨다.
반응식 12의 반응 1에서, 화학식 XXIX의 화합물을 상기 반응식 9의 반응 2에 기재된 과정에 따라 화학식 XXXX의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
화학식 VII의 출발 화합물을 미국 특허 제 5,543,400 호에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다. R1이 다양한 기인 화학식 VII의 출발 화합물을 국제 특허 공개 제 WO 98/09978 호에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
천연 상태에서 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 또는 유기산과 함께 다수의 다른 염을 형성할 수 있다. 비록 이러한 염이 동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용가능해야만 하나, 실제로 먼저 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용불가능한 염으로서 단리시킨 후 알칼리 시약으로 처리하여유리 염기 화합물로 다시 전환시키고 이어서 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산부가 염으로 전환시킬 필요가 종종 있다. 본 발명의 염기성 화합물의 산부가 염은 수성 용매 매질에서 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 염기 화합물을 실질적으로 등가량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 주의깊게 증발시켜, 원하는 고체염을 용이하게 수득할 수 있다. 또한 원하는 산염을 적절한 무기산 또는 유기산을 용액에 첨가함으로써 유기 용매중의 유리 염기의 용액으로부터 침전시킬 수 있다.
천연 상태에서 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온과 함께 염기염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 및 특히, 나트륨염 또는 칼륨염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상의 기술에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기염을 제조하기 위한 시약으로 사용된 화학 염기는 본 발명의 산성 화합물과 무독성 염기염을 형성할 수 있는 것이다. 이러한 무독성 염기염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같이 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약학적으로 허용가능한 양이온을 포함하는 수용액으로 처리하고, 이어서 생성되는 용액을, 바람직하게는 감압하에, 증발하여 건조시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 이들은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액 및 원하는 알칼리금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이어서 생성되는 용액을 상기한 동일한 방식으로 증발하여 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 각각의 경우에, 시약의 화학량론적 양이 반응의 완결 및 원하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기위해 선호된다.
박테리아 및 원생동물 병원체에 대항하는 본 발명의 화합물의 활성은 한정된 인간 병원체 균주(분석 I) 및 동물 병원체 균주(분석 II 및 III)의 성장을 저해하는 화합물의 능력으로 입증된다.
분석 I
하기하는 분석 I는 통상적인 방법 및 해석 기준이 적용되고 정의된 마크롤라이드 내성 메카니즘을 순회하는 화합물에 이르게 하는 화학 변형을 위한 방향을 제공하기 위해 고안된 것이다. 분석 I에서, 박테이아 균주의 한 패널을 특성화된 마크롤라이드 내성 메카니즘의 대표체를 포함하는, 다양한 표적 병원체 종을 포함하도록 수집한다. 이 패널을 사용하여 화학 구조/활성 관계를 잠재력, 활성 범위, 및 내성 메카니즘을 회피할 필요가 있을 수 있는 구조 요소 또는 변형에 관하여 결정할 수 있다. 스크리닝 패널을 포함하는 박테리아 병원체가 하기 표 1에 나타나 있다. 많은 경우에, 마크롤라이드-감수성 모주 및 이로부터 유도되는 마크롤라이드-내성 균주 모두 내성 메카니즘을 순회하는 화합물의 능력에 대해 보다 정확한 평가를 제공하기 위해 이용된다.ermA/ermB/ermC로 명명된 유전자를 함유한 균주가 Erm 메틸라제에 의한 23S RNA분자의 변형(메틸화)에 기인한 마크롤라이드, 린코사마이드 및 스트렙토그라민 B 항생물질에 내성이고, 따라서 일반적으로 모든 세가지 구조적 계열의 결합을 방해한다. 마크롤라이드 발산의 두가지 형태가 기재되어 있다;msrA는 마크롤라이드 및 스트렙토그라민의 진입을 막는 스타필로코커스 내의 방출 체계의 성분을 암호화하는 반면mefA/E는 오직 마크롤라이드 방출로 보이는막전이(transmembrane) 단백질을 암호화한다. 마크롤라이드 항생물질의 불활성화는 2'-하이드록실의 인산화 (mph) 또는 거대락톤환의 절단 (에스터라제)에 의해 발생되고 매개될 수 있다. 이러한 균주는 통상의 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기술 및/또는 내성 결정인자의 서열화에 의해 특성화될 수 있다. 이러한 적용에 관한 PCR 기술의 용법은 문헌 [J. Sutcliffe et al., "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agent and Chemotherapy, 40(11), 2562-2556 (1996)]에 기재되어 있다. 분석은 마이크로타이터 트레이에서 수행되고 문헌 [Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Test- Sixth Edition; Approved Standard,The National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) 발행]에 따라 해석되고, 최소 저해 농도(MIC)가 균주를 비교하기 위해 사용된다. 화합물은 먼저 40 mg/ml의 원액으로 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해된다.
