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KR20010041397A - 허혈 치료용 ｎ-[(치환된 5원 디- 또는 트리아자 이불포화고리)카르보닐] 구아니딘 유도체 - Google Patents

허혈 치료용 ｎ-[(치환된 5원 디- 또는 트리아자 이불포화고리)카르보닐] 구아니딘 유도체 Download PDF

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KR20010041397A
KR20010041397A KR1020007009529A KR20007009529A KR20010041397A KR 20010041397 A KR20010041397 A KR 20010041397A KR 1020007009529 A KR1020007009529 A KR 1020007009529A KR 20007009529 A KR20007009529 A KR 20007009529A KR 20010041397 A KR20010041397 A KR 20010041397A
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어니스트 에스. 하마나카
엔젤 구즈만-페레즈
로저 비. 루게리
로날드 티. 웨스터
크리스티안 제이. 물라르스키
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데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 NHE-1 억제제, 이와 같은 NHE-1 억제제의 사용 방법 및 이러한 NHE-1 억제제를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. NHE-1 억제제는 조직 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 데 유용하다.

Description

허혈 치료용 Ｎ-[(치환된 5원 디- 또는 트리아자 이불포화 고리)카르보닐] 구아니딘 유도체 {N-[(Substituted Five-Membered Di- or Triaza Diunsaturated Ring)Carbonyl] Guanidine Derivatives for the Treatment of Ischemia}
심근의 허혈성 손상은 외래 환자에게서뿐 아니라 수술전후 환경에게서도 발생할 수 있으며, 돌연사, 심근 경색증 또는 울혈성 심부전의 발생을 초래할 수 있다. 심근의 허혈성 손상, 특히 수술전후 심근 경색증의 방지 또는 최소화라는 의학적 수요는 충족되지 않고 있다. 이와 같은 치료는 생명을 구하고 입원을 감소시키고, 삶의 질을 향상시키고, 고위험성 환자의 총 건강 비용을 감소시킬 것이라 예상된다.
약리학적인 심장 보호는 수술과 관련된 환경에서 (수술전후에) 발생하는 심근 경색증 및 기능 장애의 발생 및 진행을 감소시킨다. 심장 보호는 허혈성 심장 질환을 앓고 있는 환자에게 있어서 심근 손상을 감소시키고 허혈후 심근의 기능을 향상시킬 뿐 아니라, 비심장 수술을 필요로 하는 "위험에 처한" (65세 이상, 운동 불내성, 관상 동맥 질환, 당뇨병, 고혈압 등) 환자에게 있어서 심근 경색 및 기능 장애로 인한 심장 이병율 및 사망율 역시 감소시킬 것이다.
허혈 및 재관류 후에 관찰되는 심근 손상을 일으키는 메카니즘은 완전하게는 밝혀지지 않고 있다.
여러가지 문헌에 부정맥 등의 치료에 유용한 것으로서 구아니딘 유도체의 용도가 기재되어 있다.
1997년 12월 16일에 획득된 미국 특허 제5,698,581호 (1995년 출원, EP 676395 A2)에는 부정맥 등의 치료에 유용한 (Na+/H+) 교환 이동 시스템의 억제제로서의 치환된 N-헤테로아릴구아니딘의 일부를 기재하고 있다.
1997년 10월 10일에 출원된 EP 803 501 A1은 (Na+/H+) 교환 억제제로서 유용한 치환된 구아니딘 유도체를 기재하고 있다.
WO 94/26709에는 세포 내에서 (Na+/H+) 교환의 억제제로서의 구아니딘 유도체를 기재하고 있다.
1998년 6월 25일에 출원된 PCT/JP97/04650 출원에는 Na+/H+교환의 억제제로서 유용하고, 따라서 고혈압, 부정맥, 협심증, 심근 경색증, 동맥경화증 및 당뇨병성 합병증과 같은 여러가지 질환의 치료에 유효한 것으로 언급된 N-[(치환된 5원 헤테로아릴)카르보닐]구아니딘 화합물에 대해 기재하고 있다.
따라서, 이 분야에서는 수술전후의 심근 허혈의 치료에 대한 명백한 요구가 있고 연구가 계속되고 있다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 그의 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
Z는 탄소를 통해 결합되고, 두 개의 질소가 인접해 있는 5원의 디아자, 이-불포화 고리이고, 상기 고리는 R1, R2및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 경우에 따라 일-, 이- 또는 삼-치환되거나,
Z는 탄소를 통해 결합된 5원의 트리아자, 이-불포화 고리이고, 상기 고리는 R4및 R5로부터 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환기로 경우에 따라 일- 또는 이-치환되고,
R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, (C3-C4)시클로알킬, (C3-C4)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, M 또는 M(C1-C4)알킬이고, 임의의 상기 (C1-C4)알킬 잔기는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소를 갖고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고, 상기 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라 1 내지 7개의 불소를 갖고,
M은 경우에 따라 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 8원 고리이거나, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화되고 경우에 따라 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 3 내지 6원 고리로 구성되는 비시클릭 고리이고,
상기 M은 경우에 따라, 모노시클릭인 경우에는 하나의 고리 상에, 또 비시클릭일 경우에는 하나 또는 두 개의 고리 상에, 특히 탄소 또는 질소 상에 R6, R7및 R8에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기에서, R6, R7및 R8중 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고,
또한, R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환된다.
바람직한 화합물의 군을 A 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I에서,
Z가이고,
R1및 R3이 서로 독립적으로, 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R1및 R3치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R2가 비치환된 (C1-C4)알킬, 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R2가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물, 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
A 군 중에서 바람직한 화합물의 군을 B 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
R2가 경우에 따라 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
[1-(2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-시클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
[5-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘의 화합물, 및 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
B 군의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은
a. R2가 2-클로로페닐이고, R1이 메틸인 화합물,
b. R2가 2-트리플루오로메틸페닐이고, R1이 메틸인 화합물,
c. R2가 페닐이고, R1이 에틸인 화합물,
d. R2가 2-트리플루오로메틸페닐이고, R1이 시클로프로필인 화합물,
e. R2가 페닐이고, R1이 시클로프로필인 화합물,
f. R2가 2,6-디클로로페닐이고, R1이 시클로프로필인 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
A 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 C 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
R2가 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라 일-치환되고,
R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
[5-메틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘의 화합물,
및 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
C 군의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은
a. R2가 1-나프탈레닐이고, R1이 메틸인 화합물,
b. R2가 5-퀴놀리닐이고, R1이 시클로프로필인 화합물,
c. R2가 8-퀴놀리닐이고, R1이 시클로프로필인 화합물,
d. R2가 6-퀴놀리닐이고, R1이 메틸인 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
A 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 D 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 수소이고,
R2가 경우에 따라서 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
R3이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
[3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[3-메틸-1-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘의 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
D 군의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 R2가 페닐이고 R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
A 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 E 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 수소이고,
R2가 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라 일-치환되고,
R3이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
E 군의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은
a. R2가 1-나프탈레닐이고, R3이 메틸인 화합물,
b. R2가 5-이소퀴놀릴이고, R3이 메틸인 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
바람직한 화합물의 군을 F 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I에서,
Z가이고,
R1이 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R1치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R2및 R3이 서로 독립적으로, 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; R2및 R3이 서로 독립적으로, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2및 R3치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 [4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘 및 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
F 군의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 R3이 페닐이고, R1이 메틸이고, R2가 H인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
바람직한 화합물의 군을 G 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I 중에서,
Z가이고,
R1및 R3이 서로 독립적으로, 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R1및 R3치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R2가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R2가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라서 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 경우에 따라 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 독립적으로 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
G 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 H 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
R2가 경우에 따라 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
G 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 I 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
R2가 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라 일-치환되고,
R3이 수소인 화합물을 포함한다.
G 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 J 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 수소이고,
R2가 경우에 따라 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
R3은 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
[2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘;
[2-메틸-5-(나프탈렌-1-일)-2H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘,
및 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
J 군의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 R2가 페닐이고 R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
G 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 K 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 수소이고,
R2가 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라 일-치환되고,
R3이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
K 군의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 R2가 1-나프탈레닐이고, R3이 메틸인 화합물 및 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
바람직한 화합물의 군을 L 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I 중에서,
Z가이고,
R4가 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R4치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R5가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R5가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R5치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능함 염을 포함한다.
바람직한 화합물의 군을 M 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I에서,
Z가이고,
R4가 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐, 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R4치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R5가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R5가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R5치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
바람직한 화합물의 군을 N 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I에서,
Z가이고,
R4가 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R4치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R5가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R5가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성되는 비시클릭 고리이고, 상기 R5치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
바람직한 화합물의 군을 O 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I에서,
Z가이고,
R4가 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R4치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R5가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R5가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성되는 비시클릭 고리이고, 상기 R5치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
O 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 P 군으로 칭하고, 이 군은
R4가 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
R5가 경우에 따라 일- 또는 이-치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
[5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-메틸-2-(3-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘;
[2-(3-브로모페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘의 화합물
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
P 군의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은
a. R5가 페닐이고, R4가 메틸인 화합물,
b. R5가 3-메톡시페닐이고, R4가 메틸인 화합물,
c. R5가 3-브로모페닐이고 R4가 메틸인 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
O 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 Q 군으로 칭하고, 이 군은
R4가 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
R5가 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 상기 R5치환기는 경우에 따라 일-치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
[2-(나프탈렌-1-일)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘;
[2-(이소퀴놀린-5-일)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-메틸-2-(퀴놀린-5-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
Q 군의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은
a. R5가 1-나프탈레닐이고, R4가 메틸인 화합물,
b. R5가 5-이소퀴놀리닐이고, R4가 메틸인 화합물,
c. R5가 5-퀴놀리닐이고, R4가 메틸인 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
본 발명의 또다른 측면은
5-메틸-2-(5-퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산;
5-메틸-2-(5-이소퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산;
2-(1-나프탈레닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산;
에틸 5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 5-메틸-1-나프탈레닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
메틸 5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
n-부틸 1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-메틸-1-나프탈레닐-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 또는
1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염에 관한 것이다.
바람직한 화합물의 군을 R 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I에서,
Z가이고,
R1이 (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C3-C7)시클로알킬은 경우에 따라 1 내지 3개의 불소로 치환되고, 상기 R1치환기는 경우에 따라, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R2는 (C1-C4)알킬, (C3-C4)시클로알킬, M 또는 M(C1-C4)알킬이고, 임의의 상기 (C1-C4)알킬 잔기는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소를 갖고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고, 상기 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라 1 내지 7개의 불소를 갖고,
M은 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 독립적으로 포함하는 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 구성되는 비시클릭 고리이고,
상기 M은 경우에 따라 모노시클릭일 경우에는 하나의 고리 상에, 또 비시클릭일 경우에는 하나 또는 두 개의 고리 상에, 특히 탄소 또는 질소 상에 R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
여기에서 R6, R7및 R8중의 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라서 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 [1-(나프탈렌-1-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
R 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 S 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 시클로프로필이고,
R2가 1-나프탈레닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
R 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 T 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 (C3-C7)시클로알킬이고,
R2가 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노시클릭 방향족 고리이고,
상기 R2고리는 탄소 또는 질소 상에, 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환되고,
상기 R2고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
T 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 U 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 시클로프로필이고,
R2가 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
[5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-시클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
[5-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
화학식 I의 또다른 특히 바람직한 화합물은
[1-(2-클로로-4-메틸술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-브로모페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-클로로-4-메틸아미노술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2,5-디클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2,3-디클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-클로로-5-아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-클로로-5-아미노술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-클로로-5-메틸술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-클로로-5-디메틸아미노술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
[1-(2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
U 군 중에서 특히 바람직한 화합물은
a. R2가 2-클로로-4-메틸술포닐페닐인 화합물,
b. R2가 2-클로로페닐인 화합물,
c. R2가 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐인 화합물,
d. R2가 2-브로모페닐인 화합물,
e. R2가 2-플루오로페닐인 화합물,
f. R2가 2-클로로-5-메톡시페닐인 화합물,
g. R2가 2-클로로4-메틸아미노술포닐페닐인 화합물,
h. R2가 2,5-디클로로페닐인 화합물,
i. R2가 2,3-디클로로페닐인 화합물,
j. R2가 2-클로로-5-아미노카르보닐페닐인 화합물,
k. R2가 2-클로로-5-아미노술포닐페닐인 화합물,
l. R2가 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐인 화합물,
m. R2가 2-클로로-5-메틸술포닐페닐인 화합물,
n. R2가 2-클로로-5-디메틸아미노술포닐페닐인 화합물,
o. R2가 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐인 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
R 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 W 군으로 칭하고, 이 군은
R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리이거나, 비치환된 (C1-C4)알킬, 비치환된 (C3-C7)시클로알킬 또는 페닐 (C1-C4)알킬이고, 상기 페닐(C1-C4)알킬은 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화합물의 R 군 중에서 바람직한 화합물의 군을 X 군으로 칭하고, 이것은
R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2치환기는 탄소 및 질소 상에, R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되고, R6, R7및 R8중의 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환된 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
X 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 Y 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 (C3-C7)시클로알킬이고,
R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 독립적으로 포함하는 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
상기 R2비시클릭 고리는 탄소 또는 질소 상에, 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고, 상기 고리는 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환되고,
상기 R2비시클릭 고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
Y 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 Z 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 시클로프로필이고,
R2가 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴 고리이고,
상기 R2비시클릭 고리는 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
Z 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 AA 군으로 칭하고, 이 군은
R2가 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴 고리이고,
상기 R2비시클릭 고리는 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
[5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
[5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘의 화합물
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
직전에 상기한 화합물의 바람직한 염은 모노- 또는 디-메실레이트 염이다.
화학식 I의 또다른 특히 바람직한 화합물은
[1-(8-브로모퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(6-클로로퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(인다졸-7-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(벤즈이미다졸-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(1-이소퀴놀릴)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-시클로프로필-1-(4-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘의 화합물
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
AA 군 중에서 특히 바람직한 화합물은
a. R2가 8-브로모퀴놀린-5-일인 화합물,
b. R2가 6-클로로퀴놀린-5-일인 화합물,
c. R2가 인다졸-7-일인 화합물,
d. R2가 벤즈이미다졸-5-일인 화합물,
e. R2가 1-이소퀴놀릴인 화합물,
f. R2가 4-퀴놀리닐인 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
바람직한 화합물의 군을 BB 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I에서,
Z가이고,
R1이 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R1치환기는 경우에 따라, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 비방향족 헤테로시클릭 고리이거나; 또는 R2가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 비치환된 (C3-C7)시클로알킬이거나, 페닐(C1-C4)알킬, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2치환기는 탄소 또는 질소 상에, R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기에서 R6, R7및 R8중의 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-c4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
BB 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 CC 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 (C1-C4)알킬이고,
R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
상기 R2비시클릭 고리는 탄소 또는 질소 상에, 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
상기 R2비시클릭 고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-c4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
CC 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 DD 군으로 칭하고, 이 군은
R2가 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 또는 벤조티아디아졸릴 고리이고,
상기 R2비시클릭 고리는 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
[1-(인다졸-6-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(인다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(벤즈이미다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(5-퀴놀리닐)-5-n-프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(5-퀴놀리닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-에틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(1,4-벤조디옥산-6-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(벤조트리아졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(3-클로로인다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(5-퀴놀리닐)-5-부틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[5-이소프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
DD 군 중에서 특히 바람직한 화합물은
a. R1이 에틸이고, R2가 인다졸-6-일인 화합물,
b. R1이 에틸이고, R2가 인다졸-5-일인 화합물,
c. R1이 에틸이고, R2가 벤즈이미다졸-5-일인 화합물,
d. R1이 에틸이고, R2가 1-메틸벤즈이미다졸-6-일인 화합물,
e. R1이 n-프로필이고, R2가 5-퀴놀리닐인 화합물,
f. R1이 이소프로필이고, R2가 5-퀴놀리닐인 화합물,
g. R1이 에틸이고, R2가 6-퀴놀리닐인 화합물,
h. R1이 에틸이고, R2가 2-메틸벤즈이미다졸-5-일인 화합물,
i. R1이 에틸이고, R2가 1,4-벤조디옥산-6-일인 화합물,
j. R1이 에틸이고, R2가 벤조트리아졸-5-일인 화합물,
k. R1이 에틸이고, R2가 3-클로로인다졸-5-일인 화합물,
l. R1이 부틸이고, R2가 5-퀴놀리닐인 화합물,
m. R1이 n-프로필이고, R2가 6-퀴놀리닐인 화합물,
n. R1이 이소프로필이고, R2가 6-퀴놀리닐인 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
바람직한 화합물의 군을 EE 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I에서,
Z가이고,
R1이 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R1치환기는 경우에 따라, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 비방향족 헤테로시클릭 고리이거나; 또는 R2가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 비치환된 (C3-C7)시클로알킬이거나, 페닐(C1-C4)알킬, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2치환기는 탄소 또는 질소 상에 R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되고,
여기에서 R6, R7및 R8중의 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
EE 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 FF 군으로 칭하고, 이 군은
R1이 (C1-C4)알킬이고,
R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
상기 R2비시클릭 고리는 탄소 또는 질소 상에, 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
상기 R2비시클릭 고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
FF 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 GG 군으로 칭하고, 이 군은
R2가 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴 고리이고,
상기 R2비시클릭 고리는 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은
[1-(인다졸-7-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
[3-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
GG 군의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은
a. R1이 메틸이고, R2가 인다졸-7-일인 화합물,
b. R1이 메틸이고, R2가 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일인 화합물,
c. R1이 메틸이고, R2가 퀴놀린-5-일인 화합물,
또는 그의 제약학상 허용 가능한 염이다.
바람직한 화합물의 군을 HH 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I 에 있어서,
Z가이고,
R4가 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R4치환기는 경우에 따라, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
R5가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리이거나; 또는 R5가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나, 페닐(C1-C4)알킬, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R5치환기는 탄소 또는 질소 상에, R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되고,
여기에서, R6, R7및 R8중의 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 경우에 따라, 히드록시, 니트로,할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
HH 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 II 군으로 칭하고, 이 군은
R4가 (C1-C4)알킬이고,
R5가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
상기 R5비시클릭 고리는 탄소 상에, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
상기 R5비시클릭 고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
II 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 JJ 군으로 칭하고, 이 군은
R5가 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴 고리이고,
상기 R5비시클릭 고리는 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
바람직한 화합물의 군을 KK 군으로 칭하고, 이 군은 상기 화학식 I에서
Z가이고,
R2가 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, M 또는 M(C1-C4)알킬이고, 임의의 상기 (C1-C4)알킬 잔기는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소를 포함하고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고, 상기 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라 1 내지 7개의 불소를 포함하고,
M은 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 8원 고리이거나, 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
상기 M은 경우에 따라, 모노시클릭일 경우에는 하나의 고리 상에, 또 비시클릭일 경우에는 하나 또는 두 개의 고리 상에, 특히 탄소 또는 질소 상에, R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 치환되고,
여기에서, R6, R7및 R8중의 하나는 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되고,
R3은 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R3치환기는 독립적으로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐 또는 (C1-C4)알킬로 경우에 따라 일- 또는 이-치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
KK 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 LL 군으로 칭하고, 이 군은
R3이 (C1-C4)알킬이고,
R2가 페닐이고, 상기 페닐은 탄소 상에, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
상기 R2고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
KK 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 MM 군으로 칭하고, 이 군은
R3이 (C1-C4)알킬이고,
R2가 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
상기 R2비시클릭 고리는 탄소 상에, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
상기 R2비시클릭 고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1- C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
KK 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 NN 군으로 칭하고, 이 군은
R3이 (C1-C4)알킬이고,
R2가 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 모노시클릭 방향족 고리이고,
상기 R2고리는 탄소 상에, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
상기 R2고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
KK 군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군을 OO 군으로 칭하고, 이 군은
R3가 (C1-C4)알킬이고,
R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
상기 R2비시클릭 고리는 탄소 또는 질소 상에, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
상기 R2비시클릭 고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,,
상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은
5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
5-메틸-1-나프탈레닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 또는
n-부틸 1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트인 에스테르 또는 그의 염에 관한 것으로, 상기 에스테르는 벤질, (C1-C6)알킬 또는 (C4-C8)시클로알킬 에스테르이고, 상기 (C4-C8)시클로알킬은 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된다.
본 발명의 또다른 측면은
5-메틸-2-(5-퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산,
5-메틸-2-(5-이소퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산,
2-(1-나프탈레닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산,
5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산,
5-메틸-1-나프탈레닐-1H-피라졸-4-카르복실산,
5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실산,
5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산,
5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산,
5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 또는
1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산,
또는 그의 산 염화물, 또는 상기 화합물 또는 상기 산 염화물의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 제약학상 허용 가능한 양을 포유 동물에게 투여함으로써, NHE-1에 의해서 매개되는 질환 또는 상태에 있는 포유 동물 (예, 사람)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 허혈로 인한 조직 손상의 감소 (예, 조직 보호를 비롯한 조직 손상의 실직적인 방지)를 필요로 하는 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
개별적으로 또는 그룹으로 취하는 바람직한 허혈성 조직은 허혈성 조직이 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 이자, 신경, 척수, 망막 조직, 맥관계, 장내 조직인 것이다.
특히 바람직한 허혈성 조직은 심장 조직이다.
수술전후 심근의 허혈성 손상을 방지하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 특히 바람직하다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 예방적으로 투여한다.
허혈성 손상은 장기 이식 중에 발생할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 심장 수술 또는 비심장 수술 전, 도중, 또는 후 짧은 시간 내에 투여한다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 국소적으로 투여한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 전구 약물의 바람직한 투여량은 약 0.001 내지 100 mg/kg/일이다. 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 특히 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 50 mg/kg/일이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는, 수술 (예컨대, 관상동맥 우회 이식 (CABG) 수술, 혈관 수술, 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA) 또는 임의 경피 경관 관상동맥 중재술 (PTCI), 장기 이식, 또는 기타 비심장 수술) 도중의 심근의 조직 손상을 감소 (예컨대, 조직 보호를 비롯한 조직 손상의 실질적인 방지)시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는, 심장 질환 (급성 관상 동맥 증후군, 예컨대 심근 경색증 또는 불안정형 협심증)이 진행 중이거나 대뇌의 허혈성 사건 (예, 졸중)을 나타내는 환자에게 있어서, 심근의 조직 손상을 감소 (예컨대, 조직 보호를 비롯한 조직 손상의 실질적인 방지)시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는, 관상동맥 심장 질환 (예, 상기 심근 경색증 또는 불안정형 협심증)의 진단을 받은 환자 또는 심근 경색의 위험이 높은 환자 (65세 이상 및 관상동맥 심장 질환의 위험 요소가 2가지 이상 있는 환자)에게 있어서 심근의 조직 손상을 감소 (예컨대, 조직 보호를 비롯한 조직 손상의 실질적인 방지)시키는 장기적인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을, 허혈성 손상 방지 치료를 필요로 하는 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 지속적으로 경구 투여하는 것을 포함하는 허혈성 손상의 방지 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 동맥경화증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 고혈압의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 부정맥의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 협심증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 심비대증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 신장 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 합병증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 재발협착증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 세포 증식의 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 암 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 섬유증 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 사구체 신경화증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 장기 비대증 또는 과형성증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 폐 섬유증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 대뇌의 허혈성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 심근 졸도 (stunning)의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 심근 기능 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 뇌혈관 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 장기 비대증 또는 과형성증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하는 장기 비대증 또는 과형성증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량, 및 제약학상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량, 및 제약학상 허용 가능한 담체를 포함하는, 허혈로 인한 조직 손상의 감소를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염과 하기하는 다른 화합물의 조합물에 관한 것이다.
또한 본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염 또는 전구 약물 및 심혈관 약제를 포함하는 제약 조성물, 및 포유 동물 (예, 사람, 남성 또는 여성 사람)에 있어서, 조직 허혈로 인한 조직 손상의 감소를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기 제약 조성물 및 방법에 있어서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 A 군 내지 OO 군으로 상기에 표시한 바람직한 화합물의 군을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은
a. 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물,
b. 심혈관 약제인 제 2 화합물
을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는, 허혈로 인해 발생하거나 발생할 수 있는 조직 손상을 감소 (예컨대, 조직 보호를 비롯한 조직 손상의 실질적인 방지)시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은
a. 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클, 또는 희석제를 함유하는 제 1 단위 투여형,
b. 심혈관 약제 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클, 또는 희석제를 함유하는 제 2 단위 투여형,
c. 제 1 및 제 2 화합물의 치료 유효량의 상기 제 1 및 제 2 투여형을 수납하는 수단
을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는 것인 키트 (kit)에 관한 것이다.
상기 복합 조성물, 혼합 방법 및 키트에 있어서, 바람직한 심혈관 약제로는 β-차단제 (예, 아세부톨롤, 아테놀롤, 보핀돌롤, 라베톨롤, 메핀돌롤, 나돌롤, 옥스프레놀, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤), 칼슘 채널 차단제 (예, 암로디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀), 칼륨 채널 개방제, 아데노신, 아데노신 효능제, ACE 억제제 (예, 카프토프릴, 에날라프릴), 질산염 (예, 이소소르비드 디나이트레이트, 이소소르비드 5-모노나이트레이트, 글리세릴 트리나이트레이트), 이뇨제 (예, 히드로클로로티아지드, 인다파미드, 피레타니드, 크시파미드), 글리코시드 (예, 디그옥신, 메틸디그옥신), 혈전 용해제 (예, tPA), 혈소판 억제제 (예, 레오프로), 아스피린, 디피리다몰, 염화 칼륨, 클로니딘, 프라조신 또는 아데노신 A3수용체 효능제 등이 있다.
상기 복합 조성물, 병용 치료 방법 및 키트에 있어서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 A 군 내지 OO 군으로 상기 표시한 바람직한 화합물의 군을 포함한다.
본 발명은 또한
화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물,
글리코겐 인산화 효소 억제제인 제 2 화합물, 및(또는) 경우에 따라
제약학상 담체, 비히클 또는 희석제
를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 복합 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은
a. 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물, 및
b. 글리코겐 인산화 효소 억제제인 제 2 화합물
을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는, 허혈로 인해 발생하거나 발생할 수 있는 조직 손상을 감소 (예컨대, 조직 보호를 비롯한 조직 손상의 실질적인 방지)시키는 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은
a. 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 1 단위 투여형,
b. 글리코겐 인산화 효소 억제제 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 2 단위 투여형, 및
c. 제 1 및 제 2 화합물의 치료 유효량의 제 1 및 제 2 단위 투여형을 수납하는 수단
을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는 것인 키트이다.
