KR20010072784A

KR20010072784A - 무스카린성 작용제 및 길항제

Info

Publication number: KR20010072784A
Application number: KR1020017002128A
Authority: KR
Inventors: 거밋 그루월; 안나 토이-팔머; 지옹 카이; 조오지 마크 랫햄
Original assignee: 지. 카파트; 유씨비 소시에떼아노님
Priority date: 1998-08-18
Filing date: 1999-08-16
Publication date: 2001-07-31
Also published as: US6093724A; HUP0103203A3; AR020199A1; US6423842B1; CN1312812A; PL346247A1; ID27544A; CO5130018A1; WO2000011001A1; EP1112272B1; BR9913072A; NO20010804D0; IS5827A; PE20000988A1; BG105256A; EE200100096A; NO20010804L; DE69903961T2; ATE227724T1; AU750566B2

Abstract

본 발명은 통증의 치료에 유용한 신규의 화합물 및 그의 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 아자아다만탄, 아자노르아다만탄 및 아자호모아다만탄이다.

Description

무스카린성 작용제 및 길항제 {MUSCARINIC AGONISTS AND ANTAGONISTS}

본 발명의 화합물은 콜린성 작용제 및 길항제로서의 용도를 가진다. 이들은 그 자체로서 콜린성 기능에 불균형이 있는 상태를 변화시키는데 유용하다. 콜린성 기능 결함의 한 예가, 중추신경계내에서 콜린성 뉴런의 변성이 일어나는 알츠하이머 질환이다. 전뇌 및 해마에는 시냅스후의 무스카린성 수용체가 잔존하므로, 무스카린성 작용제는 알츠하이머 질환의 진행을 중지시키고 인식 기능을 개선하여 알츠하이머 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 콜린성 작용제는 정신분열병 또는 정신분열병형 질환, 조병, 양극성 질환, 우울병 및 불안을 포함한 다른 중추신경계 질환의 치료에도 유용하다. 콜린성 작용제는 특히 진통제로서 유용하므로, 증증 및 만성 통증의 치료에 유용하다. 또한, 콜린성 작용제는 녹내장에서 발견되는 안내압의 경감에도 유용하다.

많은 말초성 질환 상태는 과도한 콜린 작동에 기초한다. 따라서, 콜린성 길항제는 이러한 질환에 유용하다. 무스카린성 길항제가 유용한 예로서 방광 기능부전, 위장관 운동 장해 및 COPD 및 천식과 같은 폐쇄성 기도 질환이 있다.

특히, 과학/의학계에서는 중증 및 만성 통증에 대해 아편류의 효능을 가지면서 호흡 억제, 변비 및 의존증이라는 아편의 결점이 없는 비아편성 진통제를 개발하기 위하여 상당한 노력을 해왔다. 다양한 저자 및 연구자들에 의한 연구는 비바람직한 부작용을 수반하지 않고 항통각제(통증의 치료제)로 사용함에 있어서 고도로 선택적인 무스카린성 작용제의 중요성을 입증하고 있다. 통증을 방지하기 위한 선택적인 무스카린성 작용제의 잇점은 수많은 간행물에 기재되어 있다[참조: Sauerburg et al., Life Sci. 56, 807-814(1995); Naguib et al., Anaesth. Analg. 85, 847-85(1997); Eglen & Watson, Pharmacol. Toxicol. 78, 59-68(1996)].

제페슨(Jeppesen) 등의 문헌[제 WO97/36906호, "Heterocyclic Compounds and their Preparation and Use"]에는 1,2,5-티아디아졸인 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로고리기에 직접 부착된 비치환된 아자트리사이클릭 헵탄을 포함하는 화합물이 개시되어 있다. 상기 화합물들은 무스카린성 콜린성 시스템의 기능부전에 의한 중추신경계("CNS") 질환을 치료하는데 유용한 것으로 청구되어 있다.

맥레오드(Macleod) 등의 문헌[제 WO92/11261호, "4-Azatricyclo [2.2.1.0^2,6] heptanes and Pharmaceutical Compositions"]에는 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로원자중 하나 이상이 질소이고 다른 하나는 산소 또는 황인 치환 또는 비치환된 방향족 5원 헤테로고리기에 직접 부착된 비치환된 아자트리사이클릭 헵탄을 포함하는 화합물들이 개시되어 있다. 바람직한 방향족 헤테로고리기는 1,2,4-티아디아졸 및 1,3,4-티아디아졸을 포함한다. 상기 화합물들은 임상 증후가 콜린성 기능의 결함으로 인한 것인 신경정신질환을 치료하는데 유용한 것으로 청구되어 있다.

소어버그(Sauerberg) 등의 문헌[미국 특허 제 5,578,602호, "Certain 1-Azabicyclo[3.3.1]nonene Deriavatives and Their Pharmacological Uses"]에는 1,2,5-티아디아졸 또는 1,2,5-옥사디아졸인 치환 또는 비치환된 방향족 5원 헤테로고리기에 직접 부착된 총 4 내지 10개 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 아자비사이클릭 고리를 포함하는 화합물들이 개시되어 있다. 바람직한 구현예로서 1-아자비시클로[3.3.1]노넨, 1-아자비시클로[3.2.3]옥탄, 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 또는 1-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 포함한 아자비사이클릭 고리를 들 수 있다.

