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KR20010080692A - 천연 식물 향유를 이용한 암 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

천연 식물 향유를 이용한 암 치료용 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20010080692A
KR20010080692A KR1020017007017A KR20017007017A KR20010080692A KR 20010080692 A KR20010080692 A KR 20010080692A KR 1020017007017 A KR1020017007017 A KR 1020017007017A KR 20017007017 A KR20017007017 A KR 20017007017A KR 20010080692 A KR20010080692 A KR 20010080692A
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KR
South Korea
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pharmaceutical composition
perfume oil
plant
plant perfume
compound
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Withdrawn
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KR1020017007017A
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English (en)
Inventor
스티븐 엠. 베세트
에삼 이. 에난
Original Assignee
스티븐 엠. 베셋트
에코스마르트 테크놀로지스, 인코포레이티드
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Publication date
Application filed by 스티븐 엠. 베셋트, 에코스마르트 테크놀로지스, 인코포레이티드 filed Critical 스티븐 엠. 베셋트
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Abstract

본 발명은 천연 또는 합성된 식물 향유, 또는 그의 혼합물 또는 유도체를 함유하는, 포유동물의 연부조직 암을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

천연 식물 향유를 이용한 암 치료용 조성물 및 방법{Cancer Treatment Composition and Method Using Natural Plant Essential Oils}
<관련 출원에 대한 상호 참고문헌>
본 출원은 1998년 12월 7일자로 출원된 미국 가출원 제60/111,271호의 이익을 청구하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다.
유방암은 유방 상피 세포의 증식성 질환이며, 에스트로겐은 세포 배양물 및 생쥐 모두에서 이들 세포의 증식을 자극하는 것으로 밝혀졌다(Soto and Sonnenschein, 1985; Osborne, 1988). 크세노에스트로겐(xenoestrogen)은 에스트로겐 수용체(ER)에 결합하여 이를 활성화시킴으로써 세포 증식을 자극한다고 보고되었다(Miller et al., 1993; Hoffman, 1992). 지난 20 또는 30년간 유방암의 발병률은 지속적으로 증가하였으며, 그 경향은 에스트로겐 반응성 종양에서의 증가율, 여성 노인에서의 지속적인 증가, 및 선진국과 개발도상국에서의 환자수 증가에의해 특성화된다(Harris et al., 1992). 1973년과 1980년 사이에, 미국에서 유방 방병률은 50세 미만 여성의 경우 8% 증가한 반면, 50세 이상 여성의 경우에는 32.1%나 증가하였다(Ries et al., 1991). 이러한 발병률의 증가는 환경에 유기염소 살충제 잔기(크세노에스트로겐)가 축적되는 역사적 패턴과 일치한다(Mussalo-Rauhammaa et al., 1990; Wolff et al., 1993, Davis et al., 1993). 또한, 유방암은 여성의 암 사망 원인 중 2번째이며, 1988년에는 유방암에 의해 43,900명이 추가로 사망할 것이라고 추정되었다. 환경 에스트로겐 또는 내분비 교란물질은 병인학 또는 유방암 촉진에 기능할 것이라고 제안되었다(Davis et al., 1993; Dewailly et al., 1995). 크세노에스트로겐이 에스트로겐 생성 및 물질대사에 영향을 미치고 유방암을 유발하는 위험 인자 중 하나라는 환경적 증거가 있다(Nelson, 1974; Berthois et al., 1986; Henderson et al., 1993; Jobling et al., 1996; Dees et al., 1997). 유방암 발병 원인의 30%를 차지하는, 상기 암에 대한 위험 인자(Henderson et al., 1993)로 알려진 것의 대부분은 에스트로겐 및 크세노에스트로겐과 같은 생식성 화학물질에 일생동안 노출되는 것과 관련되어 있다.