상기 복합 조성물, 병용 치료 방법 및 키트에서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 A 군 내지 OO 군으로 상기에서 표지하여 기재한 바람직한 화합물의 군을 포함한다.
상기 복합 조성물, 혼합 방법 및 키트에서, 바람직한 글리코겐 인산화 효소 억제제는
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-((R)-히드록시-디메틸카르바모일메틸) -2-페닐에틸]아미드,
5,6-디클로로-1H-인돌-2-카르복실산 {(1S)-[(R)-히드록시-(메톡시메틸카르바모일)메틸]-2-페닐에틸}아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 {(1S)-[(R)-히드록시-(메톡시메틸카르바모일)메틸]-2-페닐에틸}아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 ((1S)-{(R)-히드록시-[(2-히드록시에틸)메틸카르바모일]메틸}-2-페닐에틸)아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 {(1S)-[(R)-히드록시-(메틸피리딘-2-일-카르바모일)메틸]-2-페닐에틸}아미드 또는
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 ((1S)-{(R)-히드록시-[메틸-(2-피리딘-2-일에틸)카르바모일]메틸}-2-페닐에틸)아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소-프로필]아미드 히드로클로라이드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)-3-옥소프로필]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 ((1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-이속사졸리딘-2-일-3-옥소프로필)아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 ((1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-[1,2]옥사지난-2-일-3-옥소프로필)아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-((3S)-히드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥소프로필]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-3-((3R,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥소프로필]아미드, 또는
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 ((1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(3-히드록시이미노피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-(시스-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-((3S,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디히드록시피롤리딘 -1-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-(1,1-디옥소티아졸리딘-3-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 (2-옥소-2-티아졸리딘-3-일에틸)아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-(4-플루오로벤질)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-((3RS)-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-옥소-2-((1RS)-옥소-1-티아졸리딘-3-일)에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-(2-플루오로벤질)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-((3S,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(3-히드록시이미노아제티딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드,
5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(4-히드록시이미노피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]아미드이다.
본 발명은 또한
화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물,
알도스 환원 효소 억제제인 제 2 화합물, 및(또는) 경우에 따라
제약 담체, 비히클 또는 희석제
를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 복합 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은
a. 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물,
b. 알도스 환원 효소 억제제인 제 2 화합물
을 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는, 허혈로 인해 발생하거나 발생할 수 있는 조직 손상을 감소 (예컨대, 조직 보호를 비롯한 조직 손상의 실질적인 방지)시키는 방법이다.
본 발명의 또다른 측면은
a. 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 1 단위 투여형,
b. 알도스 환원 효소 억제제 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 2 단위 투여형,
c. 제 1 및 제 2 화합물의 치료 유효량의 상기 제 1 및 제 2 투여형을 수납하는 수단
을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는 것인 키트이다.
상기 복합 조성물, 병용 치료 방법 및 키트에 있어서, 바람직한 화학식 I의 화합물은 A 군 내지 OO 군으로 상기에 표시한 바람직한 화합물의 군을 포함한다.
상기 복합 조성물, 병용 치료 방법 및 키트에 있어서, 바람직한 알도스 환원 효소 억제제는 조폴레스타트 (zopolrestat), 즉 1-프탈라진아세트산, 3,4-디히드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]-이다.
상기에 기재한 복합물을 적용하는 치료 방법에 있어서, 하기의 것이 바람직한 투여 경로, 방법 등이다.
개별적으로 또는 그룹으로서 취하는 바람직한 허혈성 조직은, 허혈성 조직이 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 이자, 신경, 척수, 망막, 맥관계 또는 장 조직인 것이다.
특히 바람직한 허혈성 조직은 심장 조직이다.
본 발명의 화합물을 수술전후 심근의 허혈성 손상을 방지하기 위해 투여하는 것이 특히 바람직하다.
바람직하게는 본 발명의 화합물을 예방적으로 투여한다.
허혈성 손상은 장기 이식 중에 발생할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 심장 수술 또는 비심장 수술 전, 도중, 또는 직후에 투여한다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물을 국소적으로 투여한다.
본 발명의 한 측면에서, 수술 중에 심근 조직 손상이 감소된다.
본 발명의 또다른 측면에서, 심장 또는 대뇌의 허혈성 사건의 진행을 나타내는 환자에게서 심근 조직 손상이 감소된다.
본 발명의 방법의 또다른 측면에서, 관상동맥 심장 질환으로 진단된 환자에게서 심근 조직 손상은 복합물을 장기간으로 투여함으로써 감소한다.
용어 "감소"는 본 발명의 화합물을 사용하지 않거나 위약을 사용하여 얻을 수 있는 것보다는 크지만 100%보다는 적은 부분적인 방지 또는 방지뿐 아니라 실질적인 완전한 방지를 포함하는 것으로 의도된 것이다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "허혈로 인한 손상"은 예를 들어, 혈액을 하부 조직으로 공급하는 혈관의 응괴 형성 또는 폐쇄로 인해 조직으로의 혈류량이 감소하고, 그 결과, 특히, 그 조직으로의 산소 이동이 감소하고, 조직의 기능 수행을 손상시키고, 조직 기능 장애 및(또는) 괴사를 초래하는 것과 직접 관련이 있는 상태를 나타낸다. 또한, 혈류 또는 장기 관류가 양적으로 적당할 수 있는 경우, 저산소 환경 등에서는 혈액 또는 장기 관류 매질의 산소 운반량이 감소하여, 조직으로의 산소 공급이 감소하고, 조직 기능 수행이 감소하고, 조직 기능 장애 및(또는) 조직 괴사가 후속적으로 발생할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 "치료 (treating)", "치료 (treat)" 또는 "치료 (treatment)"는 방지적 (예컨대 예방적) 및 완화적 치료를 포함한다.
"제약학상 허용 가능한"은 담체, 희석제, 부형제 및(또는) 염이 제제의 나머지 성분과 상용성이 있어야 하고, 그의 대상에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
표현 "전구 약물"은 투여 후, 생체 내에서 어떤 화학적 또는 생리학적 과정에 따라 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다 (예를 들어, 생리적 pH에 도달함에 따라, 또는 효소 작용에 의해 전구 약물이 원하는 약물 형태로 전환된다).
산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는 5 내지 6원의 방향족 고리의 예로는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 있다.
산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 8원 고리의 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 페닐이 있다. 5원 고리의 추가의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴이 있다.
6원 고리의 추가의 예로는 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-옥사티아지닐 및 1,4,2-옥사디아지닐을 들 수 있다.
추가의 7원 고리의 예로는 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐 및 1,2,4-디아제피닐이 있다.
추가의 8원 고리의 예로는 시클로옥틸, 시클로옥테닐 및 시클로옥타디에닐이 있다.
질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리의 예로는 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 시클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤즈옥사졸릴, 안트라닐릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 피리도(3,4-b)-피리디닐, 피리도(3,2-b)-피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤즈옥사지닐, 2H-1,4-벤즈옥사지닐, 1H-2,3-벤즈옥사지닐, 4H-3,1-벤즈옥사지닐, 2H-1,2-벤즈옥사지닐 및 4H-1,4-벤즈옥사지닐이 있다.
알킬렌은 수소 원자가 각각의 말단 탄소로부터 제외된 포화된 탄화수소 (직쇄형 또는 분지쇄형)를 의미한다. 이와 같은 기의 예로는 (표시한 길이가 하기 구체 예를 포함하는 경우) 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌이 있다.
할로는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
알킬은 직쇄형 포화 탄화 수소 또는 분지쇄형 포화 탄화 수소를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 (표시한 길이가 하기 구체 예를 포함하는 경우) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이 있다.
알콕시는 산소를 통해 결합된 직쇄형 포화 알킬 또는 분지쇄형 포화 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시기의 예로는 (표시한 길이가 하기 구체 예를 포함하는 경우) 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시가 있다.
본 명세서에서 사용하는 용어 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-Cx)알킬 ...은 디-N,N-(C1-Cx)알킬 ...(x는 정수를 나타냄)의 경우 각각이 (C1-Cx)알킬 잔기임을 나타낸다.
카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기가 결합된 특정 위치를 지칭하지 않고 여러 고리 원자를 통해 지정된 치환기에 결합되어 있거나 연결되어 있다면, 탄소 원자를 통해서나 3가 질소 원자 등을 통해서나 모든 가능한 위치를 의도하는 것이다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4- 피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에틸 등을 의미한다.
본 명세서에서 사용하는 표현 "제약학상 허용 가능한 염"은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄술포네이트 및 4-톨루엔술포네이트 등의 음이온을 포함하는 비독성 음이온성 염을 나타낸다. 하나 이상의 염기성 잔기가 존재하는 경우, 이 표현은 다염 (multiple salts) (예컨대, 이-염)을 포함한다. 상기 표현은 또한 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성자화된 벤즈아틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 염소, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글아민 (N-메틸글루카민), 베네트아민 (N-벤질펜에틸아민), 피페라진 또는 트로메트아민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올) 등의 비독성 양이온성 염을 나타낸다.
본 명세서에서 사용하는 표현 "반응에 불활성인 용매" 및 "불활성 용매"는 원하는 생성물의 수득에 유해한 영향을 주는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 용매의 혼합물을 나타낸다.
보통의 숙련된 화학자는 본 발명의 일부 화합물은 특히 입체 화학적 또는 기하학적 배치를 할 수 있어, 입체 이성질체 및 기하 이성질체를 제공할 수 있는 하나 이상의 원자를 포함하는 것을 알 것이다. 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 역시 본 발명에 포함된다.
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다. DMSO는 디메틸 술폭시드를 의미한다. THF는 테트라히드로푸란을 의미한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가, 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자로 대체된 것을 제외하고는 화학식 I에서 언급하는 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl 등의 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 상기에 언급한 동위원소 및(또는) 다른 원소의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 그의 전구 약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염은 본 발명의 범위에 속한다. 일부 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예컨대3H 및14C와 같이 방사성 동위원소가 포함되어 있는 화합물은 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 특히 제조 및 감지가 쉽다는 점에서 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 대사 안정성이 증가하여, 예를 들어 생체 내 반감기가 증가하거나 필요한 투여량이 감소하여 일부 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 어떤 상황에서는 더 바람직할 수도 있다. 본 발명의 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구 약물은 대개, 동위원소 표지되지 않은 시약을 동위원소 표지된 시약으로 손쉽게 치환함으로써 하기의 반응식 및(또는) 실시예에 기재한 방법을 행하여 제조할 수 있다.
또다른 특징 및 이점은 본 발명을 기재하는 명세서 및 청구항으로 더 명확해질 것이다.
본 발명은 나트륨-수소 교환 시스템 타입 1 (NHE-1) 억제제, 이 억제제를 함유하는 제약 조성물, 및 사람을 포함한 포유 동물에 있어서, 허혈, 특히 수술전후 심근의 허혈성 손상을 치료하는 이 억제제의 용도에 관한 것이다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 화학 분야에서 공지된 방법, 특히 본 명세서에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는 일부 방법을 본 발명의 추가적인 특성으로 제공하고, 하기 반응식으로 예시한다. 그 외 방법은 실험 부분에 기재한다.
간단하게 말하자면, 대개 화학식 Z-C(O)OH의 화합물을 적절한 커플링 시약의 존재하에 구아니딘과 커플링시킨다.
반응식 I에 따르면, R4가 상기에서 기재한 바와 같은 화학식 IA의 화합물을 아질산 나트륨과 함께 알칼리 금속 수산화물 수용액 (예, 1 N 수산화 나트륨)에 용해시키거나 현탁시키고, 이 혼합물을 pH 약 0의 산성 수용액 (예, 10 % v/v 황산)에 온도 약 0℃ 내지 약 5℃에서 약 30분 내지 약 1시간 동안 가한다. 얻어진 혼합물을 여과하여 화학식 II의 옥심을 얻는다. 별법으로, 화학식 IA의 화합물을 1:1 아세트산/프로피온산에 용해시키고, 아질산 나트륨을 약 0℃에서 가한다. 이 반응 혼합물을 약 0℃에서 약 2시간 동안 교반시키고, 빙수에 붓고 여과하여 화학식 II의 옥심을 얻는다.
에탄올과 같은 양성자성 용매 중에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 (여기에서, R5는 상기에 기재된 바와 같음)과 약 50℃ 내지 약 110℃에서 약 10분 내지 1시간 동안 반응시켜, 화학식 IV의 히드라존을 형성시킨다.
화학식 IV의 히드라존을 고리화시키고, 염기성 조건 (예, 수산화 칼륨)에서, 약 100℃ 내지 약 175℃의 온도에서 약 1/2시간 내지 약 2시간 동안 2-에톡시에탄올과 같은 알코올성 용매 중에서 화학식 V의 트리아졸로 가수분해시킨 후 산성화시켜 화학식 V의 트리아졸산을 수득한다.
화학식 V의 산을 적절한 커플링 시약의 존재하에 구아니딘과 커플링시킨다. 적절한 커플링 시약은 카르복실산을, 아민과 반응시 아미드 연결기를 형성하는 반응성 종으로 변환시키는 것이다.
커플링 시약은 카르복실산 및 구아니딘과 혼합할 경우, 단일 반응기 반응으로 이러한 축합을 일으키는 시약일 수 있다. 커플링 시약의 예로는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 - 히드록시벤조트리아졸 (EDC/HBT), 디시클로헥실카르보디이미드/히드록시벤조트리아졸(HBT), 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 (EEDQ) 및 디에틸포스포릴시아니드가 있다. 커플링은 불황성 용매 중에서, 바람직하게는 비양성자성 용매 중에서 약 -20℃ 내지 약 50℃에서 약 1 내지 약 48시간 동안, 염기로서 과량의 구아니딘의 존재하에 수행한다. 용매의 예로는 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 클로로포름 또는 이들의 혼합물이 있다.
또한 커플링 시약은 카르복실산을 제1단계에서 단리되고(거나) 형성되고 제2단계에서 구아니딘과 반응하는 활성화된 중간체로 전환시키는 시약일 수 있다. 이러한 커플링 시약 및 활성화된 중간체의 예로는 산 염화물을 형성하는 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드, 산 플루오라이드를 형성하는 시아누릭 플루오라이드, 이소부틸 또는 이소프로페닐 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트, 또는 (3차 아민 염기와 함께) 카르복실산의 혼합된 무수물을 형성하는 프로판포스폰산 무수물 (프로판포스폰산 무수물, PPA), 또는 아실이미다졸을 형성하는 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 커플링 시약이 옥살릴 클로라이드일 경우, 소량의 디메틸포름아미드를 또다른 용매 (디클로로메탄과 같은)와 함께 공용매로서 사용하여 산 염화물의 형성을 촉매하는 것이 이롭다. 이러한 활성화된 산 유도체를 적절한 용매 중에서 적절한 염기와 함께 과량의 구아니딘과 혼합하여 커플링시킬 수 있다. 적절한 용매/염기의 조합은 염기로서 과량의 구아니딘 존재하의 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물을 예로 들 수 있다. 다른 적절한 용매/염기 조합은 물 또는 (C1-C5)알코올 또는 이들의 혼합물과 함께 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산을 공용매로 사용하고, 반응에서 발생되는 산을 소비하기에 충분한 양의 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 리튬과 같은 염기를 포함한다. 이러한 커플링 시약의 사용 및 용매 및 온도의 적절한 선택은 당업자에게 공지되어 있거나, 문헌으로부터 쉽게 결정할 수 있다. 카르복실산을 커플링시키는 데 유용한 이러한 예시 조건 및 기타 예시 조건은 문헌 [Houben-Weyl, Vol XV, part II, E. Wunsch, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart; M. Bodansky, Principles of Peptide Syntheis, Springer-Verlag, Berlin 1984; and The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vols 1-5 (Academic Press, NY 1979-1983)]에 기재되어 있다.
반응식 II에 따르면, R5가 상기에 기재된 바와 같은 화학식 X의 일차 아민을 염화 티타늄의 존재하에 문헌 [Eguchi S. et al., Synthesis 1993, 793]에 기재된 방법과 유사하게, 화학식 XI의 α-디아조-β-케토-에스테르 (여기에서, R4는 상기에 기재된 바와 같고, R은 저급 알킬임)와 반응시켜 화학식 XII의 트리아졸 카르복실산 에스테르를 형성시킨다. 알코올성 용매 중에서 약 60 내지 약 110℃의 온도에서, 바람직하게는 메탄올을 환류시키는 온도에서 8 내지 20시간 동안, 화학식 XII의 에스테르를 구아니딘과 반응시켜 직접 아실구아니딘 (화학식 XIII)으로 전환시킨다.
반응식 III에 따르면, 화학식 XV의 화합물 (여기에서, R4및 R5는 상기에 기재한 바와 같음)을 디메톡시에탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 약 1 내지 8시간 동안 라우에슨 (Lawesson) 시약 (즉, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드)으로 처리한다. 얻어지는 티오아미드를 아세톤과 같은 극성의 불활성 용매 중에서 편리하게 주변 온도에서 약 8시간 내지 약 48시간 동안 메틸 요오다이드와 같은 알킬화 시약으로 처리한다. 얻어진 화합물을 알코올성 용매 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 1 내지 8시간 동안 무수 히드라진과 반응시켜 화학식 XVI의 화합물을 얻는다 (문헌 [Doyle and Kurzer, Synthesis 1974, 583]에 기재된 바와 유사하게 반응시킴).
화학식 XVI의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 1 내지 8시간 동안 모노알킬옥살릴 클로라이드로 처리하여 화학식 XVII의 카르복실릭 에스테르 화합물 (여기에서, R은 저급 알킬임)을 얻는다. 화학식 XVII의 에스테르를 알코올성 용매 중에서, 약 60℃ 내지 약 110℃의 온도에서, 바람직하게는 메탄올을 환류시키는 온도에서 8 내지 20시간 동안 구아니딘과 직접 커플링시켜 화학식 XVIII의 트리아졸 카르보닐 구아니딘을 제조한다.
반응식 IV에 따르면, 화학식 XX의 화합물 (여기에서, R5은 상기에 기재한 바와 같음)을 불활성 용매 중에서, 편리하게 주변 온도에서 약 4 내지 24시간 동안 메틸 요오다이드로 처리한다. 얻어진 화합물을 알코올성 용매 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 1 내지 8시간 동안 무수 R4-히드라진 (여기에서, R4는 상기에 기재한 바와 같음)과 반응시켜 화학식 XXI의 아미드라존 화합물을 수득한다 (문헌 [Doyle and Kurzer, Synthesis 1974, 583]에 기재된 바와 유사하게 반응시킴).
화학식 XXI의 화합물을 비양성자성 용매 중에서 약 25℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 1 내지 8시간 동안 모노알킬옥살릴 클로라이드로 처리하여 화학식 XXII의 카르복실릭 에스테르 화합물 (여기에서, R은 저급 알킬임)을 얻는다. 화학식 XXII의 에스테르를 알코올성 용매 중에서 약 60℃ 내지 약 110℃의 온도에서, 바람직하게는 메탄올을 환류시키는 온도에서, 8 내지 20시간 동안 구아니딘과 직접 커플링시켜 화학식 XXIII의 트리아졸 카르보닐 구아니딘을 제조한다.
반응식 V에 따르면, 화학식 XXV의 화합물 (여기에서, R1은 상기에 기재한 바와 같음)을 경우에 따라서는 p-톨루엔술폰산과 같은 산 촉매하에, 약 90℃ 내지 약 110℃의 온도에서 약 1 내지 약 2시간 동안, 과량의 (CH3O)2C(R3)N(CH3)2(N,N-디메틸 아미드 디메틸 아세탈) (여기에서, R3은 상기에 기재한 바와 같음)와 혼합하여 화학식 XXVI의 화합물을 제조한다.
화학식 XXVI의 화합물을 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 5분 내지 약 1시간 동안, 이어서 약 70℃ 내지 약 110℃의 온도로 약 2시간 내지 약 4시간 동안 가열하여 화학식 XXVII의 화합물 (여기에서, R2는 상기에 기재한 바와 같음) 고리화시켜 화학식 XXVIII의 피라졸을 형성시킨다.
별법으로, 반응식 V에 따르면, 화학식 XXV의 화합물 (여기에서, R1은 상기에에 기재한 바와 같음)을 약 120℃ 내지 약 150℃의 온도에서 약 2 내지 약 5시간 동안 트리에틸오르토에스테르 (즉, R3C(OEt)3, 여기에서, R3은 상기에 기재한 바와 같음) 및 아세트산 무수물과 혼합하여 화학식 XXXI의 화합물을 제조한다.
화학식 XXXI의 화합물을 화학식 XXVII의 화합물 (여기에서, R2는 상기에 기재한 바와 같음)로 고리화시켜 화학식 XXVII의 피라졸을 형성시킨다.
화학식 XXVII의 피라졸을 물 및(또는) 메탄올 및(또는) THF와 같은 용매 중에서 편리하게 주변 온도 또는 승온한 온도 (예, 환류)에서 약 1시간 내지 약 5시간 동안 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬과 같은 염기로 가수분해하여 화학식 XXIX의 산을 제조한다.
화학식 XXIX의 산을 상기 화학식 V의 산과 구아니딘의 커플링에 기재한 바와 같은 적절한 커플링 시약의 존재하에 구아니딘과 커플링시킨다. 하나의 실시 태양에서, 화학식 XXIX의 산을 약 60℃ 내지 약 90℃의 온도에서 약 15분 내지 약 2시간 동안 티오닐 클로라이드로 활성화시킨다. 얻어진 활성화된 산 염화물을 무수 테트라히드로푸란 및 경우에 따라서는 메탄올 및(또는) 물 중에서 구아니딘 히드로클로라이드 및 무기 염기 (예, 수산화 나트륨)과 혼합한다. 이 용액을 약 1시간 내지 약 8시간 동안 가열, 편리하게는 환류시켜 화학식 XXX의 화합물을 제조한다.
별법으로, 반응식 V에 따르면, 화학식 XXVIII의 화합물은 몇 가지 방법을 이용하여 화학식 XXX의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 XXVIII의 화합물을 과량의 구아니딘의 존재하에, 메탄올 또는 이소프로판올 등의 극성 양성자성 용매 중에서, 적절한 온도, 편리하게는 환류하에 약 1 내지 약 72시간 동안 가열할 수 있다. 이 전환은 화학식 XXVIII의 화합물과 과량의 구아니딘의 혼합물로부터 약 1 내지 약 100 mmHg의 압력 및 약 25℃ 내지 약 95℃의 온도에서 용매를 반복하여 제거함으로써, 예를 들어, 에탄올 또는 톨루엔을 약 4회 제거함으로써 수행할 수도 있다. 이 반응은 용매의 부재하에 화학식 XXVIII의 화합물과 과량의 구아니딘의 혼합물을 약 100℃ 내지 약 180℃의 온도에서, 경우에 따라서는 약 1 내지 약 100 mmHg의 압력에서 약 5분 내지 약 8시간 동안 가열함으로써 수행할 수도 있다.
반응식 VI에 따르면, 화학식 XXXV의 화합물 (여기에서, R3은 상기에 기재한 바와 같음)을 비양성자성 용매 중에서 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 약 2시간 내지 약 24시간 동안, 트리에틸아민과 같은 적절한 아민 염기의 존재하에 화학식 XXXVI의 화합물 (여기에서, R1및 R2는 상기에 기재한 바와 같음)과 반응시켜 화학식 XXXVII의 화합물을 형성시킨다.
얻어진 화학식 XXXVII의 화합물을 가수분해시키고, 카르보닐디이미다졸을 사용하는 방법 등 선행 반응식에 기재한 방법 중의 하나를 사용하여 구아니딘과 커플링시켜 화학식 XXXVIII의 화합물을 형성시킨다.
반응식 VII에 따르면, 화학식 XL의 히드라진 (여기에서, R2는 상기에 기재한 바와 같음)을 문헌 [Bajnati, A. and Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. France 1988, 540]의 방법에 따라 적절한 화학식 XLI의 화합물과 반응시켜 화학식 XLII의 피라졸 에스테르 (여기에서, R은 저급 알킬임)를 형성시킨다. 얻어지는 피라졸 에스테르를 상기에 기재한 가수분해 및 커플링 방법을 이용하여 화학식 XLIII의 아실 구아니딘으로 전환시킨다.
반응식 VIII에 따르면, 화학식 L의 화합물 (여기에서, R2및 R1은 상기에 기재한 바와 같음)을 문헌 [J. Het. Chem. 1989, 26, 1389]에 기재된 방법에 따라 화학식 LI의 리튬 염 (여기에서, R은 저급 알킬임)으로 전환시킨다. 화학식 LI의 리튬 염을 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서, 무기 산의 존재하에 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 약 5분 내지 약 1시간 동안, 이어서 약 70℃ 내지 약 110℃의 온도로 2시간 내지 약 4시간 동안 화학식 LII의 히드라진 (여기에서, R3은 상기에 기재한 바와 같음)을 사용하여 화학식 LIII 및 LIV의 피라졸을 모두 형성시킨다. 화학식 LIII 및 LIV 피라졸을 상기에 기재한 가수분해 및 커플링 방법을 이용하여 각각 화학식 LV 및 LVI의 아실 구아니딘으로 전환시킨다.
본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 데 유용한 방법 중의 일부는 후의 관능성 (예, 화학식 I의 전구체에 있는 일차 아민, 2차 아민, 카르복실)의 보호화가 필요할 수 있다. 이러한 보호화의 필요는 먼 관능성의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 달라진다. 이러한 보호화의 필요는 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호화/탈보호화 방법의 이용법 역시 당업계에 공지되어 있다. 보호기의 일반적인 설명 및 그의 사용법은 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
상기 기재한 화합물을 제조하는 출발 물질 및 시약은 쉽게 구입할 수 있거나 통상적인 유기 합성 방법을 이용하여 당업자가 용이하게 합성할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에서 사용하는 방향족 히드라진은 상응하는 방향족 아민으로부터 디아조티제이션 (diazotization) 후 염화 주석을 사용하여 당업자에게 공지되어 있는 방법으로 용이하게 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에서 사용하는 많은 화합물은 천연에서 발견되는 화합물 중에서 많은 과학적 관심이 있으며 상업적으로 필요한 화합물과 관련이 있거나 그로부터 유도된 것이고, 따라서 많은 이들 화합물은 시판되는 것이거나, 문헌에 보고된 것이거나, 또는 손쉽게 얻을 수 있는 다른 물질로부터 문헌에 보고된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 중 일부는 비대칭 탄소 원자를 갖고 있으며, 따라서 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다. 부분입체 이성질체 혼합물은 이들의 물리적 화학적 차이에 근거해서 그 자체로 알려진 방법으로, 예를 들면 크로마토그래피 및(또는) 분별 결정으로 이들의 개별 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학적으로 활성인 화합물 (예, 알코올)과 반응시켜 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 개별 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환 (예, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한 이러한 이성질체는 모두 본 발명의 일부로 생각한다. 또한 본 발명의 화합물의 일부는 아트로프이성질체 (예, 치환된 비아릴)이고, 본 발명의 일부로 생각한다.
