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KR20010075053A - 국소 투여용 의약 조성물 - Google Patents

국소 투여용 의약 조성물 Download PDF

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KR20010075053A
KR20010075053A KR1020017003170A KR20017003170A KR20010075053A KR 20010075053 A KR20010075053 A KR 20010075053A KR 1020017003170 A KR1020017003170 A KR 1020017003170A KR 20017003170 A KR20017003170 A KR 20017003170A KR 20010075053 A KR20010075053 A KR 20010075053A
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KR
South Korea
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water
topical administration
insoluble polymer
pharmaceutical composition
solvent
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KR1020017003170A
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Inventor
타따라미쯔또시
시미즈토시히또
후꾸모또료이찌
노무라마사아끼
Original Assignee
도리이 신이찌로
산또리 가부시키가이샤
사토 세이이치
사토 세이야쿠 가부시키가이샤
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Publication date
Application filed by 도리이 신이찌로, 산또리 가부시키가이샤, 사토 세이이치, 사토 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 도리이 신이찌로
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Abstract

장기간 적용 영역에 체류할 수 있고, 제어 속도로 활성 성분이 방출되게 하는 국소 투여용 약물 조성물. 본 조성물은 활성 성분, 수불용성 중합체, 중합체가 가용성인 경우, 물과 병용가능한 용매, 및 필요한 경우, 기타 첨가제를 주성분으로서 포함한다.

Description

국소 투여용 의약 조성물 {DRUG COMPOSITION FOR TOPICAL ADMINISTRATION}
용이하게 투여될 수 있고, 수송능의 관점에서 편리한, 연고, 겔 및 크림은 다양한 질환에 국소 투여용 제제로서 사용된다. 항생제 연고는 특히 미생물 감염, 또는 화농성 또는 감염성 질환으로 인한 국소 염증성 질환에 유용하다. 활성 성분으로서 다양한 항생제를 포함하는 치료제가 요구되어 왔고, 이들 중 일부는 실제 사용되고 있다.
활성 성분으로서 다양한 항생제를 포함하는 연고로서, 예를 들어 항생제, 예컨대 아미노글리코시드, 테트라사이클린, 및 클로람페니콜이 피부과, 안과, 이비인후과, 치과/구강 외과, 비뇨기과 및 부인과 분야에서 염증성 질환 및 화농성 질환의 치료에 빈번하게 사용되고 있다. 구체적으로, 아미노글리코시드 항생제인 카나마이신 술페이트의 연고, 테트라시클린 항생제인 테트라시클린 히드로클로라이드의 연고, 클로람페니콜 항생제인 클로람페니콜의 연고가 피부과에서 화농성 질환의 치료제로서 시판되고 있다. 마크롤라이드 항생제인 피마리신 제제의 안연고도 시판되고 있다. 테트라시클린 항생제인 테트라시클린 히드로클로라이드 및 히드로코르티손 아세테이트를 포함하는 연고는 치과 및 구강 외과용으로 시판되고 있다.
연고는 그 활성 성분이 약제학적 조성물 내에 안정하게 혼입되는 것을 필요로 한다. 일본 특허 공보 제 12728/1989 호는 수용성 중합체, 다가 알콜, 및 테트라시클린의 하나인 미노시클린, 또는 항생제를 안정화시키기 위한 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 수성겔 내에 혼입된 마그네슘 화합물을 갖는, 국소 투여용 약제학적 조성물이 치주 질환을 위해 국소 투여되는 치료제로서 사용된다.
연고가 예를 들어 치주 질환의 치료를 위해 구강내 제제로 사용되는 경우, 또한 그 활성 성분이 안정하고, 타액, 삼출물 또는 혈액에 의한 활성 성분의 유출이 최대로 억제될 필요가 있다. 일본 특허 공보 제 34325/1990 호는 일본 특허 공보 제 12728/1989 호의 기술을 향상시키고, 마그네슘 화합물(예. 염화마그네슘(6수화물))-다가 알콜 (예. 글리세린)-미노시클린 배합물에 더하여 수용성 중합체 (예. 히드록시에틸셀룰로오스), 특정 형태의 메트아크릴레이트 공중합체 (예. 아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS), 및 이를 위한 가용화제 (예. 트리아세틴) 의 적절한 배합물을 포함하는 조성물이 장시간 미노시클린의 안정성의 손상 없이 지속적인 효과를 가지고 투여 부위에 체류하는 것을 기재하고 있다. 일본 공개 특허 공보 제 89874/1995 호는 소수성 연고 기제 (예. 플라스티베이스), 다가 알콜(예. 프로필렌 글리콜), 접착성 물질 (예. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 구성 성분으로서 알루미늄을 함유하는 금속 화합물 (예. 수산화알루미늄), 및 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 지속 방출 구강 연고를 기재하고 있다. 이 연고는 치주 포켓(periodontal pocket) 에 투여될 수 있고, 장기간 동안 상처 부위에 충분한 농도의 활성 성분을 보유하면서, 활성 성분의 이용가능성을 증가시키기 위한 것이다.
그러나, 국소 부위, 예컨대, 치주 포켓에 활성 성분을 안정적으로 장기간 동안 유지하기 위한 약제학적 제조 기술의 개발은 막 형태를 취하기 시작했고, 더 나은 기술의 개발이 강하게 요구되고 있다.
