KR20010042685A - 퍼골라이드를 함유하는 경피적 치료학적 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수일간에 걸쳐서 퍼골라이드를 경피적으로 투여하기 위한 경피적 치료학적 시스템 (TTS) 및 용매를 사용하지 않고 이것을 제조하는 방법에 관한 것이다. TTS는 퍼골라이드를 함유하며, 층의 형태를 취한 매트릭스 매스를 포함하고, 이 매트릭스 매스는 암모니오 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 코폴리머 또는 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 코폴리머와 카복실 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 폴리머의 혼합물, 10 내지 50 중량%의 프로필렌글리콜 및 5 중량% 이하의 퍼골라이드를 함유한다.
Description
경구적으로 투여된 활성성분의 생체이용율은 종종 불만족스럽다. 대다수의 활성성분의 간에서의 대사는 간을 통한 일차적인 통과에 의해 바람직하지 않은 농도비, 독성 부산물 및 저하된 효과 또는 효과의 소실까지를 야기시킬 수 있다. 활성성분의 경피적 투여는 경구투여에 비해 여러가지 잇점을 갖는다. 활성성분의 송달은 장기간 동안에 걸쳐서 더 잘 조절될 수 있으며, 그 결과로 혈액 레벨의 높은 변동을 피할 수 있다. 또한, 필요한 치료학적 유효용량이 통상적으로 현저하게 감소될 수 있다. 또한, 환자들은 종종 하루에 1회 또는 수회 섭취하여야 하는 정제보다 플라스터 (plaster)를 더 선호한다.
과거에, 상이한 질병을 치료하는 상이한 활성성분에 대해 별개의 구조를 갖는 다수의 경피적 치료학적 시스템 (TTSs)을 이용하여 활성성분의 비경피적 투여의 상기한 단점을 극복하고자 하는 시도가 이루어졌다.
따라서, 이하에 열거한 기술문헌들은 전신적이거나 국소적으로 반응성인 활성성분들과 관련하여 용량-조절형이거나 또는 일반적인 방출형인 시스템을 기본으로 하는 그들의 비경구적 투여를 기술하고 있다. 이들에는 예를들어 다음과 같은 것이 있다: U.S.P. 3,598,122; 3,598,123; 3,731,683; 3,797,494; 4,031,894; 4,201,211; 4,286,592; 4,314,557; 4,379,454; 4,435,180; 4,559,222; 4,568,343; 4,573,995; 4,588,580; 4,645,502; 4,702,282; 4,788,062; 4,816,258; 4,849,226; 4,908,027; 4,943,435 및 5,004,610호.
20 세기의 60년대 후반에, 짧은 반감기를 갖지만 높은 효능 및 우수한 피부-침투능을 갖는 활성성분은 TTS를 이용하여 확실하며 효과적으로 투여하는데 적합하다는 것이 최초로 이론적으로 추정되었다. 그러나, TTS를 이용한 활성성분의 경피적 투여의 가능성에 대한 최초의 기대는 충족되지 못하였다. 그 이유는 주로, 피부가 본래 비-내인성 물질이 신체 내로 침투하는 것에 대해 완벽한 장벽으로서의 기능을 유지하기 위한 매우 다양한 특성을 타고났기 때문이다 (이와 관련한 참조: Transdermal Drug Delivery: Problems and Possibilities, B.M. Knepp et al., CRC Critical Review and Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 4, Issue 1 (1987)).
따라서, 경피투여는 다수의 바람직한 특성이 적절히 조합되어 있는 몇가지 활성물질의 경우에만 이용이 가능하다. 그러나, 확실하고 효과적인 경피투여를 보장하는 이들 필요한 특성은 특정의 활성물질의 경우에는 예견될 수 없다.
활성성분이 경피투여에 적합하도록 하기 위한 요건은 다음과 같다:
- 피부를 통과하는 능력,
- 활성성분에 의한 플라스터의 접착력의 손상이 없어야 함,
- 피부자극이 없어야 함,
- 앨러지 반응이 없어야 함,
- 바람직한 약력학적 특성,
- 바람직한 약동학적 특성,
- 비교적 광범한 치료학적 영역,
- 연속적인 투여에 의한 치료학적 적용과 일치하는 대사특성.
물론, 상기 열거한 필요조건이 절대적인 것은 아니다. 활성성분이 경피투여에 적합한 것이라면 이들 모든 필요조건의 "정확한 (correct)" 조합이 바람직하다.
활성성분과 관련한 상기의 설명은 개개 활성성분을 함유하는 TTS의 조성물 및 그의 구조에 대해서도 유사하게 적용된다.