당업자는 화학식 I의 화합물이 몇 가지 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 이러한 호변 이성질체 형태는 모두 본 발명의 일부로 생각한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 카르보닐구아니딘 잔기의 호변 이성질체 형태는 모두 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 에놀-케토 형태 등도 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 산성이고, 이들은 제약학상 허용 가능한 양이온으로 염을 형성한다. 본 발명의 화합물은 모두 염기성이고, 이들은 제약학상 허용 가능한 음이온으로 염을 형성한다. 이-염을 포함하여 이러한 염은 모두 본 발명의 범위에 속하고, 이들은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 이들은 수성, 비수성 또는 부분 수성 매질 중에서 산성 및 염기성 물질과 접촉시킴으로써 간단하게 제조할 수 있다. 이 염은 여과를 하거나, 불가용성 용매를 사용하여 침전시킨 후 여과하거나, 용매를 증발시키거나, 또는 수용액일 경우에는 동결건조함으로써 적절하게 회수된다.
또한, 본 발명의 화합물이 대사물질, 수화물 또는 용매화물을 형성할 경우, 이들 역시 본 발명의 범위에 속한다.
β-차단제 (예, 아세부톨롤, 아테놀롤, 보핀돌롤, 라베톨롤, 메핀돌롤, 나돌롤, 옥스프레놀, 핀돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤), 칼슘 채널 차단제 (예, 암로디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀), 칼륨 채널 개방제, 아데노신, 아데노신 효능제, ACE 억제제 (예, 카프토프릴, 에날라프릴), 질산염 (예, 이소소르비드 디나이트레이트, 이소소르비드 5-모노나이트레이트, 글리세릴 트리나이트레이트), 이뇨제 (예, 히드로클로로티아지드, 인다파미드, 피레타니드, 크시파미드), 글리코시드 (예, 디그옥신, 메틸디그옥신), 혈전 용해제 (예, tPA), 혈소판 억제제 (예, 레오프로), 아스피린, 디피리다몰, 염화 칼륨, 클로니딘, 프라조신, 알도스 환원 효소 억제제 (예, 조폴레스타트 (zopolrestat)) 및 아데노신 A3수용체 효능제 등의 당업자에게 공지된 기타 심혈관 약물을 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있다.
복합 치료제를 사용하는 치료에서, 본 발명의 화합물 및 나머지 약물 치료제를 모두 포유 동물 (예, 남성 또는 여성 사람)에게 통상적인 방법으로 투여한다.
알도스 환원 효소 억제제는 복합 치료제용으로 본 발명의 제 2 화합물 (활성 약물)로 사용할 수 있다. 용어 알도스 환원 효소 억제제는 알도스 환원 효소의 촉매로 글루코스가 소르비톨로 생전환 되는 것을 억제하는 화합물을 나타낸다. 당업자는 표준 분석법 (문헌 [J. Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"] 참조)을 통하여 이러한 억제를 손쉽게 측정한다. 하기에 다양한 알도스 환원 효소 억제제가 기재 및 언급되어 있으나, 다른 알도스 환원 효소도 당업자에게 공지되어 있다. 하기에 나열된 미국 특허의 기재 내용은 그 언급만으로도 본 발명에 포함된다.
또한, 시약의 USAN 관용명 또는 다른 표기는 적용할 수 있는 경우, 그 화합물을 기재하고 있는 적절한 모문헌의 언급과 함께 괄호 안에 표기한다.
조직 내에서의 알도스 환원 효소 억제제의 활성은 조직 소르비톨을 낮추거나 (즉, 추가의 소르비톨의 생성을 억제하여 결과적으로 알도스 환원 효소를 차단함으로써), 조직 프룩토스를 낮추는 데 (소르비톨의 생성을 억제하여 결과적으로 알도스 환원 효소를 차단하고, 그 결과 프룩토스의 생성을 억제함으로써) 필요한 알도스 환원 효소 억제제의 양을 테스트함으로써 측정할 수 있다. 특정 이론 또는 메카니즘과 연계된 것은 아니지만, 알도스 환원 효소 억제제는 알도스 환원 효소를 억제함으로써 하기에 기재하는 허혈성 손상을 방지하거나 감소시키는 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 조성물 및 방법에 유용한 알도스 환원 효소 억제제의 예로는,
1. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3,4-디히드로-4-옥소-1-프탈라진아세트산 (포날레스타트, US 4,251,528);
2. N-[[(5-트리플루오로메틸)-6-메톡시-1-나프탈레닐]티옥소메틸}-N-메틸글리신 (톨레스타트, US 4,600,724);
3. 5-[(Z,E)-β-메틸신나밀리덴]-4-옥소-2-티옥소-3-티아졸리덴아세트산 (에팔레스타트, US 4,464,382, US 4,791,126, US 4,831,045);
4. 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-7-클로로-3,4-디히드로-2,4-디옥소-1(2H)-퀴나졸린아세트산 (제나레스타트, US 4,734,419, US 4,883,800);
5. 2R,4R-6,7-디클로로-4-히드록시-2-메틸크로만-4-아세트산 (US 4,883,410);
6. 2R,4R-6,7-디클로로-6-플루오로-4-히드록시-2-메틸크로만-4-아세트산 (US 4,883,410);
7. 3,4-디히드로-2,8-디이소프로필-3-옥소-2H-1,4-벤족사진-4-아세트산 (US 4,771,050);
8. 3,4-디히드로-3-옥소-4-[(4,5,7-트리플루오로-2-벤조티아졸릴)메틸]-2H-1,4-벤조티아진-2-아세트산 (SPR-210, US 5,252,572);
9. N-[3,5-디메틸-4-[(니트로메틸)술포닐]페닐]-2-메틸-벤젠아세트아미드 (ZD5522, US 5,270,342 및 US 5,430,060);
10. (S)-6-플루오로스피로[크로만-4,4'-이미다졸리딘]-2,5'-디온 (소르비닐, US 4,130,714);
11. d-2-메틸-6-플루오로-스피로(크로만-4',4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 (US 4,540,704);
12. 2-플루오로스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 (US 4,438,272);
13. 2,7-디플루오로스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 (US 4,436,745, US 4,438,272);
14. 2,7-디플루오로-5-메톡시스피로(9H-플루오렌-9,4'-이미다졸리딘)-2',5'-디온 (US 4,436,745, US 4,438,272);
15. 7-플루오로스피로(5H-인데놀[1,2-b]피리딘-5,3'-피롤리딘)-2,5'-디온 (US 4,436,745, US 4,438,272);
16. d-시스-6'-클로로-2',3'-디히드로-2'-메틸스피로-(이미다졸리딘-4,4'-4'-H-피라노(2,3-b)피리딘)-2,5-디온 (US 4,980,357);
17. 스피로[이미다졸리딘-4,5'(6H)-퀴놀린]-2,5-디온-3'-클로로-7',8'-디히드로-7'-메틸-(5'-시스) (US 5,066,659);
18. (2S,4S)-6-플루오로-2',5'-디옥소스피로(크로만-4,4'-이미다졸리딘)-2-카르복스아미드 (US 5,447,946); 및
19. 2-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-6-플루오로스피로[이소퀴놀린-4(1H),3'-피롤리딘]-1,2',3,5'(2H)-테트론 (ARI-509, US 5,037,831)이 있다.
다른 알도스 환원 효소 억제제는 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염을 포함한다.
상기 식에서,
Z는 O 또는 S이고,
R1은 히드록시, 또는 생체내에서 제거될 수 있는 기여서, R1이 OH인 경우, 화학식 IB의 화합물을 생성하고,
X는 Y는 서로 같거나 다르고, 수소, 트리플루오로메틸, 플루오로 및 클로로에서 선택된다.
알도스 환원 효소 억제제의 상기 군 중에서 바람직한 하위군은 1,2,3,4,5,6,9,10 및 17번의 화합물 및 화학식 IB의 하기한 화합물을 포함한다.
20. 3,4-디히드로-3-(5-플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-4-옥소프탈라진-1-일-아세트산 [R1=히드록시, X=F, Y=H],
21. 3-(5,7-디플루오로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디히드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=히드록시, X=Y=F],
22. 3-(5-클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디히드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=히드록시, X=Cl, Y=H],
23. 3-(5,7-디클로로벤조티아졸-2-일메틸)-3,4-디히드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=히드록시, X=Y=Cl],
24. 3,4-디히드로-4-옥소-3-(5-트리플루오로메틸벤즈옥사졸-2-일메틸)프탈라진-1-일아세트산 [R1=히드록시, X=CF3, Y=H],
25. 3,4-디히드로-3-(5-플루오로벤즈옥사졸-2-일메틸)-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=히드록시, X=F, Y=H],
26. 3-(5,7-디플루오로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디히드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=히드록시, X=Y=F],
27. 3-(5-클로로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디히드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=히드록시, X=Cl, Y=H],
28. 3-(5,7-디클로로벤즈옥사졸-2-일메틸)-3,4-디히드로-4-옥소프탈라진-1-일아세트산 [R1=히드록시, X=Y=Cl], 및
29. 조폴레스타트; 1-프탈라진아세트산, 3,4-디히드로-4-옥소-3-[[5-(트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸]메틸]- [R1=히드록시, X=트리플루오로메틸, Y=H].
20 내지 23번 및 29번의 화합물에서, Z는 S이다. 24 내지 28번의 화합물에서, Z는 O이다.
상기 하위군 중에서, 20 내지 29번의 화합물이 더 바람직하고, 29번의 화합물이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 알도스 환원 효소 억제제는 1-프탈라진아세트산, 3,4-디히드로-4-옥소-3-[[(5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 이다.
본 발명의 알도스 환원 효소 억제제 화합물은 손쉽게 구입할 수 있거나, 당업자가 통상적인 유기 합성 방법, 특히 관련 특허 명세서에 기재된 방법에 따라 손쉽게 합성할 수 있다.
본 발명의 활성에 유효한 양의 본 발명의 알도스 억제 효소 억제제를 사용할 수 있다. 대개는 본 발명의 알도스 억제 효소 억제제의 유효량은 단일 투여 또는 분할 투여로 약 0.1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 범위이고, 바람직하게는 단일 투여 또는 분할 투여로 0.1 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일이다.
임의의 글리코겐 인산화 효소 억제제를 본 발명의 제 2 화합물로 사용할 수 있다. 용어 글리코겐 인산화 효소 억제제는 글리코겐 포스포필라제의 효소 작용을 감소, 지연 또는 제거하는 임의의 물질 또는 약물, 또는 물질 및(또는) 약물의 임의의 배합물을 나타낸다. 현재 알려진 글리코겐 인산화 효소의 효소 작용은 글리코겐 거대분자와 무기 인산 이온의 가역적 반응을 촉매함으로써 글리코겐을 글루코스-1-포스페이트 및 원래의 글리코겐 거대분자보다 하나의 글루코실 잔기만큼 더 짧은 글리코겐 거대분자로 분해하는 것이다 (글리코게놀리시스의 진행 방향). 이러한 작용을 당업자는 표준 분석법 (예, 하기에 기재하는 바와 같은 방법)에 따라 용이하게 측정한다. 다양한 이러한 화합물이 PCT 출원 WO 96/39384 및 WO96/39385에 기재되어 있다. 그러나, 다른 글리코겐 인산화 효소 억제제도 당업자에게 공지되어 있다.
바람직한 글리코겐 인산화 효소 억제제는 하기 화학식 IC의 화합물 및 그의 제약학상 허용 가능한 염 및 전구 약물을 포함한다.
상기 식에서,
점선은 경우에 따른 결합이고,
A는 점선이 결합일 경우에는 -C(H)=, -C((C1-C4)알킬)= 또는 -C(할로)=이고, 점선이 결합이 아닐 경우에는 메틸렌 또는 -CH((C1-C4)알킬)-이고,
R1, R10또는 R11은 서로 독립적으로, H, 할로, 4-, 6- 및 7-니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 H이고,
R3은 H 또는 (C1-C5)알킬이고,
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐히드록시(C1-C4)알킬, 페닐(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 또는 푸르-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬이고, 여기에서 R4고리는 독립적으로 탄소 상에, H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노 또는 시아노로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나,
R4는 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이미다졸 -1-, -2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일-(C1-C4)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이속사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피리다진-3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C4)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 또는 1,3,5-트리아진-2-일(C1-C4)알킬이고, 여기에서 상기 R4헤테로사이클은 독립적으로, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노 또는 히드록시로 경우에 따라 일- 또는 이-치환되고, 상기 일- 또는 이-치환기는 탄소에 결합되어 있고,
R5는 H, 히드록시, 플루오로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C6)알카노일, 아미노(C1-C4)알콕시, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알콕시, 카르복시(C1-C4)알콕시, (C1-C5)알콕시-카르보닐(C1-C4)알콕시, 벤질옥시카르보닐(C1-C4)알콕시, 또는 카르보닐옥시이고, 여기에서 상기 카르보닐옥시는 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 1H-인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐과 탄소-탄소 연결되어 있고, 상기 R5고리들은 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, 아미노 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 일-치환되고, 상기 일-치환기는 탄소에 결합되어 있고,
R7은 H, 플루오로 또는 (C1-C5)알킬이거나,
R5및 R7은 함께 옥소가 되고,
R6은 카르복시, (C1-C8)알콕시카르보닐, C(O)NR8R9또는 C(O)R12이고,
여기에서,
R8은 H, (C1-C3)알킬, 히드록시 또는 (C1-C3)알콕시이고,
R9는 H, (C1-C8)알킬, 히드록시, (C1-C8)알콕시, 메틸렌-퍼플루오르된(C1-C8)알킬, 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고, 여기에서 상기 R9고리는 탄소-탄소 연결되어 있거나,
R9는 일-, 이- 또는 삼-치환된 (C1-C5)알킬이고, 여기에서 상기 치환기는 독립적으로, H, 히드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노이거나,
R9는 일- 또는 이-치환된 (C1-C5)알킬이고, 여기에서 상기 치환기는 독립적으로, 페닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고,
상기에서, 비방향성 질소-함유 R9고리는 질소 상에, (C1-C6)알킬, 벤질, 벤조일 또는 (C1-C6)알콕시카르보닐로 경우에 따라 일-치환되고, R9고리는 탄소 상에, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, 아미노, 또는 모노-N- 및 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노로 경우에 따라 일-치환되며, 4차의 질소는 포함되지 않으며, 질소-산소, 질소-질소 또는 질소-할로 결합은 없고,
R12는 피페라진-1-일, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일, 4-포르밀피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소-티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소-티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일, 2-(C1-C6)알콕시카르보닐피롤리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일 또는 2(R)-히드록시메틸피롤리딘-1-일이거나,
R12는 3- 및(또는) 4- 일- 또는 이-치환된 옥사제티딘-2-일, 2-, 4- 및(또는) 5- 일- 또는 이-치환된 옥사졸리딘-3-일, 2-, 4- 및(또는) 5- 일- 또는 이-치환된 티아졸리딘-3-일, 2-, 4- 및(또는) 5- 일- 또는 이-치환된 1-옥소티아졸리딘-3-일, 2-, 4- 및(또는) 5- 일 또는 이-치환된 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 3- 및(또는) 4- 일- 또는 이-치환된 피롤리딘-1-일, 3-, 4- 및(또는) 5- 일-, 이- 또는 삼-치환된 피페리딘-1-일, 3-, 4- 및(또는) 5- 일-, 이- 또는 삼-치환된 피페라진-1-일, 3-치환된 아제티딘-1-일, 4- 및(또는) 5- 일- 또는 이-치환된 1,2-옥사지난-2-일, 3- 및(또는) 4- 일- 또는 이-치환된 피라졸리딘-1-일, 4- 및(또는) 5- 일- 또는 이-치환된 이속사졸리딘-2-일, 4- 및(또는) 5- 일- 및(또는) 이-치환된 이소티아졸리딘-2-일이고, 여기에서 R12치환기는 독립적으로, H, 할로, (C1-C5)알킬, 히드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 옥소, 히드록시이미노, (C1-C5)알콕시, 카르복시, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알콕시이미노, (C1-C4)알콕시메톡시, (C1-C6)알콕시카르보닐, 카르복시(C1-C5)알킬 또는 히드록시(C1-C5)알킬이되,
단 R4가 H, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이면 R5는 OH이고,
R5및 R7이 H이면, R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시(C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬이 아니고 R6은 C(O)NR8R9, C(O)R12또는 (C1-C4)알콕시카르보닐이다.
바람직한 글리코겐 인산화 효소 억제제는 하기 화학식 ID의 화합물 및 그의 제약학상 허용 가능한 염 및 전구 약물을 포함한다.
상기 식에서,
점선은 경우에 따른 결합이고,
A는 점선이 결합일 경우에는 -C(H)=, -C((C1-C4)알킬)=, -C(할로)= 또는 -N=이고, 점선이 결합이 아닐 경우에는 메틸렌 또는 -CH((C1-C4)알킬)-이고,
R1, R10또는 R11은 서로 독립적으로, H, 할로, 시아노, 4-, 6- 또는 7-니트로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 H이고,
R3은 H 또는 (C1-C5)알킬이고,
R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 히드록시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 페닐(C1-C4)알킬, 페닐히드록시(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 티엔-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 또는 푸르-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬이고, 상기 R4고리는 탄소 상에 독립적으로, H, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 아미노, 시아노 또는 4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일로 일-, 이- 또는 삼-치환되거나,
R4는 피리드-2-, -3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 티아졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이미다졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피롤-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 옥사졸-2-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피라졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이속사졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 이소티아졸-3-, -4- 또는 -5-일(C1-C4)알킬, 피라다진-3- 또는 -4-일(C1-C4)알킬, 피리미딘-2-, -4-, -5- 또는 -6-일(C1-C4)알킬, 피라진-2- 또는 -3-일(C1-C4)알킬, 1,3,5-트리아진-2-일(C1-C4)알킬 또는 인돌-2-(C1-C4)알킬이고, 상기 R4헤테로사이클은 독립적으로, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 아미노, 히드록시 또는 시아노로 경우에 따라 일- 또는 이-치환되고, 상기 치환기는 탄소에 결합되어 있고,
R4는 R15-카르보닐옥시메틸이고, 상기 R15는 페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 1H-인돌릴, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 1,3,5-트리아지닐이고, 상기 R15고리는 독립적으로, 할로, 아미노, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 일- 또는 이-치환되고, 상기의 일- 또는 이-치환기는 탄소에 결합되어 있고,
R5는 H이고,
R6는 카르복시, (C1-C8)알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, C(O)NR8R9또는 C(O)R12이고,
여기에서,
R8은 H, (C1-C6)알킬, 시클로(C3-C6)알킬, 시클로(C3-C6)알킬(C1-C5)알킬, 히드록시 또는 (C1-C8)알콕시이고,
R9는 H, 시클로(C3-C8)알킬, 시클로(C3-C8)알킬(C1-C5)알킬, 시클로(C4-C7)알케닐, 시클로(C3-C7)알킬(C1-C5)알콕시, 시클로(C3-C7)알킬옥시, 히드록시, 메틸렌-퍼플루오르된(C1-C8)알킬, 페닐 또는 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오크로마닐 또는 테트라히드로벤조티아졸릴이고, 상기 헤테로사이클 고리는 탄소-질소 연결되어 있거나,
R9는 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시이고, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 시클로(C4-C7)알켄-1-일, 페닐, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 또는 인돌이고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C8)알콕시는 서로 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C5)알콕시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 시아노, 카르복시 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐로 경우에 따라 일- 또는 이-치환되고,
여기에서, R9고리는 독립적으로 탄소 상에, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 시아노, 카르복시, (C1-C5)알콕시카르보닐, 카르바모일, 포르밀 또는 트리플루오로메틸로 경우에 따라 일- 또는 이-치환되고, 상기 R9고리는 독립적으로 (C1-C5)알킬 또는 할로로 경우에 따라 추가로 일- 또는 이-치환될 수 있되,
단 임의의 R9헤테로사이클 상에 4차의 질소는 포함되지 않고,
R12는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 티아졸리딘-3-일, 1-옥소티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥소티아졸리딘-3-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페라진-4-일, 아제티딘-1-일, 1,2-옥사지난-2-일, 피라졸리딘-1-일, 이속사졸리딘-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 1,2-옥사제티딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 3,4-디히드로이소퀴놀린-2-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일, 3,4-디히드로-2H-퀴놀-1-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]-티아진-4-일, 3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일, 3,4-디히드로-벤조[c][1,2]옥사진-1-일, 1,4-디히드로-벤조[d][1,2]옥사진-3-일, 3,4-디히드로-벤조[e][1,2]옥사진-2-일, 3H-벤조[d]이속사졸-2-일, 3H-벤조[c]이속사졸-1-일 또는 아제판-1-일이고,
상기 R12고리는 독립적으로, 할로, (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, 히드록시, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬아미노, 포르밀, 카르복시, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬카르바모일, (C1-C6)알콕시(C1-C3)알콕시, (C1-C5)알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, (C1-C5)알콕시카르보닐(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 카르복시(C1-C5)알킬, 카르바모일(C1-C5)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C5)알킬카르바모일(C1-C5)알킬, 히드록시(C1-C5)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 옥소, 히드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노로 경우에 따라 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 2개 이하의 치환기가 옥소, 히드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노에서 선택되고, 옥소, 히드록시이미노 또는 (C1-C6)알콕시이미노는 비방향족 탄소 상에 있고,
상기 R12고리는 독립적으로, (C1-C5)알킬 또는 할로로 경우에 따라 추가로 일- 또는 이-치환되되,
단, R6가 (C1-C5)알콕시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐일 경우에는 R1은 5-할로, 5-(C1-C4)알킬 또는 5-시아노이고, R4는 (페닐)(히드록시)(C1-C4)알킬, (페닐)((C1-C4)알콕시)(C1-C4)알킬, 히드록시메틸 또는 Ar(C1-C2)알킬이고, 여기에서 Ar은 티엔-2- 또는 -3-일, 푸르-2- 또는 -3-일, 또는 페닐이고, 상기 Ar은 독립적으로 할로로 경우에 따라 일- 또는 이-치환되고, R4가 벤질일 경우에는 R5는 메틸이고 R12는 4-히드록시-피페리딘-1-일이 아니고, 또는 R4가 벤질일 경우에는 R5는 메틸이고 R6는 C(O)N(CH3)2가 아니고,
R1및 R10및 R11이 H이면 R4는 이미다졸-4-일메틸, 2-페닐에틸 또는 2-히드록시-2-페닐에틸이 아니고,
R8및 R9가 모두 n-펜틸이면, R1은 5-클로로, 5-브로모, 5-시아노, 5-(C1-C5)알킬, 5-(C1-C5)알콕시 또는 트리플루오로메틸이고,
R12가 3,4-디히드로이소퀴놀-2-일일 경우, 상기 3,4-디히드로이소퀴놀-2-일은 카르복시((C1-C4)알킬)로 치환되지 않고,
R8이 H이고, R9가 (C1-C6)알킬일 경우, R9는 NHR9의 질소 원자 N에 결합된 탄소 상에 카르복시 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐로 치환되지 않고,
R6이 카르복시이고, R1, R10, R11및 R5가 모두 H일 경우, R4는 벤질, H, (페닐)(히드록시)메틸, 메틸, 에틸 또는 n-프로필이 아니다.
일반적으로 본 발명의 복합 제약 조성물, 예를 들어 본 발명의 글리코겐 인산화 효소 억제제 화합물을 함유하는 복합 조성물의 허혈성 손상을 감소시키는 활성에 유효한 투여량은 0.005 내지 50 mg/kg/일의 범위이고, 바람직하게는 0.01 내지 25 mg/kg/일이고, 가장 바람직하게는 0.1 내지 15 mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 나트륨/양성자 (Na+/H+) 교환 수송 시스템을 억제하며, 따라서 나트륨/양성자 (Na+/H+) 교환 수송 시스템의 가속화에 의해 유발되거나 더욱 악화되는 질환, 예를 들어, 심혈관 질환 [예, 동맥경화증, 고혈합, 부정맥 (예, 허혈성 부정맥, 심근 경색에 의한 부정맥, 심근 졸도, 심근 기능 장애, PTCA 후 또는 혈전 용해 후의 부정맥 등), 협심증, 심비대증, 심근 경색증, 심부전 (예, 울혈성 심부전, 급성 심부전, 심비대증 등), PTCA 후의 재발협착증, PTCI, 쇼크 (예, 출혈성 쇼크, 내독소성 쇼크 등)], 신장 질환 (예, 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 허혈성 급성 신부전증 등), 허혈 또는 허혈성 재관류 [(예, 심근 허혈성 재관류 관련 장애, 급성 신부전, 또는 관상동맥 우회로 이식 (CABG) 수술, 혈관 수술, 장기 이식, 비심장 수술 또는 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA)와 같은 수술 치료에 의해 유도되는 장애], 뇌혈관 질환 (예, 허혈성 발작, 출혈성 발작 등), 뇌의 허혈성 질환 (예, 뇌경색과 관련된 장애, 뇌졸중 후에 후유증으로 발생하는 장애, 또는 뇌부종)을 위한 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은 관상동맥 우회 이식 (CABG) 수술, 혈관 수술, 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA), PTCI, 장기 이식, 또는 비심장 수술하는 동안의 심근 보호를 위한 약제로 사용할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 화합물은 관상동맥 우회 이식 (CABG) 수술, 혈관 수술, 경피 경관 관상동맥 성형술 (PTCA), 장기 이식 또는 비심장 수술의 전, 도중 또는 후에 심근 보호를 위한 약물로 사용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 심장 허혈성 사건 (급성 관상동맥 증후군, 예, 심근 경색증 또는 불안정형 협심증) 또는 뇌 허혈성 사건 (예, 발작)을 나타내는 환자에게 있어서 심근 보호를 위한 약물로 사용할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 관상동맥 심장 질환 (예, 상기의 심근 경색증 또는 불안정형 협심증)의 진단을 받은 환자 또는 심근 경색증이 걸릴 위험이 높은 환자 (65세 이상 및 관상동맥 심장 질환 위험 요소를 2개 이상 가진 환자)에게 있어서, 지속적인 심근 보호용 약물로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 세포의 증식, 예컨대 섬유 모세포의 증식 및 혈관 평활근 세포의 증식에 대한 강한 억제 효과로 주목받을 만하다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물은 세포 증식이 일차 또는 이차 원인을 나타내는 질환에 사용하는 유용한 치료제이고, 따라서 항아테롬성 동맥경화증 약물 및 당뇨병성 만기 장해, 암 질환, 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 신장 섬유증과 같은 섬유 질환, 사구체성 신염, 장기 비대증 또는 과형성, 특히 전립선의 비대증 또는 과형성, 폐 섬유증, 당뇨병성 합병증 또는 PTCA 후의 재발성 협착증, 또는 내피 세포 손상에 의한 질환에 대한 약제로서 가치가 있다.