소어버그(Sauerberg) 등의 문헌[미국 특허 제 5,641,791호, "Heterocyclic Compounds and Their Preparation and Use"]에는 1,2,5-티아디아졸 또는 1,2,5-옥사디아졸인 치환 또는 비치환된 방향족 5원 헤테로고리기에 직접 부착된 치환 또는 비치환된 아자비사이클릭 옥탄을 포함하는 화합물들이 개시되어 있다. 아자비사이클릭 고리는 1-아자비시클로[2.2.2]옥탄이다. 상기 화합물들은 무스카린성 작용제로서 유용한 것으로 청구되어 있다.

조제프(Georgiev] 등의 문헌[미국 특허 제 4,739,074호, "Adamantane Spiro-Pyrrolidene Derivatives"]에는 질소인 헤테로원자 1개를 포함하는 치환 또는 비치환된 비방향족 5원 헤테로고리기에 직접 부착된 비치환된 트리사이클릭 데칸을 포함하는 화합물들이 개시되어 있다. 상기 화합물들은 항-파킨슨 활성을 나타내는것으로 청구되어 있다.

올슨(Olesen) 등의 문헌["3-(3-alkylthio-1,2,5-thiadiazol-4-yl)-1-azabicycles. Structure-activity relationships for antinociception mediated by central muscarinic receptors"]에는 표제에 나타난 바와 같이, 무스카린성 수용체에 높은 친화성을 나타내고 생체내에서 항통각성을 유도하는 하기 구조의 화합물이 개시되어 있다:

상기 식에서, n은 1(아자노르보르난일티아디아졸) 또는 2(퀴누클리딘일티아디아졸)이고, R은 알킬이다.

섀넌(Shannon) 등의 문헌["In Vivo Pharmacology of Butylthio[2.2.2] (LY297802/NNCC11-1053), An Orally Acting Antinociceptive Muscarinic Agonist"]에는 (+)-3(S)-3-[4-부틸티오-1,2,5-티아디아졸-3-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄이 개시되어 있다. 이 화합물은 올슨 등의 앞의 문헌에서 제시된 결과에 기초하여 후속 연구를 위하여 선택되었다. 섀넌 등은 이 아자비시클로 화합물이 선택적인 M4 수용체 작용제일 수 있음을 시사하였다.

당해 분야에서 현재까지의 연구에도 불구하고, 항통각제에 대한 필요성은 여전히 남아있다.

본 발명은 콜린성 수용체 작용제 및 길항제, 및 항통각(통증경감)제 및 각종 신경정신질환의 치료제로서 이들의 용도에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 새로운 종류의 아자아다만탄 및 아자노르아다만탄에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 콜린성 수용체 작용제 및 길항제로서 유용한 새로운 생성물의 형태에서 해결책을 제시한다. 한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 특정한 무스카린성 수용체, 특히 M4 수용체에 대하여 선택적으로 작용하면서 콜린성 부작용을 감소시킬 수 있다. 결과적으로, 이들은 통증 및 기타 신경정신질환의 치료에 있어서 치료적 용도에 매우 적합하다. 본 발명의 화합물은 새로운 종류의 아자아다만탄, 아자노르아다만탄 및 아자호모아다만탄의 구성원이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물로 통증 및 신경정신 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본원에서 인용되는 모든 특허 출원, 특허, 및 기타 간행물들은 그 전문이 본원에서 참고문헌으로 삽입된다.

바람직한 구현예의 상세한 설명

화합물

본 발명의 신규의 화합물은 하기 화학식 I을 가진 아자사이클릭 고리계로서, 기하이성질체, 에난티오머, 부분입체이성질체, 라세미체, 산부가염, 약학적으로 허용되는 산과의 이들의 염, 및 이들의 프로드럭(prodrug)을 포함한다:

상기 식에서,

Q는

X는 CH₂, NH, O 또는 S이며;

V, W, Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이고;

n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

R¹및 R²는 헤테로고리 Q의 부착 지점을 포함한, 아자사이클릭 고리상의 임의의 위치에 있고, 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, -NH₂, 카르복시, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-10-알킬, C_1-10-알켄일, 또는 C_1-10-알킨일, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-10-알콕시, 또는 -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH₂, -NHR³, -NR³R⁴, -NO₂, -SOR³, -SO₂R³, -COR³, -CO₂R³, -CONH₂, -CONHR³, -CONR³R⁴, 또는 -CH=NOR³로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C_1-10-알킬이거나;

R¹및 R²는 독립적으로 페닐, 페녹시, 벤조일, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, C_1-10-알킬, C_1-10-알콕시, 또는 C_1-10-알킬티오로 치환 또는 비치환된 것이거나;

R은 수소, 할로겐, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH₂, -NHR³, -NR³R⁴, -NO₂, -SOR³, -SO₂R³, -COR³, -CO₂R³, -CONH₂, -CONHR³, -CONR³R⁴, 또는 -CH=NOR³이거나;

R은 페닐, 페녹시, 벤조일, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, C_1-15-알킬, C_1-10-알콕시, 또는 C_1-10-알킬티오로 치환 또는 비치환된 것이거나;

R은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 포화, 부분적으로 포화되거나 방향족인 5원 또는 6원의 헤테로고리이며;

R³및 R⁴는 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 C_1-15-알킬, C_2-15-알켄일, C_2-15-알킨일, 또는 이들의 조합물이거나, R³및 R⁴는 독립적으로 페닐, 페녹시, 벤조일, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, 이들 각각은 H, 할로겐, -CN, C_1-15-알킬, C_1-10-알콕시, C_1-10-알킬티오, 또는 아릴로 치환 또는 비치환된 것이거나;

R³및 R⁴는 독립적으로 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 포화, 부분적으로 포화되거나 방향족인 5원 또는 6원의 헤테로고리이다.