통상적으로, 경피적 치료학적 시스템 (TTSs)은 불투과성 커버층, 제거가능한 보호층, 및 활성성분을 함유하는 매트릭스 또는 반투과성막이 있는 활성성분을 함유하는 저장소 (reservoir)로 구성되는 플라스터를 포함한다. 이들은 첫번째 경우의 것은 매트릭스 플라스터로, 두번째 경우의 것은 막시스템으로서 공지되어 있다.
커버층으로서는, 금속화되거나 착색될 수도 있는 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등이 통상적으로 사용된다. 제거가능한 보호층으로서는 여러가지 중에서 특히 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 또는 실리콘 및/또는 폴리에틸렌 피복이 되어 있는 종이 까지도 고려대상이 될 수 있다.
활성성분을 함유하는 표준 약제학적 또는 의료용 매트릭스로는 폴리아크릴레이트, 실리콘, 폴리이소부틸렌, 부틸고무, 스티렌/부타디엔 코폴리머 또는 스티렌/이소프렌 코폴리머를 기본으로하는 물질이 사용된다.
막시스템에서 사용된 막은 미공성이거나 반투과성이며, 통상적으로는 불활성 폴리머, 특히 폴리프로필렌, 폴리비닐아세테이트 또는 실리콘을 기본으로하여 형성된다.
활성성분을 함유하는 매트릭스 구조는 자체접착성이 있을 수 있지만, 활성성분을 함유하는 매트릭스는 또한 사용된 활성성분에 따라 자체접착성이 없이 생산되는데, 이에 따라 플라스터 또는 TTS가 오버테이프 (overtape)를 갖도록 디자인되어야 한다.
활성성분의 필요한 유출속도 (flux rate)를 보장하기 위해서, 각각의 경우에 일가 또는 다가이며 각각 8개 이하의 C-원자를 함유하는 지방족, 지환족 및/또는 방향족-지방족 알콜, 알콜/물 혼합물, 각각 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 포화 및/또는 불포화 지방알콜, 각각 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 포화 및/또는 불포화 지방산 및/또는 그의 에스테르와 같은 피부-침투증진제 및 비타민이 종종 첨가제로서 필요하다.
또한, 때때로 폴리비닐피롤리돈, α-토코페롤 석시네이트, 프로필갈레이트, 메티오닌, 시스테인 및/또는 시스테인-하이드로클로라이드와 같은 안정화제가 활성성분을 함유하는 매트릭스에 첨가된다.
상기에서 열거한 바와 같이, 다수의 TTS 구조 및 이들을 위해 사용된 물질들은 공지되어 있다. 물론, TTS 형태의 의약이 의료적 요구를 충족시켜야 한다면, 다수의 상호작용적 선행조건이 고려된다.
활성성분을 함유하는 TTSs의 개발시에는 다음과 같은 문제가 고려되어야 한다:
1. 피부를 통한 활성성분의 치료학적으로 필요한 침투율에 도달하기 위해서는 통상적으로 활성성분에 의한 폴리머 매트릭스의 고부하가 필요하다. 투여가 완료된 후에 TTS 내에 잔류하는 활성성분은 치료학적으로 사용되지 않으며 플라스터와 함께 폐기된다. 그러나, 환경상의 이유 및 비용적인 이유로 이것은 매우 효과적이며 고가인 활성성분의 경우에 바람직하지 않다,
2. 활성성분 및 필요에 따라서, 또한 피부-침투증진제가 부하된 폴리머 매트릭스는 장기간 동안의 저장시에 물리적으로 안정하지 않다. 특히, 활성성분의 결정화가 일어날 수 있으며, 이것은 활성성분을 방출하는 TTS의 능력에 있어서의 조절불가능한 감소를 야기시킨다.
3. 활성성분 및/또는 피부-침투증진제에 의한 폴리머 캐리어 (carrier) 물질의 고부하는 자체-접착성 폴리머 필름에서 경피적 시스템의 최적 접착특성의 표준화를 방해한다.
4. 수일간에 걸쳐 적용하는 경우에, 활성성분의 흡수율이 허용할 수 없는 방식으로 저하하여 추가의 조절층 및/또는 조절성분이 필요하다.
5. 활성성분이 부하된 증이 유기용액으로 제조되는 경우에는 건조공정 후에 활성성분을 함유하는 층에 잔류하는 용매 잔류물이 문제를 일으킨다. 또한, 제조공정 중에 휘발성 보조제의 바람직하지 않은 증발의 위험이 있다. 시스템의 물리적 안정성 및 피부적합성을 이유로 하여 용매는 완전히 없는 것이 일반적으로 바람직하기 때문에, 저장소는 필요에 따라 반드시 여러 개의 층으로 구성되어야 한다. 이것은 다시 제조비용을 증가시킨다.
따라서, 상기 언급한 문제들은 다수의 다양한 형태의 경피적 치료학적 시스템을 필요로 하였으며, 이들은 본 기술분야에서의 선행기술에 반영되었다.