포유 동물 (예, 사람)에 있어서, 본 명세서에 상술한 바와 같은 질환의 치료, 예컨대, 수술 중의 심근 보호, 또는 심장 또는 뇌의 허혈성 사건을 나타내는 환자의 심근 보호, 또는 관상동맥 심장 질환을 진단받은 환자 또는 관상동맥 심장 질환, 심장 기능 장애 또는 심근 졸도의 위험이 있는 환자의 지속적인 심장 보호에 있어서 의약로서의 본 발명의 화합물의 용도는 통상적인 전임상 심장 보호 분석법 [문헌 Klein, H. et al., Circulation 92:912-917 (1995) 중 생체내 분석; Scholz, W. et al., Cardiovascular Research 29:260-268 (1995) 중 단리된 심장 분석; Yashutake M. et al., Am. J. Physiol., 36:H2430-H2440 (1994) 중 항부정맥 분석; Kolke et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 112:765-775 (1996) 중 NMR 분석 참조] 및 추가로, 하기에 기재하는 시험관 및 생체내 분석에서 본 발명의 화합물의 활성을 측정함으로써 설명된다. 이러한 분석법은 또한 본 발명의 화합물의 활성을 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 방법을 제공한다. 이러한 비교의 결과는 사람을 포함한 포유 동물에 있어서 상기 질환의 치료를 위한 투여량을 결정하는 데 유용하다.
사람 NHE-1 억제 활성의 측정
사람 NHE-1 활성 및 억제제 효력의 측정 방법은 문헌 [Watson et al., Am. J. Physiol., 24:G229-G238, 1991]에 기재된 방법에 기초하는데, 이 문헌에서는 세포내 산성화 이후의 세포내 pH의 NHE-매개 회복을 측정한다. 따라서, 사람 NHE-1을 안정적으로 발현하는 섬유모세포 [Counillon, L. et al., Mol. Pharmacol., 44:1041-1045 (1993)]를 콜라겐 코팅된 96 웰 플레이트 (50,000/웰)에 플레이팅하고, 성장 배지 (DMEM 고 글루코스, 10% 우태아 혈청, 50 u/ml 페니실린 및 스트렙토마이신) 중에서 전면생장시켰다. 전면생장 플레이트를 30분 동안 37℃에서 pH에 민감한 형광 프로브 BCECF (5 μM; 분자 탐식자, Eugene, OR)와 함께 배양시켰다. BCECF 부하된 세포를 37℃에서 30분 동안 산 부하 배지 (70 mM 콜린 클로라이드, 50 mM NHCl4, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.5) 중에서 배양시킨 후 형광 이미지 플레이트 판독기 (Molecular Device, CA)에 놓았다. BCECF 형광을 각각 485 nm 및 525 nm의 여기 및 방출 파장을 사용하여 관찰한다. 산 부하 배지를 회복 배지 (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.8 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.5) ±테스트 화합물로 신속하게 대체하여 세포내 산성화를 개시하고, 세포내 pH의 NHE-매개 회복을 BCECF 형광의 시간에 따른 증가로 관찰한다. 사람 NHE-1 억제제의 효력은 세포내 pH의 회복을 50%까지 감소시키는 농도 (IC50)로 계산한다. 이런한 조건에서 기준 NHE 억제제인 아밀로리드 및 HOE-642는 사람의 NHE-1에 대한 IC50값이 각각 50 μM 및 0.5 μM였다.
배경 정보로서, 단시간의 심근 허혈에 뒤이은 관상동맥 재관류는 후속적인 심각한 심근 허혈로부터 심장을 보호한다 [Murry et al., Circulation 74:1124-1136, 1986].
허혈성 발작으로 인한 심장 조직 손상을 방지하는 데 있어서, 본 발명의 화합물의 치료 효과는 본 명세서에서 상세하게 기재하는 바와 같이, 문헌 [Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994]에 기재된 개요에 따라 시험관내에서 입증할 수 있다. 경색된 심근의 감소로 표시되는 심장 보호는 심근의 허혈성 예비상태의 시험관내 모델로서, 단리되고, 반대로 관류된 쥐 심장에 아데노신 수용체 효능제를 사용하여 약리학적으로 유도될 수 있다 [Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994]. 하기에 기재하는 시험관내 테스트는, 테스트 화합물 (즉, 본 명세서에서 청구하는 화합물)을 쥐의 단리시킨 심장에 투여할 때, 심장 보호, 즉 심근 경색의 크기의 감소를 약리학적으로 유도할 수도 있음을 시사한다. 테스트 화합물의 효과를 허혈성 예비상태, 및 쥐의 단리시킨 심장에서 심장 보호를 약리학적으로 유도하는 것으로 밝혀진 A1/A3 아데노신 효능제, APNEA (N6-[2-(4-아미노페닐)에틸]아데노신) [Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994]와 비교한다. 정확한 방법을 하기에 기재한다.
이 실험의 순서는 문헌 [Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994]에 기재된 순서를 거의 따른다. 수컷 뉴질랜드 화이트 쥐 (3-4 kg)를 소듐 펜토바르비탈 (30 mg/kg, 정맥내)로 마취시킨다. 마취가 완전히 된 (안구 깜박임 반사가 없음으로 결정함) 후, 이 동물에 관을 삽입하여 양압 환기기를 사용하여 100% O2로 환기시킨다. 좌측 개흉술을 수행하고, 심장을 노출시켜 올가미 (2-0 실크)를 좌측 관상동맥의 돌출된 가지 주변에, 심장 끝쪽으로 대략 2/3의 거리에 느슨하게 놓는다. 심장을 가슴에서 떼어내서 신속하게 (＜30초) 란젠도르프 (Langendorff) 장치에 올려놓는다. 심장을 재순환하지 않는 방식으로, 변형된 크렙스 (Krebs) 용액 (NaCl 118.5 mM, KCl 4.7 mM, MgSO41.2 mM, KH2PO41.2 mM, NaHCO324.8 mM, CaCl22.5 mM 및 글루코스 10 mM)을 사용하여 80 mmHg의 일정한 압력 및 37℃의 온도에서 반대로 관류한다. 관류액의 pH는 95% O2/5% CO2로 거품을 일으켜 7.4 내지 7.5로 유지한다. 심장 온도는 가열한 생리 용액용 저장기를 사용하여 관류 관 및 단리시킨 심장의 주변을 물로 둘러싸서 정밀하게 조절한다. 스테인레스 스틸관으로 압력 변환기에 연결된 라텍스 풍선을 좌심실에 삽입하여 심박수 및 좌심실압을 측정한다. 심장 수축압이 80 내지 100 mmHg이고, 심장 팽창압이 ≤10 mmHg을 제공하도록 심실내 풍선을 부풀린다. 총 관상동맥 유량 역시 직렬 유량 탐침기를 사용하여 계속해서 관찰하고, 심장 중량에 대해 표준화한다.
이 심장을 30분 동안, 심장이 상기에 약술한 매개 변수 내에서 안정한 좌심실압을 나타내는 것이 확실한 시간 이상 동안 평형화되도록 둔다. 30분 간의 국소 허혈 전 임의의 시간에 심박수가 180 bpm 이하로 떨어지면, 나머지 실험 시간 동안 약 200 bpm에서 심장을 페이스 (pace)한다. 심장의 관류를 5분 동안 전체 중단함으로써 (전체 허혈) 허혈성 예비상태를 유도한 후 10분 동안 재관류한다. 국소 허혈은 관상동맥 가지 주변의 올가미를 조임으로써 제공된다. 30분 간의 국소 허혈에 이어, 올가미를 이완시켜 심장을 추가 120분 동안 재관류한다.
제약학적 심장 보호는 미리 결정된 농도의 테스트 화합물을 30분 간의 국소 허혈을 하기 30분 전에 시작하여 120분의 재관류 후까지 계속해서 투여하여 유도한다. 테스트 화합물을 투여한 심장은 허혈성 예비상태를 나타내지 않는다. 표준 화합물, APNEA (500 nM)을 심장 (테스트 화합물을 투여하지 않은 것)을 통해 30분 간의 국소 허혈 10분 전에 끝나게 하여 5분 동안 관류시킨다.
120분의 재관류가 끝난 후에, 관상동맥 올가미를 조이고, 형광 아연 카드뮴 술페이트 입자 (1 내지 10 μm, 캘리포니아주 팔로 알토 소재, 듀크 사이언티픽 코퍼레이션; Duke Scientific Corp. 사제)의 0.5% 현탁액을 심장을 통해 관류시키고, 이것은 경색 진행 (위험 부위)의 위험 부위를 제외하고는 심근을 모두 염색한다. 심장을 란젠도르프 장치에서 수거하여, 염속된 곳을 건조시키고, 알루미늄 호일로 싸서 -20℃에서 밤새 보관하였다. 그 다음 날, 심장을 심실의 상부 끝에서부터 2 mm의 횡단부로 잘랐다. 이 조각을 37℃에서 20분 동안 인산염 완충된 식염수 중의 1% 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드 (TTC)로 염색한다. TTC가 (NAD-의존 디히드로게나제를 함유하는) 살아 있는 조직과 반응하기 때문에, 이 염색은 살아 있는 (적색 염색) 조직과 죽은 조직 (염색되지 않은 경색된 조직)를 구분한다. 경색된 부위 (염색되지 않음) 및 위험 부위 (형광 입자 없음)를 미리 보정된 이미지 분석기를 사용하여 좌심실의 각 조각에 대해 계산한다. 심장들 사이의 위험 부위에 있어서의 차이에 대한 허혈성 손상을 표준화시키기 위해서, 이 데이타를 경색 부위 대 위험 부위의 비율 (% IA/AAR)로 표시한다. 모든 데이타를 평균 ±SE로 표시하고, 다수 비교를 위해 본페로니 (Bonferroni) 조정된 만-휘트니 (Mann-Whitney) 비-매개 변수적 테스트를 이용하여 통계적으로 비교한다. 유의도는 p＜0.05로 여겨진다.
상기 시험관 내 테스트로부터 얻은 결과는 본 발명의 화합물이 대조군에 비해서 상당한 심장 보호를 유도함을 시사한다.
허혈성 발작으로 인한 심장의 조직 손상을 방지하는 데 있어서, 본 발명의 화합물의 치료 효과는 본 명세서에서 상세하게 기재하는 바와 같이 문헌 [Liu et al., Circulation, Vol. 84:350-356, 1991]에 기재된 방법에 따라 생체내에서 설명될 수도 있다. 생체내 분석은 염수 비히클을 투여한 대조군과 비교한 테스트 화합물의 심장 보호를 시험한다. 경색된 심근의 감소에 의해 나타나는 바와 같이 심장 보호는 아데노신 수용체 효능제를 심근의 허혈성 예비상태의 계 내 모델로서 연구하는 무손상의 마취시킨 쥐에게 정맥내로 투여하여 제약학적으로 유도할 수 있다 [Liu et al., Circulation 84:350-356, 1991]. 생체내 분석은 본 발명의 화합물을 무손상의 마취시킨 쥐에게 비경구적으로 투여할 경우에 본 발명의 화합물이 제약학적으로 심장 보호를 유도할 수 있는지, 즉 심근 경색 크기를 감소시킬 수 있는지를 시험한다. 본 발명의 화합물의 효과를 계 내에서 연구한 무손상의 마취시킨 쥐에서 제약학적으로 심장 보호를 유도하는 것으로 밝혀진 A1 아데노신 효능제, N6-1-(페닐-2R-이소프로필) 아데노신 (PIA) [Liu et al., Circulation 84:350-356, 1991]을 사용하는 허혈성 예비상태와 비교할 수 있다.
수술 : 수컷의 뉴질랜드 화이트 쥐 (3-4 kg)를 소듐 펜토바르비탈 (30 mg/kg, 정맥내)을 사용하여 마취시킨다. 배쪽 중앙선 경관 절개를 통해 기관 절개술을 수행하고, 양압 환기기를 사용하여 100% 산소로 환기시킨다. 카테터를 약물 투여를 위해서 왼쪽 경정맥에 놓고, 혈압 측정을 위해서 왼쪽 경동맥에 놓았다. 그런 다음, 좌측 개흉술을 통해 심장을 노출시키고, 올가미 (00 실크)를 좌측 관상동맥의 돌출된 가지 주변에 놓는다. 올가미를 조이고 적절한 위치에 이를 조여 놓음으로써 허혈을 유도한다. 올가미를 이완시켜 영향을 받은 부위를 재관류하게 한다. 심근 허혈은 국소적 청색증에 의해 확인되고, 재관류는 반응성 충혈로 확인된다.
실험 (protocol) : 동맥압 및 심박수가 최소 30분 동안 안정해지면 테스트를 시작한다. 5분 동안 관상 동맥을 폐색시킴으로써 허혈성 예비상태를 유도하고, 10분 동안 재관류시킨다. 제약학적 예비상태는 테스트 화합물을 5분 정도 동안 가하고, 추가의 중재 전에 10분을 두거나, 아데노신 효능제, PIA (0.25 mg/kg)를 가함으로써 유도한다. 허혈성 예비상태, 제약학적 예비상태 또는 상태를 유도하지 않은 (비처리, 비히클 대조) 후에, 동맥을 30분 동안 폐색시키고, 2시간 동안 재관류하여 심근 경색을 유도한다. 테스트 화합물 및 PIA를 식염수 또는 기타 적절한 비히클에 용해시키고, 각각 1 내지 5 mg/kg에서 투여한다.
염색 (staining) [Liu et al., Circulation 84:350-356, 1991] : 2시간의 재관류가 끝난 후, 심장을 신속하게 떼어 내어, 란젠도르프 장치에 놓고, 체온 (38℃)으로 가열한 표준 염수로 1분 동안 씻어내린다. 그런 다음, 올가미로 사용하는 견사 봉합을 꽉 조여 동맥을 재폐색시키고, 형광 아연 카드뮴 술페이트 입자 (1 내지 10 μm) (캘리포니아주 팔로 알토 소재, 듀크 사이언티픽 코퍼레이션; Duke Scientific Corp.)의 0.5% 현탁액을 관류액에 넣어 위험 부위 (비형광 심실)를 제외하고 심근을 모두 염색한다. 그런 다음, 심장을 신속하게 냉동하여 -20℃에서 밤새 보관한다. 그 다음 날, 심장을 2 mm의 단편으로 자르고, 1% 트리페닐 테트라졸륨 클로라이드 (TTC)로 염색한다. TTC는 살아 있는 조직과 반응하기 때문에, 이 염색은 살아 있는 (붉은 염색 부분) 조직과 죽은 조직 (염색되지 않은 경색된 조직)을 구분한다. 경색된 부위 (염색되지 않음) 및 위험 부위 (형광 입자가 없음)를 미리 보정된 이미지 분석기를 사용하여 좌심실의 각 조각에 대하여 계산한다. 심장들 사이의 위험 부위에 있어서의 차이에 대한 허혈성 손상을 표준화시키기 위하여, 이 데이타를 경색 부위 대 위험 부위의 비율 (%IA/AAR)로 표시한다. 모든 데이타를 평균±SEM으로 표시하고, 단독 요소 ANOVA 또는 만 휘트니 (Mann Whitney) 비매개 변수적 테스트를 이용하여 통계적으로 비교한다. 유의도는 p＜0.05로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 과학 문헌에 보고된 방법을 이용하여 심장이 아닌 조직, 예를 들어 뇌 또는 간의 조직에서의 허혈성 손상을 감소 또는 방지시키는 데 있어서의 이들의 유용성을 테스트할 수 있다. 이러한 테스트에서 본 발명의 화합물을 바람직한 경로 및 투여 비히클로, 허혈성 에피소드 전, 도중, 후 (재관류 중) 또는 하기에 언급하는 임의의 실험 단계 중 어느 때이든지 바람직한 투여 시간에 투여할 수 있다.
문헌 [Park et al., Ann. Neurol. 24: 543-551, 1988]의 방법을 이용하여 포유 동물에 있어서, 허혈성 뇌 손상을 감소시키는 본 발명의 장점을 설명할 수 있다. Park 등의 방법에 따르면, 성인 수컷 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 쥐를 먼저 2% 할로탄으로 마취시키고, 그 후에 0.5 내지 1% 할로탄을 함유하는 질소계 산화물-산소 혼합물 (70%:30%)로 기계적 환기를 시킨다. 그런 다음 기관 절개술을 수행한다. 환기기의 스트로크 부피를 동맥혈 이산화탄소 분압이 대략 35 mmHg이고, 적당한 동맥혈 산소화 (PaO2＞90 mmHg)를 유지하도록 조정한다. 체온은 직장 온도계로 측정할 수 있으며, 필요할 경우에는 외부 가열로 이 동물을 정상 체온으로 유지시킬 수 있다. 그런 다음 이 동물에 측두엽하 두개국부절제술을 행하여 현미경의 작동하에 왼쪽 중앙의 뇌 동맥 (MCA)의 대줄기를 노출시키고, 노출된 동맥을 미세쌍극성 응고 작용으로 폐색시켜 뇌 피질 및 대뇌기저핵에 커다란 허혈성 병소를 발생시킨다. MCA 폐색 3시간 뒤에, 쥐를 2% 할로탄으로 완전히 마취시키고, 개흉술을 행하여 헤파린 첨가 염수를 좌심실에 가하였다. 방출물을 우심방의 절개를 통해 수거한다. 염수 세척에 이어 40% 포름알데히드, 빙초산 및 무수 메탄올 용액 (FAM; 1:1:8, v/v/v) 약 200 ml를 가한 다음, 이 동물을 단두하고, 두부를 고정액에 24시간 동안 보관한다. 그런 다음 뇌를 꺼내서, 절개하여 파라핀 왁스에 담그고, 절단 (뇌 0.2 mm 당 대략 100 절편)한다. 그런 다음, 그 절편을 헤마톡실린-에오신 또는 크레실 바이올렛과 룩솔 (Luxol) 패스트 블루의 배합액으로 염색하고, 광현미경으로 시험하여, 미리 보정된 이미지 분석기를 사용하여 허혈성 손상을 확인 및 정량한다. 허혈의 부피 및 면적을 절대 단위 (mm3및 mm2) 및 시험한 전체 구간에 대한 백분율로 표시한다. MCA 폐색으로 유도된 허혈성 뇌 손상을 감소시키는 데 있어서의 본 발명의 조성물 및 방법의 효과는 처리군에 속한 쥐의 뇌 절편에서의 상대적 또는 절대적 허혈 손상의 면적 또는 부피에서의 감소를 플라세보로 처리한 대조군에 속한 쥐의 뇌 절편과 비교하여 기록한다.
허혈성 뇌 손상을 감소시키는 데 있어서의 본 발명의 이점을 설명하는 데 별법으로 이용할 수 있는 다른 방법은 문헌 [Nakayama, et al., in Neurology 1988, 38:1667-1673; Memezawa, et al., in Stoke 1992, 23:552-559; Folbergrova, et al., in Proc. Natl. Acad. Sci. 1995, 92:5057-5059; and Gotti, et al., in Brain Res. 1990, 522:290-307]에 기록된 방법을 포함한다.
허혈성 간 손상을 감소시키는 데 있어서의 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 이점은 예컨대 포유 동물에게 문헌 [Yokoyama, et al., Am. J. Physiol. 1990;258:G564-G570]의 방법을 이용하여 설명할 수 있다. 요코야마 (Yokoyama) 등의 방법에 따르면, 먹이를 먹이지 않은 수컷 스프라그 돌리 쥐를 소듐 펜토바르비탈 (정맥내, 40 mg/kg)로 마취시키고 나서, 이 동물을 기관 절개하고 기계적으로 실내 공기를 사용하여 환기시킨다. 간을 적출하여 일정한 온도 (37℃)로 유지시킨 환경 챔버에 놓고, 정맥 입구를 통해 15 cm H2O의 일정한 압력에서, 개질된 무헤모글로빈 크렙스-헨셀레이트 (Krebs-Henseleit) 완충액 (in mM: 118 NaCl, 4.7 KCl, 27 NaHCO3, 2.5 CaCl2, 1.2 MgSO4, 1.2 KH2PO4, 0.05 EDTA 및 11 mM 글루코스, 300 U 헤파린 함유)으로 관류시켰다. 관류액의 pH를 95% O2- 5% CO2으로 완충액을 기화시킴으로써 7.4로 유지한다. 각각의 간을 20 ml/분의 유출 속도로 단일 통과 방식으로 30분 동안 세척 및 평형 (선허혈)하여 관류시키고, 2시간 동안 전체 허혈을 유도한 후, 선허혈과 동일한 조건에서 2시간 동안 재관류한다. 관류액의 분취액 (20 ml)을 선허혈 동안, 폐색 허혈 직후, 및 2시간 재관류 중 매 30분마다 취한다. 관류액 샘플을 과정 중의 허혈성 간 조직 손상의 정도를 정량적으로 반영하는 간세포 효소, 예를 들어 아스파르테이트 아미노-트랜스페라제 (AST), 알라닌 아미노-트랜스페라제 (ALT) 및 락테이트 디히드로게나제 (LDH)의 발현을 분석한다. 관류액 중의 AST, ALT 및 LDH 활성은 몇 가지 방법, 예컨대 자동 코닥 엑타켐 (Kodak Ektachem) 500 분석기를 사용하는 반사광 측정법 [Nakano, et al., Hepatology 1995;22:539-545]을 이용하여 측정할 수 있다. 폐색에 의해 유도되는 허혈성 간 손상을 감소시키는 데 있어서의 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 효과는 처리군에 속한 쥐의 관류한 간에서 폐색 직후 및(또는) 재관류 동안의 간세포 효소의 방출의 감소를 플라세보로 처리한 대조군에 속한 쥐의 관류한 간과 비교하여 기록한다.
허혈성 간 손상을 감소시키는 데 있어서의 본 발명의 조성물 및 방법의 이점을 설명하는 데 이용할 수 있는 다른 방법 및 매개 변수는 문헌 [Nakano et al. Hepatology 1995;22:539-545]에 기재된 방법을 포함한다.
알도스 환원 효소 억제제 분석
수컷 스프라그-돌리 쥐를 pH 4.5 시트레이트 완충액 중에서 55 mg/kg의 스트렙토조신 (streptozocin)을 정맥내로 투여함으로써 당뇨가 되게 한다. 이 쥐들을하우징, 온도 및 조명을 조절한 조건에서 마음대로 먹을 수 있게 한다. 당뇨에 걸린 지 5주 째에, 펜토바르비탈을 과용량으로 사용하여 마취시키고, 조직을 신속히 떼어 내서 소르비톨 및 프룩토스에 대한 분석을 한다.
소르비톨 수치는 문헌 [Donald M. Eades et al., "Rapid Analysis of Sorbitol, Galactitol, Mannitol and Myoinositol Mistures From Biological Sources", Journal of Chromatography, 490, 1-8, (1989)]의 방법에 따라 분석한다.
쥐의 조직 내 프룩토스는 문헌 [Ameyama, Methods in Enzymology, 89:20-29, 1982] (이 문헌에서는, 페리시아니드가, 강한 형광성 레소루핀으로 환원되는 색소인 레사주린으로 대체되어 있음)의 방법을 변형하여 사용하여 효소적으로 측정한다. 레소루핀 형광의 양은 프룩토즈 디히드로게나제에 의해 산화된 프룩토스의 양과 화학량론적으로 상응한다. 이 분석법은 중화된 6% 과염소산 신경 추출물 0.1 ml를 최종 부피 1.5 ml로 포함한다. 60분 동안 실온에서 폐쇄된 드로어 (drawer)에서 인큐베이션하고, 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 모델 650-40 형광 분광기를 사용하여 각각 5 mm의 슬릿으로 여기 = 560 nm, 방출 = 580 nm에서 샘플의 형광을 측정한다. 프룩토스 농도를 일련의 알려진 프룩토스 표준물과 비교하여 계산한다.
글리코겐 인산화 효소 억제제 분석
3가지의 다른 정제된 글리코겐 인산화 효소 (GP) 이성질효소 (활성화된 "a" 상태 (글리코겐 인산화 효소 a, 또는 약자 GPa로 나타냄)의 글리코겐 인산화 효소로, 본 명세서에서는 사람 간 글리코겐 인산화 효소 a (HLGPa), 사람 근육 글리코겐 인산화 효소 a (HMGPa), 및 사람 뇌 글리코겐 인산화 효소 a (HBGPa)로 나타냄)는 하기 방법에 따라 얻을 수 있다.
발현 및 발효
HLGP 및 HMGP cDNA를 대장균 (E. Coli.) 균주 XL-1 블루 (캘리포니아주 라졸라 소재, 스트라타젠 클로닝 시스템스;Stratagene Cloning Systems사제)에 들어 있는 플라스미드 pKK233-2 (뉴저지주 피스카타웨이 소재, 팔마시아 바이오테크, 인크; Pharmacia Biotech, Inc.사제)로부터 발현시킨다. 균주를 100 mg/L의 앰피실린, 100 mg/L의 피리독신 및 600 mg/L MnCl2를 함유하는 LB 매질 (리터당 10 g의 트립톤, 5 g의 효모 추출물, 5 g의 NaCl, 및 1 ml의 1 N NaOH로 구성됨)에 접종하고, 37℃에서 세포 밀도 OD550= 1.0으로 성장시킨다. 이 시점에서, 세포는 1 mM 이소프로필-1-티오-β-D-갈락토시드 (IPTG)를 사용하여 유도된다. 3시간 유도 후, 세포를 원심 분리로 수획하고, 정제가 필요할 때까지 세포 펠렛을 -70℃에서 동결한다.