| 균주 명칭 | 마크롤라이드 내성 메카니즘 |
| 스타필로코커스 아우레우스 1116 | 감수성 모체 |
| 스타필로코커스 아우레우스 1117 | ermB |
| 스타필로코커스 아우레우스 0052 | 감수성 모체 |
| 스타필로코커스 아우레우스 1120 | ermC |
| 스타필로코커스 아우레우스 1032 | msrA, mph, 에스터라제 |
| 스타필로코커스 헤모리티커스 1006 | msrA,mph |
| 스트렙토코커스 파이오진 0203 | 감수성 모체 |
| 스트렙토코커스 파이오진 1079 | ermB |
| 스트렙토코커스 파이오진 1062 | 감수성 모체 |
| 스트렙토코커스 파이오진 1061 | ermB |
| 스트렙토코커스 파이오진 1064 | ermB |
| 스트렙토코커스 아갈락티애 1024 | 감수성 모체 |
| 스트렙토코커스 아갈락티애 1023 | ermB |
| 스트렙토코커스 뉴모니아 1016 | 감수성 |
| 스트렙토코커스 뉴모니아 1046 | ermB |
| 스트렙토코커스 뉴모니아 1095 | ermB |
| 스트렙토코커스 뉴모니아 1175 | mefE |
| 스트렙토코커스 뉴모니아 0085 | 감수성 |
| 헤모필러스 인플루엔자 0131 | 감수성 |
| 모라셀라 카타랄리스 0040 | 감수성 |
| 모라셀라 카타랄리스 1055 | 에리트로마이신 중간체 내성 |
| 에스케리키아 콜라이 0266 | 감수성 |
분석 II는 파스테우렐라 멀토시다에 대항하는 활성 시험에 사용되고 분석 III은 파스테우렐라 헤몰리티카에 대항하는 활성 시험에 사용된다.
분석 II
이 분석은 마이크로리터 포맷에서 액체 희석 방법에 근거한 것이다. 파스테우렐라 멀토시다(균주 59A067)의 단일 균주를 뇌 심장 침출액(BHI) 브로스 5 ml로 접종한다. 시험 화합물을 화합물 1 mg을 디메틸설폭사이드(DMSO) 125μl중에 용해시켜 제조한다. 시험 화합물을 비접종된 BHI 브로스를 사용하여 희석한다. 사용된 시험 화합물의 농도는 2회 연속적인 희석에 의해 200 μg/ml 내지 0.098μg/ml의 범위이다. BHI 접종된 파스테우렐라 멀토시다를 비접종된 BHI 브로스로 희석하여 200 μl당 104세포 현탁액을 만든다. BHI 세포 현탁액을 각각 연속된 희석액과 혼합하고, 37℃에서 18 시간동안 배양한다. 최소 저해 농도(MIC)는 비접종된 대조구와 비교해 결정된 것으로 파스테우렐라 멀토시다 성장의 100% 저해를 나타내는 화합물의 농도이다.
분석 III
이 분석은 스티어스 복제기(Steers Replicator)를 사용한 한천 희석 방법에 근거한 것이다. 한천 플레이트로부터 단리된 2 내지 5 개의 콜로니를 BHI 브로스로 접종하고 37℃에서 밤새 진탕하면서(200 rpm) 배양한다. 다음날 아침, 완전히 성장한 파스테우렐라 헤몰리티카 전배양물 300 μl를 깨끗한 BHI 브로스 3 ml로 접종하고 37℃에서 진탕하면서(200 rpm) 배양한다. 시험 화합물 적당량을 에탄올에 용해시키고 2회 연속적인 희석액을 제조한다. 각각의 연속적 희석액 2 ml를 융해된 BHI 한천 18 ml와 혼합하고 고화시킨다. 비접종된 파스테우렐라 헤몰리티카 배양물이 0.5 맥파랜드(McFarland) 표준 밀도에 도달할 때, 파스테우렐라 헤몰리티카 배양물 약 5 μl를 스티어스 복제기를 사용한 시험 화합물의 다양한 농도를 함유하는 BHI 한천 플레이트 상으로 접종하고 37℃에서 18 시간동안 배양한다. 시험 화합물의 초기 농도는 100 내지 200μg/ml의 범위이다. MIC는 비접종된 대조구와 비교해 결정된 것으로 파스테우렐라 헤몰리티카 성장의 100% 저해를 나타내는 시험 화합물의 농도이다.
화학식 I의 화합물의 생체내 활성을 보통 쥐를 사용하여 수행하는데, 당업자에게 공지된 통상의 동물 방어 연구로 결정할 수 있다.
쥐가 도착하면 우리에 할당하고(우리당 10 마리씩) 사용하기 전에 적어도 48 시간동안 길들인다. 동물에게 복강내로 3×103CFU/ml 박테리아 현탁액(파스테우렐라 멀토시다 균주 59A006) 0.5 ml을 접종한다. 각 실험은 적어도 하나가 0.1×2 회 이후의 항원자극량으로 감염되고 두 개가 1×2회 이후의 항원자극량으로 감염된 것을 포함하는 3 개의 비약물처리된 대조구를 갖는다; 또한 10×2 회 이후의 항원자극 데이터 군도 사용될 수 있다. 일반적으로, 특히 반복 주사기(콘월(Cornwall, 등록상표))를 사용하여 항원자극량을 투여하는 경우, 주어진 연구에서 모든 쥐는 30 내지 90 분 이내에 2 회 이후의 항원자극을 받는다. 2 회 이후 항원자극이 시작되고 30 분이 경과하면, 제 1 화합물의 처리가 이루어진다. 만약 동물 모두가 30 분이 경과하도록 2 회 이후의 항원자극을 받지 않았다면 두 번째 사람이 화합물 투여를 시작할 필요가 있을 수 있다. 투여 경로는 피하 또는 경구 투여이다. 피하 투여는 목 뒤의 완화된 피부로 투여되는 반면 경구 투여는 유가 바늘에 의해 이루어진다. 두 경우 모두, 쥐 한 마리당 0.2 ml 부피를 사용한다. 화합물을 2 회 이후의 항원자극 후 30 분, 4 시간, 및 24 시간에 투여한다. 동일 경로에 의해 투여된 효능이 알려진 공지의 대조 화합물을 각 시험에 포함한다. 동물을 매일 관찰하고, 각 군에서 생존한 개체의 수를 기록한다. 파스테우렐라 멀토시다 모델 모니터링을 2 회 이후의 항원자극 후에 96 시간동안 지속한다.