예를들어, 미합중국특허 제 5,662,926호 (Wick et al., 1997)는 이와 관련한 더욱 최근의 개관을 제공하고 있다. 이 문헌에는 활성성분, 바람직하게는 니코틴이 균일하게 분포되어 있는 모놀리식 (monolithic) 열가소성 폴리머 필름을 함유하는 경피적 시스템, 및 활성성분을 170℃ 내지 200℃의 온도에서 폴리머 용융물 내에서 폴리머 캐리어 물질과 혼합시킴으로써 활성성분을 함유하는 층을 용매 없이 제조하는 방법이 기술되어 있다. 활성성분을 함유하는 매트릭스에 적용된 추가의 접촉-접착 필름, 및 필요에 따라, 또한 면적이 더 크고 피부로부터 떨어져 있는 매트릭스의 면상의 활성성분을 함유하는 폴리머 필름에 고착되는 플라스터는 피부에 대해 활성성분을 함유하는 매트릭스 필름을 고정시키는 작용을 한다.
활성성분을 함유하는 경피적 시스템 또는 플라스터에 대한 유사한 디자인 원리는 또한, 퍼골라이드를 함유하는 플라스터 제제와 관련하여 PCT/US96/09692 및 DE 196 26 621호에 기술되어 있다. 이 두 문헌에 따르면, 퍼골라이드가 폴리머 매트릭스로부터 피부에 침투하는 것은 특별한 침투증진제에 의해 증가될 수 있다. PCT/US96/09692호에서는, 퍼골라이드의 혼입을 위한 활성성분 캐리어로서 사용된 에틸렌 비닐아세테이트 (EVA) 코폴리머를 적합한 유기용매에 용해시킨다. DE 196 26 621호에서는, 활성성분을 유기용매 내의 폴리머의 용액에 분산시킴으로써 퍼골라이드를 활성성분 캐리어로서 사용된 아크릴레이트 폴리머에 혼입시킨다. 그후, 각각의 경우에 층을 형성시키고 폴리머/활성성분/침투증진제의 상응하는 혼합물로부터 유기용매를 제거함으로써 필름을 생성시킨다.
PCT/US96/09692호에 따르면, 파킨슨병의 치료를 위해서는 적어도 100 ㎍/h, 바람직하게는 150 ㎍/h의 방출율에 상응하는 0.1-1 ng/㎖ 수준의 퍼골라이드-혈장농도를 얻도록 하여야 한다.
경피적 시스템의 개발에 있어서는, 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르를 기본으로하는 폴리머가 다수의 활성성분에 관해서 비교적 우수한 흡수성 및 송달능을 나타내기 때문에 특히 중요하다. 폴리(메트)아크릴레이트를 기본으로하는 매트릭스 시스템의 제조시에 용매의 사용을 피하기 위하여 DE 4310012호에는 폴리(메트)아크릴레이트의 혼합물로 만들어진 하나 또는 그 이상의 층을 용융물로부터 구성하여 생성시킨 피부 치료학적 시스템이 기술되어 있으며, 여기에서 혼합물의 제 1 성분은 작용그룹을 함유하는 (메트)아크릴 폴리머로 구성되며, 혼합물의 제 2 성분은 유동특성을 조절하며 단지 극소량의 작용그룹을 함유한다. 작용그룹을 갖는 폴리(메트)아크릴레이트로 만들어진 시스템은 피부에 대한 또는 피부를 통한 활성성분(들)의 조절된 송달 및 간단한 제조방법을 용이하게 하여야 한다. 그러나, 경험에 따르면 이러한 시스템의 경우에는 용매를 기본으로하는 방법에 비해 얻어지는 제조 상의 잇점이 다음과 같은 문제에 의해 야기되는 다수의 단점에 의해 상쇄되는 것으로 나타났다.
1. (1) 폴리머 용융물의 제조, (2) 활성성분(들)의 균일한 혼입 및/또는 (3) 적합한 캐리어 물질상에 활성성분(들)을 함유하는 뜨거운 매스 (hot mass)의 피복 중에 모든 TTS 성분들이 더 장기간 동안 열부하되기 때문에 폴리머 용융물 내에서 및/또는 활성성분(들)을 함유하는 폴리머 필름의 저장 중에 분해 또는 붕해반응의 위험이 증가한다.
2. 용융물 내에 활성성분을 함유하는 폴리머 매트릭스의 제조 중에 공유결합을 이용하여 아크릴레이트 코폴리머를 가교결합시킬 수 없기 때문에 폴리(메트)아크릴레이트를 함유하는 층의 응집/접착 평형을 최적화시키는 것이 어려우며, 이와 함께 피부에 적용시 및/또는 저장 중에 폴리머 매스의 냉류 (cold flow)로 인하여 문제가 야기될 수 있다.