한 바람직한 구현예에서, 화학식 I에서 m 및 n이 모두 1이며, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ⅱ를 가진다:

상기 식에서,

Q는

X는 S이며,

Y 및 Z는 N이고,

R는 OR³또는 SR³이다.

화학식 Ⅱ의 화합물의 특히 바람직한 구현예에서, R³는 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₂CH₃, 또는 -CH₂CH(CH₃)₂이다.

본 발명의 화합물(즉, 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ)는 무스카린성 M4 수용체의 선택적 작용에 의해 진통을 유도하는데 특히 유용하다. 이들은 생체내(예컨대, 진통이 필요한 포유동물, 바람직하게는 사람에서 통증의 치료를 위해) 뿐만 아니라 시험관내(예컨대, 생물학적 과정에서 무스카린성 M4 수용체의 역할을 연구하기 위해) 모두에서 유용하다.

정의

달리 명시한 경우를 제외하고는, 본원에서 하기 정의가 사용된다:

용어 알킬은 포화된 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭(또는 이들이 조합된) C_1-10-탄화수소를 지칭하며, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 및 데실을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 저급 알킬은, C₁내지 C₆의 포화된 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭(C₆의 경우) 탄화수소를 지칭하며, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필메틸, 펜틸, 시클로펜틸, 시클로부틸메틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸,및 2,3-디메틸부틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

용어 알킬아미노는 알킬 치환기를 가진 아미노기를 지칭한다.

용어 알킨일은 1개 이상의 삼중 결합을 가진 C₂내지 C₁₀의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭한다.

용어 저급 알킨일은 C₂내지 C₁₀의 알킨일로서, 특히 아세틸렌일 및 프로핀일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

용어 아릴은 페닐, 치환된 페닐, 또는 헤테로아릴(이하에서 추가로 정의함)을 지칭하며, 여기서 치환기는 할로, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 메틸렌디옥시, 시아노, C(O)(저급 알킬), 카르복시, CO₂알킬, 아미드, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노이고, 아릴기는 3개 이하의 치환기를 가질 수 있다.

본원에서 사용된 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함한다.

용어 아르알킬은 알킬 치환기를 가진 아릴기를 지칭한다.

용어 알크아릴은 벤질, 치환된 벤질, 펜에틸 또는 치환된 펜에틸을 포함하는 아릴 치환기를 가진 알킬기를 지칭하며, 여기서 치환기는 아릴기에 대해 정의된 것과 같다.

헤테로원자는 N, S, 또는 O이다.

용어 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릭, 헤테로고리 및 이의 어미변화형은 1개 이상의 헤테로원자에 의해 치환된 고리의 시클로알킬 부분을 의미한다. 헤테로고리의 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 및 피페라진일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 헤테로아릴 및 헤테로방향족은 방향족 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 부분을 지칭한다. 그 예로서, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 티엔일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라진일, 벤조푸란일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티엔일, 이소벤조푸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 푸린일, 카르바졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 퀴나졸린일, 피리다진일, 피라진일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 크산틴일, 하이포크산틴일, 프테리딘일, 5-아자시티딘일, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리딘일, 이미다졸로피리딘일, 피롤로피리미딘일, 및 피라졸로피리미딘일이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.

용어 유기 또는 무기 음이온은 음전하를 보유하고 염의 음전하 부분으로서 사용될 수 있는 유기 또는 무기 부분을 지칭한다.

용어 "약학적으로 허용되는 적용부분"은 양전하를 보유하고, 예컨대 염중의 반대이온으로서 약제와 함께 투여될 수 있는 유기 또는 무기 부분을 지칭한다.

용어 "에난티오머 농후 조성물 또는 화합물"은 화합물의 단일 에난티오머를 95중량% 이상 포함하는 조성물 또는 화합물을 지칭한다.

용어 약학적 활성 유도체는 투약대상에 투여시 본원에 개시된 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 화합물을 지칭한다.

용어 "프로드럭"은 생체 내에서, 예컨대 혈중에서 가수분해에 의해 신속히 전환되어, 상기 화학식의 원화합물(parent compound)을 생성하는 화합물을 지칭한다. 티. 히구찌(T. Higuchi) 및 브이. 스텔라(V. Stella)의 문헌들["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Association and Pergamon Press, 1987, 양자 모두 본원에 참조문헌으로 삽임됨].에 상세한 내용이 제공되어 있다.

합성 반응식

하기 합성 반응식은 본 발명에 따른 화합물이 합성될 수 있는 방법을 예시한다. 당업자는 본 발명의 임의의 화합물을 합성하기 위하여 하기 반응식을 통상적으로 변형 및/또는 개조할 수 있을 것이다.

하기 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, 상기 반응식에 의해 하기 화합물을 제조하였다:

대안적으로, 다른 유사한 접근방법을 사용할 수 있다:

약학 조성물, 치료 방법, 및 투여

본 발명의 화합물은 콜린성 작용제 및 길항제로서 유용하다. 한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 M4 중추 무스카린성 수용체에 선택적으로 작용하여 통증을 차단한다.