증가된 에스트로겐의 양 및 환경 크세노에스트로겐에 대한 증가된 노출의 결과로 포유동물의 연부조직 암이 매년 증가하는 것은 명백한 것 같다. 예를 들면, 미국에서만도 폐경기의 여성에게 에스트로겐을 처방하는 경우가 급격히 증가하여 현재는 매년 50,000,000 건의 처방전이 발행되는 것으로 추정되고 있다. 이와 같이 에스트로겐의 이용이 증가하는 것은 부분적으로는 젊은 여성 및 중년 여성에게 유방암이 발생할 위험성이 높아진다는 것을 의미한다. 에스트로겐은 모든 포유동물에 존재하는 것이며, 난소, 자궁, 유방 등과 같은 여성의 생식 기관에 필수적이다. 한편, 남성의 경우에는 에스트로겐이 정자의 생성 및 성숙에 필요하다. 여성에게 에스트로겐 처방을 남용하는 것은 연부조직 암, 특히 유방암의 발병에 부분적으로 책임이 있다. 따라서, 여성에게서 에스트로겐의 부작용을 상쇄시키거나 중화시키는 것은 바람직하다.
미국에서 현재 FDA가 승인한 치료제(예를 들면, 타목시펜)는 일부 여성 집단에서 에스트로겐의 부작용을 상쇄시키는 효과가 있다. 불행하게도, 치료는 전체적으로 효과를 나타내지 않으며, 그 자체로 자궁암과 같은 부가의 건강 관련 문제를 초래할 수 있다. 따라서, 현행 치료를 더욱 효과적으로 만들 수 있는 화합물을 찾아내거나, 현행 치료법과 병행하거나 현행 치료법을 대신할 수 있는 것을 찾아낸다면, 상기와 같은 부작용을 완화시키거나 심지어 제거할 수도 있을 것이다. 대체 치료법의 가능한 원천은 천연 무독성 화합물이다. 유리하게도, 이들 화합물은 더욱 안전하고 더욱 효과적인 치료를 제공할 것이라고 제안된다.
특정 모노테르페노이드 식물 향유(알파-테르핀올, 리날로올 및 리모넨)를 이용하는 것이 효능있는 유방암 치료법으로서 제안된다. 그러나, 이들 모노테르페노이드 화합물은 전체적으로 효과를 나타내지 않으며, 증식성 암 생성물의 억제 효과가 약한 것으로 증명되었다. 또한, 이 데이타는 이들 화합물이 에스트로겐의 작용을 상쇄시킬 수 있음을 증명하지 못한다. 이는 여성에게서 상기 생성물이 에스트로겐 보충과 어떻게 상호작용할 수 있는지 의문을 갖게 하다.
따라서, 포유동물 연부조직 암의 예방 또는 치료에 있어서 효과적으로 사용될 수 있는 무독성 성분을 함유하는 신규 제약 조성물에 대한 요구가 커지고 있다.
<발명의 요약>
본 발명의 제1 목적은 연부조직 암의 예방 또는 치료를 위해 천연 또는 합성된 특정 식물 향유, 또는 그의 혼합물 또는 유도체를 함유하는 신규 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적 및 기타 목적은, 합성에 의해 제조되거나 천연 자원으로부터 수득된 1종 이상의 식물 향유 화합물(그의 혼합물 또는 유도체 포함)을 함유하는 신규 제약 조성물에 관한 것인 본 발명에 의해 성취될 수 있다. 또한, 본 발명은 연부조직 암의 예방 또는 치료에 있어서 이와 같은 신규 제약 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 부가적인 목적 및 수반되는 이점은 하기의 상세한 설명에서 부분적으로 기재될 것이며, 또한 본 발명을 수행하거나 이용함으로써 배울 수 있다. 이 목적 및 이점은 첨부된 청구항에 특별히 인용된 배합물 및 수단에 의해 실현 및 수반될 수 있다. 상기 포괄적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 본 발명을 예시하고 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 청구한 바와 같이 제한하는 것으로 보아서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 일반적으로 식물 향유 화합물을 함유하는 치료에 효과적인 제약 조성물, 및 이를 이용하여 인간을 포함하는 포유 동물의 연부조직 암(예를 들면, 유방암)을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 문헌은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다. 모순되는 경우에는 정의를 포함하여 본원의 개시 내용이 우선할 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 1종 이상의 식물 향유 화합물(천연 또는 합성 공급원으로부터 유도된 식물 향유 화합물의 유도체 또는 혼합물 포함)을 포함하는, 암의 예방 또는 치료를 위한 신규 제약 성물을 제공한다.