상기 열거한 바로 부터 알 수 있는 바와 같이, 이들을 위해 사용되는 플라스터의 다수의 디자인 및 물질들은 공지되어 있다. 그럼에도불구하고 지금까지, 경피적 치료학적 시스템을 형성시키기 위해 가공되는 다수의 활성성분과 관련하여 고가의 구조를 포함하지 않으면서 활성성분의 치료학적 송달을 용이하게 하고,그들의 성분 부분의 전반적인 관점에서 최적의 관계를 제공하는 TTSs의 제공을 매우 필요로하고 있다. 이것은 또한 활성성분인 퍼골라이드를 경피적으로 투여하고자 하는 경우에도 적용된다.
퍼골라이드는 파킨슨병의 치료를 위해서 단독으로 또는 다른 활성성분과 배합하여 치료학적으로 사용된다. 위장관계 및 간을 통한 일차통과를 우회함으로써,환각, 현기, 오심 및 구토와 같은 바람직하지 않은 효과의 발생을 야기시킬 수 있는 혈액 내에서의 퍼골라이드의 농도 피크를 피할 수 있기 때문에 TTS를 이용한 퍼골라이드의 경피적 투여가 바람직하다. 간에서의 일차-통과 대사를 우회함으로써 퍼골라이드의 생체이용율은 경구투여에 비해서 증가될 수 있으며, 치료학적으로 요구되는 효과를 얻는데 필요한 총용량도 감소될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 퍼골라이드를 함유하는 TTSs의 상기한 단점을 피하고, 장기간의 저장기간 및 장기간의 적용기간에 걸쳐 물리적 및 화학적으로 안정하고, a) 단위면적 당 낮은 부하량의 활성성분을 사용하여 피부에 및 피부를 통해 가능한 한 많은 활성성분을 방출하며, b) 투여가 완료되었을 때, 함유된 활성성분이 가능한 한 모두 피부에 송달되고, c) 용매를 함유하지 않는, 구조적으로 단순하며 피부-적합성인 퍼골라이드의 경피투여용 TTS를 제공하는 것이다.
본 발명은 수일간에 걸쳐서 퍼골라이드 (pergolide)를 경피적으로 투여하기 위한 경피적 치료학적 시스템(transdermal therapeutic system; TTS) 및 용매를 사용하지 않고 이것을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따르는 TTS의 구조를 나타낸 것이다.
이것은 활성성분을 함유하는 폴리머 매트릭스 (1), 분리식 보호호일 (5), 내부 커버호일 (2) 및 또한, 캐리어 호일 (4) 및 접착필름 (3)으로 구성된 오버테이프로 구성된다.
본 발명은 이하의 실시예를 참고로 하여 설명된다.
이러한 목적을 성취하기 위해서, TTS 및 용매를 사용하지 않는 그의 제조방법이 제공되는데, 그의 특별한 조성은 놀랍게도 상기한 기준을 만족시킨다. 이것은 퍼골라이드를 함유하며, 층의 형태를 취한 매트릭스 매스를 포함하며, 이 매트릭스 매스는 암모니오 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 코폴리머 또는 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 코폴리머와 카복실 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 폴리머의 혼합물, 10 내지 50 중량%의 프로필렌글리콜 및 5.0 중량% 이하의 퍼골라이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 (염기로서 계산)을 함유하고, 적용부위에서 피부에 고정시키기 위해서 그의 방출영역을 제외하고는 활성성분을 함유하지 않는 더 큰 플라스터에 의해 둘러싸인다.
발명의 관점에서, 다음 용어 및/또는 단어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
a) "용매를 함유하지 않는 (free of solvent)": 소위 "용매-기본" 방법에서 일어나는 것으로서 제조공정의 과정에서 다시 대부분 제거되는 용매를 폴리머 매트릭스의 제조중에 사용하지 않는다.
b) "수일 (several days)": TTS는 1 내지 3일 까지의 기간 동안 치료학적 적용을 위해 피부에 적용될 수 있다.
c) "고체용액 (solid solution)": 약제학적 활성성분이 폴리머 매트릭스 내에 분자적으로 분산되도록 분포된다.
본 발명에 따르는 조성물 및 TTS의 구조적 디자인을 기초로 하여, 프로필렌글리콜이 장기간의 저장 중에 플라스터 매트릭스로부터 유출되지 않으면서 높은 비율의 프로필렌글리콜이 폴리머 매트릭스 내에 안정하게 혼입될 수 있다는 것은 놀라운 일이다.
바람직한 구체예에 따르면, 폴리머 매트릭스 내에 0.5 내지 2 중량%의 퍼골라이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 (염기로서 계산)이 함유된다.