통증을 앓는 인간, 말, 개, 소 및 기타 동물들, 및 특히 포유동물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중의 1개 이상의 상기 정의된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염의 유효량을 환자에게 투여하여 산소 라디칼의 형성을 감소함으로써 치료될 수 있다. 활성 물질은 임의의 적당한 경로, 예컨대 경구, 비경구, 정맥내, 피내, 피하, 또는 국소적으로, 액상, 크림, 겔 또는 고형물 형태로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 약학적으로 허용되는 염 또는 복합체는 상기 정의된 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 불필요한 독성 효과를 최소로 나타내는 염 또는 복합체를 지칭한다. 이러한 염의 예로서는, 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성된 산부가염, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 나프탈렌디술폰산, 및 폴리갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 화합물은 당업자에게 공지된 약학적으로 허용되는 4차 염으로서 투여될 수 있으며, 이에는 특히 화학식 -NR + Z-의 4차 암모늄으로서, R이 알킬 또는 벤질이고, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(예컨대, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르타레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트)인 4차 암모늄을 포함한다.

활성 물질은 치료받는 환자에서 심각한 독성 효과를 유발하지 않고 치료적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제에 포함된다. 상기 모든 질환에 대하여 활성 물질의 바람직한 용량은 0.01 내지 300mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg, 보다 일반적으로는 투여 환자의 체중 kg당 1일 0.5 내지 약 25mg의 범위이다. 전형적인 국소 투여량은 적당한 담체중에 0.01 내지 3중량%의 범위이다. 약학적으로 허용되는 유도체의 유효 투여량 범위는 전달되는 원화합물의 중량을 기준으로 계산할 수 있다. 유도체가 그 자체로서 활성을 나타내는 경우, 유효 투여량은 유도체의 중량을 사용하여 상기와 같이 예측하거나, 당업자에게 공지된 기타 방법으로 예측할 수 있다.

본 발명의 방법은 통증을 앓는 포유동물(바람직하게는, 인간)에게 본 발명에 따른 약학 조성물을 통증을 완화시키기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 본 화합물은 통상적으로 적당한 임의의 단위 투여량 제형으로 투여될 수 있으며, 단위 투여량 제형당 활성 성분을 1 내지 3000mg, 바람직하게는 5 내지 500mg 함유한 것을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 1 내지 500mg, 바람직하게는 10 내지 250mg, 보다 바람직하게는 25 내지 250mg의 경구 투여량이 일반적으로 사용하기에 좋다.

활성 성분은 활성 화합물의 최고 혈장 농도가 약 0.001 내지 30μM, 바람직하게는 약 0.01 내지 10μM에 도달하도록 투여되어야 한다. 이것은, 예컨대 선택적으로 식염수, 또는 수성 매질중의 활성 물질의 용액 또는 제형을 정맥내 주사하거나 활성 물질의 대용량 주사로 투여되어 달성된다.

약제 조성물중의 활성 화합물의 농도는 약제의 흡수, 분포, 불활성화 및 배설 속도 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 기타 인자들에 따라 좌우된다. 또한, 투여량 수치는 완화시키려고 하는 질환의 중증도에 따라 달라짐에 주의하여야 한다. 임의의 특정 환자에 대하여, 특정한 투약 계획(dosage regimen)은 개인적인 요구 및 조성물의 투여를 관리 또는 감독하는 전문가의 판단에 따라 시간에 따라 조정되어야 하며, 본원에서 언급한 농도 범위는 예시적인 것일 뿐이며, 청구된 조성물의 범주 또는 실행을 한정하려는 것이 아님이 추가로 인지되어야 한다. 활성 성분은 1회로 투여될 수 있거나, 다양한 시간 간격으로 보다 소용량으로 분할 투여될 수 있다.

경구용 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캅셀내에 봉입되거나 정제로 타정될 수 있다. 경구 치료 투여 목적으로, 활성 화합물은 부형제와 혼합되어 정제, 트로키, 또는 캅셀의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 적합성인 결합제 및/또는 첨가제 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.

정제, 환제, 캅셀, 트로키 등은 하기의 임의의 성분, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 미결정성 셀룰로오스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분과 같은 분산제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로스 (Sterores)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향료와 같은 향미제. 단위 투여량 제형이 캅셀인 경우에는, 상기 유형의 물질에 부가하여, 지방산 오일과 같은 액상 담체를 포함할 수 있다. 또한, 단위 투여량 제형은 단위 투여량 제형의 물리적 형태를, 예컨대 당, 쉘락, 또는 장용성 기제의 코팅과 같이 변형시키는 기타 물질을 함유할 수 있다.

활성 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 유도체는 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉 검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 부가하여, 감미제로서 수크로오스 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미제를 포함할 수 있다.

활성 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체 또는 염은 목적하는 작용을 감소시키지 않는 기타 활성 물질, 또는 항생제, 항진균제, 기타 항염증제, 또는 항바이러스성 화합물과 같이 목적하는 작용을 보강하는 물질과 함께 혼합될 수 있다.

비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁제는 하기 성분을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 아스코르브산 또는 나트륨 비설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 삼투성을 조정하는 약제. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 시린지 또는 다용량 바이알내에 밀봉될 수 있다.

정맥내 투여의 경우, 바람직한 담체는 생리식염수 또는 인산염 완충 식염수 (PBS)이다.

한 구현예에서, 활성 화합물은 화합물을 신체로부터 신속한 제거에 대해 보호하는 담체를 사용하여 제조되며, 이러한 제제로는, 예컨대 채내이식 및 마이크로캅셀화된 전달 시스템을 포함하는 방출 제어 제제가 있다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하는 방법은 당업자에게 명백하다. 또한, 상기 물질은 알자 코포레이션(Alza Corporation, CA) 및 사이오스 노바(Scios Nova, Baltimore, Md.)으로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 리포좀성 현탁제도 약학적으로 허용되는 담체일 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 미국 특허 제 4,522,811호(그 전문이 본원에 참조문헌으로 삽입)에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예컨대, 리포좀 제제는 적당한 액체(예컨대, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)를 무기 용매에 용해시킨 후, 용매를 증발시켜, 용기의 표면상에 건조된 지질의 박막을 남김으로써 제조될 수 있다. 그 다음에, 활성 화합물 또는 그의 모노포스페이트, 디포스페이트, 및/또는 트리포스페이트 유도체의 수용액을 용기내로 도입시킨다. 그 후, 용기를 손으로 빙빙 돌려서 용기의 측면으로부터 지질 물질을 제거하고, 지질 집합체를 분산시켜서, 리포좀 현탁액을 제조한다.