[발명의 개요]
이러한 상황에서, 본 출원의 발명자들은 장기간 동안 안정하게 활성 성분을 방출하기 위해 조성물에 적용 후의 형태 유지성을 부여하는 것이 필요하다는 생각을 하게 되었다. 이러한 생각에 기초하여, 본 발명자들은 약제학적 제조 기술에 대한 광범위한 연구를 수행하였고, 국소 투여용 경화 제제를 개발함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 적용 국소 부위에서 적어도 표면 부분이 경화됨으로써, 장기간 동안 국소 부위에 체류하여, 활성 성분의 효과가 지속되게 하는, 약제학적 기제, 특히 국소 투여용 약제학적 기제, 전형적으로는 구강내 투여용 약제학적 기제를 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분이 상기 기제 내로 혼입되고, 국소 부위에 적용 후적어도 표면 부분이 경화됨으로써, 장기간 동안 국소 부위에 체류하게 하여, 활성 성분의 효과가 장기간 동안 지속되게 하는, 국소 투여용 제제, 특히 구강내 투여용 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 기제 내로 혼입되는 치주 질환의 치료를 위한 활성 성분을 포함하고, 치주 포켓에 적용되기 전에는 용이한 적용가능성을 위한 겔 형이나, 적용 후 적어도 표면 부분이 경화되고, 장기간 동안 치주 포켓에 체류함으로써, 활성 성분의 효과가 지속되게 하는 구강내 투여용 연고를 제공한다.
본 발명은 활성 성분의 국소 투여용 기술에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 국소 적용되기 전, 투여에 적절한 연질 겔 형을 가지고, 적용 후 경화되어, 장기간 국소적으로 활성 성분을 보유할 수 있는 약제학적 기제(base); 및 약물의 제어 방출을 달성하기 위해, 기제를 사용하여 제조된 국소 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
도 1 은 국소 부위에 적용되는 본 발명의 기제의 경도가 어떻게 변화하는지 평가하기 위한 시험에서, 시작시 (정제수 내 함침 0 시간) 본 발명의 기제의 레오미터 측정 결과를 나타내는 그래프이다 (실시예 2).
도 2 는 국소 부위에 적용되는 본 발명의 기제의 경도가 어떻게 변화하는지 평가하기 위한 시험에서, 24 시간 동안 37 ℃ 의 정제수 내에 함침된 본 발명의 기제의 레오미터의 측정 결과를 나타내는 그래프이다 (실시예 2).
도 3 은 국소 부위에 적용되는 본 발명의 기제의 경도가 어떻게 변화하는지 평가하기 위한 시험에서, 48 시간 동안 37 ℃ 의 정제수 내에 함침된 본 발명의 기제의 레오미터의 측정 결과를 나타내는 그래프이다 (실시예 2).
도 4 는 기제를 한천 겔에 둔 경우, 본 발명의 기제의 만족스런 체류에 대한 조사 결과를 나타내는 사진이다 (실시예 3).
본 발명의 기제는 주로 수불용성 중합체, 및 수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매로 이루어지고, 임의로 기타 첨가제를 함유한다.
이러한 기제는 통상 연질 겔 형을 취하고, 손가락 또는 튜브를 통해, 또는 주사기와 같은 특수 고안된 주입 기구에 의해 크림 또는 연고로서 국소 부위 (예. 치주 포켓) 에 용이하게 적용될 수 있다. 물과 병용가능한 용매는, 적용 국소 부위 둘레에 존재하는 물이 기제로부터의 용매의 유출에 따라 적어도 기제의 표면 부분에 들어가도록 한다. 물의 유입의 결과로서, 수불용성 중합체는 적어도 기제의 표면 부분에서 경화된다. 경화된 기제는 몇몇 경우 탄성을 갖는다. 기제가 경화되고, 몇몇 경우 탄성을 갖기 때문에, 기제는 그 형태를 유지한다. 따라서, 적용되는 기제 및 그 속에 포함되는 활성 성분이 국소 부위 둘레의 물의 힘과 같은 물리적 힘에 의해 유출되는 불이익은 방지된다. 또한, 조직 내로의 활성 성분의 방출도 제어될 수 있다.
본 발명에 사용되는 수불용성 중합체의 예는 아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS, 아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 E, 메트아크릴레이트 공중합체 L, 메트아크릴레이트 공중합체 S, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세토프탈레이트, 로진, 샌드락(sandarac), 셀룰로이드, 쉘락(shellac) 및 제인(zein) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 중합체이다. 그러나, 상기 중합체는 제한적이지 않고, 활성 성분에 첨가되는 구성 요소로서 사용가능한 수불용성중합체는 적절히 선택되고 사용될 수 있다.
기제 내 수불용성 중합체, 또는 그 혼입량은 중합체가 용매 내에 용해되고, 용매와 배합되는 경우, 겔화 물질이 형성되도록, 적절히 선택된다. 사용 또는 제조 중 취급에 영향을 미치는 점성 및 유동성을 고려하여, 혼입량은 전체 조성물을 기준으로 전형적으로 약 5 내지 40 중량 % 이거나, 바람직하게는 주사기를 사용하는 투여 형태가 고려되는 경우, 약 10 내지 30 중량 % 이다.
수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매의 예는, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부티린, 디아세틸에틸렌 글리콜, 디에틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 아세틸 글리세린 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매이다. 그러나, 용매는 제한적이지 않고, 활성 성분에 첨가되는 구성 요소로 사용가능한 용매가 적절히 선택되고 사용될 수 있다.