PD50은 시험 화합물이 약의 치료가 없는 경우 치사할 수도 있는 1 군의 쥐의50%를 치사로부터 방어하는 용량으로 계산된다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(이하 "활성 화합물"로 지칭함)은 박테리아 또는 원생동물 감염의 치료 또는 예방에 있어서 경구, 비경구, 국소 또는 직장의 경로를 통해 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물을, 비록 치료 대상의 종, 체중, 상태 및 선택된 특정 투여 경로에 의존하여 편차가 필연적으로 발생할 것이라 하더라도, 1 회 또는 분할 투여 방식으로(즉, 하루에 1 내지 4 회 투여) 하루에 약 0.2 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일의 투여량 범위에서 투여하는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 약 4 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일 범위의 투여량 수준을 가장 바람직하게 적용한다. 그럼에도 불구하고 처리되는 포유동물, 어류 또는 조류의 종 및 그것들의 상기 약물에 대한 개별적인 응답, 및 이러한 투여가 이루어질 때 선택한 약제의 형태 및 복용 기간 및 간격에 의존하여 편차가 발생할 수 있다. 몇몇 경우에는, 상기 언급된 범위의 최저 수준치 이하가 보다 더 적절할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 보다 많은 투여량이, 이러한 많은 투여량이 하루에 걸친 투여를 위해 우선 몇 개의 작은 투여량으로 분할된다는 조건하에, 다른 해로운 부작용을 야기하지 않은 채 적용될 수 있다.
활성 화합물을 상기 언급된 경로에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있고, 이러한 투여는 단일 또는 다수의 투여로 이루어질 수 있다. 보다 특별히, 활성 화합물을 광범위하게 다른 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 함당정제, 구내정, 견고한 사탕, 파우더, 스프레이, 크림, 살브, 좌약, 젤리, 젤, 페이스트, 로숀, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 일릭서, 시럽등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 비활성 담체와 결합시켜 투여할 수 있다. 이러한 담체로는 고형 희석제 또는 충진제, 무균 수성 배지 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 더구나 경구용의 약학 조성물을 적절하게 감미하고/하거나 향을 첨가할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 이러한 투여의 형태에서 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 미소결정성 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신을 함유하는 정제가, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께, 다양한 분산제, 예컨대 전분(특히 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 살리케이트와 함께 적용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 라우릴 황산나트륨 및 활석이 종종 정제화 목적으로 매우 유용하다. 또한 유사한 형태의 고형 조성물이 젤라틴 캡슐내의 충진제로서 적용될 수 있다; 또한 이와 관련하여 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 일릭서가 경구 투여에 필요한 경우, 활성 화합물은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 조합물과 같은 희석제와 함께, 다양한 감미제 또는 방향제, 착색 물질 또는 염료, 및, 필요한 경우, 유화제 및/또는 현탁제와 결합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩기름 또는 프로필렌 글리콜 수용액중의 활성 화합물 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 필요에 따라 적합하게 완충되어야 하고(바람직하게는 pH 8 초과) 희석액을 우선 등장액이 되게 해야한다. 이들수용액은 정맥내 주사 목적으로 적합하다. 오일상 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적으로 적합하다. 무균 상태하에 모든 이러한 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준의 약학적 기술에 의해 용이하게 달성된다.
또한, 본 발명의 활성 화합물을 국소적으로 투여하는 것이 가능하고 이는 표준의 약학적 실시에 따라 크림, 젤리, 젤, 페이스트, 패치, 연고 등의 방법으로 이루어질 수 있다.
인간이 아닌 다른 동물, 예컨대 소 또는 가축에게 투여하는 경우, 활성 화합물을 동물들의 먹이로서 또는 물약 조성물로 경구적으로 투여될 수 있다.
또한 활성 화합물은 리포좀 운반계, 예컨대 소형 단일라멜라 소낭, 대형 단일라멜라 소낭, 다중라멜라 소낭의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
또한 활성 화합물은 목적하는 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메트아크릴아미드 페닐, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신이 포함될 수 있다. 더욱이, 활성 화합물은 약물의 조절된 방출을 수행하는데 유용한 일군의 생분해 중합체, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부틸산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체와 결합될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정한 구현예를 설명하지만, 본 발명이 구체적으로 예시된 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
화학식 XIII(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α또는 β; R
4
는 니트로메틸; 및 R
6
는 에틸)
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(76 μL, 0.5 mmol)을 아세토니트릴 2 mL중의 화학식 VII의 화합물(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α; R3은 이미다졸카보닐; R4는 수소; 및 R6는 에틸)(71 mg, 0.1 mmol) 및 니트로메탄(76 μL, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다.
생성되는 용액을 질소하에서 1.5 시간동안 환류하였다. 에틸 아세테이트(10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 유기층을 이수소 인산 나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매의 증발후 수득된 잔사를 실리카 겔(TLC, 5% MeOH-0.5% NH4OH-CH2Cl2)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(C-8 메틸 α) 19 mg(29%); MS m/e 655 (M+1) 및 표제 화합물(C-8 메틸 β) 11 mg(17%); MS m/e 655 (M+1)을 수득하였다.
실시예 2
화학식 VI(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α또는 β; 및 R
6
는 에틸)
1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(90 μl, 0.61 mmol)을 무수 아세토니트릴 120 ml중의 화학식 VII의 화합물(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α; R3은 이미다졸카보닐; R4는 수소; 및 R6는 에틸)(4.30 g, 6.1 mmol) 용액에 첨가하였다.