하기 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되며 이들이 어떠한 방식으로든 본 발명을 한정하도록 해석되거나 해석되어서는 안된다. 당업자는 하기 실시예의 변화 및 변형물이 본 발명의 사상 또는 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

실시예 1

에틸 2-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일리덴)-2-시아노아세테이트 (2)

5-(아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데칸-2-온(Becker and Flynn, Synthesis 1992, 1080)(1, 5.0g, 33mmol), 에틸 시아노아세테이트(7.0mL, 66mmol) 및 트리에틸아민(6.9mL, 49.5mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물에 톨루엔(250mL)를 첨가하였다. 톨루엔 용액을 물로 세척하고(3 X 200mL), NaHCO₃상에서 건조시키고, 로터배핑(rotavapped)시켰다. 잔류물을 hi-vac 펌프상에서 건조시켜 화합물2(4.5g, 갈색 오일, 55%)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 2

에틸 2-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-2-시아노아세테이트 (3)

조생성물2(4.5g, 18.3mmol)를 무수 에탄올(100mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 발포 아르곤으로 탈기시키고 빙초산(5mL) 및 Pd/C(10%, 500mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 밤새 교반하고, 셀라이트 판을 통해 여과시키고, 로터배핑하고 hi-vac 펌프상에서 건조시켜 목적하는 생성물의 아세테이트 염을 수득하였다. 이 잔류물을 염화 메틸렌(300mL) 및 NaHCO₃포화 용액(150mL)으로 취하였다. 유기층을 분리시키고 이를 NaHCO₃포화 용액(150mL X 3)으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 로터배핑하여 화합물3을 황색 오일(4.5g, 99%)로서 수득하였다.

실시예 3

3-(5-아자-2-클로로트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-클로로-

1,2,5-티아디아졸 (4)

나트륨 하이드라이드(400mg, 60% 오일 현탁액, 10mmol)를 메탄올/에탄올 혼합물(1:1, 15mL)에 첨가하였다. 동일한 메탄올/에탄올 혼합물(2mL)중의 화합물3(2.5mg, 10mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 혼합물에 아질산 이소아밀(1.5mL, 11mmol)을 첨가하였다. 10분간 교반하였다. 용매를 로터뱁(rotavap)상에서 제거하고 잔류물을 톨루엔을 3회 첨가하여 공비시켰다. 잔류물을 DMF(5mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 2ml의 DMF중의 S₂Cl₂의 냉각(0℃) 용액(2.4mL, 30mmol)에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉수(50mL)를 첨가하여 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분간 가열하고, 여과하고, 실온으로 냉각시키고 4N NaOH 수용액으로 알칼리화하였다. 생성된 혼합물을 톨루엔으로 추출하였다(3 X 100mL). 수집한 추출물을 염수로 세척하고 NaHCO₃상에서 건조하였다. 용매를 로터뱁상에서 제거하고 잔류물을 소형 실리카겔 칼럼을 통과시키고, 클로로포름중의 암모니아 포화 메탄올(5%)로 용리시켜, 소량의 불순물을 함유한 이성체4의 혼합물(800mg, 28%)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

실시예 4

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-클로로-1,2,5-티아디아졸 (5)

이성체4의 혼합물(800mg, 2.76mmol)을 50mL의 에탄올에 용해시키고, 생성된 용액을 발포 아르곤에 의해 탈기시켰다. Pd/C(300mg, 10%)를 첨가하였고 반응 혼합물을 수소 대기하에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 촉매를 15% 암모니아 포화 메탄올을 포함한 염화 메틸렌(200mL)으로 세척하였다. 여액을 오터배핑하고, 잔류물을 크로마토트론(용리액; 염화 메틸렌중의 5% 암모니아 포화 메탄올)을 사용하여 래디얼 크로마토그래피하여, 이성체5의 혼합물의 수득하였다. 이 혼합물의 일부를 HPLC(C₁₈, 물중의 7% 아세토니트릴 + 0.1% TFA)를 사용하여 그의 두 성분6및7로 분리하였다. 이 두 성분에 대한 가성비대칭성(6에 대해서는 'r',7에 대해서는 's')을 NOE 차이 및 등핵 양성자 COSY 실험을 사용하여 지정하였다. 혼합물5의 나머지를 메탄올중의 2N 수성 HCl에 용해시키고 진공하에서 농축시켜 연황색 고형물8(300mg, 37%)을 수득하였다.

실시예 5

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-알콕시-1,2,5-티아디아졸:

일반법

NaH(35mg, 60% 오일 현탁액, 0.9mmol)를 상응하는 알코올(5mL)에 교반하면서 첨가하여 나트륨 알콕시드를 제조하였다. 교반을 실온에서 30분간 계속하였다. 클로로티아디아졸8(25mg, 0.08mmol)을 생성된 알콕시드 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 60 내지 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 염화 메틸렌(20mL)으로 취하여, 물(2 X 20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 탄산나트륨상에서 건조시켜 로터배핑시켰다. 잔류물을 소형 실리카 칼럼을 통해 여과한 다음, 크로마토트론 상에서 염화 메틸렌중의 5% 암모니아 포화 메탄올로 용리시켜 래디얼 크로마토그래피시키거나 역상 HPLC(YMC-팩 ODS-AQ, 20X10㎜ I.D., S-5μM; 이동상 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유)시켜 'r' 및 's' 이성체를 수득하였고, 이를 메탄올성 HCl로 처리하여 대응하는 염산염으로 수득하였다.