기제 내 용매, 또는 그 혼입량은 적절히 선택되어, 용매가 수불용성 중합체와 배합되는 경우, 겔화 물질이 형성된다. 사용 또는 제조 중 취급에 영향을 미치는 점성 및 유동성을 고려하여, 혼입량은 전체 조성물을 기준으로 전형적으로 약 30 내지 95 중량 % 이거나, 바람직하게는 주사기를 사용하는 투여 형태가 고려되는 경우, 약 40 내지 70 중량 % 이다.
본 발명의 기제로서, 약제학적 제조 분야에 종종 사용되는 기타 첨가제가 혼입될 수 있다. 이러한 첨가제의 사용 형태 및 양은 원하는대로, 당업자에 의해결정될 수 있다. 첨가제의 예는 국소 부위에서 활성 성분의 안정성 및 활성 성분의 용해도를 향상시키기 위한 pH 조절제 (예. 유기산, 예컨대 아디프산 및 푸마르산, 무기산 염, 예컨대 포스페이트, 킬레이트화제, 예컨대 디소듐 에틸렌디아민테트라아세테이트); 기제가 적용되는 경우 조직 내의 체류를 향상시키기 위한 접착제 (예. 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 풀룰란, 카르복시비닐폴리머, 소듐 알기네이트, 실리움(psyllium) 검, 젤라틴, 한천, 카라기난 및 덱스트린), 팽윤제 (예. 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 크로스포비돈, 전분, 부분 전젤라틴화(pregellatinized) 전분, 및 아크릴성 전분), 기제로부터 용매의 침출가능성(leachability) 을 변화시킴으로써 기제의 경화 및 활성 성분의 방출 속도를 제어하기 위한 지방 및 오일 (예. 파라핀, 카르나우바 왁스, 채종유, 올리브유, 오렌지유, 유칼리유, 땅콩유, 맥아유, 카카오 버터, 참깨유, 탈색 밀납, 백색 석유 및 미소결정질 왁스), 지방산 및 그 유도체, 예컨대 염 및 에스테르 (예. 스테아르산, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 경화 지방, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 및 이소프로필 미리스테이트), 계면 활성제 (예. 지방산의 수크로스 에스테르, 라우로마크로골, 세토마크로골, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유 및 폴리옥실 스테아레이트), 및 다가 알콜/고급 알콜 (예. 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 스테아릴 알콜 및 세탄올)이다. 제제의 물리적 성질 및 활성 성분의 방출의 측면에서, 스테아르산 및 스테아릴 알콜이 특히 바람직하다. 지방 또는 오일이 첨가제로서 혼입되는 경우, 사용되는 용매와 병용가능성을 갖는 것이 바람직하다. 실온에서 고체인 지방 또는 오일은 용매 내에서 가열 하에 용해되고, 사용되는 경우 냉각된다.
혼입된 상기 언급된 첨가제의 양은 제제 또는 약제학적 기제에 요구되는 물리적 성질 및 방출가능성의 측면으로부터 적절히 조절된다.
본 발명의 기제가 구강내 투여용 조성물을 제조하기 위해 사용되는 경우, 불용성이거나 약하게 가용성인 첨가제 분말이 구강 내 국소 부위에 투여되기 전에, 점성 및 실처럼 늘어나는 특성(stringiness) 과 같은 성질을 향상시키기 위해 용매 내에 혼입될 수 있다. 그 예는 폴리에틸렌 분말, 수소첨가 식물유 분말, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 당 알콜, 무수 이산화규소, 이염기성 인산칼슘, 카르나우바 왁스, 카올린, 합성 규산알루미늄, 산화티타늄, 탄산칼슘 및 벤토나이트이다. 제제의 물리적 성질 및 활성 성분의 방출의 측면에서, 폴리에틸렌 분말, 수소첨가 식물유 분말 및 카르나우바 왁스가 특히 바람직하다.
용매 내 불용성 첨가 분말 또는 그 혼입량은 구강 내 국소 부위에 적용하기 전에, 점성 및 실처럼 늘어나는 특성과 같은 성질, 및 제조 중 취급을 향상시키기 위해 적절히 선택된다. 전형적인 혼입량은 전체 조성물을 기준으로 약 5 내지 50 중량 % 이다. 조성물 중 분산 안정성의 측면에서, 비중은 바람직하게는 사용되는 용매에 대해 0.5 내지 1.5 의 범위이고, 입자 직경은 100 ㎛ 이하, 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.
본 발명은 또한 상기 기제 내로 활성 성분을 혼입함으로써 제조되고, 국소 부위에 적용되기 전에 겔 형 또는 연고 형을 가지나, 국소 부위에 적용한 후 그 표면 부분이 급속하게 경화되고, 장기간 동안 국소 부위에 체류하여, 이 기간 중 국소 부위에서 천천히 활성 성분을 방출하는, 국소 투여용 약제학적 조성물 또는 연고를 제공한다.
본 발명에 따른 국소 투여용 약제학적 조성물은 적용 범위에 제한되지 않고, 예컨대 안과 (안점막), 이비인후과 (비강, 구강), 치과 (치주 질환, 충치 등), 구강 외과 (수술 전 및 수술 후 처치), 산부인과 (질강), 소화기 내과 (직장강 등), 비뇨기과, 피부과 및 성형 외과 (상처 표면, 욕창 표면 등) 와 같은 다양한 분야에 국소적으로 사용될 수 있다. 약제학적 조성물을 동일 분야의 동물용 약제로서도 이용가능하다.