용액을 4 시간동안 환류하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(1% 메탄올-0.5% 트리에틸아민-메틸 3급-부틸 에테르)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(C-8 메틸 α) 2.44 g(67%) 및 표제 화합물(C-8 메틸 β) 643 mg(18%); MS m/e 594 (M+1)을 수득하였다.
실시예 3
화학식 V(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α; 및 R
6
는 에틸)
화학식 VI의 화합물(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α; 및 R6는 에틸)(555 mg, 0.94 mmol)을 에틸렌 40 ml중에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 트리메틸실릴 아지드(메틸렌 클로라이드중의 1M 염화주석(IV) 744 μL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응물을 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하여 급냉하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔사를 크로마토그래피하여 표제 화합물 410 mg(69%); MS m/e 637 (M+1)을 수득하였다.
실시예 4
화학식 X(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α; R
6
는 에틸; 및 R
7
은 메틸) 및 화학식 XVIII(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α; R
6
는 에틸; 및 R
7
은 메틸)
린들러(Lindlar) 촉매(25 mg)를 에탄올 5 ml중의 화학식 V(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α; 및 R6는 에틸)(25 mg, 0.039 mmol)의 화합물의 용액에 첨가하고, 생성되는 용액을 실온에서 2 시간동안 수소압 20 psi로 파르 진탕기(Parr shaker)에서 수소화하였다. 용액을 셀라이트로 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 테트라하이드로푸란 2 ml중에 용해시키고 4℃에서 밤새 피리딘 50 μl 및 아세트산 무수물 50 μl로 처리하였다. 용매 및 과량의 시약을 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서(5% 메탄올-0.5% NH4OH-CH2Cl2) 크로마토그래피하여 화학식 X의 화합물 6.6 mg(26%);MS m/e 653 (M+1) 및 화학식 XVIII의 화합물 2.7 mg(11%);MS m/e 653 (M+1)을 수득하였다.
실시예 5
화학식 XXIX(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α; R
5
는 α-메틸; 및 R
6
는에틸) 화학식 XXXV(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α; 및 R
6
는 에틸)
린들러 촉매(137 mg)를 에탄올 15 ml중의 화학식 V의 화합물(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α; 및 R6는 에틸)(137 mg, 0.215 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 수소압 20 psi하에 2 시간동안 수소화하였다. 용액을 셀라이트로 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란 5 ml에 용해시키고 빙욕에서 냉각하였다. 트리에틸아민(85μL, 0.611 mmol, 2.84 당량) 및 포스겐(톨루엔중의 1.93 M 용액 0.25 ml, 0.483 mmol, 2.24 당량)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 25 ml로 희석하고 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다.
황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 이어서 잔사를 디메틸포름아미드 2 ml중에 용해시키고 무수 하이드라진(67μL, 2.15 mmol. 10 당량)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 60℃에서 6 시간동안 가열하였다. 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하고 잔사를 SiO2(5% 메탄올-0.5% NH4OH-CH2Cl2)상에서 크로마토그래피하여 2개의 주된 분획을 수득하였다. 제 1 분획을 SiO2(7.5% 메탄올-0.75% NH4OH-CH2Cl2)상에서 추가로 크로마토그래피하여 화학식 XXIX의 화합물 9 mg(7%);MS m/e 627(M+1)을 수득하였다.
제 2 분획을 SiO2(5% 메탄올-5% 트리에틸아민메틸 3급-부틸 에테르)상에서 추가로 크로마토그래피하여 화학식 XXXV의 화합물 12 mg(9%);MS m/e 627을 수득하였다.
실시예 6
화학식 L(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α; R
5
는 α-메틸; 및 R
6
는 에틸)
톨루엔 1 ml중의 화학식 XXIX의 화합물(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α; R5는 메틸; 및 R6는 에틸)(12 mg, 0.027 mmol) 및 3-(퀴놀린-4-일)프로피온알데하이드(10 mg, 0.054 mmol)을 90℃로 14 시간동안 가열하였다. 톨루엔을 감압하에 제거하고, 잔사를 메탄올 1 mL에 용해시켰다. 시아노붕소수소화 나트륨(16.9 mg, 0.27 mol) 및 아세트산 (25μL, 0.43 mmol)을 첨가하고, 생성되는 용액을 실온에서 46 시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔(TLC, 5% 메탄올-0.5% NH4OH-메틸렌 클로라이드)에서 크로마토그래피하여 담황색 유리질 13 mg을 수득하였다. 이 물질을 추가로 실리카겔(TLC, 5% MeOH-5% 트리에틸아민-메틸 3급-부틸에테르)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 10 mg(47%); MS m/e 839 (M+1)를 수득하였다.
실시예 7
화학식 XI(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α; R
6
는 에틸; 및 R
7
은 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부틸) 및 화학식 XIX(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α; R
6
는 에틸; 및 R
7
은 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부틸)
린들러 촉매(137 mg)를 에탄올 15 mL중의 화학식 V의 화합물(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α; 및 R6는 에틸)(137 mg, 0.215 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성되는 용액을 수소압 20 psi에서 2 시간동안 수소화하였다. 용액을 셀라이트로 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란 5 ml에 용해시키고 빙욕에서 냉각하였다. 트리에틸아민(85μL, 0.611 mmol, 2.84 당량) 및 톨루엔중의 포스겐 용액(1.93 M 용액 250μL, 0.483 mmol, 2.24 당량)을 첨가하였다. 용액을 0℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 25 ml로 희석하고 탄산수소나트륨 포화용액 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디메틸포름아미드 2 ml에 용해시키고 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부틸아민(139 mg, 0.645 mmol)을 첨가하였다.