실시예 6

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-메톡시-1,2,5-티아디아졸

( 20 및 21 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 메탄올을 사용하여 'r' 및 's' 이성체의 조혼합물(10mg, 50%)을 수득하였다. 이 혼합물의 일부를 사용하여 HPLC(물:아세토니트릴/80:20, 0.1% TFA 함유)상에서 이성체를 분리한 후, 그 염산염으로 전환시켜 0.5mg의 화합물20및 1.3mg의 화합물21을 수득하였다.

실시예 7

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-에톡시-1,2,5-티아디아졸

( 22 및 23 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 에탄올을 사용하여 'r' 및 's' 이성체의 조혼합물(10mg, 50%)을 수득하였다. 이 혼합물의 일부를 사용하여 HPLC(물:아세토니트릴/75:25, 0.1% TFA 함유)상에서 이성체를 분리한 후, 그 염산염으로 전환시켜 1.5mg의 화합물22및 0.8mg의 화합물23을 수득하였다.

실시예 8

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-프로폭시-1,2,5-티아디아졸

( 11 및 12 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 n-프로판올을 사용하여 화합물11(12mg) 및 화합물12(6mg, 화합물11및12모두 합해 71%)을 수득하였다.

실시예 9

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-부톡시-1,2,5-티아디아졸

( 13 및 14 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 n-부탄올을 사용하여 화합물13(6mg) 및 화합물14(2.5mg, 화합물13및14모두 합해 33%)을 수득하였다.

실시예 10

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-(시클로프로필메톡시)-

1,2,5-티아디아졸 ( 15 및 16 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 시클로프로필메탄올을 사용하여 화합물15(2mg) 및 화합물16(2mg, 화합물15및16모두 합해 16%)을 수득하였다.

실시예 11

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-(2-메틸-프로폭시)-

1,2,5-티아디아졸 ( 17 및 18 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 이소-부탄올을 사용하여 화합물17(4.6mg) 및 화합물18(2mg, 화합물17및18모두 합해 26%)을 수득하였다.

실시예 12

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-(시클로프로필에톡시)-

1,2,5-티아디아졸 ( 24 및 25 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 시클로프로필에탄올을 사용하여 화합물24(2.2mg) 및 화합물25(2.7mg, 화합물24및25모두 합해 20%)을 수득하였다.

실시예 13

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-(1-메틸-프로폭시)-

1,2,5-티아디아졸 ( 26 및 27 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 sec-부탄올을 사용하여 화합물26(1.3mg) 및 화합물27(2.4mg, 화합물26및27모두 합해 15%)을 수득하였다.

실시예 14

4-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-알킬티오-1,2,5-티아디아졸:

일반법

3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-클로로-1,2,5-티아디아졸(화합물8, 34mg, 0.117mmol)을 무수 탄산 칼륨(18mg, 0.130mmol) 및 무수 황화 수소 나트륨(8mg, 0.142mmol)과 조합하였다. 상기 건조한, 공기없는 혼합물에 아르곤하에서 무수 디메틸포름아미드(4mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였고, 이 때 TLC는 잔류 클로로티아디아졸을 나타냈다(R_f0.31, 10% MeOH(NH₃)/CHCl₃를 사용하여 SiO₂분석 플레이트에서 모니터링). 이 때, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여기에 상응하는 1-브로모알칸(0.40mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 후에, 혼합물을 증발시키고 칼럼 크로마토그래피(중성 알루미나; 1% MeOH(NH₃)/CHCl₃)를 사용하여 정제하여 r 및 s 이성체를 수득하였다.

실시예 15

4-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-프로필티오-1,2,5-티아디아졸

( 28 및 29 )

상기 일반법에 따라 알킬 브로마이드로서 1-브로모프로판을 사용하여 화합물28(7.5mg), 화합물29(4.2mg, 화합물28및29모두 합해 33%), 및 10mg의 상기 두 화합물의 혼합물을 수득하였다.

실시예 16

4-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-에틸티오-1,2,5-티아디아졸( 30 )

상기 일반법에 따라 39mg의 화합물8및 알킬 브로마이드로서 브로모에탄을 사용하여 화합물30(4.8mg, 13%)을 수득하였다.

실시예 17

4-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-부틸티오-1,2,5-티아디아졸( 31 )

상기 일반법에 따라 36mg의 화합물8및 알킬 브로마이드로서 1-브로모부탄을 사용하여 화합물31(2.6mg, 7%)을 수득하였다.

실시예 18

4-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-(시클로프로필메틸)티오-

1,2,5-티아디아졸( 32 )

상기 일반법에 따라 32mg의 화합물8및 알킬 브로마이드로서 시클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 화합물32(5.1mg, 15%)을 수득하였다.

실시예 19

4-(3-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]논-9-일)-3-클로로-1,2,5-티아디아졸( 40 )

화합물39에서 출발하여 화합물1로부터 화합물 8을 합성하는 것과 동일한 합성 반응식에 따라 화합물40을 합성하였다[참조: Bok et al., Heterocycles 12, 343 (1979); Speckamp et al., Tetrahedron 27, 3143 (1971); and Bok et al., Tetrahedron 35, 267 (1979); and Bok et al., Tetrahedron 33, 787 (1977)].