본 발명의 조성물에서, 혼입된 활성 성분의 양은 원하는 효과를 수득하기 위해 적절히 선택될 수 있다. 적절한 범위는 전 기제를 기준으로 약 0.001 내지 약 30 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 중량 % 이다. 활성 성분은 용매 중 용해, 분산 또는 현탁된 상태로 존재하도록 만들어질 수 있다. 활성 성분은 선택된 용매 중 용액으로서, 기제 내에 혼입되거나, 용매 내에 충분히 가용성이지 않은 경우, 미세 분말로서, 또는 용매 중 분산액 또는 현탁액으로서 기제 내에 혼입될 수 있다. 활성 성분의 기제로부터 방출 속도를 억제하거나 안정성을 증강시키기 위해, 활성 성분은 제조 방법 또는 적용 방법에 따라, 미세 분말, 분산액 또는 현탁액으로서 혼입될 수 있다.
또한, 결정 또는 결정질 분말형인 벌크 약물이 사용되는 경우, 생성되는 조성물의 질은, 벌크 약물이 단지 기제에 직접 분산되기만 한 경우, 전체적으로 비균일할 수 있다. 이러한 경우, 제조 공정 중, 기제와 함께 혼련되기 전, 벌크 약물이 작은 입자로 분쇄되거나, 특정 용매 내에 용해될 수 있다.
벌크 약물이 분쇄된 형태로 사용되는 경우, 활성 성분의 입자 직경은 제한되지 않는다. 그러나, 제조 공정 중 취급의 측면에서, 바람직하게는 약 1 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 10 ㎛ 내지 약 200 ㎛ 이다.
조직 내로의 방출 속도를 제어하고, 그 안정성을 향상시킬 필요가 있는 경우, 활성 성분은 혼입 전에 전처리(pretreated)될 수 있다. 전처리의 예는 코팅, 마이크로캡슐화, 다공성 물질에의 흡착 및 이온 교환 수지에의 흡착이다. 이러한 기술은 약제학적 제조 기술 분야에 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 국소 투여용 약제학적 조성물은 항생제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 살균제, 소염제, 국소 마취제, 혈관 수축제, 스테로이드 호르몬, 항히스타민제, 프로스타글란딘 또는 진경제로서 사용될 수 있다. 그 안에 포함될 수 있는 활성 성분은 제한되지 않는다. 활성 성분의 예는 항생제, 예컨대 β-락탐제, 예컨대 암피실린, 아미노글리코시드, 예컨대 카나마이신 술페이트, 테트라시클린, 예컨대 테트라시클린 히드로클로라이드 및 미노시클린, 폴리펩티드, 예컨대 폴리믹신 B 술페이트, 마크롤라이드, 예컨대 클라리스로마이신, 및 클로람페니콜, 예컨대 클로람페니콜을 포함한다. 항박테리아제로서, 신규 퀴놀론, 예컨대 토수플록사신 토실레이트, 또는 합성 항박테리아제, 예컨대 술파메톡사졸-트리메토프림 배합물이 포함된다. 항진균제로서, 폴리엔 마크롤라이드, 예컨대 암포테리신 또는 아졸 등이 포함된다. 항바이러스제로서, 아시크로버 또는 비다라빈이 포함된다. 살균제로서, 세틸피리디늄 클로라이드 또는 포비돈 요오드가 포함된다. 소염제로서, 글리시리지네이트 디포타슘 또는 리소자임 히드로클로라이드가 포함된다. 국소 마취제로서, 리도카인 또는 디부카인 히드로클로라이드가 포함된다. 혈관 수축제로서, 나파졸린 히드로클로라이드 또는 dl-메틸에페드린 히드로클로라이드가 포함된다. 스테로이드 호르몬으로서, 히드로코르티손 부티레이트가 포함된다. 항히스타민제로서, 디펜히드라민 히드로클로라이드 또는 클로르페니라민 말레에이트가 포함된다. 프로스타글란딘으로서, 디노프로스트 또는 디노프로스톤이 포함된다. 진경제로서, 크로타미톤이 포함된다.
각 조성물은 안과, 이비인후과, 치과, 구강 외과, 산부인과, 소화기 내과, 피부과, 비뇨기과 및 성형 외과와 같은 다양한 분야의 질환의 치료 또는 예방을 위해 단독 또는 2 개 이상의 배합물로서 사용될 수 있다.
특히 구강내 제제는 본 발명의 바람직한 구현예의 하나이다. 페넴 화합물은 페니실린 및 세파로스포린의 구조를 융합하는 아이디어에 기초해 고안된 비-천연형 β-락탐 화합물이다 (예. Woodward, R.B., Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics; Elks, J. 편집; The Chemical Society; 런던, 1977; Spec. No.28, p.167-180, 및 일본 공개 특허 공보 제 207387/86 호, 제 162694/88 호, 제 222486/85 호 및 제 119486/79 호). 이 화합물들은 β-락탐 항생제인 페니실린 항생제 및 세펨 항생제의 광범위 항박테리아 스펙트럼 및 높은 안전성, 및카르바페넴 항생제의 β-락타마제에 대한 강한 항박테리아 활성 및 높은 안정성을 가진 새로운 형태의 항생제이다. 소듐 (+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-3-[(R)-2-테트라히드로푸릴]-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 2.5수화물 (파로페넴 소듐, 이하 화합물 1 로 명명함) 이 다양한 감염 질환의 치료용 경구 약물로서 사용된다. 신규 골격인 페넴 고리 때문에, 이 화합물은 통상의 β-락탐 항생제가 완전하게 효과적이지 않았던, 메티실린 감수성 스타필로콕커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MSSA), 스트렙토콕커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) 및 스트렙토콕커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 뿐만 아니라, 페니실린 저항성 스트렙토콕커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) (PRSP), 구강 연쇄상구균 및 장내구균을 포함하는 그람-양성 박테리아에 대한 강한 항박테리아 활성을 나타내는 것이 보고되었고, 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)와 같은 그람-음성 박테리아, 및 박테로이데스 종(Bacteroides species)과 같은 혐기성 박테리아를 커버하는 광범위 항박테리아 스펙트럼을 나타내는 것이 또한 보고되었다 (Antibiotics & Chemotherapy, Vol.13, No.10, p.74-80, 1997). 최근 몇 년내 뚜렷하게 항생제에 저항하게 된 치아 감염으로부터의 종 뿐만 아니라 (Chemotherapy, Vol.45, No.11, p.965-971, 1997), 포르피로모나스 깅기발리스(Porphyromonas gingivalis)를 포함하는 치주염의 병원균에 대해 강한 항박테리아 활성을 갖는 것도 보고되었다 (CHEMOTHERAPY, Vol.42, S-1, p.38-50, 1994).