용액을 60℃에서 6 시간동안 가열하였다. 디메틸포름아미드를 감압하에 증발시키고 잔사를 실리카겔(TLC 5% MeOH-0.5% NH4OH-CH2Cl2)에서 크로마토그래피하였다. 극성이 덜한 분획을 추가로 준비된 SiO2TLC(7.5% 메탄올-0.75% NH4OH-CH2Cl2)상에서 크로마토그래피하여 화학식 XI의 화합물 5 mg (3%);MS m/e 853 (M+1)을 수득하였다.
극성이 더한 분획을 추가로 실리카겔(TLC, 5% MeOH-5% 트리에틸아민-메틸 3급-부틸에테르)에서 크로마토그래피하여 화학식 XIX의 화합물 12 mg(7%);MS m/e 853 (M+1)을 수득하였다.
실시예 7B
화학식 XXV(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α; R
6
는 에틸; 및 R
7
은 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부틸)
톨루엔 1 ml 중의 화학식 XI의 화합물(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α; R6는 에틸; 및 R7은 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부틸)(35 mg, 0.041 mmol) 및 수산화칼륨 3.5 mg의 용액을 90℃에서 1 시간동안 가열하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 수상을 정제된 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(TLC 10% MeOH-CH2Cl2)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 15 mg(43%);MS m/e 853을 수득하였다.
실시예 8
화학식 XI(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 수소; C-8 메틸은 α; R
6
는 에틸; 및 R
7
은 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부틸)
화학식 XI의 화합물(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α; R6는 에틸; 및 R7은 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-부틸)(6 mg, 7 mmol)을 메탄올중에 1 시간동안 가온하였다. 이어서 메탄올을 증발시키고 잔사를 실리카겔(TLC 10%-MeOH-1% NH4OH-CH2Cl2)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 4 mg(70%);MS m/e 812 (M+1)를 수득하였다.
실시예 9
화학식 XXVI(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α또는 β; R
5
는 메틸; 및 R
6
는 에틸)
화학식 VI의 화합물(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α또는 β; 및 R6은 에틸)(54 mg, 0.091 mmol)을 디클로로메탄 5 ml중에 용해시키고 드라이아이스-아세톤욕에서 냉각하였다. 트리메틸실릴 이소티오시아네이트(128μL, 0.91 mmol) 및 염화주석(IV)용액(메틸렌 클로라이드중의 1M 용액 137μL)을 첨가하고 생성되는 용액을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 이어서 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매의 증발후 수득된 잔사를 실리카겔(헥산:아세톤=2:1)에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 10 mg(17%);MS m/e 653을 수득하였다.
실시예 10
화학식 XIV(a는 1; R
1
은 메틸; R
2
는 아세틸; C-8 메틸은 α; R
6
는 에틸; 및 R
7
은 프로파길)
화학식 VI의 화합물(a는 1; R1은 메틸; R2는 아세틸; C-8 메틸은 α또는 β; 및 R6은 에틸)(118 mg, 0.2 mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 10 ml에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 프로파길 알콜(35 μL, 0.6 mmol) 및 메틸렌 클로라이드중의 1M 염화주석(IV)용액(220 μL, 0.22 mmol)을 첨가하고 용액을 밤새 실온으로 서서히 가온하였다. 반응을 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하여 급냉시키고 메틸렌 클로라이드 용액을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 메틸렌 클로라이드 증발 후 수득된 잔사를 실리카겔(TLC 5% 메탄올-2.5% 트리에틸아민-메틸 3급-부틸에테르)에서 크로마토그래피하였다. 적당량의 밴드를 5% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 추출하고 다시 크로마토그래피(10% 아세톤-헥산)하여 표제 화합물 6 mg(5%);MS m/e 649 (M+1)를 수득하였다.
Claims (24)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 식에서,10 번과 11 번 위치 사이의 점선은 선택적인 이중 결합을 나타내고;a는 0 또는 1이고;R1은 수소, 또는 플루오로, 시아노, R7, R7O2C, R7C(O)NH 또는 R7S(O)n에의해 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬(이때, n은 0,1 또는 2이고; R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 1 내지 3 개의 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 또는 R8OC(O)2에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;R3은 아미노, 시아노, N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, R10NHNHC(O)NH, R10ONHC(O)NH, R10O, R10OC(O)NH, R10S(O)n, R10포스포아미도, R10설폰아미도, SH 또는 R10S(이때, n은 상기 정의된 바와 같고; R10은(C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬인 (C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O),R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R3은 R12R13N(이때, R12및 R13은 각각 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다)이고;R4는 수소, 또는 1 내지 2 개의 니트로, 시아노, R14C(O) 또는 R14OC(O)로 선택적으로 치환된 메틸이거나, 또는 R4는 N3, R14O, R14NH 또는 R14S(이때, R14는 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴 (C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4는 R15N(C1-C6)알킬(이때, R15는 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다)이고;X는 산소 또는 NOR16(이때, R16은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;R5는 수소 또는 메틸이거나; 또는R3및 R4는 이들이 결합된 탄소와 함께 하기 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있고;화학식 II[상기 식에서,질소와 W 사이의 점선은 선택적인 이중 결합을 나타내고;W는 C=O, C=S, SO2또는 C=NR10(이때, R10은 상기 정의된 바와 같다)이고;Y는 산소, 황 또는 NR17(이때, R17은 수소, R19, R19O 또는 R19NH(이때, R19는 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C5-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다))이고;R18은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬(이때, 아릴기 및 헤테로아릴기는 선택적으로 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R20R21N, R20C(O), R20OC(O),R20C(O)O, R20C(O)NH, R20NHC(O), R20R21NC(O) 및 R20OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R20및 R21은 각각 수소, (C6-C10)아실, (C5-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기는 하이드록시 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C5-C10)사이클로알케닐이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)사이클로알케닐 또는 아릴(이때, 아릴기는 알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)에 의해 선택적으로 치환된 (C2-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이다]단, R17및 R18중 적어도 하나는 수소이고; 10 번과 11 번 위치 사이의 점선이 이중 결합일 때, R4는 수소이고; a가 0일 때, R1은 수소이다.