퍼골라이드는 유리염기로서, 또는 예를들어 퍼골라이드 하이드로클로라이드, 아세테이트 또는 메실레이트와 같은 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염 중의 하나의 형태로 폴리머 매트릭스 내에 함유될 수 있다. 바람직하게는 퍼골라이드 메실레이트가 폴리머 매트릭스 내에 함유된다.
또 다른 구체예에 따르면, 퍼골라이드를 함유하는 매트릭스 매스는 하나 또는 그 이상의 친유성 피부-침투증진제 및/또는 하나 또는 그 이상의 연화제 (softening agent)를 함유한다.
적합한 피부-침투증진제는 예를들어, 각각 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 포화 및/또는 불포화된 지방산, 그의 일가 또는 다가 지방족 알콜과의 에스테르, 또는 각각 8 내지 18개의 탄소원자를 갖는 포화 및/또는 불포화 지방알콜이다.
바람직하게는 프로필렌글리콜 모노라우레이트가 퍼골라이드를 함유하는 매트릭스 매스 내에 피부-침투증진제로서 함유된다.
적합한 연화제는 예를들어, 시트르산과 각각 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알칸올과의 트리에스테르, 글리세롤과 각각 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알칸산과의 트리에스테르, 프탈산과 각각 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알칸올과의 디에스테르, 및 5,000 내지 10,000의 분자량을 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 코폴리머이다.
바람직하게 포함된 연화제는 시트르산 트리부틸 에스테르 및/또는 시트르산 트리에틸 에스테르이다.
본 발명의 추가의 구체예에 따르면, TTS의 캐리어 호일 (carrier foil)은 매트릭스 면상에 금속-증기 또는 옥사이드 피복을 갖는다.
본 발명에 따르는 TTS는 후술하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
퍼골라이드를 함유하는 피복가능한 매트릭스 매스를 용융압출 (melt extrusion)에 의해 제조하고, 암모니오 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 코폴리머 또는 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 코폴리머와 카복실 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 폴리머의 혼합물, 10 내지 50 중량%의 프로필렌글리콜 및 5.0 중량% 이하의 퍼골라이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 (염기로서 계산), 및 또한 가능하다면 하나 또는 그 이상의 피부-침투증진제 및/또는 하나 또는 그 이상의 연화제로 구성된 150℃ 이하의 온도의 균일한 폴리머 용융물의 피복물을 캐리어 상에 0.02-0.4 ㎜의 두께 까지 연속적으로 적용하고, 생성된 2-층 라미네이트에 커버층을 제공하고, 여기에 TTS를 피부에 고정시키기 위한 것으로서, 활성성분을 함유하지 않는 더 큰 플라스터를 적용한다.
소위 "배치방법 (bach method)"과 비교하여 본 발명에 따르는 방법의 필수적인 잇점은 (I) 활성성분을 함유하는 폴리머 매트릭스를 유기용매를 사용하지 않고 제조하며, (II) 활성성분을 함유하는 매트릭스 매스를 제조하고 더 가공하여 하나의 연속적이며 경제적인 작업으로 활성성분을 함유하는 층을 형성시킨다는데 있으며, 공정시간은 수분으로 단축될 수 있다. 따라서, 활성성분을 함유하는 폴리머 용융물 내에서의 분해반응의 위험이 그 정도까지 배제될 수 있다.
또한, 퍼골라이드를 함유하는 폴리머 매스의 연속적인 생성으로 인하여 규모증가 (scaling-up) 문제를 피할 수 있는데, 즉 활성성분을 함유하는 폴리머 용융물 및 라미네이트의 제조를 위한 전하 (charge) 또는 혼합물의 양이 증가하는 경우에도, 통상적으로 시간이 걸리는 고가의 설비를 포함하는 더 큰 생산시설로의 변화, 품질확인 (qualification) 및 인증(validation) 작업, 및 가능하다면 또한 형식변경이 필요하지 않다.
실시예 1 내지 4
동일한 방향으로 가동되고 2개의 공급장치 (dosing devices)가 장착된 이축압출기 (twin screw extruder)를 두개의 연속적인 작업대에서 고체성분 또는 고체 (성분 A) 및 액체성분 B의 균일한 혼합물로 연속적으로 충전시킨다 (성분 A 및 B의 조성은 표 1을 참고한다). 혼합물을 140℃의 온도에서 1 ㎏/h의 총처리량으로 용융-압출시키는데, 성분 A는 공급장치 1로부터 제 1 작업구역 내에 연속적으로 계량하여 가하고, 성분 또는 용액 B는 액체공급장치 2로부터 제 2 작업구역 내에 연속적으로 계량하여 가한다 (공급속도는 표 2를 참고한다). 압출기를 제거한 후에, 생산된 퍼골라이드를 함유하는 뜨거운 폴리머 용융물을 약 100 ㎛ 두께의 폴리에스테르 호일 (=보호호일 (5))에 대해 층으로 직접 적용하여 폴리머 매스의 층의 중량이 약 50 g/㎡가 되도록 한다. 냉각시킨 후에 보호호일 및 매트릭스 매스로 구성된 2-층 라미네이트를 약 20 ㎛ 두께의 폴리에스테르 호일 (=내부 커버호일 (2))로 피복시킨다.