일반적으로, 페넴 화합물은 다른 β-락탐 화합물과 마찬가지로, 가수분해,산화 또는 광학 이성체화에 대해 화학적으로 매우 불안정한 물질이다. 이에, 국소 투여용 약제학적 조성물, 감염성 질환, 화농성 질환 및 저항성 균주로 인한 감염 질환에 대해 상기 화합물들의 우수한 효능을 국소적으로 이용하는 약제학적 조성물을 제조하는 것은 어렵다. 그러나, 주로 수불용성 중합체 및 수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매를 포함하는 본 발명의 기제는 장기간 동안 안정하게 현탁 또는 분산된 입자로서 페넴 화합물을 유지시킬 수 있다는 것이 발견되었다.
본 발명에 따른 국소 투여용 약제학적 조성물은 국소 적용 전 연고 또는 겔의 형태이고, 주사기 등을 사용하여 투여할 수 있다. 투여 후, 이 제제는 함유된 용매의 침출 및/또는 물의 흡수에 따라서 그 표면 부분에 수불용성 필름을 형성한다. 한편, 전체 제제는 경화되고, 그 형태가 유지되어, 장기간 동안 국소 부위에 체류한다. 체류 기간은 수 주 동안 지속하도록 고안될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 함유된 활성 성분을 천천히 방출하여, 장기간 동안 국소 부위에 활성 성분의 농도를 유지하는 지속 방출 제제를 고안하기에도 적절하다.
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명될 것이고, 이는 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
하기 기제 및 제제를 제조하였다. 각 조성물의 제형은 표 1, 2, 4, 5 및 7 에 나와 있다.
기제 예 1
아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS (상품명: Eudoragit RS, Rohm, 독일) 를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다.
기제 예 2 내지 4
아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 폴리에틸렌 분말을 첨가하고, 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다.
기제 예 5
아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 식용 청색 제 1 호를 첨가하고, 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다.
기제 예 6
아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 식용 청색 제 1 호 및 폴리에틸렌 분말을 첨가하고, 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다.
기제 예 7
에틸셀룰로오스를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 용액이 뜨거운 동안, 스테아릴 알콜을 첨가하고, 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 후 식용 청색 제 1 호를 첨가하고, 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다.
비교 기제 예 1
히드록시에틸셀룰로오스 및 염화마그네슘(6수화물)을 글리세린에 분산시키고, 용해될 때까지 100 ℃ 에서 가열하였다. 용해 후, 용액을 50 ℃ 로 냉각하여, 혼합물을 수득하였다. 별도로, 트리아세틴 중 아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 의 용액을 제조하였다. 이 용액을 혼합물에 첨가하고, 계를 균일하게 혼합하여, 조성물을 수득하였다.
비교 기제 예 2
플라스티베이스, 수산화알루미늄, 프로필렌 글리콜 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 균일하게 혼합하여, 조성물을 수득하였다.
비교 기제 예 3
이 실시예의 제형물은 비교 기제 예 1 및 거기에 첨가된 적절한 양의 식용 청색 제 1 호를 포함했다. 즉, 히드록시에틸셀룰로오스 및 염화마그네슘(6수화물)을 글리세린에 분산시키고, 용해될 때까지 100 ℃ 에서 가열하였다. 용해 후, 용액을 50 ℃ 로 냉각시켜, 혼합물을 수득하였다. 별도로, 트리아세틴 중 아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 의 용액을 제조하였다. 이 용액 및 식용 청색 제 1 호를 혼합물에 첨가하고, 계를 균일하게 혼합하여, 조성물을 수득하였다.
비교 기제 예 4
이 실시예의 제형물은 비교 기제 예 2 및 거기에 첨가된 적절한 양의 식용 청색 제 1 호를 포함했다. 즉, 플라스티베이스, 수산화알루미늄, 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 식용 청색 제 1 호를 균일하게 혼합하여, 조성물을 수득하였다.
제제 예 1
아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 미노시클린 히드로클로라이드 및 폴리에틸렌 분말을 첨가하고, 계를 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다. 미노시클린 히드로클로라이드는 일본 약전 표준 체 번호 제 100 호를 통과하고, 일본 약전 표준 체 번호 제 200 호에 남아있는 것이었다.