실시예 20

4-(3-아자트리시클로[3.3.1.0<3,7>]논-9-일)-3-알콕시-1,2,5-티아디아졸:일반법

NaH(15mg, 60% 오일 현탁액, 0.4mmol)를 상응하는 알코올(2mL)에 교반하면서 첨가하여 나트륨 알콕시드를 제조하였다. 교반을 실온에서 30분간 계속하였다. 클로로티아디아졸40(10mg, 0.04mmol)을 생성된 알콕시드 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 60 내지 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 염화 메틸렌(20mL)으로 취하여, 물(2 X 20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 탄산나트륨상에서 건조시켜 로터배핑시켰다. 잔류물을 소형 실리카 칼럼을 통해 여과한 다음, 역상 HPLC(YMC-팩 ODS-AQ, 20X10㎜ I.D., S-5μM; 이동상 물:아세토니트릴, 0.1% TFA 함유)시켜 'r' 및 's' 이성체를 수득하였고, 이를 메탄올성 HCl로 처리하여 대응하는 염산염으로 수득하였다.

실시예 21

4-(3-아자트리시클로[3.3.1.0<3,7>]논-9-일)-3-에톡시-1,2,5-티아디아졸( 33 및 34 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 에탄올을 사용하여 화합물33(1.1mg) 및 화합물34(0.9mg, 조합 수율 19.2%)을 수득하였다.

실시예 22

4-(3-아자트리시클로[3.3.1.0<3,7>]논-9-일)-3-프로필옥시-1,2,5-티아디아졸

( 35 및 36 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 프로판올을 사용하여 화합물35(2.95mg) 및 화합물36(2.11mg, 조합 수율 47%)을 수득하였다.

실시예 23

4-(3-아자트리시클로[3.3.1.0<3,7>]논-9-일)-3-이소부틸옥시-1,2,5-티아디아졸

( 37 및 38 )

상기 일반법에 따라 알코올로서 부탄올을 사용하여 화합물37(2.51mg) 및 화합물38(1.68mg, 조합 수율 47%)을 수득하였다.

실시예 24

테일-플릭 분석법(Tail-flick assay)

테일-플릭 분석법은 일반적으로 사용되는 진통 동물 모델이다. 이 분석법은 아편류(예컨대, 모르핀)는 이 모델에서 활성을 나타내는 반면, 이부푸로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제(NSAD's)는 비효과적인 것으로 나타날 정도로 엄격한 분석법이다. 이와 같이, 상기 분석법은 중증 및 만성 통증의 치료에 대해 신규의 화합물의 유용성을 조사하는데 유용한 분석 시스템이다.

체중 20 내지 30g의 암컷 CD-1 마우스를 챨스 리버 라보라토리스(Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA)로부터 구입하였다. 시판하는 테일-플릭 진통 측정계를 사용하였다(Model TF-6 Analgesia Meter, Emdie Instrument Co., Maidens, Virginia). 대조 마우스가 2 내지 4초의 테일-플릭 잠복기를 가지도록 복사열원을 설정하였다. 마우스 꼬리의 손상을 피하기 위하여 10초의 컷오프 시간을 최대 잠복기로서 사용하였다. 화합물을 주사한 후, 0(투여 직전), 5, 15, 30, 및 60분에서 각 마우스의 잠복기(각 시간 지점에 대해 2개의 별개의 시험 결과의 평균)을 구했고, 최대 가능 효과 %(% MPE)를 공식 % MPE = [(투약후 잠복기 - 투약전 잠복기) ÷ (컷오프 시간 - 투약전 잠복기)] × 100을 사용하여 계산하였다. 결과를 하기 표 1에 나타냈다.

타액분비의 점수화: 동물의 구강을 면밀히 육안 검사에 의해 관찰하고 하기 척도에 따라 점수를 매겼다: 0, 동물 구강안에 타액의 흔적이 없는 경우; 1, 동물 구강안에 타액의 흔적이 있으나, 동물의 콧등(muzzle) 위에는 없는 경우; 및 2, 동물 구강 안 및 콧등 위에 타액의 흔적이 있는 경우. 각 동물에 화합물의 주사후 5, 15, 30 및 60분에 점수를 매겼다.

체온: 주위 온도에서, 온도 프로브(type T 열전쌍 온도계, BAT-10; Physitemap Inc., Clinton, NJ)를 마우스의 직장내로 1.0㎝ 삽입하여 화합물 주사후 0(투약전 대조 기준으로서), 10, 25, 및 55분에 심부 온도를 측정하여 기록하였다.

진정작용: 동물을 육안으로 면밀히 검사하여 진정작용을 관찰하였다.

실시예 25

CHO-K1 세포에서 발현된 클로닝된 인간 M4 nAChRs에 대한 결합

하기 프로토콜을 사용하여 CHO-K1 세포에서 발현된 클로닝된 인간 M4 mAChRs에 대한 결합을 검출하였다.