생성된 3-층 라미네이트의 스트립으로부터 5㎠ 크기의 윤곽의 매트릭스 조각을 펀치 (punch)하는데, 내부 커버호일 (2) 및 활성성분을 함유하는 폴리머 매트릭스 (1)은 절단되지만, 보호호일 (5)은 절단되지 않는다. 생성된 중간부분을 차폐시킨다. 교차결합된 아크릴레이트 코폴리머를 기본으로하는 접촉접착필름 (3) 및 폴리우레탄으로 만들어진 (외부) 캐리어 호일 (4)로 구성된 2층으로 만들어진 자체-접착 오버테이프 호일을 펀치된 크기의 TTS 매트릭스를 갖는 라미네이트의 생성된 스트립에 결합시킨다. 생성된 라미네이트를 펀치하여 도 1에 따르는 구성부분 (1), (2), (3), (4), (5)로 구성된 20 ㎠ 크기의 플라스터를 형성시킨다.
| 성분 | 실시예 1중량% | 실시예 2중량% | 실시예 3중량% | 실시예 4중량% |
| 성분 A (고체) | ||||
| 퍼골라이드 메실레이트 | 1.67 | 1.74 | 1.47 | ./. |
| 유드라짓 (Eudragit) 4135 F1) | 13.33 | 13.91 | ./. | 13.56 |
| 유드라짓 E 1002) | 85.00 | 84.35 | ./. | 86.44 |
| 유드라짓 RS 1003) | ./. | ./. | 98.53 | ./. |
| 성분 B (액체) | ||||
| 프로필렌글리콜 (PG) | 100.00 | 94.12 | 100.00 | ./. |
| 프로필렌글리콜 모노라우레이트 | ./. | 5.88 | ./. | ./. |
| PG 중의 2.5% P-메실레이트 용액 | ./. | ./. | ./. | 100.00 |
| 1) 메타크릴산, 메틸아크릴레이트 및 메틸메틸아크릴레이트로 만들어진 코폴리머; Practice Preparation Eudragit 4110 D, 05/97 (Messrs Rohm, Darmstadt, Germany)의 Technical Code에 따르는 수성분산액 Eudragit 4110 D의 폴리머 성분에 상응함. 2) 디메틸아미노에틸메틸아크릴레이트 및 포름산 및 부티르산과의 중성 메타크릴산 에스테르로 만들어진 코폴리머; Standard Sheet Eudragit 100, 01/96 (Messrs Rohm, Darmstadt, Germany)에 상응함. 3) 아크릴 및 메타크릴산 에스테르로 만들어진 코폴리머; USP 23/NF 18에 따른 "암미노 메타크릴레이트 코폴리머 (Ammino Methacrylate Copolymer)" 타입 B에 상응함. |
| 공급속도 g/h | ||||
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| 고체 공급물(성분 A) | 600 | 575 | 680 | 1,180 |
| 고체 공급물(성분 B) | 400 | 425 | 320 | 820 |
시험관내에서 퍼골라이드의 유출측정
a) 마우스 피부를 통한 유출 측정
펀치하여 떼어낸 면적이 2.5 ㎠인 TTS 매트릭스를 수평식 확산셀 내에서 무모마우스의 위 및 등의 피부의 각질층의 면상에 고정시킨다. 그 직후에 셀의 수용기 챔버를 온도를 미리 32℃로 조정한 기포를 함유하지 않는 포스페이트 완충용액 pH 6.2 (Ph. Eur., pH 6.4 R: 인산으로 pH 6.2로 조정함)으로 충진시키고, 방출매질은 32±0.5℃로 온도-조절한다.
샘플을 채취할 때 (3; 6; 24; 30; 48; 54 및 72시간 후) 방출매질은 32±0.5℃로 온도-조절된 새로운 매질로 교환시킨다.