비교 제제 예 1
히드록시에틸셀룰로오스 및 염화마그네슘(6수화물)을 글리세린에 분산시키고, 용해될 때까지 100 ℃ 에서 가열하였다. 용해 후, 용액을 50 ℃ 로 냉각한 후, 미노시클린 히드로클로라이드를 첨가하고 균일하게 용해시켜, 혼합물을 수득하였다. 별도로, 트리아세틴 중 아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 의 용액을 제조하였다. 이 용액을 혼합물에 첨가하고, 계를 균일하게 혼합하여, 조성물을 수득하였다.
제제 예 2
아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 파로페넴 소듐 및 폴리에틸렌 분말을 첨가하고, 계를 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다. 파로페넴 소듐은 일본 약전 표준 체 번호 제 100 호를 통과하고, 일본 약전 표준 체 번호 제 200 호에 남아있는 것이었다.
제제 예 3
에틸셀룰로오스를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 파로페넴 소듐 및 폴리에틸렌 분말을 첨가하고, 계를 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다. 파로페넴 소듐은 일본 약전 표준 체 번호 제 100 호를 통과하고, 일본 약전 표준 체 번호 제 200 호에 남아있는 것이었다.
제제 예 4
아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 및 에틸셀룰로오스를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 파로페넴 소듐 및 폴리에틸렌 분말을 첨가하고, 계를 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다. 파로페넴 소듐은 일본 약전 표준 체 번호 제 100 호를 통과하고, 일본 약전 표준 체 번호 제 200 호에 남아있는 것이었다.
제제 예 5
아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 를 90 ℃ 로 가열하면서 트리아세틴에 용해시키고, 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 파로페넴 소듐 및 폴리에틸렌 분말을 첨가하고, 계를 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다. 파로페넴 소듐은 일본 약전 표준 체 번호 제 100 호를 통과하고, 일본 약전 표준 체 번호 제 200 호에 남아있는 것이었다.
제제 예 6
에틸셀룰로오스를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 용액이 뜨거운 동안, 스테아르산을 첨가한 후, 계를 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 파로페넴 소듐을 첨가하고, 계를 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다. 파로페넴 소듐은 일본 약전 표준 체 번호 제 100 호를 통과하고, 일본 약전 표준 체 번호 제 200 호에 남아있는 것이었다.
제제 예 7
에틸셀룰로오스를 90 ℃ 로 가열하면서 트리에틸 시트레이트에 용해시키고, 용액이 뜨거운 동안, 스테아릴 알콜을 첨가한 후, 계를 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 파로페넴 소듐을 첨가하고, 계를 균일하게 혼합하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 기포를 제거하여, 조성물을 수득하였다. 파로페넴 소듐은 일본 약전 표준 체 번호 제 100 호를 통과하고, 일본 약전 표준 체 번호 제 200 호에 남아있는 것이었다.
실시예 2제제의 형태 유지의 평가 (바늘 투과 시험)
투여 부위에서 체류를 확실히 하기 위해, 본 발명의 기제는 투여 후 용매의유출 및 수분의 유입에 따라 시간에 따른 경화를 특징으로 한다. 국소 적용되는 기제의 경도의 변화는 모델을 사용하여 레오미터에 의해 평가하였다.
구체적으로, 각 기제를 직경 10.0 mm 및 깊이 5.0 mm 인 실린더형 포켓 내에 충전하고, 37 ℃ 의 정제수에 정치시켰다. 시험의 시작 (0 시간), 24 시간 및 48 시간에, 시간의 흐름에 따라 응력을 측정하기 위해, 레오미터 (NRM-3002D, Fudo Kogyo) 를 사용하여 바늘이 20 mm/분의 속도로 삽입되도록 (바늘 앞부분 말단 직경: 4.0 mm) 플런저를 이용하여 기제를 투과시켰다. 시험에 사용되는 기제의 제형물이 표 1 및 2 에 나와 있다.
일정 속도로 투과하는 동안 기제가 경화되었다면, 변곡점은 기제가 파괴될 때의 응력에서 관찰된다. 파괴 시간에서의 응력은 최대 탄성 응력 (g) 으로 표시되고, 바늘이 투과한 거리는 탄성 한계 거리 (mm) 로서 표시된다. 결과는 표 3 및 도 1 내지 3 에 나와 있다.
비교 기제 예 1 및 2 에서, 변곡점은 0, 24 및 48 시간 어디에서도 관찰되지 않았고, 이는 상기 기제들 중 어느 것도 경화되지 않았음을 입증하였다. 본 발명의 기제 예 1, 2, 3 및 4 에서, 0 시간에는 변곡점이 관찰되지 않았지만, 24 시간에 바늘 투과 거리 1.2 내지 2.1 mm 에서 변곡점이 관찰되었다. 따라서, 본 발명의 기제 예 1, 2, 3 및 4 는 정제수 내에 저장 중 경화성 및 형태 유지성을 나타내었다. 또한, 혼입된 수불용성 중합체의 양 또는 수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매의 혼입량에 따라, 생성된 조성물의 경화도가 상이한 것이 발견되었다.
기제 예 3 및 4 에서, 특히 48 시간에서의 최대 탄성 응력 및 변곡점까지의 거리 (탄성 제한 거리) 는 24 시간에서의 값에 필적할만했다. 따라서, 본 발명은 특정 시간 간격 후 그 성질이 거의 일정하게 유지되는 조성물을 고안할 수 있다는 것을 입증하였다.