인간 M4 mAChRs을 발현시키는 CHO-K1 세포로부터 막 표본을 제조하였다. 막의 분취물을 분석 당일 해동시까지 -70℃에서 저장하였고, CHO-K1 M4 막 표본(단백질 약 20㎍)을 분석 부피 200㎕의 20mM HEPES 완충액(pH 7)중 시험 화합물 및 2.5nM³H-옥소트레모린 M(Du Pont, NEN)와 함께 인큐베이션하였다. 분석물을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 40분간 실온으로 인큐베이션하였다. 시험 화합물 대신 10μM 아트로핀(Sigma)의 존재하에 대등하게 인큐베이션한 샘플에서 비특이적 결합을 측정하였다. 팩커드 플레이트 하베스터(Packard plate harvester)를 사용하여 0.5% 폴리에틸렌이민에서 전침지시킨 96-웰 와트만 GF/B 펄터 플레이트를 통하여신속 진공 여과시켜 인큐베이션을 종결시켰다. 필터 플레이트를 0.2ml의 물 분취량으로 신속하게 4회 세척하였다. 플레이트를 가열 램프 하에서 5분간 방치하여 건조시켰다. 35㎕의 마이크로신트 20(Microscint 20) 신틸레이션 유체를 첨가한 후, 플레이트를 팩커드 신틸레이션 계수기를 사용하여 계수하였다. 데이터를 비선형 회귀 분석에 의해 분석하였다.

본 분석에 의한 결과를 사용하여 무스카린성 M4 수용체의 작용제 결합 부위에 대한 본 발명의 화합물의 결합능을 확인하였다. 이 부위에 결합하는 화합물은 통증, 정신분열성 질환, 및 AD와 같은 인식기능부전의 치료에 특이적 유용성을 가진다.

Claims

하기 화학식 I을 가지며, 기하이성질체, 에난티오머, 부분입체이성질체, 라세미체, 산부가염, 약학적으로 허용되는 산과의 이들의 염, 및 이들의 프로드럭을 포함하는 아자사이클릭 고리계:

상기 식에서,

Q는

X는 -CH₂-, -NH-, -O- 또는 -S-이며;

V, W, Y 및 Z는 독립적으로 CH 또는 N이고;

n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;

R¹및 R²는 헤테로고리 Q의 부착 지점을 포함한, 아자사이클릭 고리상의 임의의 위치에 있고, 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, -NH₂, 카르복시, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-10-알킬, C_1-10-알켄일, 또는 C_1-10-알킨일, 직쇄 또는 분지쇄 C_1-10-알콕시, 또는 -OH, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH₂, -NHR³, -NR³R⁴, -NO₂, -SOR³, -SO₂R³, -COR³, -CO₂R³, -CONH₂, -CONHR³, -CONR³R⁴, 또는 -CH=NOR³로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C_1-10-알킬이거나;

R¹및 R²는 독립적으로 페닐, 페녹시, 벤조일, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, C_1-10-알킬, C_1-10-알콕시, 또는 C_1-10-알킬티오로 치환 또는 비치환된 것이며;

R은 수소, 할로겐, -CN, -CHO, -OH, -OR³, -SR³, -NH₂, -NHR³, -NR³R⁴, -NO₂, -SOR³, -SO₂R³, -COR³, -CO₂R³, -CONH₂, -CONHR³, -CONR³R⁴, 또는 -CH=NOR³이거나;

R은 페닐, 페녹시, 벤조일, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, 이들 각각은 할로겐, -CN, C_1-15-알킬, C_1-10-알콕시, 또는 C_1-10-알킬티오로 치환 또는 비치환된 것이거나;

R은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 포화, 부분적으로 포화되거나 방향족인 5원 또는 6원의 헤테로고리이며;

R³및 R⁴는 독립적으로 직쇄, 분지쇄, 또는 사이클릭 C_1-15-알킬, C_2-15-알켄일, C_2-15-알킨일, 또는 이들의 조합물이거나, R³및 R⁴는 독립적으로 페닐, 페녹시, 벤조일, 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이고, 이들 각각은 H, 할로겐, -CN, C_1-15-알킬, C_1-10-알콕시, C_1-10-알킬티오, 또는 아릴로 치환 또는 비치환된 것이거나;

R³및 R⁴는 독립적으로 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 포화, 부분적으로 포화되거나 방향족인 5원 또는 6원의 헤테로고리이다.
제 1항에 있어서, m 및 n이 모두 1이며, 하기 화학식 Ⅱ를 가진 것을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서,

Q는

X는 S이며,

Y 및 Z는 N이고,

R는 OR³또는 SR³이다.
제 2항에 있어서, R³가 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃또는 -CH₂CH(CH₃)₂인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

a) 에틸 2-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일리덴)-2-시아노아세테이트;

b) 에틸 2-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-2-시아노아세테이트;

c) 3-(5-아자-2-클로로트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-클로로-1,2,5-티아디아졸;

d) 3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-클로로-1,2,5-티아디아졸;

e) 3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-메톡시-1,2,5-티아디아졸;

f) 3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-에톡시-1,2,5-티아디아졸;

g) 3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-프로폭시-1,2,5-티아디아졸;

h) 3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-부톡시-1,2,5-티아디아졸;

i) 3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-(시클로프로필메톡시)-1,2,5-티아디아졸;

j) 3-(5-아자트리시클로[3.3.1.1<3,7>]데크-2-일)-4-(2-메틸-프로폭시)-1,2,5-티아디아졸.
제 1항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 2항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 3항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 4항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 5항의 약학 조성물의 진통 유도량을 진통이 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하여, 진통을 유도하는 방법.
제 6항의 약학 조성물의 진통 유도량을 진통이 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하여, 진통을 유도하는 방법.
제 7항의 약학 조성물의 진통 유도량을 진통이 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하여, 진통을 유도하는 방법.
제 8항의 약학 조성물의 진통 유도량을 진통이 필요한 포유동물에 투여하는 단계를 포함하여, 진통을 유도하는 방법.