- 제 1 항에 있어서,a가 1이고; R1이 (C1-C10)알킬인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R2가 수소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R3이 N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH 또는 R10NHNHC(O)NH인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R4가 수소, R14NH 또는 R14S인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R6이 에틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,W가 C=O 이고; Y가 NR17인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,a가 1이고; R1이 (C1-C10)알킬이고; R2가 수소이고; R3이 N3, R10NH, R10C(O), R10NHC(O)NH 또는 R10NHNHC(O)NH이고; R4가 수소, R14NH 또는 R14S이고; R6이 에틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,a가 1이고; R1이 (C1-C10)알킬이고; R2가 수소이고; R3및 R4가 이들이 결합된 탄소와 함께 화학식 II의 화합물을 형성하고; W가 C=O이고; Y가 NR17인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물:11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-12,11-(이미노카보닐(2-3-(4-퀴놀리닐)프로필)하이드라조노))-3-옥소에리트로마이신;11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-12-이미노카보닐((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸이미노))-3-옥소에리트로마이신;11,12-디데옥시-11,12-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노-5일)옥시)-6-O-메틸-10-이미노카보닐((4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸이미노))-3-옥소에리트로마이신;11-데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-1,2-에놀-1,12-사이클릭에테르-2'-아세테이트;11-데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-8-에피-3-옥소에리트로마이신-1,2-에놀-1,12-사이클릭에테르-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-아지도-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-아지도-6-O-메틸-3-옥소-8-에피에리트로마이신-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-아미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-아미노-6-O-메틸-3-옥소-8-에리트로마이신-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-아세트아미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-11,12-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-10-β-아지도-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-11,12-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-10-β-아미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-11,12-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-10-β-아세트아미노-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-3-옥소-12,11-(이미노카보닐하이드라조노)에리트로마이신-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-11,12-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-10-β-이미노카보닐하이드라조노-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;11,12-디데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-이소티오시아네이토-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;11-데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-12-β-프로파길옥시-6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신-2'-아세테이트;11-데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-11-니트로메틸-3-옥소에리트로마이신-1,2-에놀-1,12-사이클릭에테르-2'-아세테이트; 및11-데옥시-10,11-디데하이드로-3-데((2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)옥시)-6-O-메틸-11-니트로메틸-8-에피-3-옥소에리트로마이신-1,2-에놀-1,12-사이클릭에테르-2'-아세테이트.
- 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 박테리아 감염, 원생동물 감염, 및 포유동물, 어류 또는 조류의 박테리아 감염 또는 원생동물 감염에 관련된 질환으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제 11 항에 있어서,질환이 하기 질환으로부터 선택되는 약학 조성물:스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자, 모라셀라 카타랄리스, 스타필로코커스 아우레우스 또는 펩토스트렙토코커스 종에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염 및 유양돌기염; 스트렙토코커스 파이오진스, C군 및 G군 스트렙토코커스, 클로스트리디움 디프테리아 또는 액티노바실러스 헤모리티컴에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스 열 및 사구체염; 미코플라즈마 뉴모니아, 레지오넬라 뉴모필라, 스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 스타필로코커스 아우레우스, 코아귤래이즈-양성 스타필로코커스(예컨대 스타필로코커스 에피데르미디스, 스타필로코커스 헤모리티커스 등), 스트렙토코커스 파이오진스, 스트렙토코커스 아갈락티애, 스트렙토코커스 C군 내지 F군(미세 콜로니 스트렙토코커스), 비리단스 스트렙토코커스, 코리네박테리움 미누티시멈, 클로스트리디움 종, 또는 바르토넬라 헨셀레에 의한 감염과 관련된 비복합성 피부 및 연조직 감염, 농양 및 골수염, 및 산욕열; 스타필로코커스 사프로피티커스 또는 엔테로코커스 종에 의한 감염과 관련된 비복합성 급성 요로계 감염; 요도염 또는 경부염; 클라미디아 트래코마티스, 헤모필러스 두크레이, 트레포네마 팔리덤, 우레아플라즈마 우레아리티컴 또는 네세리아 고노레아에 의한 감염과 관련된 성 감염성 질환; 스트렙토코커스 아우레우스(식중독 및 독성 쇼크 증후군), 또는 A, B 및 C군 스트렙토코커스에 의한 감염과 관련된 독성 질환; 헬리코박터 필로리에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레커렌티스에 의한 감염과 관련된 전신성 열 증후군; 보렐리아 버그도르페리에 의한 감염과 관련된 라임 질환; 클라미디아 트래코마티스, 네세리아 고노레아, 