성분 기제 예 1 기제 예 2 기제 예 3 기제 예 4
Eudoragit RS 35 6 13 20
트리에틸 시트레이트 65 54 51 47
폴리에틸렌 분말 40 36 33
총합 100 100 100 100
(단위: %)
성분 비교 기제 예 1 비교 기제 예 2
Eudoragit RS 2.06
히드록시에틸셀룰로오스 4.12
염화마그네슘·6수화물 5.15
글리세린 76.30
트리아세틴 12.37
플라스티베이스 79.89
수산화알루미늄 2.76
프로필렌 글리콜 2.04
히드록시프로필메틸셀룰로오스 15.31
총합 100 100
(단위: %)
측정 결과
시간 본 발명의 기제 예 비교 기제 예
1 2 3 4 1 2
0 시간 최대 탄성 응력 (g) NPI NPI NPI NPI NPI NPI
탄성 한계 거리 (mm) - - - - -
24 시간 최대 탄성 응력 (g) 16 28 33 82 NPI NPI
탄성 한계 거리 (mm) 1.5 1.2 1.4 2.1 - -
48 시간 최대 탄성 응력 (g) 13 15 29 80 NPI NPI
탄성 한계 거리 (mm) 1.4 1.3 1.2 2.0 - -
NPI: 변곡점 없음
실시예 3기제의 형태 유지의 평가
치주 포켓과 같은 국소 부위에 적용되는 경우, 본 발명의 기제는 적어도 표면 부분이 경화됨으로써, 장기간 동안 초기에 적용한 그 형태를 유지할 수 있다. 이러한 특징을 확인하기 위해, 하기 시험을 수행하였다:
폭 10 mm 및 깊이 20 mm 의 슬릿을 갖는 2 % 한천 겔을 치주 포켓의 모델로서 사용하였다. 폭 5 mm, 길이 30 mm 및 두께 0.02 mm 인 플라스틱 조각의 앞부분 말단을 각각의 제제 약 10 mg 으로 코팅하고, 2 % 한천 겔 내에 제공되는 폭 10 mm 및 깊이 20 mm 의 슬릿 내로 플라스틱 조각을 삽입하였다. 한천 겔을 37 ℃ 의 항온기에 저장하고, 특정 시간 동안 거기에 정치시켰다. 그 후, 플라스틱 조각을 꺼내어, 활성 성분 대신 식용 색소를 포함하는 기제의 형태 유지를 체크하였다. 시험에 사용되는 기제의 제형물은 표 4 에 나와 있다.
도 4 에 나와 있는 바와 같이, 본 발명의 기제 예 5, 6 및 7 은 48 시간 후 까지, 거의 초기 형태를 유지하였다. 반면, 비교 기제 예 3 은 6 시간에 초기 형태의 약 절반을 잃어버렸고, 24 시간에 초기 형태의 거의 전부를 잃어버렸다. 비교 기제 예 4 는 1 시간에 초기 형태의 거의 절반을 잃어버렸고, 6 시간에 초기 형태의 거의 전부를 잃어버렸다. 따라서, 본 발명의 기제는 형태 유지에서 우수하며 국소 체류에서 만족스러운 것이 입증되었다.
성분 기제 예 5 기제 예 6 기제 예 7 비교 기제 예 3 비교 기제 예 4
식용 청색 제 1 호 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
에틸셀룰로오스 - - 16.29 - -
Eudoragit RS 34.93 26.48 - 2.06 -
트리에틸 시트레이트 64.87 49.90 63.14 - -
폴리에틸렌 분말 - 23.42 - - -
스테아릴 알콜 - - 20.37 - -
히드록시에틸셀룰로오스 - - - 4.12 -
염화마그네슘 6수화물 - - - 5.14 -
트리아세틴 - - - 12.35 -
글리세린 - - - 76.13 -
플라스티베이스 - - - - 79.73
수산화알루미늄 - - - - 2.75
프로필렌 글리콜 - - - - 2.04
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 - - - - 15.28
총합 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
(단위: %)
실시예 4약물 방출 속도의 확인 (시험관 내)
각 제제 예 1 내지 7 의 제제로부터의 약물 방출 속도를 시험관 내에서 확인하였다. 투여 부위에서 약물 방출 속도를 검사하기 위해, 치주 포켓의 모델을 사용하여 시험을 수행하였다. 구체적으로, 300 ㎛ 의 앞부분 말단 내부 직경을 갖는 주사기 내로 충전된 조성물은 정확히 약 10 mg 의 양이었고, 이를 폭 5 mm, 길이 30 mm 및 두께 0.02 mm 인 플라스틱 조각의 앞부분 말단에 거의 원형으로 코팅하였다. 플라스틱 조각을 2 % 한천 겔에 제공되는 폭 10 mm 및 깊이 20 mm 의 슬릿 상에 삽입하였다. 한천 겔을 37 ℃ 의 항온기에 저장하고, 특정 시간 후에 플라스틱 조각을 꺼냈다. 그 후, 제제 중 남아있는 약물을 정량적으로 측정하였다.
파로페넴 소듐의 분석 조건: 옥타데실실릴화 실리카 겔로 채워진 스테인리스 강의 고성능 액체 크로마토그래피 컬럼을 사용하였다. 컬럼 온도를 40 ℃ 로 조절하였다. 이동상으로, 소듐 디히드로겐포스페이트 3.1 g 을 포함하는 물, 아세토니트릴 및 1 몰/ℓ인산 수성 용액 (200 ml:900 ml:10ml) 의 혼합물을 사용하였다. 파로페넴 소듐의 체류 시간이 약 14 분이 되도록, 유속을 조정하였다. 자외선 흡수 분광계를 검출기로서 사용하였고, 305 nm 의 측정 파장을 사용하였다.