HBGP cDNA는 몇 가지 방법, 예를 들어 문헌 [Crerar, et al., J. Biol. Chem. 270:13748-13756]에 기재된 방법으로 발현시킬 수 있다. 문헌 [Crerar, et al., J. Biol. Chem. 270:13748-13756]에 기재된 HBGP의 발현 방법은 다음과 같다 : HBGP cDNA는 대장균 (E. Coli) 균주 25A6에 들어 있는 플라스미드 pTACTAC로부터 발현시킬 수 있다. 균주를 50 mg/L 앰피실린을 포함하는 LB 배지 (리터당 10 g의 트립톤, 5 g의 효모 추출물, 5 g의 NaCl, 및 1 ml의 1 N NaOH로 구성됨)에 접종하고, 밤새 성장시킨 후 50 mg/L 앰피실린을 포함하는 신선한 LB 배지에 재현탁시키고, 250 μM의 이소프로필-1-티오-β-D-갈락토시드 (IPTG), 0.5 mM의 피리독신 및 3 mM의 MgCl2를 함유하는 40배 부피의 LB/amp 배지에 재접종시켜 22℃에서 48 내지 50시간 동안 성장시킨다. 그런 다음, 세포를 원심 분리로 수획할 수 있으며, 정제가 필요할 때까지 세포 펠렛을 -70℃에서 동결시킨다.
HLGP cDNA는 바쿨로골드 (BaculoGold) 선형 바이러스 DNA (캘리포니아주 샌디에고 소재, 파르민젠;Pharmingen 사제)와 함께 Sf9 세포로 형질 감염된 플라스미드 pBlueBac III (캘리포니아주 샌디에고 소재, 인비트로겐 코퍼레이션;Invitrogen Corp. 사제)로부터 발현시킬 수 있다. 이어서 재조합 바이러스를 플라크-정제한다. 단백질을 제조하기 위하여, 무혈청 배지 중에서 성장시킨 Sf9 세포를 감염 다중도 (moi) 0.5 및 세포 농도 2×106세포/ml에서 감염시킨다. 27℃에서 72시간 동안 성장시킨 후, 세포를 원심 분리하고, 정제가 필요할 때까지 세포 펠렛을 -70℃에서 동결시킨다.
대장균 (E. Coli)에서 발현된 글리코겐 인산화 효소의 정제
상기에 기재한 펠렛에 들어 있는 대장균 (E. Coli) 세포를 0.2 mM DTT, 1 mM MgCl2, 및 프로테아제 억제제 (0.7 μg/mL의 펩스타틴 A, 0.5 μg/mL 류펩틴, 0.2 mM의 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF) 및 0.5 mM의 EDTA)를 포함하는 25 mM β-글리세로포스페이트 (pH 7.0) 중에 재현탁시키고, 200 μg/mL 리소자임 및 3 μg/mL의 DNA아제로 예비처리하여 용해시키고, 브란슨 (Branson) 모델 450 초음파 세포 분쇄기 (Branson Sonic Power Co., Danbury CT)를 사용하여 얼음 상에서 250 mL 배치 중에서 5×1.5분 동안 음파처리한다. 그런 다음, 대장균 (E. Coli) 세포 용해질을 35,000×g에서 1시간 동안 원심 분리로 투명하게 만든 후, 0.45 미크론 여과기를 통해 여과한다. 용해질의 가용성 분획물 중의 GP (총 단백질의 1% 이하로 측정됨)를 하기하는 일련의 크로마토그래피 단계에서, (GPa 활성 분석 부분에 기재한 바와 같이) 효소 활성을 관찰함으로써 정제한다.
고정된 금속 친화도 크로마토그래피 (IMAC)
이 방법은 문헌 [Luong et al., Journal of Chromatography, (1992), 584, 77-84]의 방법에 기초한 것이다. 여과한 세포 용해질의 가용성 분획물 500 ml (대략 160 내지 250 g의 원래 세포 펠렛으로부터 제조함)를 pH 7 평형화 완충액에서 50 mM CuCl2및 25 mM β-글리세로포스페이트, 250 mM NaCl 및 1 mM 이미다졸로 충진된 IMAC 킬레이팅-세파로즈 (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey) 칼럼 130 mL 상에 부하시킨다. 이 칼럼을 평형화 완충액으로 A280이 기준선으로 되돌아 올 때가지 세척한다. 그런 다음, 샘플을 100 mM 이미다졸을 함유하는 동일한 완충액으로 칼럼에서 용출시켜 결합된 GP 및 기타 결합된 단백질을 제거한다. GP 활성을 함유하는 분획물 (대략 600 mL)을 모으고, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), DL-디티오트레이톨 (DTT), 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF), 류펩틴 및 펩스타틴 A를 가하여 각각 0.3 mM, 0.2 mM, 0.2 mM, 0.5 μg/mL 및 0.7 μg/mL 농도를 만든다. 모은 GP를 25 mM 트리스-HCl (pH 7.3), 3 mM DTT 완충액 (완충액 A)로 평형화시킨 세파덱스 (Sephadex) G-25 칼럼 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri) 상에서 탈염시켜 이미다졸을 제거하여 두 번째 크로마토그래피 단계 때까지 얼음에 보관한다.
5'-AMP-세파로즈 크로마토그래피
탈염시킨 모은 GP 샘플 (대략 600 mL)을 완충액 (상기 참조)으로 평형화시킨 70 mL의 5'-AMP 세파로즈 (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey)와 혼합한다. 이 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 가볍게 흔들어서, 칼럼에 넣어 A280이 기준선으로 되돌아 올 때까지 완충액 A로 세척한다. GP 및 기타 단백질을 pH 7.3 (완충액 B)에서 25 mM 트리스-HCl, 0.2 mM DTT 및 10 mM 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP)로 칼럼에서 용출시킨다. GP를 함유하는 분획물을 효소 활성을 측정 (하기에 기재함)하고, 소듐 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 이어 은 염색 (2D-은 염색 II "Daiichi Kit", Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan)을 하여 Mr대략 97 kdal GP 단백질 밴드를 표시하여 확인한 후 모은다. 모은 GP를 25 mM β-글리세로포스페이트, 0.2 mM DTT, 0.3 mM EDTA, 200 mM NaCl, pH 7.0 완충액 (완충액 C)에 투석시키고, 사용할 때까지 얼음에 보관한다.
GP 효소를 사용하기 전에, 하기의 (A) GP의 활성화 부분에 기재된 방법에 따라, 이 효소를 대장균 (E. Coli) 균주 XL-1 블루 (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California)로부터 발현된 불활성 형태 (GPb로 표시함)로부터 활성 형태 (GPa로 표시함)로 변형시킨다.
Sf9 세포에서 발현된 글리코겐 인산화 효소의 정제
상기에 기재한 펠렛에 들어 있는 Sf9 세포를 0.2 mM DTT, 1 mM MgCl2, 및 프로테아제 억제제 (0.7 μg/mL 펩스타틴 A, 0.5 μg/mL 류펩틴, 0.2 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF) 및 0.5 mM EDTA)를 함유하는 25 mM β-글리세로포스페이트 (pH 7.0)에 재현탁시키고, 3 μg/mL DNA아제로 예비처리하여 용해시키고, 바론슨 (Baronson) 모델 450 초음파 세포 분쇄기 (Branson Sonic Power Co., Danbury CT)를 사용하여 얼음 상에서 배치 중에서 3×1분 동안 음파처리한다. 그런 다음, Sf9 세포 용해질을 35,000×g에서 1시간 동안 원심 분리하여 투명하게 만들고, 0.45 미크론 여과기를 통하여 여과한다. 이 용해질의 가용성 분획물 중의 GP (총 단백질의 1.5%로 측정됨)를 하기하는 일련의 크로마토그래피 단계에서, (GPa 활성 분석 부분에 기재하는 바와 같이) 효소 활성을 관찰함으로써 정제한다.
고정된 금속 친화성 크로마토그래피 (IMAC)
고정된 금속 친화성 크로마토그래피를 상기에 기재한 바와 같이 수행한다. 그런 다음 모은 탈염 GP를 후속 과정 때까지 얼음에 보관한다.
GP의 활성화
후속 크로마토그래피 전에, Sf9 세포에서 발현된 불활성 효소의 분획물 (GPb로 표시함)을 하기의 (A) GP의 활성화 부분에 기재하는 방법에 따라 활성 형태 (GPa로 표시함)로 전환시킨다.
음이온 교환 크로마토그래피
고정된 인산화 효소 키나제와의 반응에 의한 IMAC 정제된 GPb의 GPa로의 활성화에 이어서, 모은 GPa 분획물을 0.5 mM DTT, 0.2 mM EDTA, 1.0 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (PMSF), 1.0 μg/mL 류펩틴 및 1.0 μg/mL 펩스타틴 A를 함유하는 25 mM 트리스-HCl (pH 7.5)에 투석한다. 그런 다음, 샘플을 모노Q (MonoQ) 음이온 교환 크로마토그래피 칼럼 (Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, New Jersey)에 부하한다. 이 칼럼을 평형화 완충액으로 A280이 기준선으로 되돌아 올 때가지 세척한다. 그런 다음, 샘플을 0에서 0.25 M로 선형 비율 변화가 있는 NaCl로 칼럼에서 용출시켜 결합된 GP 및 기타 결합된 단백질을 제거한다. 용출액을 A280에서의 단백질 흡광도 피크를 관찰한 바에 의하면, GP 함유 분획물은 0.1 내지 0.2 M NaCl 범위에서 용출된다. 그런 다음, GP 단백질을 소듐 도데실 술페이트폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 이어 은 염색 (2D-은 염색 II "Daiichi Kit", Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan)을 하여 Mr대략 97 kdal GP 단백질 밴드를 표시하여 확인한 후 모은다. 모은 GP를 25 mM N,N-비스[2-히드록시에틸]-2-아미노에탄술폰산, 1.0 mM DTT, 0.5 mM EDTA, 5 mM NaCl, pH 6.8 완충액에 투석하고 사용할 때까지 얼음에 보관한다.
GP 효소 활성의 측정
A) GP의 활성화 : GPb의 GPa로의 전환
GP 효소 활성을 측정하기에 앞서, 이 효소를 하기와 같이 인산화 효소 키나제를 사용하여 GP를 포스포릴화시킴으로써, 대장균 (E. Coli) 균주 XL-1 Blue (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California)에서 발현된 불활성 형태 (GPb로 표시함)에서 활성 형태 (GPa로 표시함)로 전환시킨다. Sf9 세포에서 발현된 불활성 효소의 분획물 (GPb로 표시함) 역시 하기 방법에 따라 활성 형태 (GPa로 표시함)로 전환시킨다.
고정된 인산화 효소 키나제를 사용한 GP 반응
인산화 효소 키나제 (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO)를 제조자의 지시에 따라서 Affi-Gel 10 (BioRad Corp., Melvile, NY) 상에 고정시킨다. 간략하게, 인산화 효소 키나제 효소 (10 mg)를 100 mM HEPES 및 80 mM CaCl22.5 mL 중의 세척한 Affi-Gel 비드 (1 mL)와 함께 pH 7.4, 4℃에서 4시간 동안 인큐베이션시킨다. 그런 다음, Affi-Gel 비드를 동일한 완충액으로 한 번 세척하고, 50 mM HEPES 및 1 M 글리신 메틸 에스테르로 pH 8.0에서 실온에서 한 시간 동안 차단한다. 차단 완충액을 제거하고, 50 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM β-머캅토에탄올 및 0.2% NaN3를 넣어 저장한다. GPb를 GPa로 전환시키기 전에, Affi-Gel 고정된 인산화 효소 키나제 비드를 키나제 반응을 수행하는 데 사용하는 완충액 (25 mM β-글리세로포스페이트, 0.3 mM DTT 및 0.3 mM EDTA로 구성됨, pH 7.8 (키나제 분석 완충액))에서 세척함으로써 평형화시킨다.
상기의 5'-AMP-세파로즈 크로마토그래피에서 부분 정제된 불활성 GPb (대장균 (E. Coli)로부터 얻은 것) 또는 상기 IMAC에서 얻은 GPa와 GPb의 혼합물 (Sf9 세포에서 얻은 것)을 키나제 분석 완충액을 사용하여 1:10으로 희석하고, 상기 언급한 Affi-Gel 비드에 고정된 인산화 효소 키나제 효소와 혼합한다. NaATP를 5 mM가 되도록 가하고, MgCl2를 6 mM가 되도록 가한다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 30 내지 60분 동안 온화하게 혼합한다. 샘플을 비드로부터 떼어 내어, 3.3 mM AMP의 존재 및 부재시의 GP 효소의 활성을 측정함으로써, GPb의 GPa로의 활성화 백분율을 측정한다. GPa 효소 활성 (AMP와 무관한)으로 인한 총 GP 효소 활성의 백분율을 하기 수학식 I와 같이 계산한다.
별법으로, GPb의 GPa로의 전환은 GPb에서 GPa로의 전환에 따라 기록되는 전기적 운동성에서의 이동에 근거하는 등전 포커싱 (isoelectric focusing)으로 관찰할 수 있다. GP 샘플은 프리캐스트 (precast) 겔 (pl 범위 4-6.5)을 사용하는 파마시아 패스트겔 시스템 (Pharmacia PfastGel System) (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey)을 사용하여 제조자가 추천하는 방법으로 등전 포커싱 (IEF)을 통해 분석한다. 분할된 GPa 및 GPb 밴드를 은 염색 (2D-은 염색 II "Daiichi Kit", Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan)으로 겔 상에 가시화한다. GPa 및 GPb의 확인은 실험 샘플과 동일한 겔 상에 평행하게 수행한 대장균 (E. Coli) 유도된 GPa 및 GPb 표준 물질과 비교함으로써 달성된다.
B) GPa 활성 분석
본 명세서에 기재된 본 발명의 글리코겐 인산화 효소 억제제 화합물의, 질환 또는 장애의 치료 또는 방지 활성은 하기 두 가지 방법 중의 한 가지 방법으로, 글리코겐 인산화 효소의 활성화된 형태 (GPa)의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 평가함으로써 간접적으로 측정할 수 있다 : 글리코겐 인산화 효소 a 활성은 글리코겐으로부터 글루코스-1-포스페이트의 생성을 관찰함으로써 진행 방향으로, 또는 역반응으로 무기 인산염의 방출에 의한 글루코스-1-포스페이트로부터의 글리코겐 합성을 측정함으로써 측정한다. 모든 반응은 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 3회 수행할 수 있으며, 반응 생성물의 형성으로 인한 흡광도의 변화는 MCC/340 MKII 엘리사 판독기 (Elisa Reader) (Lab Systems, Finland)를 티터테크 마이크로플레이트 스태커 (Titertech Microplate Stacker) (ICN Biomedical Co. Huntsville, Alabama)에 연결하여 하기에 기재하는 파장에서 측정한다.
진행 방향에서의 GPa 효소 활성을 측정하기 위하여, 글리코겐으로부터의 글루코스-1-포스페이트의 생성은 문헌 [Pesce, M. A., Bondourian, S. H., Harris, R. C. and Nicholson, J. F. (1977) Clinical Chemistry 23, 1711-1717]의 다효소 커플링된 일반적 방법을 하기와 같이 변형하여 측정한다 : 1 내지 100 μg GPa, 10 유닛의 포스포글루코뮤타제 및 15 유닛의 글루코스-5-포스페이트 디히드로게나제 (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN)를 완충제 A (하기에 기재함)에서 1 mL로 희석시킨다. 완충제 A는 pH 7.2이고, 50 mM HEPES, 100 mM KCl, 2.5 mM 에틸렌글리콜테트라아세트산 (EGTA), 2.5 mM MgCl2, 3.5 mM KH2PO4및 0.5 mM 디티오트레이톨을 함유한다. 이 용액 20 μL를 0.47 mg/mL의 글리코겐, 9.4 mM 글루코스, 0.63 mM의 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드 포스페이트의 산화된 형태 (NADP+)를 함유하는 80 μL의 완충액 A에 가한다. 테스트할 화합물을 14% 디메틸술폭시드 (DMSO) 중의 용액 5 μL로 가하고 효소를 가한다. 억제제 부재시의 GPa 효소 활성의 기초 비율을 5 μL의 14% DMSO를 가하여 측정하고, GPa 효소 활성의 완전히 억제된 비율을 50 mM의 양성 대조 테스트 물질인 카페인 20 μL를 가하여 얻는다. 반응은 실온에서, 340 nm에서의 산화된 NADP+가 환원된 NADPH로 전환되는 전환율을 측정함으로써 행한다.
역방향에서의 GPa 효소 활성을 측정하기 위하여, 글루코스-1-포스페이트의 글리코겐과 무기 인산염으로의 전환은 문헌 [Engers, H.D., Shechosky, S. and Madsen, N. B. (1970) Can. J. Biochem. 48, 746-754]에 기재된 일반적인 방법을 하기와 같이 변형하여 측정한다 : 1 내지 100 μg GPa를 완충액 B (하기 기재함) 중에서 1 mL로 희석시킨다. 완충액 B는 pH 7.2이고, 50 mM HEPES, 100 mM KCl, 2.5 mM EGTA, 2.5 mM MgCl2, 및 0.5 mM 디티오트레이톨을 함유한다. 이 용액 20 μL를 1.25 mg/mL 글리코겐, 9.4 mM 글루코스, 및 0.63 mM 글루코스-1-포스페이트를 함유하는 80 μL의 완충액 B에 가한다. 테스트할 화합물을 14% DMSO 중의 용액 5 μL로 가하고, 효소를 가한다. 억제제 부재시의 GPa 효소 활성의 기초 비율을 5 μL의 14% DMSO를 가하여 측정하고, GPa 효소 활성의 완전히 억제된 비율을 50 mM의 양성 대조 테스트 물질인 카페인 20 μL를 가하여 얻는다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 글루코스-1-포스페이트에서 방출된 무기 인산염을 문헌 [Lanzetta, P.A., Alvarez, L.J., Reinach, P.S. and Candia, O.A. (1979) Anal. Biochem. 100, 95-97]에 기재된 일반적인 방법을 하기와 같이 변형하여 측정한다 : 1 N HCl 중의 10 mg/mL 암모늄 몰리브데이트, 0.38 mg/mL 말라키트 그린 용액 150 μL를 효소 혼합물 100 μL에 가한다. 실온에서 20분 동안 인큐베이션한 후 620 nm에서의 흡광도를 측정한다.
테스트 화합물의 농도 범위에서 행한 상기 분석으로 테스트 화합물에 의한 GPa 효소 활성의 시험관내 억제에 대한 IC50값 (50% 억제에 필요한 테스트 화합물의 농도)을 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 목표 조직 (예, 간 및(또는) 심장 조직)으로 바람직하게 전달하는 임의의 방법을 통해서 투여할 수 있다. 이 방법은 경구 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 단일 투여 (예, 하루에 한 번) 또는 다회 투여 또는 지속적인 주입으로 투여한다.
본 발명의 화합물은 허혈성 사건 (예, 심근 경색증)의 결과, 허혈/재관류 손상에 민감할 수 있는 임의의 조직 (예, 심장, 뇌, 폐, 신장, 간, 소화관, 골격근, 망막)에 직접적으로 영향을 주는 손상을 감소시키거나 최소화시키는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 허혈 (예, 심근 허혈)의 위험이 있는 환자에게 있어서의 조직 손상 (예, 심근 조직)을 방지, 즉 (계획적으로, 또는 예방적으로) 둔하게 하거나 저지하는 데 예방적으로 유용하게 사용한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로 (예, 정맥내, 근육내, 피하 또는 척수내로) 투여한다. 또한 위장관 장애로 고생하는 환자의 경우나 참석하는 의사의 결정에 따라 조직 또는 장기 표면에 투여하는 것이 가장 최선일 때는 언제나 국소적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 투여하는 양 및 시간은 물론 치료할 대상, 통증의 심각도, 투여 방식 및 지도 의사의 판단에 따라 달라진다. 따라서, 환자들 간의 다양성 때문에, 하기에 제시하는 투여량은 제시하는 지침이고, 의사는 의사가 환자에게 적절하다고 생각되는 약물 투여량을 적정하여 치료를 달성할 수 있다. 원하는 치료 정도를 고려하여, 의사는 환자의 나이, 선행 질환의 유무뿐 아니라 기타 질환 (예, 심혈관 질환)의 존재 여부 등 다양한 요소에 균형을 맞추어야 한다.
따라서, 예컨대, 하나의 투여 방법에서, 본 발명의 화합물은 수술 직전 (예컨대, 심장 수술 등의 수술 전 24시간 이내), 수술 도중 또는 수술 후 (예, 수술후 24시간 이내)에 심근 허혈의 위험이 있는 곳에 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 하루 동안 지속적으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물의 양을 허혈의 보호에 유효하도록 사용한다. 바람직한 투여량은 본 발명의 화합물의 약 0.001 내지 100 mg/kg/일이다. 특히 바람직한 투여량은 본 발명의 화합물의 약 0.01 내지 50 mg/kg/일이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 제약학상 허용 가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 개별적으로, 또는 임의의 통상적인, 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여형으로 함께 투여할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물은 용액제, 현탁액제, 정제, 환제, 캡슐제, 산제 등의 형태를 취할 수 있다. 소듐 시트레이트, 탄산 칼슘 및 인산 칼슘 등의 다양한 부형제를 함유하는 정제는 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 일부 복합 실리케이트와 같은 다양한 성분과 함께 사용한다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 윤활제는 타정 목적으로 매우 유용하다. 비슷한 유형의 고상 조성물 역시 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐의 충진제로 사용한다. 이와 관련하여, 바람직한 재료는 락토스 또는 유당뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜도 포함한다. 수성 현탁액제 및(또는) 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직할 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및(또는) 현탁제 뿐 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 배합물 등의희석제와 배합할 수 있다.
비경구 투여의 목적에 맞는 참깨 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜 등의 용액제 및 상응하는 가수용성 염의 멸균 수용액도 사용할 수 있다. 이러한 수용액제는 필요할 경우 적절하게 완충할 수 있고, 액상 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 되게 할 수 있다. 이러한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용하는 멸균 수성 매질은 모두 당업자에게 공지된 표준 기술로 용이하게 수득할 수 있다.
경피 (예, 국소) 투여의 목적으로, 희석시킨 멸균 수성 또는 부분 수성 (보통 약 0.1% 내지 5% 농도로)인 점을 제외하고는 상기 비경구 용액제와 유사한 용액제를 제조한다.
활성 성분의 특정량을 함유하는 다양한 제약 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나, 당업자에게는 본 명세서에 기재된 것으로 명백한 것이다. 제약 조성물의 제조 방법의 일례는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)]을 참조한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 예건대 본 발명의 화합물을 0.0001% 내지 95% 함유할 수 있다. 임의의 경우에, 투여할 본 발명의 조성물 또는 제제물은 본 발명에 따른 화합물을 치료할 대상의 질환 또는 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 함유한다.
본 발명의 본 혼합물의 두 개의 다른 화합물은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 함께 투여하거나, 화학식 I의 화합물 및 상기 기재한 알도스 환원 효소 억제제 또는 상기에 기재한 글리코겐 인산화 효소 억제제 또는 심혈관 약제를 포함하는 단일 제약 조성물로 투여할 수 있다.
본 발명은 개별적으로 투여할 수 있는 활성 성분을 배합하여 본 명세서에서 기재한 질환 또는 상태를 치료하는 측면이 있으므로, 본 발명은 또한 키트 형태의 배합한 개별 제약 조성물에 관한 것이다. 이 키트는 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 전구 약물의 염의 화합물, 및 상기에 기재한 바와 같은 제 2 화합물의 두 개의 개별 제약 조성물을 포함한다. 키트는 용기, 분리된 병 또는 분리된 호일 팩킷과 같은 개별 조성물을 담는 용기를 포함한다. 대개, 키트는 개별 화합물의 투여를 위한 지시서를 포함한다. 키트 형태는 개별 성분을 특히 다른 투여형 (예, 경구 및 비경구)으로, 또는 다른 투여 간격으로 투여할 경우, 또는 의사의 지시에 따라 혼합물의 개별 성분의 적정이 바람직할 경우에 특히 유익하다.
이러한 키트의 예로는 발포 포장이 있다. 발포 포장은 포장 산업에서 공지되어 있으며, 제약 단위 투여형 (정제, 캡슐제 등)의 포장에 널리 사용된다. 발포 팩은 대개, 바람직하게는 투명한 플라스틱 재료의 호일로 쌓인 비교적 경질의 물질의 시트로 구성되어 있다. 포장 공정 중에, 우묵한 곳이 플라스틱 호일에서 형성된다. 우묵한 곳은 포장할 정제 또는 캡슐제의 크기 및 모양을 갖는다. 그 다음, 정제 또는 캡슐제를 우묵한 곳에 놓고, 비교적 경질 재료의 시트로, 우묵한 곳이 형성된 방향과 반대쪽의 호일면에서 플라스틱 호일에 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐제는 플라스틱 호일과 시트 사이의 우묵한 곳에 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는 우묵한 곳에 손으로 압력을 가하여 우묵한 곳에 있는 시트에 개구부가 형성되어, 정제 또는 캡슐제를 발포 포장으로부터 제거할 수 있는 정도이다. 그런 다음, 정제 또는 캡슐제를 상기 개구부를 통해 제거할 수 있다.
키트 상에 정제 또는 캡슐제 근처에 그 정제 또는 캡슐제를 섭취해야 하는 섭생일에 해당하는 숫자를 표시하여 기억에 도움이 되게 하는 것이 바람직할 것이다. 이와 같은 기억 보조를 위한 예로는 "첫 주, 월요일, 화요일, 등, 둘째 주, 월요일, 화요일,...등"과 같이 카드에 기록하는 달력이 있다. 기타 기억 보조 방법도 용이하게 이용할 수 있다. "일일 투여량"은 주어진 날에 복용하는 단일 정제 또는 캡슐제, 또는 몇 개의 환제 또는 캡슐제일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐제로 구성되는 반면, 제 2 화합물의 일일 투여량은 몇 개의 정제 또는 캡슐제로 구성될 수 있으며, 이와 반대로 구성될 수도 있다. 기억 보조는 이를 반영해야 한다.
본 발명의 또다른 실시 태양에서, 이들의 의도하는 용도의 목적으로 한번에 일일 투여량을 하나씩 분배하도록 설계된 디스펜서 (dispenser)가 제공된다. 바람직하게는 이 디스펜서는 기억 보조 장치가 장치되어 있어, 후의 섭생을 할 수 있도록 한다. 이러한 기억 보조의 예는 분배한 일일 투여량의 수를 나타내는 기계적인 카운터가 있다. 이러한 기억 보조 장치의 예로는 액정 표시기 또는 마지막 일일 투여량을 복용한 날짜를 읽고(거나) 다음 투여량을 복용해야 할 날을 상기시켜주는 청취 가능 신호가 딸린 배터리 전력의 마이크로 칩 메모리가 있다.