본원에 개시된 구체적인 식물 향유 또는 그의 유도체에는 하나 이상의 산화된 잔기 또는 히드록실 관능성 잔기에 의해 치환된 모노시클릭, 카르보시클릭 6-원 고리 구조가 포함된다. 본 발명에 포함된 식물 향유의 예에는 알데히드 C16(순수), 아밀 신남산 알데히드, 아밀 살리실레이트, 아니스산 알데히드, 벤질 알콜, 벤질 아세테이트, 신남알데히드, 신남산 알콜, α-테르피네올, 카르바크롤, 카르베올, 시트랄, 시트로넬랄, 시트로넬롤, p-시멘, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 살리실레이트, 디프로필렌 글리콜, 유칼리프톨(시네올), 유게놀, 이소-유게놀, 갈락솔리드, 게라니올, 구아이아콜, 이오논, d-리모넨, 멘톨, 메틸 안트라닐레이트, 메틸 이오논, 메틸 살리실레이트, α-펠란드렌, 페니로얄(pennyroyal) 오일, 페릴알데히드, 1- 또는 2-페닐 에틸 알콜, 1- 또는 2-페닐 에틸 프로피오네이트, 피페로날, 피페로닐 아세테이트, 피페로닐 알콜, D-풀레곤, 테르피넨-4-올, 테르피닐 아세테이트, 4-tert 부틸시클로헥실 아세테이트, 백리향(thyme) 오일, 티몰, 트랜스-아네톨의 대사물, 바닐린, 및 에틸 바닐린 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 식물 향유 화합물은 공지되어 있고 다른 용도로 사용되고 있으며, 공지된 방법을 사용하여 당업계 숙련자가 제조할 수 있는 것이다.
본 발명의 상기 식물 향유 화합물은 상업적으로 구입할 수 있으며, 특정 식물 또는 나무로부터 용이하게 단리 및 정제하거나 종래의 기술을 이용하여 합성할 수 있다. 유리하게도, 이들 화합물은 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 용이하게 합성될 수 있다. 본 발명의 조성물을 비교적 용이하게 합성할 수 있다는 것은 이들 화합물의 대규모 생산에 있어서 막대한 이점이 있음을 의미한다.
치료 활성이 있는 본 발명의 식물 향유 화합물이 적합한 관능성(즉, 관능기)의 부가에 의해 변형 또는 유도체화되어 선택적인 생물학적 특성이 개선될 수 있음을 알게될 것이다. 그러한 변형 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 그 예에는 주어진 생물학적 구획(예를 들면, 혈액, 림프계, 중추신경계)으로의 생물학적 투입을 증가시키는 것, 경구 이용도를 증가시키는 것, 주사로 투여하기 위해 용해도를 증가시키는 것, 물질대사를 변화시키는 것 및 배설율을 변화시키는 것이 포함된다. 또한, 식물 향유 화합물은 환자의 체내에서 물질대사 또는 기타 생화학적 과정에 의해 원하는 치료적 활성 형태의 화합물로 생성되는 전구약물 형태로 변화될 수 있다. 전구약물 형태의 예에는 케탈, 아세탈, 옥심, 및 케톤 또는 알데히드기를 함유하는 히드라존 형태의 화합물이 포함된다.
또한, 치료 활성이 있는 본 발명의 식물 향유 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하여 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울 이성질체, 부분입체 이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체 이성질체 형태가 될 수 있다. 각각의 입체 이성질체 탄소는 R 또는 S 형태일 수 있다. 이들 화합물의 이와 같은 모든 이성질체는 본 발명의 실시범위 내에 포함된다.
본 발명의 조성물 및 방법은 1종 이상의 식물 향유 및 약제학상 허용되는 그의 염이 포함된 제약 조성물을 포함할 수 있으며, 상기 제약 조성물은 약제학상 허용되는 임의의 담체, 보조제 또는 비히클과 배합될 수 있다. "약제학상 허용되는 담체 또는 보조제"란 용어는 본 발명의 식물 향유와 함께 환자에 투여될 수 있고, 그의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며, 화합물의 치료량이 전달되도록 충분한 양이 투여되었을 때 무독성인 담체 또는 보조제를 의미한다.