미노시클린 히드로클로라이드의 분석 조건: 옥타데실실릴화 실리카 겔로 채워진 스테인리스 강의 고성능 액체 크로마토그래피 컬럼을 사용하였다. 컬럼 온도를 40 ℃ 로 조절하였다. 사용한 이동상은 물 및 아세토니트릴 (100 ml:50 ml) 의 혼합물 중 트리에틸아민 20.2 g 의 용액이었고, 이 용액은 인산을 첨가하여 pH 2.2 로 조정하였다. 미노시클린 히드로클로라이드의 유지 시간이 약 14 분이 되도록, 유속을 조정하였다. 자외선 흡수 분광계를 검출기로서 사용하였고, 354 nm 의 측정 파장을 사용하였다.
분석에 사용된 제제의 제형물이 표 5 및 7 에 나와 있다. 분석의 상응하는 결과가 표 6 및 8 에 나와 있다.
활성 성분으로서 미노시클린 히드로클로라이드를 사용하는 제제 예 1 및 비교 제제 예 1 간의 비교는, 제제의 만족스런 형태 유지를 갖는 제제 예 1 에서 투여의 국소 부위에 체류하는 활성 성분의 잔류량이 큰 것을 나타낸다. 활성 성분으로서 파로페넴 소듐을 사용하는 제제 예 2 내지 7 에 대한 결과는, 활성 성분의 방출 속도가 수불용성 중합체, 수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매 및 기타 첨가제의 형태 및/또는 혼입량의 차이점에 따라, 임의로 제어될 수 있다는 것을 나타낸다.
제제 예 1 및 비교 제제 예 1 의 제형물
성분 제제 예 1 비교 제제 예 1
미노시클린 히드로클로라이드 2 2
아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 26 2
트리에틸 시트레이트 49
폴리에틸렌 분말 23
히드록시에틸셀룰로오스 4
염화마그네슘·6수화물 5
글리세린 75
트리아세틴 12
총합 100 100
(단위: %)
제제 내 미노시클린 히드로클로라이드의 잔류량 (%)
시간 제제 예 1 비교 제제 예 1
2 시간 94.3 47.1
18 시간 28.8 4.4
제제 예 2 내지 7 의 제형물
성분 제제 예 2 제제 예 3 제제 예 4 제제 예 5 제제 예 6 제제 예 7
파로페넴 소듐 2 2 2 2 2 2
에틸셀룰로오스 14 7 16 16
아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS 26 13 26
트리에틸 시트레이트 49 54 52 62 62
트리아세틴 49
폴리에틸렌 분말 23 30 26 23
스테아르산 20
스테아릴 알콜 20
총합 100 100 100 100 100 100
(단위: %)
제제 내 파로페넴 소듐의 잔류량 (%)
시간 제제 예 2 제제 예 3 제제 예 4 제제 예 5 제제 예 6 제제 예 7
2 시간 48.9 97.2 59.2 34.2 89.8 91.7
18 시간 6.9 9.3 8.1 5.5 26.5 43.3

Claims (16)

  1. 활성 성분, 수불용성 중합체, 및 수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매, 및 선택적으로는 기타 첨가제를 포함하는 국소 투여용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 인간을 포함하는 동물에서 항생제, 항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 살균제, 소염제, 국소 마취제, 혈관 수축제, 스테로이드 호르몬, 항히스타민제, 프로스타글란딘 또는 진경제인 국소 투여용 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 구강내 투여를 위해 사용되는 국소 투여용 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 중합체가 아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS, 아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 E, 메트아크릴레이트 공중합체 L, 메트아크릴레이트 공중합체 S, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세토프탈레이트, 로진, 샌드락 (sandarac), 셀룰로이드, 쉘락 (shellac) 및 제인 (zein) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 중합체인 국소 투여용 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 트리부티린, 디아세틸에틸렌 글리콜, 디에틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 아세틸 글리세린 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매인 국소 투여용 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매에 불용성이거나 약하게 가용성인 첨가제 분말이 기타 첨가제로서 혼입되는 국소 투여용 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, pH 조정제가 기타 첨가제로서 혼입되는 국소 투여용 약제학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 접착제 및/또는 팽윤제가 기타 첨가제로서 혼입되는 국소 투여용 약제학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 지방 및 오일, 지방산 및 지방산 유도체, 예컨대 지방산의 염 또는 에스테르, 계면 활성제, 다가 알콜 및 고급알콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제가 기타 첨가제로서 혼입되는 국소 투여용 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 지속 방출 제제인 국소 투여용 약제학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 활성 성분이 페넴 항생제인 국소 투여용 약제학적 조성물.
  12. 수불용성 중합체, 및 수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매로 이루어지고, 임의로 첨가제를 함유하는 약제학적 기제 (base).
  13. 제 12 항에 있어서, 국소 투여용 약제학적 조성물에 사용되는 약제학적 기제.
  14. 수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매와 혼합함으로써 국소 투여용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 수불용성 중합체의 용도.
  15. 수불용성 중합체, 수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매와 혼합함으로써 국소 투여용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용매의 용도.
  16. 치주 질환의 치료용 활성 성분, 수불용성 중합체, 및 수불용성 중합체를 용해시킬 수 있고 물과 병용가능한 용매, 및 선택적으로는 기타 첨가제를 포함하는 치주 질환의 치료용 제제.
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