또한 본 발명의 화합물은 용이한 제형으로 투여한다. 하기 제형의 예는 예시를 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
하기의 제형에서, "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다.
＜제형 1 : 젤라틴 캡슐제＞
경질 젤라틴 캡슐은 하기의 것을 사용하여 제조한다.
성분 양 (mg/캡슐)
활성 성분 0.25-100
전분, NF 0-650
전분 유동성 분말 0-50
실리콘 유체 350 센티스트로크 0-15
정제 제형은 하기의 성분을 사용하여 제조한다.
＜제형 2 : 정제＞
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 0.25-100
셀룰로오스, 미세결정 200-650
이산화규소, 증기 10-650
스테아레이트산 5-15
성분들을 블렌드 및 압축하여 정제를 제조한다.
별법으로, 각각 0.25 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조한다.
＜제형 3 : 정제＞
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 0.25-100
전분 45
셀룰로오스, 미세결정 35
폴리비닐피롤리돈 (10% 수용액으로) 4
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스는 No. 45 메쉬 U.S. 체를 통과시켜 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 No. 45 메쉬 U.S. 체를 통과시켜 얻어진 분말과 혼합한다. 이렇게 하여 제조된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, No. 18 메쉬 U.S. 체를 통과시킨다. 미리 No. 60 U.S. 체를 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 가하여 혼합한 후 타정 기기에서 압축하여 정제를 얻는다.
5 ml의 투여량 당 각각 0.25 내지 100 mg의 활성 성분을 함유하는 현탁액제는 하기와 같이 제조한다.
＜제형 4 : 현탁액제＞
성분 양 (mg/5 ml)
활성 성분 0.25-100 mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50 mg
시럽 1.25 mg
벤조산 용액 0.10 mg
향미제 임의의 분량
착색제 임의의 분량
정제수 5 ml가 되도록
No. 45 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 활성 성분을 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 반죽을 형성시킨다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 약간의 물에 희석시키고, 교반하면서 가한다. 그런 다음 충분한 물을 가하여 필요한 부피로 만든다. 하기의 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다.
＜제형 5 : 에어로졸＞
성분 양 (중량%)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
프로펠란트 22 (클로로디플루오로메탄) 74.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 프로펠란트 22의 일부에 가하여 30℃로 냉각시키고, 충진 디바이스에 옮긴다. 그런 다음, 원하는 양을 스테인레스 스틸 용기에 충진시키고, 나머지 프로펠란트로 희석시킨다. 밸브 유닛을 용기에 고정시킨다.
좌제는 하기와 같이 제조한다 :
＜제형 6 : 좌제＞
성분 양 (mg/좌제)
활성 성분 250
포화 지방산 글리세리드 2,000
활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 최소 필요한 열로 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시킨다. 그런 다음, 혼합물을 계획한 2 g 용량의 좌제 성형틀에 붓고, 냉각하도록 둔다.
정맥내 제형은 하기와 같이 제조한다 :
＜제형 7 : 정맥내 용액＞
성분 양
활성 성분 25 mg-10,000 mg
등장 식염수 1,000 ml
상기 성분의 용액을 환자에게 정맥내로 투여한다.
상기의 활성 성분은 약물의 배합일 수도 있다.
일반적인 실험 방법
NMR 스펙트럼은 배리안 (Varian) XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California), 브루커 (Bruker) AM-300 분광기 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) 또는 배리안 유니티 (Varian Unity) 400을 사용하여 약 23℃에서 양성자에 대해 300 내지 400 MHz에서 기록하였다. 화학 이동은 트리메틸실란으로부터 ppm 낮은 장쪽으로 표현한다. 피크 모양은 s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; q, 사중 피크; m, 다중 피크; bs = 넓은 단일 피크로 표시한다. 교환가능한 공명은 동일한 용매에 D2O를 몇 방울 떨어뜨려 흔들어 준 샘플의 경우, 개별 NMR 실험에서 나타나지 않았다. 대기압 화학적 이온화 질량 스펙트럼 (APCIMS)은 휘손스 플랫트폼 (Fisons Platform) II 분광기 상에서 수득하였다. 화학적 이온화 질량 스펙트럼 (CIMS)은 휴렛 팩커드 (Hewlett-Packard 5989) 기기 (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (암모니아 이온화, PBMS) 상에서 얻었다. 염소 또는 브롬 함유 이온의 강도를 기재하는 경우, 기대한 강도 비율을 얻었으며 (35Cl/37Cl 함유 이온의 경우 대략 3:1,79Br/81Br 함유 이온의 경우 1:1), M은35Cl 및79Br을 기초로 한다. 어떤 경우, 상대적인1H NMR 및 APCIMS 피크만을 기재한다.
칼럼 크로마토그래피는 낮은 질소 압력하에, 유리 칼럼 또는 플래쉬 40 (상표명), 또는 플래쉬 12 (상표명) (Biotage) (Charlottesville, VA) 칼럼 중에서 베이커 실리카 겔 (40 μm) (J.T. Baker, Philipsburg, N.J.) 또는 실리카겔 60 (EM Sciences, Bibbstwon, N.J.)을 사용하여 행하였다. 라디칼 크로마토그래피는 크로마트론 (Harrison Research, Palo Alto, CA.)를 사용하여 행하였다. 특별한 언급이 없으면, 시약은 시판되는 그대로 사용하였다. 반응 용매로 사용한 디메틸포름아미드, 2-프로판올, 테트라히드로푸란 및 디클로로메탄은 알드리치 케미칼 컴퍼니 (Milwaukee, Wisconsin)사로부터 구입한 무수 등급이었다. 미세분석은 Schwarzkopf Microanalytical Laboratory (Woodside, NY)에서 행하였다. 용어 "농축" 및 "공증발"은 50℃ 이하의 온도의 회전 증발기 상에서 물 흡기기 압력에서 용매를 제거함을 나타낸다. "0 내지 20℃" 또는 "0 내지 25℃"에서 행한 반응은 먼저 절연시킨 얼음조에서 반응기를 냉각시키고, 몇 시간에 걸쳐 실온으로 가온하도록 두어 행한다. 약자 "min" 및 "h"는 각각 "분" 및 "시간"을 나타낸다.
＜실시예 1＞
에틸 5-메틸-1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
티타늄 테트라클로라이드 (0.28 ml, 2.56 mmol)을 5 ml의 디클로로에탄 중의 에틸 디아조아세토아세테이트 (0.35 ml, 0.26 mmol) 및 아닐린 (0.47 ml, 5.12 mmol)의 용액에 가하였다. 16시간 동안 환류시킨 후에, 이 용액을 2 N KOH 수용액으로 켄칭시키고, 헥산과 디에틸 에테르 각각 10 mL를 가하였다. 분리한 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 생성물을 헥산 중의 0 내지 15 % 에틸 아세테이트를 용출액으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 168 mg을 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 1.4 (t, 3H), 2.6 (s, 3H), 4.4 (q, 2H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.6-7.7 (m, 3H).
＜실시예 2＞
메틸 4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트
N-메틸 벤즈아미드 (5 g, 37 mmol)는 60℃에서 4시간 동안 디메톡시에탄 (100 ml) 중의 라우에슨 (Lawesson) 시약 (10 g, 25 mmol)으로 처리하여 티오아미드로 변환시켰다. 수성 추출물을 메틸렌 클로라이드로 후처리한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 유기층을 진공에서 농축시켜 티오아미드 2.68 g을 노란색 고상물로 수득하였다. 이 물질 (2.86 g, 17.75 mmol)을 곧바로 아세톤 (100 ml) 중의 메틸 요오다이드 (3.87 ml, 62 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 2.48 g의 N,S-디메틸이소티오벤즈아미드 히드로요오다이드를 노란색 고상물로 수득하였다. 이 물질 (2.48 g, 8.46 mmol)을 50 ml의 메탄올에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시키면서, 무수 히드라진 (0.518 ml, 16.51 mmol, 10 ml의 메탄올에 용해시킴)을 이 용액에 서서히 가하였다. 빙수조에서 냉각시키는 동안, 혼합물을 2.5시간 동안 교반시키고, 에테르 (약 200 ml)를 가하여 침전물을 형성시켰다. 얻어진 슬러리를 추가로 3시간 동안 교반시키고, 고상물을 여과하여 수거하여, 에테르로 헹구어 2.15 g의 N-메틸 벤즈아미드라존 히드로요오다이드를 백색 고상물로 수득하였다.
1H NMR (CD3OD) δ 2.95 (s, 3H), 7.6 (m, 4H), 7.7 (m, 1H).
상기 N-메틸 벤즈아미드라존 히드로요오다이드 (1 g, 3.61 mmol)을 5 ml의 피리딘에 용해시켜, 메틸 옥살릴 클로라이드 (0.89 ml, 9.6 mmol)로 처리하였다. 발열 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켜, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 10 ml의 물로 모으고, 에틸 아세테이트 (3×75 ml)로 세척하여, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 노란색 고상물을 얻고 이것을 메틸렌 클로라이드 중의 5% 메탄올을 용출액으로 실리카겔 크로마토그래피함으로써 정제하여 200 mg의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ 3.9 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.7 (m, 2H).
실시예 3A 내지 3T의 표제 화합물을 문헌 [Klinsberg, E. Synthesis 1972, 475]에 기재된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
＜실시예 3A＞
5-메틸-2-(4-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
아세토아세트아닐리드 (25.0 g, 0.14 mol) 및 아질산 나트륨 (12.65 g, 0.18 mol)을 수산화 나트륨 수용액 (140 ml, 1 N)에 용해시키고, 얻어진 용액을 20분에 걸쳐서 얼음조에서 냉각시킨 황산 수용액 (950 ml의 물 중에 진한 H2SO4120 ml)에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 침전물을 여과하여 물로 세척하여 2-히드록시이미노아세트아닐리드 (22.64 g, 78% 수율)를 옅은 노란색 고상물로 수득하였다.
소듐 메톡시드 (0.89 g, 0.017 mol)을 10 ml의 에탄올 중의 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 (2.89 g, 0.016 mol)의 용액에 가하고, 5분 후에 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 5 ml 에탄올 중의 2-히드록시이미노아세토아세트아닐리드 (3.25 g, 0.0158 mol)의 따뜻한 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 잠깐 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 냉각하는 동안 침전이 형성되었다. 침전을 여과하고, 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 세척하여 2-히드록시이미노-3-(4-메톡시페닐)히드라조노부탄산 아닐리드를 노란색 고상물로 수득하였다 (3.16 g, 61% 수율).
2-히드록시이미노-3-(4-메톡시페닐)히드라조노부탄산 아닐리드 (3.16 g, 0.01 mol)를 2분에 걸쳐 12 ml의 2-에톡시에탄올 중의 수산화 칼륨 (3.2 g, 0.05 mol)의 환류시키는 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 디에틸 에테르로 세척하였다. 고상물을 15 ml의 물에 용해시키고, 얻어진 용액을 묽은 염산 수용액으로 산성화시켰다. 수용액을 3×20 ml의 에틸 아세테이트로 추출하여, 모은 에틸 아세테이트 추출물을 40 ml 물 및 40 ml 소금물로 세척하여, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적색 고상물로 수득하였다 (0.84 g). 에테르 세척에서 얻은 여과액 중에서 형성된 고상물을 비슷하게 처리하여, 추가로 0.805 g의 생성물을 수득하였다 (총 수득량 1.65 g, 73% 수율).
1H NMR (CD3OD) δ 2.58 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.9-7.0 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.99 (d, 1H).
실시예 3B 내지 3T의 표제 화합물은 실시예 3A에서 이용한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 3B＞
5-메틸-2-(4-술파모일페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3C＞
5-메틸-2-(2-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3D＞
5-메틸-2-(4-메틸술포닐페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3E＞
5-메틸-2-(3-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3F＞
5-메틸-2-(5-퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3G＞
5-메틸-2-(5-이소퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3H＞
5-메틸-2-(p-톨릴)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3I＞
2-(4-클로로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3J＞
2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3K＞
2,5-디페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3L＞
2-(3,5-디클로로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3M＞
5-메틸-2-(m-톨릴)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3N＞
2-(3-클로로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3O＞
2-페닐-5-(n-프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3P＞
2-페닐-5-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3Q＞
5-메틸-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3R＞
2-(1-나프탈레닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3S＞
5-메틸-2-(8-퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 3T＞
2-(3-브로모페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
＜실시예 4＞
5-(N,N-디메틸카르바모일)-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
물 (375 ml) 중의 5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (10.2 g, 50 mmol) 및 NaOH (17.6 g, 440 mmol)의 용액을 23℃에서 KMnO4(30.8 g, 195 mmol)로 처리하였다. 얻어진 용액을 17시간 동안 환류시키고, 23℃로 냉각시켜 에탄올 (50 ml)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여 MnO2를 제거하였다. 여과액을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 얻어진 백색 고상물을 여과하여 수거하였다. 여과액을 절반 부피로 농축하여, 추가의 고상물을 여과하여 수거하였다. 두 번의 배치에서 모은 고상물을 진공에서 건조시켜 11.1 g (95%)의 2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카르복실산을 얻었다.
메탄올 (50 ml) 중의 2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카르복실산 (2.00 g, 8.58 mmol)의 현탁액을 23℃에서 진한 H2SO4(0.477 ml, 8.58 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 23℃로 냉각시킨 후, NaHCO3(포화 수용액) 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수층을 또다른 EtOAc으로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.61 g (72%)의 디메틸 2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카르복실레이트를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 6H), 7.49 (m, 3H), 8.13 (m, 2H).
APCIMS 262 [M+1]+
메탄올 (40 ml) 중의 디메틸 2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4,5-디카르복실레이트 (0.522 g, 2.00 mmol)의 용액을 23℃에서 메탄올 (5 ml) 중의 KOH (0.236 g, 4.20 mmol)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 용액을 23℃에서 17시간 동안 교반시키고, NaHCO3(포화 수용액)와 에테르 사이에 분배시켰다. 수층을 에테르로 세척하고, 진한 HCl을 사용하여 조심스럽게 pH 1로 산성화시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 라디알 크로마토그래피 (2 mm 판, CH2Cl2-메탄올-아세트산 90:10:1)로 정제하여 0.42 g (85%)의 5-메톡시카르보닐-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 얻었다.
무수 DMF (3 ml) 중의 5-메톡시카르보닐-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.203 g, 0.82 mmol)의 용액을 23℃에서 카르보닐디이미다졸 (0.146 g, 0.90 mmol)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 0℃로 냉각시켜 디메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 2.05 ml, 4.10 mmol)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 16시간에 걸쳐 23℃로 가온하도록 두고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 HCl (1 M), 소금물, NaHCO3(포화 수용액) 및 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플러그 (EtOAc-헥산 50:50)로 여과하여 0.201 g (89%)의 메틸 5-(N,N-디메틸카르바모일)-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 얻었다.
THF (3.6 ml) 중의 메틸 5-(N,N-디메틸카르바모일)-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.195 g, 0.71 mmol)의 용액을 23℃에서 LiOH (수용액 1 M, 3.6 ml, 3.6 mmol)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 23℃에서 15분 동안 교반시키고, 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 수층을 진한 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 얻어진 백색 고상물을 여과하여 수거하고, 물로 세척하고, 공기 중에 건조하여 0.164 g (89%)의 5-(N,N-디메틸카르바모일)-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (bs, 3H), 3.65 (bs, 3H), 7.50 (bs, 3H), 8.13 (bs, 2H).
APCIMS 261 [M+1]+
＜실시예 5＞
(5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
구아니딘 히드로클로라이드 (2.42 g, 25.32 mmol)를 20 ml의 무수 메탄올에 용해시킨 후 소듐 메톡시드 (1.50 g, 27.83 mmol)를 실온에서 한 번에 가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 1시간 동안 교반시킨 후, 질소 대기하에서 여과하였다. 고상물을 무수 메탄올 (3×10 ml)로 세척하고, 여과액을 감압하여 농축시켰다. 무수 벤젠 (60 ml)을 잔류물에 가하고, 혼합물을 진공에서 재농축시키고, 잔류물을 고진공에서 건조시켰다. 무수 디메틸포름아미드 (10 ml), 무수 테트라히드로푸란 (20 ml) 및 메틸 4-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-5-카르복실레이트 (1.00 g, 4.60 mmol)를 고상 잔류물에 가하고, 얻어진 혼합물을 질소 대기하에 7시간 동안 70℃에서 가열한 후, 주변 온도에서 밤새 교반시켰다. 그런 다음, 적색 용액을 물 (90 ml)로 희석시켜, 표제 화합물에 상응하는 유리 염기를 갈색 고상물로 수득하였다 (0.53 g, 47% 수율).
APCIMS 242.9 [M-H]-
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.92 (m, 2H).
표제 화합물을 유리 염기 (100 mg, 0.41 mmol)를 10 ml의 디에틸 에테르에 현탁시키고, 과량의 염화수소 기체를 혼합물에 통과시켜 제조하였다. 혼합물을 질소 기류하에 밤새 교반시키고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고상물로 수득하였다 (85.2 mg, 74% 수율).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 7.48 (t, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.12 (m, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.73 (s, 2H), 11.62 (s, 1H).
＜실시예 6A＞
[5-메틸-2-(2-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
구아니딘 히드로클로라이드 (5.29 g, 55.3 mmol)를 30 ml의 무수 메탄올에 용해시키고 나서, 소듐 메톡시드 (3.04 g, 56.2 mmol)를 실온에서 한 번에 가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 대기하에서 1시간 동안 교반시키고, 질소 대기하에서 여과하였다. 고상물을 무수 메탄올 (3×15 ml)로 세척하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 무수 벤젠 (60 ml)을 잔류물에 가하고 혼합물을 진공에서 재농축시키고, 얻어진 구아니딘 유리 염기를 고진공에서 건조시켰다. 잔류물을 10 ml의 무수 THF와 10 ml의 무수 DMF의 혼합물에 현탁시키고, 얻어진 혼합물을 후속 단계에 사용하였다.
30 ml DMF 중의 5-메틸-2-(2-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (2.15 g, 9.2 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (1.64 g, 10 mmol)의 용액을 질소 대기하 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 미리 준비한 THF 및 DMF 중의 구아니딘 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 200 ml의 차가운 물에 부은 후, 수성 혼합물을 10×70 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 오렌지색의 고상물을 얻었다 (1.83 g). 조생성물을 디에틸 에테르로 처리하여 0.59 g의 표제 화합물에 상응하는 유리 염기를 얻었다. 유리 염기를 40 ml의 메탄올에 용해시키고, 과량의 염화 수소 기체를 용액에 통과시켜 표제 화합물을 제조하였다. 몇 시간 동안 교반시킨 후에, 얻어진 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고상물로 수득하였다 (0.5 g, 17% 수율).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.14 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.52-7.7 (m, 3H), 8.45 (s, 2H), 8.66 (s, 2H), 11.37 (s, 1H).
실시예 6B 내지 6V의 표제 화합물을 실시예 6A에 기재한 것과 유사한 방법을 따라 제조하였다.
＜실시예 6B＞
[5-메틸-2-(4-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6C＞
[5-메틸-2-(4-술파모일페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6D＞
[5-메틸-2-(4-메틸술포닐페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6E＞
[5-메틸-2-(3-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6F＞
[5-메틸-2-(5-퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6G＞
[5-메틸-2-(5-이소퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6H＞
[2-(p-톨릴)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘
＜실시예 6I＞
[2-(4-클로로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘
＜실시예 6J＞
[2-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘
＜실시예 6K＞
(2,5-디페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)구아니딘
＜실시예 6L＞
[2-(3,5-디클로로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘
＜실시예 6M＞
[2-(m-톨릴)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘
＜실시예 6N＞
[2-(3-클로로페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘
＜실시예 6O＞
[2-페닐-5-(n-프로필)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6P＞
(2-페닐-5-에틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6Q＞
(2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)구아니딘
＜실시예 6R＞
[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6S＞
[2-(1-나프탈레닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6T＞
[2-(8-퀴놀리닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6U＞
[2-(3-브로모페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 6V＞
[5-(N,N-디메틸카르바모일)-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 7＞
(2-페닐-5-히드록시메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
메탄올 (5 ml) 중의 구아니딘 히드로클로라이드 (1.15 g, 12.0 mmol)의 용액을 23℃에서 질소 대기하에 소듐 메톡시드 (0.65 g, 12 mmol)를 한 번에 가하여 처리하였다. 얻어진 현탁액을 1시간 동안 교반시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (10 ml)에 용해시키고, 2-페닐-5-히드록시메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 락톤 (0.41 g, 2.0 mmol) (Pollet, P.; Gelin, S. Synthesis 1979, 977)에 23℃에서 가하였다. 얻어진 용액을 15분 동안 교반시켜 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 여과하였다. 고상물을 공기 중에 건조시켜 0.43 g (81% 수율)의 표제 화합물에 상응하는 유리 염기를 얻었다. 메탄올 (5 ml) 중의 이 물질을 염산 (디옥산 중의 4 M, 2 ml, 과량)으로 23℃에서 1시간 동안 처리하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.48 g, 79% 수율).
＜실시예 8A＞
(5-메틸-1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
5-메틸-1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (333 mg, 1.44 mmol)을 10 ml의 메탄올 중에서 실시예 5에서 얻은 구아니딘 (7.9 mmol)과 환류시켜 반응시켰다. 16시간 후에, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 빙수로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3×20 ml)로 추출하였다. 모은 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올을 용출액으로 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 63 mg의 원하는 아실구아니딘을 얻었다.실시예 7에 기재된 방식으로 히드로클로라이드 염으로 변환시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8B의 표제 화합물을 실시예 8A에서 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 8B＞
(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
실시예 9A 내지 9N의 표제 화합물을 문헌 [Bajnati, A.; Kokel, B.; Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1987, 318]에 기재된 것와 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 9A＞
에틸 3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9B＞
에틸 5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9C＞
에틸 5-메틸-1-(4-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9D＞
에틸 5-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9E＞
에틸 5-메틸-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9F＞
에틸 5-메틸-1-(4-메틸술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9G＞
에틸 5-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9H＞
에틸 5-메틸-1-(5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9I＞
에틸 5-메틸-1-(4-피리딜)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9J＞
에틸 5-메틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9K＞
에틸 5-메틸-1-(1-프탈라지닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9L＞
에틸 5-메틸-1-(4-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 에틸 3-메틸-1-(4-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9M＞
에틸 5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 9N＞
에틸 1-(2-브로모페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 10A 내지 10K의 표제 화합물을 문헌 [Menozzi, G.; Mosti, L.; Schenone, P. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1669]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 10A＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 10B＞
에틸 5-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 10C＞
에틸 5-메틸-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 10D＞
에틸 5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 10E＞
에틸 5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 10F＞
에틸 5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 10G＞
메틸 5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 10H＞
에틸 5-시클로프로필-1-(이소퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 10J＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 10K＞
에틸 5-시클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 11＞
에틸 2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카르복실레이트 (실시예 11A) 및 에틸 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (실시예 11B)
에틸 2,4-디옥소-4-페닐-부티레이트의 리튬 염 [Murray, W. V.; Wachter, M. P. J. Heterocycl, Chem. 1989, 26, 1389] (1.0 g, 4.4 mmol)을 4 ml의 무수 에탄올 중에서 메틸 히드라진 (0.2 g, 4.4 mmol)과 염산 (디옥산 중의 4 N 용액, 1.2 ml, 4.8 mmol)과 혼합하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 헥산 중의 5 내지 20% 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 먼저 용출되는 실시예 11A의 화합물 (0.32 g, 31%) 및 나중에 용출되는 실시예 11B의 화합물 (0.38 g, 38%)을 얻었다.
＜실시예 11A＞
에틸 2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카르복실레이트
＜실시예 11B＞
에틸 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트
실시예 12A 내지 12B의 표제 화합물은 문헌 [Bajnati, A.; Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 540]에 기재된 것과 유사한 반응으로 제조하였다.
＜실시예 12A＞
n-부틸 3-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
n-부탄올 (15 ml) 중의 5-아세틸우라실 (0.231 g, 1.5 mmol), 5-퀴놀리닐히드라진 디히드로클로라이드 (0.418 g, 1.8 mmol) 및 진한 HCl (0.75 ml, 9 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 23℃로 냉각시켜, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 n-부탄올 (10 ml)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 진한 H2SO4(0.96 ml, 18 mmol)로 처리하고, 20시간 동안 환류시키고, 23℃로 냉각하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 NaOH (1 M) 사이에 배치시켰다. 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 모은 유기 추출액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 갈색의 고상 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (플래쉬 40S, 헥산-아세톤 8:2)로 정제하여 0.279 g (60%)의 원하는 생성물을 백색 고상물로 얻었다.
실시예 12B의 표제 화합물을 실시예 12A에서 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 12B＞
n-부틸 1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 13A＞
5-메틸-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
15 ml의 메탄올 및 17 ml의 물 중의 에틸 5-메틸-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 용액에 20 ml의 1 N 수산화 나트륨을 가하고, 얻어진 혼합물을 질소 대기하에서 밤새 환류시켰다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 수층을 묽은 염산 수용액으로 산성화시키고, 2×70 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 추출물을 70 ml의 물 및 70 ml의 소금물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고상물을 얻었다 (2.14 g, 85% 수율).