본 발명 식물 향유의 약제학상 허용되는 염에는 약제학상 허용되는 무기산, 무기염기, 유기산 및 유기염기로부터 유도된 것이 포함된다. 적합한 산 염의 예에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헤사노에이트, 하이드로클로라이트, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 그 자체로 약제학상 허용되지는 않지만, 옥살산과 같은 다른 산도 본 발명의 화합물 및 약제학상 허용되는 그의 산부가염을 수득하는데 있어서 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염에는 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨), 알칼리 토금속(예를 들면, 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-4알킬)4+ 염이 포함된다. 또한, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 사원화 (quaternization)를 고려하고 있다. 수용성이나 지용성 또는 분산가능한 생성물도 상기 사원화에 의해 수득될 수 있다.
추가로, 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 약제학상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클에는 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, d.알파-토코페롤 풀리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트와 같은 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스 또는 시스템, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염, 또는 프로타민 술페이트와 같은 전해액, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 기재의 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(羊毛脂)가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 히드록시알킬시클로덱스트린(2- 및 3-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린, 또는 기타 가용화 유도체 포함)과 같은 화학적으로 변형된 유도체도 치료상 효과적인 본 발명 식물 향유 화합물의 전달을 증진시키기 위해 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있지만, 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다. 본 발명의 제약 조성물은 무독성이며 약제학상 허용되는 임의의 종래의 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 어떤 경우에는 제제의 pH를 약제학상 허용되는 산, 염기 또는 완충액으로 조절하여 제제화된 화합물 또는 전달 형태의 안정도를 증진시킬 수 있다. 본원에 사용된 비경구란 용어에는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 관주 기술이 포함된다.
제약 조성물은 멸균된 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면, 트윈(Tween) 80) 및 현탁화제를 이용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 또한, 멸균된 주사용 제제는 무독성 비경구-수용가능 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다(예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액). 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발성유는 용매 또는 현탁 매질로서 종래에 사용되던 것이다. 이 목적을 위해, 모노글리세리드 또는 디글리세리트를 포함하는 임의의 무자극성 불휘발성유가 사용될 수 있다. 올리브유 또는 비버유(특히, 폴리옥시에틸화된 형태) 등의 약제학상 허용되는 천연 오일과 같이, 올레산 및 그의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은 주사제의 제조에 유용하다. 또한, 이들 오일 용액 또는 현탁액은 Ph. Helv 또는 유사한 알콜과 같은 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액제 및 수용액제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 통상 가해진다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해 유용한 희석제에는 락토스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액제가 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 배합된다. 필요한 경우, 특정 감미제, 향미제 및(또는) 착색제를 가할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장의 온도에서는 액체이기 때문에, 직장에서는 용융되어 활성 성분을 방출하는 적합한 무자극성 부형제와 본 발명의 화합물을 혼합하여 제조할 수 있다. 그러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
드문 경우이기는 하지만, 원하는 치료 부위가 국소 투여에 의해 용이하게 접근할 수 있는 영역 또는 기관인 경우에는 본 발명의 제약 조성물을 국소 투여하는 것이 특히 유용하다. 피부에 국소 투여할 경우, 제약 조성물은 담체 중에 현탁화 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고제의 형태로 제제화되어야 한다. 본 발명 화합물의 국소 투여를 위한 담체에는 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유(white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 별법으로, 제약 조성물은 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다. 적합한 담체에는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 직장 좌약 제제에 의해 또는 적합한 관장 제제로 하부 위장관에 국소 투여될 수 있다. 또한, 국소 투여용 경피 패치가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 업계에 잘 공지된 기술에 따라 제조될 수 있으며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용도를 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및(또는) 당업계에 공지된 기타 용해제 또는 분산제를 사용하는 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
다른 허용가능한 제약 제제는 식물 향유 그 자체 또는 앞서 기술한 바와 같이 변형된 식물 향유의 캡슐화된 형태일 수 있다. 캡슐의 벽은 식물 향유가 빠르게(즉, 1분, 1시간 또는 1일) 방출되도록 고안되거나, 지정된 기간(즉, 1일, 1주 또는 1개월)에 걸쳐 방출되도록 고안될 수 있다. 벽 재료는 미국 FDA가 인정하는 천연 또는 합성 중합체이거나, 지질 또는 기타 적합한 물질로 구성될 수 있다. 이 캡슐은 경구적으로 또는 주입에 의해 전달될 수 있으며, 원하는 사용 방법 또는 원하는 방출 속도에 따라 물 또는 오일 기재일 수 있다.