스트렙토코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토코커스 파이오진스, 헤모필러스 인플루엔자 또는 리스테리아 종에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 미코박테리움 아비움 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레에 의한 감염과 관련된 산재한 미코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질환; 캠필로박터 에유니에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리디움 종에 의한 감염과 관련된 장의 프로토조아; 비리단스 스트렙토코커스에 의한 감염과 관련된 치아 감염; 보르데텔라 페르터시스에 의한 감염과 관련된 만성 기침; 클로스트리디움 퍼프린젠 또는 박테로이드 종에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 헬리코박터 필로리 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염과 관련된 동맥경화증 또는 심혈관 질환; 파스테우렐라 헤몰리티카, 파스테우렐라 멀토시다, 미코플라즈마 보비스, 또는 보르데텔라 종에 의한 감염과 관련된 소의 호흡기 질환; 대장균 또는 원생동물에 의한 감염과 관련된 소의 소화기 질환, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 우베리스, 스트렙토코커스 아갈락티애, 스트렙토코커스 디스갈락티애, 클렙실라 종, 코리네박테리움 또는 엔테로코커스 종에의한 감염과 관련된 젖소의 유선염; 액티노바실러스 플레우로, 파스테우렐라 멀토시다 또는 미코플라즈마 종에 의한 감염과 관련된 돼지의 호흡기 질환; 대장균, 로소니아 인트라셀룰라리스, 살모넬라 또는 세르펄리나 히오다이신테리애에 의한 감염과 관련된 돼지의 소화기 질환; 푸소박테리움 종에 의한 감염과 관련된 소의 족괴; 대장균에 의한 감염과 관련된 소의 유선염, 푸소박테리움 네크로포럼 또는 박테로이드 노도서스에 의한 감염과 관련된 소의 거친 우종; 모라셀라 보비스에 의한 감염과 관련된 소의 분홍눈; 원생동물에 의한 감염과 관련된 소의 조기 유산; 대장균에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 요로 감염; 스타필로코커스 에피데르미디스, 스타필로코커스 인터미디어스, 코아귤래이즈-음성 스타필로코커스 또는 파스테우렐라 멀토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 피부 및 연조직 감염; 알칼리진스 종, 박테로이드 종, 클로스트리디움 종, 엔테로박터 종, 유박테리움, 펩토스트렙토코커스, 포르피로모나스 또는 프레보텔라에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 치아 또는 구강 감염.
- 포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 제 1 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 박테리아 감염, 원생동물 감염, 및 상기 포유동물, 어류 또는 조류의 박테리아 감염 또는 원생동물 감염에 관련된 질환으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.
- 제 13 항에 있어서,질환이 하기 질환으로부터 선택되는 방법:스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자, 모라셀라 카타랄리스, 스타필로코커스 아우레우스 또는 펩토스트렙토코커스 종에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염 및 유양돌기염; 스트렙토코커스 파이오진스, C군 및 G군 스트렙토코커스, 클로스트리디움 디프테리아 또는 액티노바실러스 헤모리티컴에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스 열 및 사구체염; 미코플라즈마 뉴모니아, 레지오넬라 뉴모필라, 스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 스타필로코커스 아우레우스, 코아귤래이즈-양성 스타필로코커스(예컨대 스타필로코커스 에피데르미디스, 스타필로코커스 헤모리티커스 등), 스트렙토코커스 파이오진스, 스트렙토코커스 아갈락티애, 스트렙토코커스 C군 내지 F군(미세 콜로니 스트렙토코커스), 비리단스 스트렙토코커스, 코리네박테리움 미누티시멈, 클로스트리디움 종, 또는 바르토넬라 헨셀레에 의한 감염과 관련된 비복합성 피부 및 연조직 감염, 농양 및 골수염, 및 산욕열; 스타필로코커스 사프로피티커스 또는 엔테로코커스 종에 의한 감염과 관련된 비복합성 급성 요로계 감염; 요도염 또는 경부염; 클라미디아 트래코마티스, 헤모필러스 두크레이, 트레포네마 팔리덤, 우레아플라즈마 우레아리티컴 또는 네세리아 고노레아에 의한 감염과 관련된 성 감염성 질환; 스트렙토코커스 아우레우스(식중독 및 독성 쇼크 증후군), 또는 A, B 및 C군 스트렙토코커스에 의한 감염과 관련된 독성 질환; 헬리코박터 필로리에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레커렌티스에 의한 감염과 관련된 전신성 열 증후군; 보렐리아 버그도르페리에 의한 감염과 관련된 라임 질환; 클라미디아 트래코마티스, 네세리아 고노레아, 스트렙토코커스아우레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토코커스 파이오진스, 헤모필러스 인플루엔자 또는 리스테리아 종에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 미코박테리움 아비움 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레에 의한 감염과 관련된 산재한 미코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질환; 캠필로박터 에유니에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리디움 종에 의한 감염과 관련된 장의 프로토조아; 비리단스 스트렙토코커스에 의한 감염과 관련된 치아 감염; 보르데텔라 페르터시스에 의한 감염과 관련된 만성 기침; 클로스트리디움 퍼프린젠 또는 박테로이드 종에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 헬리코박터 필로리 또는 클라미디아 뉴모니아에 의한 감염과 관련된 동맥경화증 또는 심혈관 질환; 파스테우렐라 헤몰리티카, 파스테우렐라 멀토시다, 미코플라즈마 보비스, 또는 보르데텔라 종에 의한 감염과 관련된 소의 호흡기 질환; 대장균 또는 원생동물에 의한 감염과 관련된 소의 소화기 질환, 스타필로코커스 아우레우스, 스트렙토코커스 우베리스, 스트렙토코커스 아갈락티애, 스트렙토코커스 디스갈락티애, 클렙실라 종, 코리네박테리움 또는 엔테로코커스 종에 의한 감염과 관련된 젖소의 유선염; 액티노바실러스 플레우로, 파스테우렐라 멀토시다 또는 미코플라즈마 종에 의한 감염과 관련된 돼지의 호흡기 질환; 대장균, 로소니아 인트라셀룰라리스, 살모넬라 또는 세르펄리나 히오다이신테리애에 의한 감염과 관련된 돼지의 소화기 질환; 푸소박테리움 종에 의한 감염과 관련된 소의 족괴; 대장균에 의한 감염과 관련된 소의 유선염, 푸소박테리움 네크로포럼 또는 박테로이드 노도서스에 의한 감염과 관련된 소의 거친 우종; 모라셀라 보비스에 의한 감염과 관련된 소의 분홍눈; 원생동물에 의한 감염과 관련된 소의 조기 유산; 대장균에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 요로 감염; 스타필로코커스 에피데르미디스, 스타필로코커스 인터미디어스, 코아귤래이즈-음성 스타필로코커스 또는 파스테우렐라 멀토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 피부 및 연조직 감염; 알칼리진스 종, 박테로이드 종, 클로스트리디움 종, 엔테로박터 종, 유박테리움, 펩토스트렙토코커스, 포르피로모나스 또는 프레보텔라에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 치아 또는 구강 감염.