방출매질 또는 수용기 매질 내의 퍼골라이드 메실레이트의 양을 이하에 규정하는 조건하에서 고압액체크로마토그라피를 이용하여 결정한다. 정지상: 슈펠코실 (Supelcosil) LC-8-DB, 75 ㎜×4.6 ㎜, 3 ㎛; 45℃; 칼럼온도: 40℃; 용출제: 550 용적부의 물, 450 용적부의 메탄올 및 1.7 용적부의 디부틸아민, 인산으로 pH 3.0으로 조정됨; 검출: 형광, 여기파장= 280 ㎚, 방사파장= 346 ㎚; 유속: 1.5 ㎖/분; 주입용적: 25 ㎕.
b) 인간 피부를 통한 유출 측정
-18℃에서 최대 8주 동안 저장된 여자의 복부부위로부터의 피부의 샘플을 사용하였다. 유출 측정을 위해 사용된 피부의 조각은 60℃로 가열된 물 중에서 가열분리 (Klingman ＆ Christopher, 88, Arch. Dermatol. 702 (1963))를 이용하여 진피를 분리시킴으로써 제조하였으며, 수득된 표피막은 최대 1주일 동안 -18℃에서 여과지 상에서 저장하고 측정을 수행하기 전에 밤새 해동시켰다.
TTS 매트릭스를 1 ㎠의 방출 또는 확산면적을 갖는 변형된 프란쯔셀 (modified Franz cell) 내에서 절제된 피부제제의 각질층의 면상에 고정시켰다. 그 직후에 셀의 수용기 챔버 (2.3 ㎤ 용적)를 기포를 함유하지 않는 포스페이트 완충용액 pH 6.2 (Ph. Eur., pH 6.4 R: 인산으로 pH 6.2로 조정함)으로 충진시키고, 방출매질은 (32℃의 사용된 확산세포 내에서 피부 표면온도에 따라) 37±0.5℃로 온도-조절하였다.
샘플의 채취시 (3; 6; 9; 12; 24; 36; 48시간 후) 방출매질은 온도-조절된 새로운 매질로 교환시켰다.
방출 또는 수용기 매질 내의 퍼골라이드 메실레이트의 양을 이하에 규정하는 조건하에서 고압액체크로마토그라피를 이용하여 결정한다. 정지상: 슈펠코실 (Supelcosil) LC-8-DB, 150 ㎜×4.3 ㎜, 3 ㎛; 45℃; 칼럼온도: 40℃; 용출제: 55 용적부의 물, 45 용적부의 메탄올 및 1.7 용적부의 디부틸아민, 인산으로 pH 3.0으로 조정됨; 검출: 280 ㎚에서 UV; 유속: 1.0 ㎖/분; 주입용적: 20 ㎕.
실시예 1 내지 3에 따르는 시험샘플과 관련한 조사의 결과는 표 3에 요약하였다. 표 4는 PCT/US96/09692에 따르는 것으로 각각 5 내지 10 중량% 및 2 및 5 중량%의 퍼골라이드의 질량백분율을 갖는 선행기술의 공지된 폴리머 매트릭스 시스템 또는 용액의 유출속도를 요약한 것을 포함한다.
유출속도의 비교는 본 발명에 따르는 TTS가 1 중량% 미만의 질량백분율을 가지며, 따라서 비교실시예와 비교하여 활성성분의 명백히 저하된 부하량을 가짐에도 불구하고 피부를 통해서 놀랍게도 높은 비율로 퍼골라이드를 방출하는 것을 나타내고 있다. 따라서, 단지 0.87 중량%의 백분율로 활성성분을 함유하며 2.4 ㎍/㎠/h 까지의 유출을 갖는 본 발명에 따르는 TTS 내에 함유된 실시예 2에 따르는 매트릭스도 10 중량% 이하의 백분율로 퍼골라이드를 함유하고 높은 백분율로 피부-침투증진제를 함유하는 PCT/US96/009692호의 매트릭스 제형 모두 보다 인간의 피부를 통해 더 높은 유출을 갖는다. 이 결과는 모두 유출측정이 32℃, 즉 PCT/US96/009692호에서 보다 3℃ 더 낮은 온도로 가온된 수용기 매질을 사용하여, 따라서 활성성분의 침투와 관련하여 덜 바람직한 것이 분명한 조건하에서 수행한 것이기 때문에 더 놀랍다.
더구나, 본 발명에 따르는 TTS 내에 함유된 퍼골라이드의 양은 2일의 실험기간 동안에 피부를 통해서 실질적으로 정량적으로 방출될 수 있음이 밝혀졌다. 이것은 투여가 완료된 후에 TTS 내에 남아있는 매우 유효하며 고가인 활성성분의 잔여량이 남아 있는 것을 피할 수 있기 때문에 특히 유리하다.