일일 체중 kg당 활성 성분 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 일일 체중kg당 활성 성분 약 0.5 내지 75mg의 투여량이 본 발명 및 연부조직 암의 치료에 유용하다. 통상, 본 발명의 제약 조성물은 일일 약 1 내지 약 5회 또는 다르게 연속 관주로서 투여될 수 있다. 이러한 투여 방법은 만성 또는 급성 치료 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 환자 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제제는 약 5% 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유할 것이다. 바람직하게는 상기 제제가 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
환자의 증상 개선시, 필요한 경우에는 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 용량을 투여할 수 있다. 이후에, 투여량 또는 투여 회수 또는 두 가지 모두를 증상에 대한 함수로서 개선된 증상이 계속 유지되는 정도로 감소시킬 수 있으며, 증상이 원하는 정도로 완화되었을 때 치료를 중지시켜야 한다. 그러나, 질병 증상이 재발할 경우에는 환자를 장기간에 걸쳐 단속적으로 치료할 필요가 있다.
본 발명의 예방 용도를 위해, 예방 유효량의 화합물을 매일 섭취할 필요가 있다.
당업계 숙련자가 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 상기 인용된 투여량보다 더 적거나 더 많은 양이 필요할 수도 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 및 투여 방법은 사용된 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 배설율, 약물 배합, 암의 심각성 및 진행 단계, 암에 대한 환자의 소인, 및 치료하는 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 본 발명을 제한하지 않는 하기의 실시예에 추가로 예시될 것이다. 실시예는 단지 다양한 실시양태를 예시할 뿐이며, 본원에 인용된 재료, 증상, 중량비 및 과정 파라미터 등에 관해 청구된 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 하기 실시예의 기록에서, MCF-7 세포의 생장 및 증식은 엄격하게 에스트로겐에 의존성임을 알게될 것이다. 에스트로겐이 존재하는 경우, 세포는 생장하여 콘플루언트(confluent) 상태로 종양 진단의 지표인 병소를 형성한다. 에스트로겐이 존재하지 않는 경우 세포의 생장은 느려져서 병소의 형성이 드물어진다.
<실시예 1> 인간 상피성 유방암 세포(MCF-7)에서의 증식 억제 효과
10% 송아지 태아 혈청(FBS)이 보충된 생장 배지에서 MCF-7 세포를 배양하였다. 85% 콘플루언트 상태에서, 페놀 레드가 없는 5% FBS 혈청 배지에서 세포를 24시간 동안 2차 배양한 후, 시험 화합물을 처리하였다. 처리 24시간 후,3H-티미딘 혼입을 이용하여 세포 증식을 측정하였다. 시험 화합물을 에스트로겐의 존재 및 부재시 시험하여 증식 억제 효과 뿐만 아니라 항-에스트로겐 활성이 있는지 조사하였다. 본 연구는 3배수로 수행하였으며, 대조로는 용매만을 사용하였다. 대조에는 0.1% 미만의 에탄올만을 가하였다. 시험된 에스트로겐의 농도는 1nM(=0.27ng E2/ml)이었다. 전형적인 식물 향유 화합물을 50㎍/ml의 농도로 시험하였다. 결과는 표 1에 기재되어 있다.