- 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물의 암을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제 15 항에 있어서,암이 비소세포폐암인 약학 조성물.
- 포유동물에게 치료 효과량의 제 1 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물의 암을 치료하는 방법.
- 제 17 항에 있어서,암이 비소세포폐암인 방법.
- 하기 화학식 XXXXI의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 XXXXI상기 식에서,10 번과 11번 위치 사이의 점선은 선택적 이중 결합을 나타내고;a는 0 또는 1 이고;R1은 수소, 또는 플루오로, 시아노, R7, R7O2C, R7C(O)NH 또는 R7S(O)n에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬(이때, n은 0, 1 또는 2이고; R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O),R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;R3은 N3, R10NH, R10C(O)NH, R10NHC(O)NH, R10NHC(S)NH, R10NHNHC(O)NH, R10ONHC(O)NH 또는 R10OC(O)NH(이때, R10은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이거나, 또는 R3은 R11(C2-C4)알키닐(이때, R11은 (C1-C6)알킬, (C6-C10)알킬(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다)이거나, 또는 R3은 R12R13N(이때, R12및 R13은 각각 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이다)이고;X는 산소 또는 NOR16(이때, R16은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C5-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;R5는 수소 또는 메틸이고;R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기는 하이드록시 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C5-C10)사이클로알케닐이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)사이클로알케닐 또는 아릴(이때, 아릴기는 알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)에 의해 선택적으로 치환된 (C2-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;단, a가 0일 때, R1은 수소이다.
- 치료 효과량의 제 19 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 박테리아 감염, 원생동물 감염, 및 포유동물, 어류 또는 조류의 박테리아 감염 또는 원생동물 감염에 관련된 질환으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 치료 효과량의 제 19 항의 화합물을 포유동물, 어류 또는 조류에게 투여함을 포함하는, 박테리아 감염, 원생동물 감염, 및 포유동물, 어류 또는 조류의 박테리아 감염 또는 원생동물 감염에 관련된 질환으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.
- 하기 화학식 XXXXII의 화합물:화학식 XXXXII상기 식에서,a는 0 또는 1이고;R1은 수소, 또는 플루오로, 시아노, R7, R7O2C, R7C(O)NH 또는 R7S(O)n에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬(이때, n은 0, 1 또는 2이고; R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;R3은 NH2, N3, O=C=N 또는 S=C=N이고;X는 산소 또는 NOR16(이때, R16은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;R5는 수소 또는 메틸이고;R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기는 수소 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C5-C10)사이클로알케닐이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)사이클로알케닐 또는 아릴(이때, 아릴기는 알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)에 의해 선택적으로 치환된 (C2-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
- 하기 화학식 XXXXIII의 화합물:화학식 XXXXIII상기 식에서,a는 0 또는 1이고;R1은 수소, 또는 플루오로, 시아노, R7, R7O2C, R7C(O)NH 또는 R7S(O)n에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬(이때, n은 0, 1 또는 2이고; R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 1 내지 3 개의 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 또는 R8OC(O)2에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;R3은 NH2또는 N3이고;X는 산소 또는 NOR16이고(이때, R16은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐,(C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 및 R8OC(O)2로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;R5는 수소 또는 메틸이고;R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기는 수소 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C5-C10)사이클로알케닐이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)사이클로알케닐 또는 아릴(이때, 아릴기는 알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)에 의해 선택적으로 치환된 (C2-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
- 하기 화학식 VI의 화합물:화학식 VI상기 식에서,a는 0 또는 1 이고;R1은 수소, 또는 플루오로, 시아노, R7, R7O2C, R7C(O)NH 또는 R7S(O)n에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C10)알킬(이때, n은 0, 1 또는 2이고; R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C12)알케닐, (C2-C12)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로사이클로알킬 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬이고; 이들알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴기는 1 내지 3 개의 할로겐, (C1-C3)알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, R8R9N, R8C(O), R8C(O)O, R8OC(O), R8C(O)NH, R8NHC(O), R8R9NC(O) 또는 R8OC(O)2에 의해 선택적으로 치환되고; R8및 R9는 각각 수소, 또는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이다)이고;R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고;R5는 수소 또는 메틸이고;R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬티오(C1-C6)알킬(이때, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시기는 수소 및 할로겐으로부터 각각 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다)이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C5-C10)사이클로알케닐이거나, 또는 R6은 (C1-C6)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C3-C10)사이클로알킬, (C5-C10)사이클로알케닐 또는 아릴(이때,아릴기는 알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다)에 의해 선택적으로 치환된 (C2-C8)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴이다.
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