| 제제 | 매트릭스 내의 퍼골라이드 메실레이트의 양, 중량%(㎎/16 ㎠) | 유출속도(㎍/㎠/h) | 평균누적 유출속도(㎍/12 ㎠) | |
| 24시간 후 | 48시간 후 | |||
| 실시예 1실시예 2n=3 | 0.61%(0.48 ㎎±10%)0.87%(0.78 ㎎±10%) | 마우스 피부1.01.8 | 394 (82%)*687 (88%)* | 454 (95%)*815 (약 100%)* |
| 실시예 1실시예 2n=4 | 0.61%(0.48 ㎎±10%)0.87%(0.78 ㎎±10%) | 인간 피부1.02.4 | 258 (54%)*576 (74%)* | 302 (63%)*682 (87%)* |
| 실시예 3n=3 | 0.67%(0.71 ㎎±10%) | 마우스 피부1.5 | 559 (79%)* | 609 (86%)* |
| *) = 매트릭스 내의 활성성분의 실제 지정된 양에 대한 누적 유출의 중량% |
| 제제 | 매트릭스 또는 공여체 내의 퍼골라이드 메실레이트의 함량중량% | 유출속도*㎍/㎠/h |
| (1) H2O 중의 P-메실레이트 용액 | 2 | 약 1.1 |
| (2) H2O/에탄올 중의 P-메실레이트 용액 | 5 | 약 2-4 |
| (3) EVA 폴리머 매트릭스 내의 P-메실레이트 | 5-10 | 0.5-2.2 |
| *) = 절제된 인간피부를 사용한 시험; 35℃ |
본 발명의 목적은 퍼골라이드를 함유하는 TTSs의 상기한 단점을 피하고, 장기간의 저장기간 및 장기간의 적용기간에 걸쳐 물리적 및 화학적으로 안정하고, a) 단위면적 당 낮은 부하량의 활성성분을 사용하여 피부에 및 피부를 통해 가능한 한 많은 활성성분을 방출하며, b) 투여가 완료되었을 때, 함유된 활성성분이 가능한 한 모두 피부에 송달되고, c) 용매를 함유하지 않는, 구조적으로 단순하며 피부-적합성인 퍼골라이드의 경피투여용 TTS를 제공하는 것이다.
Claims (8)
- 암모니오 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 코폴리머 또는 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 코폴리머와 카복실 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 폴리머의 혼합물, 10 내지 50 중량%의 프로필렌글리콜 및 5.0 중량% 이하의 퍼골라이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 (염기로서 계산)을 함유하며, 층의 형태를 취한 퍼골라이드-함유 매트릭스 매스를 포함하고, 피부에 고정시키기 위해서 적용부위에서 그의 방출영역을 제외하고는 활성성분을 함유하지 않는 더 큰 플라스터에 의해 둘러싸임을 특징으로하여, 피부에 TTS를 부착시키는 수단을 가지며 수일간에 걸쳐 퍼골라이드를 경피투여하기 위한 경피적 치료학적 시스템 (TTS).
- 제 1 항에 있어서,활성성분을 함유하는 매트릭스 매스가 0.5 내지 2 중량%의 퍼골라이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 (염기로서 계산)을 함유함을 특징으로하는 TTS.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서,퍼골라이드를 함유하는 매트릭스 매스가 퍼골라이드 메실레이트를 함유함을 특징으로하는 TTS.
- 제 1 항 내지 3 항 중의 어느 하나에 있어서,퍼골라이드를 함유하는 매트릭스 매스가 하나 또는 그 이상의 친유성 피부-침투증진제 및/또는 하나 또는 그 이상의 연화제를 함유함을 특징으로하는 TTS.
- 제 4 항에 있어서,퍼골라이드를 함유하는 매트릭스 매스가 피부-침투증진제로서 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 함유함을 특징으로하는 TTS.
- 제 4 항에 있어서,퍼골라이드를 함유하는 매트릭스 매스가 연화제로서 시트르산 트리에틸 에스테르 또는/및 시트르산 트리부틸 에스테르를 함유함을 특징으로하는 TTS.
- 제 1 항 내지 6 항 중의 어느 하나에 있어서,캐리어 호일이 매트릭스 면상에 금속증기 피복 또는 옥사이드 피복을 가짐을 특징으로하는 TTS.
- 암모니오 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 코폴리머 또는 아미노 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 코폴리머와 카복실 그룹을 함유하는 (메트)아크릴레이트 폴리머의 혼합물, 10 내지 50 중량%의 프로필렌글리콜 및 5.0 중량% 이하의 퍼골라이드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 (염기로서 계산), 및 또한 가능하다면 하나 또는 그 이상의 피부-침투증진제 및/또는 하나 또는 그 이상의 연화제로 구성된 150℃ 이하의 온도의 균일한 폴리머 용융물을 캐리어 상에 층으로서 0.02-0.4 ㎜의 두께 까지 연속적으로 적용하고, 수득된 2-층 라미네이트에 커버층을 제공하고, 여기에 TTS를 피부에 고정시키기 위한 것으로서, 활성성분을 함유하지 않는 더 큰 플라스터를 적용함을 특징으로하여, 제 1 항 내지 6 항 중의 어느 하나에 따르는 퍼골라이드의 경피투여용 경피적 치료학적 시스템 (TTS)을 제조하는 방법.
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