시험 화합물 3H-티미딘 혼입
dpm/㎍ 단백질 대조의 %값 에스트로겐의 %값
대조 414.2 100
에스트로겐 658.6 158 100
α-테르핀올 480.5 116
α-테르핀올+에스트로겐 679.1 164 103
트랜스-아네톨 434.9 105
트랜스-아네톨+에스트로겐 589.8 142 89
카르바크롤 207.2 50
카르바크롤+에스트로겐 181.7 43 28
신남산 알콜 18.5 4
신남산 알콜+에스트로겐 220.8 53 34
유게놀 215.6 52
유게놀+에스트로겐 289.1 70 44
이소-유게놀 119 29
이소-유게놀+에스트로겐 164 40 25
티몰 97.3 23
티몰+에스트로겐 108.2 26 16
시트로넬랄 85.2 20
시트로넬랄+에스트로겐 284.0 69 43
p-시멘 419.0 101
p-시멘+에스트로겐 632.0 152 96
유칼리프톨 398.0 96
유칼리프톨+에스트로겐 568.0 137 86
메틸 살리실레이트 444.0 107
메틸 살리실레이트+에스트로겐 693.9 168 106
<실시예 2> 증식 억제 효과
10% 송아지 태아 혈청(FBS)이 보충된 생장 배지에서 MCF-7 세포를 배양하였다. 85% 콘플루언트 상태에서, 페놀 레드가 없는 5% FBS 혈청 배지에서 세포를 24시간 동안 2차 배양한 후, 시험 화합물을 처리하였다. 처리 24시간 후,3H-티미딘 혼입을 이용하여 세포 증식을 측정하였다. 시험 화합물을 에스트로겐의 존재 및 부재시 시험하여 증식 억제 효과 뿐만 아니라 항-에스트로겐 활성이 있는지 조사하였다. 본 연구는 3배수로 수행하였으며, 대조로는 용매만을 사용하였다. 대조에는 0.1% 미만의 에탄올만을 가하였다. 시험된 에스트로겐의 농도는 1nM(0.27ngE2/ml)이었다. 식물 향유 화합물을 50㎍/ml의 농도로 시험하였다. 결과는 표 2에 기재되어 있다.
시험 화합물 3H-티미딘 혼입
dpm/㎍ 단백질 대조의 %값 에스트로겐의 %값
대조 438.1 100
에스트로겐 664.2 151.6 100
α-테르핀올 490.7 112.0
α-테르핀올+에스트로겐 636.7 145.3 96
구아이아콜 712.3 162.6
구아이아콜+에스트로겐 788.8 180.1 119
R-(+)-리모넨 393.1 89.7
R-(+)-리모넨+에스트로겐 522.6 119.3 79
α-펠란드렌 348.4 79.5
α-펠란드렌+에스트로겐 635.3 145.0 96
<실시예 3> E2-유도 세포 생장에서의 투여량-반응 효과
10% 송아지 태아 혈청(FBS)이 보충된 생장 배지에서 MCF-7 세포를 배양하였다. 85% 콘플루언트 상태에서, 세포를 6-웰 샤알레에 2차 배양하고, 페놀 레드가 없는 5% FBS 혈청 배지에서 24시간 동안 2차 배양한 후, 상이한 농도의 시험 화합물을 처리하였다. 처리 5일 후, 세포를 트립신으로 처리하고, 에펜도르프 미세원심분리기를 이용하여 수집하였다. 세포 펠릿을 1% 트리판 블루 중에 재현탁시키고, 살아있는 세포 현탁액 3개의 분획(각각 10㎕)을 헤모싸이토미터 (haemocytometer) 분석법으로 계수하였다. 이어서, 각각의 샘플을 3회 계수하였으며, 나타난 데이타는 3회 계수값의 평균이다. 에스트로겐 10nM(=2.7ng E2/ml)의 존재하에 시험 화합물을 시험하였다. 시험 농도당 2개의 웰을 사용하였다. 이 실험을 2회 반복하였다. 대조에는 0.1% 미만의 에탄올만을 가하였다. 결과는 표 3에 기재되어 있다.