실시예 13B 내지 13Z의 표제 화합물을 실시예 3A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 13B＞
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13C＞
5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13D＞
5-메틸-1-(4-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13E＞
5-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13F＞
5-메틸-1-(4-메틸술포닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13G＞
5-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13H＞
5-메틸-1-(5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13I＞
5-메틸-1-(4-피리딜)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13J＞
5-메틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13K＞
5-메틸-1-(1-프탈라지닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13L＞
5-메틸-1-(4-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13M＞
5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13N＞
4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산
＜실시예 13O＞
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13P＞
5-시클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13Q＞
5-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13R＞
1-(2-브로모페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13S＞
5-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13T＞
5-메틸-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13U＞
5-메틸-1-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13V＞
5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13W＞
5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13X＞
5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 13Y＞
5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 14A＞
2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카르복실산
2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 (0.32 g, 1.39 mmol)을 4.5 ml의 테트라히드로푸란, 1.5 ml의 메탄올 및 1.5 ml의 물에 용해시키고, 수산화 리튬 수화물 (0.12 g, 2.78 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 염산으로 산성화시키고 (pH = 1), 에틸 아세테이트 (3×10 ml)로 추출하여 모은 유기층을 10 ml의 소금물로 세척하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켜, 정량의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14B 내지 14D의 표제 화합물을 실시예 14A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 14B＞
1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르복실산
＜실시예 14C＞
3-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 14D＞
1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 15A 내지 15II의 표제 화합물을 실시예 6A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 15A＞
[3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15B＞
[5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15C＞
[5-메틸-1-(4-술파모일페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15D＞
[5-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15E＞
[5-메틸-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15F＞
[5-메틸-1-(4-메틸술포닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15G＞
[5-메틸-1-(2-피리딜)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15H＞
[5-메틸-1-(5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15I＞
[5-메틸-1-(4-피리딜)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15J＞
[5-메틸-1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15K＞
[5-메틸-1-(1-프탈라지닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15L＞
[5-메틸-1-(4-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15M＞
[5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15N＞
(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15O＞
[1-(2-브로모페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15P＞
(4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15Q＞
(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15R＞
[1-(4-브로모페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15S＞
[1-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15T＞
(1-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15U＞
(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15V＞
(2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15W＞
(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15X＞
[2-메틸-5-(나프탈렌-1-일)-2H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15Y＞
[5-(tert-부틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15Z＞
(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15AA＞
(1,4-디메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15BB＞
[3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15CC＞
(2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15DD＞
(1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15EE＞
[5-(tert-부틸)-2-메틸-2H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15FF＞
(1,5-디페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15GG＞
(1,4-디메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15HH＞
[3-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 15II＞
[1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16A＞
[5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (4.08 g, 14.6 mmol)과 25 ml의 SOCl2의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 과량의 SOCl2를 진공에서 톨루엔과 공증류하여 제거하였다. 고상 잔류물을 45분에 걸쳐서 격렬하게 교반시키고 있는 59 ml의 2 N NaOH 및 29 ml의 THF 중의 구아니딘 히드로클로라이드 (5.02 g, 52.6 mmol)의 40℃ 용액에 몇 번에 걸쳐 가하였다. 유기 용매 및 40 ml의 H2O를 진공에서 제거하였다. 침전된 갈색 고상물을 여과하고, 2×5 ml의 차가운 H2O로 세척하였다. 이 고상물을 공기 중에서 1시간 동안 건조시키고, 40℃의 고진공에서 24시간 동안 건조시켜 3.5 g의 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다. 이 고상물을 25 ml의 뜨거운 메탄올에 용해시키고, 1.85 ml의 진한 HCl로 처리하였다. 이 옅은 노란색 용액을 실온에서 15분 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켜 옅은 호박색의 껌을 얻었다. 잔류 H2O를 진공에서 3×5 ml의 무수 에탄올과 공증류하여 제거하였다. 얻어진 옅은 노란색 고상물을 뜨거운 에탄올에서 재결정하여 3.58 g의 표제 화합물을 얻었다 (62% 수율).
실시예 16B 내지 16AA의 표제 화합물을 실시예 16A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 16B＞
[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16C＞
(1-벤질-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16D＞
[5-메틸-1-(p-톨릴)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16E＞
(5-이소프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16F＞
(1,5-디페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16G＞
(5-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16H＞
[1-페닐-5-(n-프로필)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16I＞
[1-(3,5-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16J＞
[1-(2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16K＞
[5-메틸-1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16L＞
[1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16M＞
[5-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16N＞
[1-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16O＞
[5-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16P＞
(3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16Q＞
(1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16R＞
[5-메틸-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16S＞
[1-(2,6-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16T＞
[5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16U＞
[1-(이소퀴놀린-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16V＞
[1-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16W＞
[5-시클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16X＞
[1-(3-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
5-메틸-1-(3-클로로페닐)피라졸-4-카르복실산 (234 mg, 1.0 mmol)과 5 ml SOCl2의 혼합물을 45분 동안 환류시켰다. 잔류물을 2 ml의 무수 THF에 용해시키고, 30분에 걸쳐서 3.25 ml의 2 N NaOH 및 1.9 ml의 THF 중의 구아니딘 히드로클로라이드 (344 mg, 3.6 mmol)의 격렬하게 교반시키고 있는 40℃의 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 냉각시켰다. 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 10 ml의 1 N NaOH로 희석시키고, 5×5 ml EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 백색 고상물을 얻었다. 이 물질을 1 ml MeOH에 용해시키고, 18.4 μl 12 N HCl를 교반시키면서 가하였다. 용매를 진공에서 톨루엔과 공비시켜 제거하고, 잔류 고상물을 1 ml의 에테르/아세톤 (1:1)에 교반시키고 여과하여 잔류 H2O를 제거하였다. 40℃의 고진공에서 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다 (20 mg, 6%).
＜실시예 16Y＞
[5-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16Z＞
[5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 16AA＞
[5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
실시예 17의 표제 화합물을 문헌 [Klingsberg, E. Synthesis 1972, 475] 및 실시예 3A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 17＞
2-(나프탈렌-2-일)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
실시예 18의 표제 화합물을 실시예 16A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 18＞
[2-(나프탈렌-2-일)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
실시예 19A 내지 19OOO의 표제 화합물을 문헌 [Menozzi, G.; Mosti, L.; Schenone, P. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1669]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 19A＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2,3-디메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19B＞
에틸 5-시클로프로필-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19C＞
에틸 5-시클로프로필-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19D＞
에틸 5-시클로프로필-1-(o-비페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19E＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19F＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19G＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19H＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19I＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19J＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19K＞
에틸 5-시클로프로필-1-(인다졸-7-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19L＞
메틸 5-에틸-1-(벤조티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19M＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2,4-디클로로-6-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19N＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-4-{메틸술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19O＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-4-{메틸술포닐메틸렌술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19P＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2,5-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19Q＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19R＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19S＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-메틸술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19T＞
메틸 5-에틸-1-(벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19U＞
에틸 5-시클로프로필-1-(벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19V＞
메틸 5-에틸-1-(3-클로로인다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19W＞
메틸 5-에틸-1-(2-메틸벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19X＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-히드록시술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19Y＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-4-히드록시술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19Z＞
에틸 5-이소프로필-1-(5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19AA＞
에틸 5-n-프로필-1-(5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19BB＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2,1,3-벤조티아졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19CC＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-아미노술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19DD＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-메틸티오페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19EE＞
메틸 5-메톡시메틸-1-(5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19FF＞
에틸 5-시클로프로필-1-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19GG＞
에틸 5-벤질옥시메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19HH＞
메틸 5-에틸-1-(벤조티아졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19II＞
메틸 5-에틸-1-(인다졸-6-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19JJ＞
메틸 5-에틸-1-(벤조티아졸-6-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19LL＞
에틸 5-시클로부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19MM＞
에틸 5-시클로프로필-1-(6-클로로퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19NN＞
메틸 5-에틸-1-(인다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19OO＞
메틸 5-에틸-1-(1,4-벤조디옥산-6-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19PP＞
에틸 5-이소부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19QQ＞
메틸 5-에틸-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19RR＞
에틸 5-시클로프로필-1-(8-브로모퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19SS＞
에틸 5-시클로프로필-1-(6-트리플루오로메틸퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19TT＞
에틸 5-메틸-1-(6-퀴놀린)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19UU＞
에틸 5-시클로프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19VV＞
에틸 5-메틸-1-(6-메톡시-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19WW＞
에틸 5-시클로프로필-1-(6-메틸-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19XX＞
에틸 5-에틸-1-(2-메틸-6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19YY＞
에틸 5-에틸-1-(6-메틸-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19ZZ＞
에틸 5-에틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19AAA＞
메틸 1-(2-퀴녹살리닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19BBB＞
메틸 1-(2-벤즈이미다질)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19CCC＞
에틸 1-(2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19DDD＞
에틸 1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19EEE＞
에틸 1-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19FFF＞
메틸 1-(2-퀴놀리닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19GGG＞
에틸 1-(2-클로로-5-히드록시카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19HHH＞
에틸 1-(4-벤즈이미다졸릴)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19III＞
에틸 1-(2-클로로-5-요오오페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19JJJ＞
에틸 1-페닐-4-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19KKK＞
에틸 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19LLL＞
에틸 1-(1-이소퀴놀린)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19MMM＞
메틸 5-부틸-1-(5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19NNN＞
에틸 5-이소프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 19OOO＞
에틸 5-프로필-1-(6-퀴놀린)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 20A 내지 20G의 표제 화합물을 문헌 [Bajnati, A.; Hubert-Habart, M. Bull. Soc. Chim. Fr. 1988, 540] 및 실시예 12A에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 20A＞
n-부틸 1-(2,3-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 20B＞
n-부틸 1-(나프탈렌-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 20C＞
n-부틸 1-(o-비페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 20D＞
n-부틸 1-페닐-3-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 20E＞
n-부틸 1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 20F＞
n-부틸 1-(인다졸-7-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 20G＞
n-부틸 1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 21＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-피롤-1-일-페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 아세테이트 (60 ml) 중의 에틸 5-시클로프로필-1-(2-니트로페닐-)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.5 g, 8.3 mmol)과 Pd/C (10%, 0.550 g, 20% w/w)의 혼합물을 H2대기 (50 psi) 하에서 3시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 셀라이트 (Cellite;등록상표)를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 2.52 g의 붉은색 오일을 얻었다.
빙초산 (6 ml) 중의 잔류물의 일부 (458.5 mg, 1.69 mmol) 및 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (0.328 ml, 2.53 mmol)을 N2대기하 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO3(포화 수용액)으로 2회, 소금물로 세척하여, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 실리카겔의 짧은 칼럼을 통과시켰다. 용출된 액을 진공에서 농축시켜 0.4965 g (91%)의 표제 화합물을 진한색 오일로 얻었다.
＜실시예 22A＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-{디메틸아미노술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
POCl3(6 ml) 중의 에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-{히드록시술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.48 g, 4.0 mmol)와 PCl5(1.79 g, 8.6 mmol)의 혼합물을 질소 대기하 95℃에서 30분 동안 가열하고, 23℃로 냉각시켜 얼음에 천천히 부었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 차가운 물로 3회, 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜, 여과하고, 진공에서 농축시켜 1.48 g (95% 수율)의 에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-{클로로술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 노란색 오일로 수득하였다.
CH2Cl2(3 ml) 중의 에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-{클로로술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.315 g, 0.812 mmol)의 용액을 23℃에서 디메틸아민 (THF 중의 2 M, 3 ml, 6 mmol)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 HCl (0.1 M 수용액) 사이에 분배시켰다. 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 40S (상표명) 크로마토그래피 (65:35 헥산-EtOAc)로 정제하여 0.276 g (86% 수율)의 원하는 생성물을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 22B 내지 22E의 표제 화합물을 실시예 22A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 22B＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-{아미노술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 22C＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-{메틸아미노술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 22D＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-4-{디메틸아미노술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 22E＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-클로로-4-{메틸아미노술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 23A 내지 23B의 표제 화합물을 문헌 [Kikugawa, Y. Synthesis, 1981, 124]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 23A＞
메틸 1-(1-메틸벤즈이미다즈-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 23B＞
메틸 5-에틸-1-(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 24＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-메틸술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
메탄올 (6 ml) 중의 에틸 5-시클로프로필-1-(2-메틸티오페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.456 g, 1.51 mmol)의 용액을 0℃에서 물 (6 ml) 중의 옥손 (1.40 g, 2.27 mmol)의 용액으로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 23℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 추가의 옥손 (0.46 g, 0.76 mmol)으로 처리하고, 14시간 동안 교반시키고, CH2Cl2와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 0.504 g (100%)의 표제 화합물을 얻었다.
＜실시예 25＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-메틸아미노술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 25A) 및 에틸 5-시클로프로필-1-(2-디메틸아미노술포닐페닐)-1H-피라졸 -4-카르복실레이트(실시예 25B)
무수 DMSO (5 ml) 중의 에틸 5-시클로프로필-1-(2-아미노술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.503 g, 1.50 mmol)의 용액을 23℃에서 NaH (광유 중의 60%, 0.090 g, 2.25 mmol)로 처리하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 디메틸술페이트 (0.213 ml, 2.25 mmol)로 처리하고, 20시간 동안 교반시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 40M (상표명) 크로마토그래피 (헥산-EtOAc 60:40에서 50:50)로 정제하여 0.141 g (27%)의 실시예 25A의 화합물 및 0.231 g (42%)의 실시예 25B의 화합물을 얻었다.
＜실시예 25A＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-메틸아미노술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 25B＞
에틸 5-시클로프로필-1-(2-디메틸아미노술포닐페닐)-1H-피라졸 -4-카르복실레이트
＜실시예 26A＞
에틸 1-(2-클로로-5-메틸아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
티오닐 클로라이드 (7.5 ml) 중의 에틸 1-(2-클로로-5-히드록시카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.32 g, 3.73 mmol)의 용액을 질소 대기하에서 2시간 동안 환류시켰다. 얻어진 용액을 진공에서 농축시켰다. 무수 CH2Cl2(10 ml) 중의 잔류물의 용액을 질소 대기하에서 메틸아민 (THF 중의 2 M, 9.33 ml, 18.7 mmol)로 처리하고, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 6시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트와 HCl (1 M 수용액) 사이에 분배시켰다. 유기층을 소금물, NaHCO3(포화 수용액) 및 소금물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 40M (상표명) 크로마토그래피 (75:25 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 1.00 g (77% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 26B 내지 26C의 표제 화합물을 실시예 26A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 26B＞
에틸 1-(2-클로로-5-디메틸아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
＜실시예 26C＞
에틸 1-(2-클로로-5-아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 27의 표제 화합물을 실시예 13A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 27＞
5-에틸-1-(벤조티아졸-6-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 28A 내지 28RRR의 표제 화합물을 실시예 14A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 28A＞
5-시클로프로필-1-(2,3-디메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28B＞
3-메틸-1-(2,3-디메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28C＞
5-시클로프로필-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28D＞
5-시클로프로필-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28E＞
3-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28F＞
3-메틸-1-(2-비페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28G＞
5-시클로프로필-1-(o-비페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28H＞
3-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28I＞
5-시클로프로필-1-(2-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28J＞
5-시클로프로필-1-(2-피롤-1-일페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28K＞
5-시클로프로필-1-(2-에틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28L＞
5-시클로프로필-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28M＞
5-시클로프로필-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28N＞
5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28O＞
5-시클로프로필-1-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28P＞
3-메틸-1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28Q＞
5-시클로프로필-1-(인다졸-7-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28R＞
3-메틸-1-(인다졸-7-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28S＞
5-에틸-1-(벤조티아졸-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28T＞
5-시클로프로필-1-(2-클로로-4-{메틸술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28U＞
5-시클로프로필-1-(2-클로로-4-{메틸술포닐메틸렌술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28V＞
5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-{디메틸아미노술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28W＞
5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-{아미노술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28X＞
5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-{메틸아미노술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28Y＞
5-시클로프로필-1-(2,5-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28Z＞
5-시클로프로필-1-(2,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28AA＞
5-시클로프로필-1-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28BB＞
5-시클로프로필-1-(2-클로로-5-메틸술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28CC＞
5-에틸-1-(벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28DD＞
5-시클로프로필-1-(2-클로로-4-{디메틸아미노술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28EE＞
5-시클로프로필-1-(2-클로로-4-{메틸아미노술포닐}페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28FF＞
5-시클로프로필-1-(벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28GG＞
3-메틸-1-벤질-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28HH＞
5-에틸-1-(3-클로로인다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28II＞
5-에틸-1-(1-메틸 벤즈이미다졸-6-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28JJ＞
5-에틸-1-(2-메틸 벤즈이미다졸-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28KK＞
5-이소프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28LL＞
1-(퀴놀린-5-일)-5-n-프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28MM＞
5-시클로프로필-1-(2-디메틸아미노술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28NN＞
5-시클로프로필-1-(2-메틸술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28OO＞
5-시클로프로필-1-(2-메틸아미노술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28PP＞
5-시클로프로필-1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28QQ＞
5-메틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28RR＞
5-시클로프로필-1-(2-아미노술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28SS＞
5-시클로프로필-1-(2-메틸티오페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28TT＞
5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28UU＞
5-시클로프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28VV＞
5-시클로프로필-1-(4-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28WW＞
5-메틸-1-(6-메톡시-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28XX＞
5-시클로프로필-1-(6-메톡시-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28YY＞
5-시클로프로필-1-(6-메틸-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28ZZ＞
5-에틸-1-[2-메틸-6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28AAA＞
5-에틸-1-(6-메틸-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28BBB＞
5-에틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28CCC＞
1-(2-퀴녹살리닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28DDD＞
1-(2-벤즈이미다질)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28EEE＞
1-(2-플루오로메틸-4-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28FFF＞
1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28GGG＞
1-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28HHH＞
1-(1-메틸벤즈이미다즈-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28III＞
1-(2-퀴놀리닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28JJJ＞
1-(2-클로로-5-메틸아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28KKK＞
1-(4-벤즈이미다졸릴)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28LLL＞
1-(2-클로로-5-요오도페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28MMM＞
1-(2-클로로-5-아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28NNN＞
1-(2-클로로-5-디메틸아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28OOO＞
1-페닐-4-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28PPP＞
1-(1-이소퀴놀릴-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28QQQ＞
5-이소프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
＜실시예 28RRR＞
5-프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 29A 내지 29D의 표제 화합물을 실시예 8A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 29A＞
[5-시클로프로필-1-(2,4-디클로로-6-[트리플루오로메틸]페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 29B＞
[5-메톡시메틸-1-(5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 29C＞
[1-(5-메톡시-2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 29D＞
[1-(5-퀴놀리닐)-5-부틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 30A＞
[1-(퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드 일수화물
온난한 무수 에탄올 (8 ml) 중의 구아니딘 히드로클로라이드 (3.11 g, 32.6 mmol)의 용액을 질소 대기하에서 소듐 메톡시드 (1.76 g, 32.6 mmol)를 한 번에 가하여 처리하였다. 얻어진 슬러리를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 톨루엔 (10 ml)으로 처리하여 진공에서 농축 건조시켰다 (2회). 매번 질소 대기에서 진공을 풀어주었다. 잔류물을 무수 에탄올 (8 ml) 중의 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.00 g, 3.26 mmol)을 한 번에 가하여 처리하였따. 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시켰다 (회전 증발기, 수조 80℃). 잔류물을 무수 톨루엔 (10 ml)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 진공에서 농축시켰다 (3회). 얻어진 고상물을 물 (85 ml)로 처리하고 여과하였다. 고상물을 공기 중에서 건조시켜 0.880 g (76% 수율)의 [1-(퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 이수화물을 얻었다.
테트라히드로푸란 (38.4 ml) 중의 [1-(퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 이수화물 (1.28 g, 3.59 mmol)의 현탁액을 격렬하게 교반시키면서, 진한 염산 (0.30 ml, 3.6 mmol)로 처리하였다. 혼합물은 1분 내에 균질화되었으며, 고상물이 침전되기 시작했다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반시키고, 여과하였다. 고상물을 공기 중에서 건조하여 1.11 g (82% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 30B 내지 30M의 표제 화합물을 실시예 30A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 30B＞
[1-(이소퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 30C＞
[1-(퀴놀린-5-일)-5-벤질옥시메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 30D＞
[1-(벤조트리아졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드 일수화물
＜실시예 30E＞
[1-(인다졸-6-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드 일수화물
＜실시예 30F＞
[1-(퀴놀린-5-일)-5-시클로부틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 30G＞
[1-(6-클로로퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 30H＞
[1-(인다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 30I＞
[1-(1,4-벤조디옥산-6-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드 일수화물
＜실시예 30J＞
[1-(퀴놀린-5-일)-5-이소부틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 30K＞
[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드 일수화물
＜실시예 30L＞
[1-(8-브로모퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드 일수화물
＜실시예 30M＞
[1-(6-트리플루오로메틸퀴놀린-8-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드 일수화물
실시예 31A 내지 31O의 표제 화합물을 실시예 6A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 31A＞
[3-메틸-1-(2-비페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31B＞
[5-시클로프로필-1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31C＞
[5-메틸-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31D＞
[5-시클로프로필-1-(2-아미노술포닐페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31E＞
[5-시클로프로필-1-(2-메틸티오페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31F＞
[1-(2-피롤로-1-일페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31G＞
[5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31H＞
[5-시클로프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31I＞
[5-시클로프로필-1-(4-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31J＞
[5-메틸-1-(6-메톡시-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31K＞
[5-시클로프로필-1-(6-메톡시-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31L＞
[5-시클로프로필-1-(6-메틸-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31M＞
[5-에틸-1-(2-메틸-6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31N＞
[5-에틸-1-(6-메틸-5-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 31O＞
[5-에틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32A＞
[5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드 일수화물
5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1.00 g, 3.37 mmol)과 티오닐 클로라이드 (0.739 ml, 10.1 mmol)의 혼합물을 질소 대기하에서 1시간 동안 환류시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 톨루엔으로 처리하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다 (2회). 무수 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중의 얻어진 진한 오일의 용액을 구아니딘 히드로클로라이드 (1.16 g, 12.0 mmol), 수산화 나트륨 (2 N 수용액, 12 ml, 24 mmol) 및 테트라히드로푸란 (6 ml)의 격렬하게 교반시키고 있는 혼합물에 23℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켜 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기 추출물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 1.1 g의 옅은 분홍색의 고상물을 얻었다. 물 (3.2 ml) 중의 이 고상물의 현탁액을 진한 염산 (0.273 ml, 3.28 mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 얻어진 현탁액을 여과하였다. 고상물을 공기 중에서 건조시켜, 물에서 재결정하였다. 얻어진 결정성 고상물을 공기 중에서 건조시켜 0.98 g (74% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32B 내지 32CCC의 표제 화합물을 실시예 16A 및 실시예 32A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 32B＞
[1-(2,3-디메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32C＞
[1-(나프탈렌-1-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32D＞
[1-(나프탈렌-2-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32E＞
[1-(나프탈렌-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32F＞
[1-(o-비페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32G＞
[1-(5-퀴놀리닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32H＞
[1-(5-퀴놀리닐)-5-n-프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32I＞
[1-페닐-3-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32J＞
[1-(2-니트로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32K＞
[1-(2-[디메틸아미노술포닐]페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32L＞
[1-(2-[메탄술포닐]페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32M＞
[1-(2-[메틸아미노술포닐]페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32N＞
[1-(2-에틸페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32O＞
[1-(2-메틸페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32P＞
[1-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32Q＞
[1-(2-트리플루오로메톡시페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32R＞
[1-(2-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32S＞
[1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘
＜실시예 32T＞
[1-(인다졸-7-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32U＞
[1-(인다졸-7-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32V＞
[1-(벤조티아졸-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32W＞
[1-(2-클로로-4-메틸술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32X＞
[1-(2-클로로-4-{메틸술포닐메틸렌술포닐}페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32Y＞
[1-(2-클로로-5-{디메틸아미노술포닐}페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32Z＞
[1-(2-클로로-5-{아미노술포닐}페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32AA＞
[1-(2-클로로-5-{메틸아미노술포닐}-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32BB＞
[1-(2,5-디클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32CC＞
[1-(2,4-디클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32DD＞
[1-(2,3-디클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32EE＞
[1-(2-클로로-5-메틸술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32FF＞
[1-(벤즈이미다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32GG＞
[1-(2-클로로-4-{디메틸아미노술포닐}페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32HH＞
[1-(2-클로로-4-{메틸아미노술포닐}페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32II＞
[1-(벤즈이미다졸-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32JJ＞
[1-벤질-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32KK＞
[1-(3-클로로인다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32LL＞
[1-(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32MM＞
[1-(2-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32NN＞
[1-(벤조티아졸-6-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드 일수화물
＜실시예 32OO＞
[1-(2-퀴녹살리닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32PP＞
[1-(2-벤즈이미다질)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32QQ＞
[1-(2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32RR＞
[1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32SS＞
[1-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32TT＞
[1-(1-메틸벤즈이미다즈-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32UU＞
[1-(2-퀴놀리닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32VV＞
[1-(2-클로로-5-메틸아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32WW＞
[1-(4-벤즈이미다졸릴)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32XX＞
[1-(2-클로로-5-요오도페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32YY＞
[1-(2-클로로-5-아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32ZZ＞
[1-(2-클로로-5-디메틸아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32AAA＞
[1-페닐-4-시클로프로필-1H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 32BBB＞
[1-(1-이소퀴놀릴-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 디히드로클로라이드
＜실시예 32CCC＞
[1-(2,3-디메톡시페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 히드로클로라이드
＜실시예 33A＞
N-tert-부톡시카르보닐-N'-[5-이소프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘
5 ml의 디메틸포름아미드 중의 5-이소프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산 (336.7 mg, 1.2 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 ml, 2.39 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) (582 mg, 1.32 mmol) 및 tert-부톡시카르보닐구아니딘 (210 mg, 1.32 mmol)을 가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 나서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 고상 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 소금물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축 건조시켰다. 고상 잔류물을 메탄올 (1.5 ml)로 처리하고, 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고상물로 수득하였다 (114.3 mg, 22.5% 수율).
실시예 33B의 표제 화합물을 실시예 33A에 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 33B＞
N-tert-부톡시카르보닐-N'-[5-프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘
＜실시예 34A＞
[5-이소프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 트리플루오로아세테이트
20% 트리플루오로아세트산을 함유하는 2 ml의 디클로로메탄 중의 N-tert-부톡시카르보닐-N'-[5-이소프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 (114.3 mg, 0.27 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 에테르로 처리하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고상물로 수득하였다 (104.3 mg, 70% 수율).
실시예 34B의 표제 화합물을 실시예 34A에서 이용한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
＜실시예 34B＞
[5-프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘 트리플루오로아세테이트

Claims (173)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 그의 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염.