처리 세포 계수×(104)/ml
웰 #1 웰 #2 평균 대조 %
5일 대조E2(10nM)E2/티몰(20㎍/ml)E2/티몰(10㎍/ml)E2/티몰(5㎍/ml)E2/티몰(1㎍/ml)E2/이소유게놀(20㎍/ml)E2/이소유게놀(10㎍/ml)E2/이소유게놀(5㎍/ml)E2/이소유게놀(1㎍/ml)E2/유게놀(20㎍/ml)E2/유게놀(10㎍/ml)E2/유게놀(5㎍/ml)E2/유게놀(1㎍/ml)E2/벤질 알콜(50㎍/ml)E2/신남산 알데히드(50㎍/ml) 2236101220321061821101819192400 22281412183210102321161419291802 22.032.012.012.019.032.010.08.021.021.013.016.019.024.021.001.0 100145항-E2%62.5062.5040.6000.0069.0075.0035.6035.6060.4050.0041.7025.0035.4096.90
상기 데이타는 식물 향유 화합물에 대한 투여량과 반응의 상호관계 및, 인간 상피 유방암 세포(MCF-7)에서의 E2-유도 비정상 세포 생장 및 증식에 대한 항-에스트로겐 활성을 보여준다. 이들 데이타는 낮은 투여량의 티몰(5㎍/ml)이 유방암 세포의 E2-유도 비정상 세포 생장에 대해 40% 보호해줌을 증명하였다. 또한, 이들 데이타는 유게놀(1㎍/ml) 및 이소유게놀(1㎍/ml)이 유방암 세포에서 E2-유도 비정상 세포 생장에 대해 각각 35% 및 25%의 보호를 나타냄을 보여주었다(실시예 3 참조). 추가로, 50㎍/ml 농도의 신남산 알데히드는 유방암 세포에서 E2-유도 비정상 세포 생장에 대해 약 96 대조%를 나타냈다(실시예 3 참조).
특히, 이들 데이타는 특정 식물 향유 및 그의 배합물이 연부조직 암의 예방 및 치료에 효과적인 증식 억제 화합물, 항-에스트로겐 화합물 및(또는) 항-분열유발성 화합물로 유용함을 보여준다.
본 발명의 예시적 실시양태가 상세히 기재되기는 했지만, 본 발명은 이런 세세한 실시양태에 제한되지 않고, 첨부된 청구항에 정의된 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고 당업계 숙련자가 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있음을 알아야 한다.

Claims (14)

1종 이상의 식물 향유 화합물을 포함하는, 포유 동물의 연부조직 암을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물.
제1항에 있어서, 식물 향유 화합물이 알데히드 C16(순수), 아밀 신남산 알데히드, 아밀 살리실레이트, 아니스산 알데히드, 벤질 알콜, 벤질 아세테이트, 신남알데히드, 신남산 알콜, α-테르피네올, 카르바크롤, 카르베올, 시트랄, 시트로넬랄, 시트로넬롤, p-시멘, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 살리실레이트, 디프로필렌 글리콜, 유칼리프톨(시네올), 유게놀, 이소-유게놀, 갈락솔리드, 게라니올, 구아이아콜, 이오논, d-리모넨, 멘톨, 메틸 안트라닐레이트, 메틸 이오논, 메틸 살리실레이트, α-펠란드렌, 페니로얄(pennyroyal) 오일, 페릴알데히드, 1- 또는 2-페닐 에틸 알콜, 1- 또는 2-페닐 에틸 프로피오네이트, 피페로날, 피페로닐 아세테이트, 피페로닐 알콜, D-풀레곤, 테르피넨-4-올, 테르피닐 아세테이트, 4-tert 부틸시클로헥실 아세테이트, 백리향(thyme) 오일, 티몰, 트랜스-아네톨의 대사물, 바닐린, 및 에틸 바닐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 약제학상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 연부조직 암이 유방암인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 식물 향유 화합물이 유게놀인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 식물 향유 화합물이 티몰인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 식물 향유 화합물이 이소유게놀인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 식물 향유 화합물이 벤질 알콜인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 식물 향유 화합물이 카르바크롤인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 식물 향유 화합물이 신남산 알콜인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 식물 향유 화합물이 신남산 알데히드인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 식물 향유 화합물이 시트로넬랄인 제약 조성물.
제2항에 있어서, 식물 향유 화합물이 트랜스-아네톨인 제약 조성물.
암의 치료를 필요로 하는 환자에 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는것을 포함하는 암 치료 방법.
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