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    Z는 탄소를 통해 결합되고, 두 개의 질소가 인접해 있는 5원의 디아자, 이-불포화 고리이고, 상기 고리는 R1, R2및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 경우에 따라 일-, 이- 또는 삼-치환되거나,
    Z는 탄소를 통해 결합된 5원의 트리아자, 이-불포화 고리이고, 상기 고리는 R4및 R5로부터 독립적으로 선택되는 최대 2개의 치환기로 경우에 따라 일- 또는 이-치환되고,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오, (C3-C4)시클로알킬, (C3-C4)시클로알킬(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, M 또는 M(C1-C4)알킬이고, 임의의 상기 (C1-C4)알킬 잔기는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소를 갖고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고, 상기 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라 1 내지 7개의 불소를 갖고,
    M은 경우에 따라 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 8원 고리이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 구성되는 비시클릭 고리이고,
    상기 M은 경우에 따라, 모노시클릭인 경우에는 하나의 고리 상에, 또 비시클릭일 경우에는 하나 또는 두 개의 고리 상에, 특히 탄소 또는 질소 상에 R6, R7및 R8에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기에서, R6, R7및 R8중 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고,
    또한, R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R1및 R3이 서로 독립적으로, 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R1및 R3치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R2가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R2가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물, 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
    R2가 경우에 따라 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
    R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이
    [1-(2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-메틸-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-에틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-시클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
    [5-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서, R2가 2-클로로페닐이고, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  6. 제3항에 있어서, R2가 2-트리플루오로메틸페닐이고, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  7. 제3항에 있어서, R2가 페닐이고, R1이 에틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  8. 제3항에 있어서, R2가 2-트리플루오로메틸페닐이고, R1이 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  9. 제3항에 있어서, R2가 페닐이고, R1이 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  10. 제3항에 있어서, R2가 2,6-디클로로페닐이고, R1이 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  11. 제2항에 있어서, R1이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
    R2가 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라 일-치환되고,
    R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이
    [5-메틸-1-(퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
    [5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물,
    또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  13. 제11항에 있어서, R2가 1-나프탈레닐이고, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  14. 제11항에 있어서, R2가 5-퀴놀리닐이고, R1이 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  15. 제11항에 있어서, R2가 8-퀴놀리닐이고, R1이 시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  16. 제11항에 있어서, R2가 6-퀴놀리닐이고, R1이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  17. 제2항에 있어서, R1이 수소이고,
    R2가 경우에 따라서 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
    R3이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이
    [3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [3-메틸-1-(나프탈렌-1-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
    [3-메틸-1-(이소퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물,
    또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  19. 제17항에 있어서, R2가 페닐이고 R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  20. 제2항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2가 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라 일-치환되고,
    R3이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  21. 제20항에 있어서, R2가 1-나프탈레닐이고, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  22. 제20항에 있어서, R2가 5-이소퀴놀릴이고, R3이 메틸인 화합물, 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  23. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R1이 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R1치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R2및 R3이 서로 독립적으로, 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; R2및 R3이 서로 독립적으로, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2및 R3치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  24. 제1항에 있어서, 화합물이 [4-메틸-1-페닐-1H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  25. 제23항에 있어서,
    R3이 페닐이고,
    R1이 메틸이고,
    R2가 H인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  26. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R1및 R3이 서로 독립적으로, 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R1및 R3치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R2가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R2가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라서 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  27. 제26항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
    R2가 경우에 따라 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
    R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  28. 제26항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
    R2가 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라 일-치환되고,
    R3이 수소인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  29. 제26항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2가 경우에 따라 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
    R3은 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  30. 제1항에 있어서, 화합물이
    [2-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘; 또는
    [2-메틸-5-(나프탈렌-1-일)-2H-피라졸-3-카르보닐]구아니딘인 화합물
    또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  31. 제29항에 있어서, R2가 페닐이고 R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  32. 제26항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2가 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 상기 R2치환기는 경우에 따라 일-치환되고,
    R3이 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  33. 제32항에 있어서, R2가 1-나프탈레닐이고, R3이 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  34. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R4가 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R4치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R5가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R5가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R5치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능함 염.
  35. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R4가 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로아릴, 페닐, 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R4치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R5가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R5가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R5치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  36. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R4가 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R4치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R5가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R5가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성되는 비시클릭 고리이고, 상기 R5치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  37. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R4가 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R4치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R5가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R5가 페닐, 페닐(C1-C4)알킬, 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 5 및(또는) 6원 고리로 구성되는 비시클릭 고리이고, 상기 R5치환기는 경우에 따라, 할로, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬술포닐 또는 술폰아미도로 독립적으로 일-, 이- 또는 삼-치환되고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  38. 제37항에 있어서,
    R4가 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
    R5가 경우에 따라 일- 또는 이-치환된 페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  39. 제1항에 있어서, 화합물이
    [5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-메틸-2-(3-메톡시페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
    [2-(3-브로모페닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물
    또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  40. 제38항에 있어서, R5가 페닐이고, R4가 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  41. 제38항에 있어서, R5가 3-메톡시페닐이고, R4가 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  42. 제38항에 있어서, R5가 3-브로모페닐이고 R4가 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  43. 제37항에 있어서,
    R4가 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬이고,
    R5가 나프탈레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥사닐 또는 벤조디옥솔릴이고, 상기 R5치환기는 경우에 따라 일-치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  44. 제1항에 있어서, 화합물이
    [2-(나프탈렌-1-일)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [2-(이소퀴놀린-5-일)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
    [5-메틸-2-(퀴놀린-5-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물,
    또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  45. 제43항에 있어서, R5가 1-나프탈레닐이고, R4가 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  46. 제43항에 있어서, R5가 5-이소퀴놀리닐이고, R4가 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  47. 제43항에 있어서, R5가 5-퀴놀리닐이고, R4가 메틸인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  48. 제1항의 화합물 또는 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 조직이 심장, 뇌, 간, 신장, 폐, 소화관, 골격근, 비장, 이자, 신경, 척수, 망막 조직, 맥관계, 또는 장 조직인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 제1항의 화학식 I의 화합물의 양이 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 포유 동물이 여성 또는 남성 사람인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 조직이 심장 조직인 방법.
  53. 제51항에 있어서, 조직이 뇌 조직인 방법.
  54. 제51항에 있어서, 조직이 간 조직인 방법.
  55. 제51항에 있어서, 조직이 신장 조직인 방법.
  56. 제51항에 있어서, 조직이 폐 조직인 방법.
  57. 제51항에 있어서, 조직이 소화관 조직인 방법.
  58. 제51항에 있어서, 조직이 골격근 조직인 방법.
  59. 제51항에 있어서, 조직이 비장 조직인 방법.
  60. 제51항에 있어서, 조직이 이자 조직인 방법.
  61. 제51항에 있어서, 조직이 망막 조직인 방법.
  62. 제51항에 있어서, 화합물을 예방적으로 투여하는 방법.
  63. 제51항에 있어서, 화합물을 수술 전에 투여하는 방법.
  64. 제51항에 있어서, 화합물을 심장 수술 전에 투여하는 방법.
  65. 제51항에 있어서, 화합물을 수술하는 동안 투여하는 방법.
  66. 제51항에 있어서, 화합물을 심장 수술하는 동안 투여하는 방법.
  67. 제51항에 있어서, 화합물을 수술 후 24시간 이내에 투여하는 방법.
  68. 제51항에 있어서, 화합물을 심장 수술 후 24시간 이내에 투여하는 방법.
  69. 제51항에 있어서, 허혈로 인한 조직 손상이 허혈성 손상이고, 장기 이식 중에 발생하는 방법.
  70. 제51항에 있어서, 화합물을 수술전 심근 허혈성 손상을 방지하기 위하여 투여하는 방법.
  71. 제1항의 화합물 또는 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 포함하는 제약 조성물.
  72. 제1항의 화합물 또는 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량 및 제약학상 허용 가능한 담체를 포함하는, 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키기 위한 제약 조성물.
  73. 5-메틸-2-(5-퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산;
    5-메틸-2-(5-이소퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산;
    2-(1-나프탈레닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산;
    에틸 5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
    에틸 5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
    에틸 5-메틸-1-나프탈레닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
    에틸 5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
    에틸 5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
    메틸 5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
    n-부틸 1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
    5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산;
    5-메틸-1-나프탈레닐-1H-피라졸-4-카르복실산;
    5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
    5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산;
    5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
    5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 및
    1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
    에서 선택된 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  74. 제51항에 있어서, 화합물을 수술 전, 도중 및 후에 투여하는 방법.
  75. 제51항에 있어서, 화합물을 심장 수술 전, 도중 및 후에 투여하는 방법.
  76. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R1이 (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C3-C7)시클로알킬은 경우에 따라 1 내지 3개의 불소로 치환되고, 상기 R1치환기는 경우에 따라, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R2가 (C1-C4)알킬, (C3-C4)시클로알킬, M 또는 M(C1-C4)알킬이고, 임의의 상기 (C1-C4)알킬 잔기는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소를 갖고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고, 상기 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라 1 내지 7개의 불소를 갖고,
    M은 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 8원 고리이거나, 경우에 따라 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 구성되는 비시클릭 고리이고,
    상기 M은 경우에 따라 모노시클릭일 경우에는 하나의 고리 상에, 또 비시클릭일 경우에는 하나 또는 두 개의 고리 상에, 특히 탄소 또는 질소 상에 R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택된 최대 3개의 치환기로 치환될 수 있고,
    여기에서 R6, R7및 R8중의 하나는, 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라서 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  77. 제1항에 있어서, 화합물이 [1-(나프탈렌-1-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  78. 제76항에 있어서, R1이 시클로프로필이고, R2가 1-나프탈레닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  79. 제76항에 있어서,
    R1이 (C3-C7)시클로알킬이고,
    R2가 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 모노시클릭 방향족 고리이고,
    상기 R2고리는 탄소 또는 질소 상에, 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
    상기 R2고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  80. 제79항에 있어서,
    R1이 시클로프로필이고,
    R2가 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환된 페닐이고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  81. 제1항에 있어서, 화합물이
    [5-시클로프로필-1-(2-트리플루로로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-시클로프로필-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
    [5-시클로프로필-1-(2,6-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  82. 제1항에 있어서, 화합물이
    [1-(2-클로로-4-메틸술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-브로모페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-플루오로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-클로로-4-메틸아미노술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2,5-디클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2,3-디클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-클로로-5-아미노카르보닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-클로로-5-아미노술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-클로로-5-메틸술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-클로로-5-디메틸아미노술포닐페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
    [1-(2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  83. 제80항에 있어서, R2가 2-클로로-4-메틸술포닐페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  84. 제80항에 있어서, R2가 2-클로로페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  85. 제80항에 있어서, R2가 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  86. 제80항에 있어서, R2가 2-브로모페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  87. 제80항에 있어서, R2가 2-플루오로페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  88. 제80항에 있어서, R2가 2-클로로-5-메톡시페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  89. 제80항에 있어서, R2가 2-클로로4-메틸아미노술포닐페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  90. 제80항에 있어서, R2가 2,5-디클로로페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  91. 제80항에 있어서, R2가 2,3-디클로로페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  92. 제80항에 있어서, R2가 2-클로로-5-아미노카르보닐페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  93. 제80항에 있어서, R2가 2-클로로-5-아미노술포닐페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  94. 제80항에 있어서, R2가 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  95. 제80항에 있어서, R2가 2-클로로-5-메틸술포닐페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  96. 제80항에 있어서, R2가 2-클로로-5-디메틸아미노술포닐페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  97. 제80항에 있어서, R2가 2-트리플루오로메틸-4-클로로페닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  98. 제76항에 있어서
    R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리이거나, 비치환된 (C1-C4)알킬, 비치환된 (C3-C7)시클로알킬 또는 페닐 (C1-C4)알킬이고, 상기 페닐(C1-C4)알킬은 경우에 따라 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  99. 제76항에 있어서,
    R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2치환기는 탄소 및 질소 상에, R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되고, R6, R7및 R8중의 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환된 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  100. 제99항에 있어서,
    R1이 (C3-C7)시클로알킬이고,
    R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
    상기 R2비시클릭 고리는 탄소 또는 질소 상에, 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
    상기 R2비시클릭 고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  101. 제100항에 있어서,
    R1이 시클로프로필이고,
    R2가 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴 고리이고,
    상기 R2비시클릭 고리는 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  102. 제101항에 있어서,
    R2가 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴 또는 벤즈이미다졸릴 고리이고,
    상기 R2비시클릭 고리는 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C4)알킬 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  103. 제1항에 있어서, 화합물이
    [5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
    [5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물
    또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  104. 제1항에 있어서, 화합물이
    [1-(8-브로모퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(6-클로로퀴놀린-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(인다졸-7-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(벤즈이미다졸-5-일)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(1-이소퀴놀릴)-5-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-시클로프로필-1-(4-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물
    또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  105. 제102항에 있어서, R2가 8-브로모퀴놀린-5-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  106. 제102항에 있어서, R2가 6-클로로퀴놀린-5-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  107. 제102항에 있어서, R2가 인다졸-7-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  108. 제102항에 있어서, R2가 벤즈이미다졸-5-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  109. 제102항에 있어서, R2가 1-이소퀴놀릴인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  110. 제102항에 있어서, R2가 4-퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  111. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R1이 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R1치환기는 경우에 따라, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 비방향족 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 R2가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 비치환된 (C3-C7)시클로알킬이거나, 또는 R2가 페닐(C1-C4)알킬, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2치환기는 탄소 또는 질소 상에, R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기에서, R6, R7및 R8중의 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-c4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  112. 제111항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)알킬이고,
    R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
    상기 R2비시클릭 고리는 탄소 또는 질소 상에, 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
    상기 R2비시클릭 고리는 또한 경우에 따라 탄소 또는 질소 상에, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-c4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  113. 제112항에 있어서,
    R2가 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 또는 벤조티아디아졸릴 고리이고,
    상기 R2비시클릭 고리는 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  114. 제1항에 있어서, 화합물이
    [1-(인다졸-6-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(인다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(벤즈이미다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(1-메틸벤즈이미다졸-6-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(5-퀴놀리닐)-5-n-프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(5-퀴놀리닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-에틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2-메틸벤즈이미다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(1,4-벤조디옥산-6-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(벤조트리아졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(3-클로로인다졸-5-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(5-퀴놀리닐)-5-부틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [5-프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
    [5-이소프로필-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  115. 제113항에 있어서, R1이 에틸이고, R2가 인다졸-6-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  116. 제113항에 있어서, R1이 에틸이고, R2가 인다졸-5-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  117. 제113항에 있어서, R1이 에틸이고, R2가 벤즈이미다졸-5-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  118. 제113항에 있어서, R1이 에틸이고, R2가 1-메틸벤즈이미다졸-6-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  119. 제113항에 있어서, R1이 n-프로필이고, R2가 5-퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  120. 제113항에 있어서, R1이 이소프로필이고, R2가 5-퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  121. 제113항에 있어서, R1이 에틸이고, R2가 6-퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  122. 제113항에 있어서, R1이 에틸이고, R2가 2-메틸벤즈이미다졸-5-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  123. 제113항에 있어서, R1이 에틸이고, R2가 1,4-벤조디옥산-6-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  124. 제113항에 있어서, R1이 에틸이고, R2가 벤조트리아졸-5-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  125. 제113항에 있어서, R1이 에틸이고, R2가 3-클로로인다졸-5-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  126. 제113항에 있어서, R1이 부틸이고, R2가 5-퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  127. 제113항에 있어서, R1이 n-프로필이고, R2가 6-퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  128. 제113항에 있어서, R1이 이소프로필이고, R2가 6-퀴놀리닐인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  129. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R1이 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R1치환기는 경우에 따라, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 비방향족 헤테로시클릭 고리이거나, 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 비치환된 (C3-C7)시클로알킬이거나; 또는 R2가 페닐(C1-C4)알킬, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R2치환기는 탄소 또는 질소 상에, R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기에서 R6, R7및 R8중의 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  130. 제129항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)알킬이고,
    R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
    상기 R2비시클릭 고리는 경우에 따라서 탄소 또는 질소 상에, 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 경우에 따라 고리로 일-치환되고,
    상기 R2비시클릭 고리는 또한 경우에 따라 탄소 또는 질소 상에, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 경우에 따라 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  131. 제130항에 있어서,
    R2가 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴 고리이고,
    상기 R2비시클릭 고리는 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  132. 제1항에 있어서, 화합물이
    [1-(인다졸-7-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘;
    [1-(2,1,3-벤조티아디아졸-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘; 또는
    [3-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르보닐]구아니딘인 화합물
    또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  133. 제131항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 인다졸-7-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  134. 제131항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  135. 제131항에 있어서, R1이 메틸이고, R2가 퀴놀린-5-일인 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  136. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R4가 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R4치환기는 경우에 따라, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐 또는 (C1-C4)알킬술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    R5가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원 비방향족 헤테로시클릭 고리이거나; 또는 R5가 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 비치환된 (C3-C7)시클로알킬이거나, 페닐(C1-C4)알킬, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고, 상기 R5치환기는 탄소 또는 질소 상에, R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 경우에 따라 치환되고, 여기에서, R6, R7및 R8중의 하나는 경우에 따라 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로,할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로, 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  137. 제136항에 있어서,
    R4가 (C1-C4)알킬이고,
    R5가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
    상기 R5비시클릭 고리는 탄소 상에, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
    상기 R5비시클릭 고리는 또한 경우에 따라 탄소 또는 질소 상에, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  138. 제137항에 있어서,
    R5가 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 벤조디옥사닐, 퀴녹살리닐, 벤조피라닐, 벤조티오페닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 또는 벤조티아디아졸릴 고리이고,
    상기 R5비시클릭 고리는 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 치환기는 히드록시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬술포닐 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 5개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  139. 제1항의 화합물, 그의 전구 약물 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염의 치료 유효량을 심근 허혈성 손상의 방지가 필요한 사람에게 지속적으로 투여하는 것을 포함하는 심근 허혈성 손상의 방지 방법.
  140. 제1항에 있어서,
    Z가이고,
    R2가 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, M 또는 M(C1-C4)알킬이고, 임의의 상기 (C1-C4)알킬 잔기는 경우에 따라 1 내지 9개의 불소를 포함하고, 상기 (C1-C4)알킬 또는 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, (C1-C4)알킬, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고, 상기 (C3-C4)시클로알킬은 경우에 따라 1 내지 7개의 불소를 포함하고,
    여기에서 M은 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 8원 고리이거나, 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
    상기 M은 경우에 따라, 모노시클릭일 경우에는 하나의 고리 상에, 비시클릭일 경우에는 하나 또는 두 개의 고리 상에, 특히 탄소 또는 질소 상에, R6, R7및 R8중에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 치환기로 치환되고, 여기에서, R6, R7및 R8중의 하나는 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 치환된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리일 수 있고, 또한 R6, R7및 R8은 히드록시, 니트로, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, 포르밀, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐 또는 (C5-C7)시클로알케닐일 수 있고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노 또는 (C3-C7)시클로알킬 R6, R7및 R8치환기는 독립적으로 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, 티올, 니트로, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되고,
    R3은 (C1-C4)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 페닐 또는 페닐(C1-C4)알킬이고, 상기 (C1-C4)알킬은 경우에 따라 1 내지 9개의 불소로 치환되고, 상기 R3치환기는 경우에 따라, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐 또는 (C1-C4)알킬로 독립적으로 일- 또는 이-치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  141. 제140항에 있어서,
    R3이 (C1-C4)알킬이고,
    R2가 페닐이고, 상기 페닐은 탄소 상에, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
    상기 R2고리는 또한 경우에 따라, 탄소 상에, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  142. 제140항에 있어서,
    R3이 (C1-C4)알킬이고,
    R2가 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
    상기 R2비시클릭 고리는 탄소 상에, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
    상기 R2비시클릭 고리는 또한 경우에 따라, 탄소 상에, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1- C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  143. 제140항에 있어서,
    R3이 (C1-C4)알킬이고,
    R2가 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 모노시클릭 방향족 고리이고,
    상기 R2고리는 탄소 상에, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화된 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
    상기 R2고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C7)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  144. 제140항에 있어서,
    R3가 (C1-C4)알킬이고,
    R2가 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 2개의 융합된 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 및(또는) 6원 고리로 구성된 비시클릭 고리이고,
    상기 R2비시클릭 고리는 탄소 또는 질소 상에, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 경우에 따라 포함하는, 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환된 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 경우에 따라 일-치환되고,
    상기 R2비시클릭 고리는 또한 경우에 따라, 히드록시, 할로, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, 시아노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 탄소 또는 질소 상에 독립적으로 일- 또는 이-치환되고,
    상기 (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알킬티오, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노는 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, 술폰아미도, (C1-C4)알킬술폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카르바모일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬술피닐, (C1-C4)알킬술포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노술포닐로 경우에 따라 일-치환되거나, 경우에 따라서는 1 내지 9개의 불소로 치환되는 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  145. 5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
    5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
    5-메틸-1-나프탈레닐-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
    5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
    5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트,
    5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 및
    1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의
    벤질, (C1-C6)알킬 또는 (C4-C8)시클로알킬 에스테르 (여기에서, 상기 (C4-C8)시클로알킬은 경우에 따라 (C1-C4)알킬로 일-치환됨) 중에서 선택된 화합물 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염.
  146. 5-메틸-2-(5-퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산,
    5-메틸-2-(5-이소퀴놀리닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산,
    2-(1-나프탈레닐)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산,
    5-메틸-1-(6-퀴놀리닐)-1H-피라졸-4-카르복실산,
    5-메틸-1-나프탈레닐-1H-피라졸-4-카르복실산,
    5-시클로프로필-1-(퀴놀린-8-일)-1H-피라졸-4-카르복실산,
    5-시클로프로필-1-(2-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-4-카르복실산,
    5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산,
    5-시클로프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 및
    1-(이소퀴놀린-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
    에서 선택된 화합물 또는 그의 산 염화물, 또는 상기 화합물 또는 상기 산 염화물의 제약학상 허용 가능한 염.
  147. 제1항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물,
    알도스 환원 효소 억제제인 제 2 화합물, 및
    제약 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 복합 제약 조성물.
  148. 제147항에 있어서, 알도스 환원 효소 억제제가 1-프탈라진아세트산, 3,4-디히드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염인 제약 조성물.
  149. 제76항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물,
    알도스 환원 효소 억제제인 제 2 화합물, 및
    제약 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 복합 제약 조성물.
  150. 제 1 화합물 (상기 제 1 화합물은 제1항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염임)의 치료 유효량, 및
    제 2 화합물 (상기 제 2 화합물은 알도스 환원 효소 억제제임)의 치료 유효량
    을 허혈로 인한 조직 손상의 감소를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법.
  151. 제150항에 있어서, 알도스 환원 효소 억제제가 1-프탈라진아세트산, 3,4-디히드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염인 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법.
  152. 제 1 화합물 (상기 제 1 화합물은 제76항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염임)의 치료 유효량, 및
    제 2 화합물 (상기 제 2 화합물은 알도스 환원 효소 억제제임)의 치료 유효량
    을 허혈로 인한 조직 손상의 감소를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법.
  153. a. 제1항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 1 단위 투여형,
    b. 알도스 환원 효소 억제제인 제 2 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 2 단위 투여형, 및
    c. 상기 제 1 및 제 2 투여형을 수납하는 수단
    을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는 것인 키트.
  154. 제153항에 있어서, 알도스 환원 효소 억제제가 1-프탈라진아세트산, 3,4-디히드로-4-옥소-3-[[5-트리플루오로메틸)-2-벤조티아졸릴]메틸]- 또는 그의 제약학상 허용 가능한 염인 키트.
  155. a. 제76항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 1 단위 투여형,
    b. 알도스 환원 효소 억제제인 제 2 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 2 단위 투여형, 및
    c. 상기 제 1 및 제 2 투여형을 수납하는 수단
    을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는 것인 키트.
  156. 제1항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물,
    글리코겐 인산화 효소 억제제인 제 2 화합물, 및
    제약 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 복합 제약 조성물.
  157. 제156항에 있어서, 글리코겐 인산화 효소 억제제가
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-((3S)-히드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥소프로필]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-((R)-히드록시디메틸카르바모일메틸)-2-페닐-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-((R)-히드록시-메톡시-메틸-카르바모일)-메틸)-2-페닐-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-((R)-히드록시-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메틸)-2-페닐-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(3-히드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-(시스-3,4-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-3-((시스)-디히드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥소프로필]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-((3S,4S)-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-((3RS)-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-옥소-2-((1RS)-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]아미드; 또는
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드
    또는 그의 제약학상 허용 가능한 염인 제약 조성물.
  158. 제76항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물,
    글리코겐 인산화 효소 억제제인 제 2 화합물, 및
    제약 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 복합 제약 조성물.
  159. 제 1 화합물 (상기 제 1 화합물은 제1항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염임)의 치료 유효량, 및
    제 2 화합물 (상기 제 2 화합물은 글리코겐 인산화 효소 억제제임)의 치료 유효량
    을 허혈로 인한 조직 손상의 감소를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법.
  160. 제159항에 있어서, 글리코겐 인산화 효소 억제제가
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-((3S)-히드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥소프로필]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-((R)-히드록시디메틸카르바모일메틸)-2-페닐-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-((R)-히드록시-메톡시-메틸-카르바모일)-메틸)-2-페닐-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-((R)-히드록시-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메틸)-2-페닐-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(3-히드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-(시스-3,4-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-3-((시스)-디히드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥소프로필]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-((3S,4S)-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-((3RS)-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-옥소-2-((1RS)-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]아미드; 또는
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드
    인 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법.
  161. 제 1 화합물 (상기 제 1 화합물은 제76항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염임)의 치료 유효량, 및
    제 2 화합물 (상기 제 2 화합물은 글리코겐 인산화 효소 억제제임)의 치료 유효량
    을 허혈로 인한 조직 손상의 감소를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법.
  162. a. 제1항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 1 단위 투여형,
    b. 글리코겐 인산화 효소 억제제인 제 2 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 2 단위 투여형, 및
    c. 상기 제 1 및 제 2 투여형을 수납하는 수단
    을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는 것인 키트.
  163. 제162항에 있어서, 글리코겐 인산화 효소 억제제가
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-(2R)-히드록시-3-((3S)-히드록시피롤리딘-1-일)-3-옥소프로필]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-3-((3S,4S)-디히드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥소프로필]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-((R)-히드록시디메틸카르바모일메틸)-2-페닐-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-((R)-히드록시-메톡시-메틸-카르바모일)-메틸)-2-페닐-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-((R)-히드록시-[(2-히드록시-에틸)-메틸-카르바모일]-메틸)-2-페닐-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(3-히드록시이미노-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-(시스-3,4-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-3-((시스)-디히드록시피롤리딘-1-일)-(2R)-히드록시-3-옥소프로필]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-((3S,4S)-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(시스-3,4-디히드록시-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-(1,1-디옥소-티아졸리딘-3-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-(4-플루오로-벤질)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-((3RS)-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드;
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [2-옥소-2-((1RS)-옥소-티아졸리딘-3-일)-에틸]아미드; 또는
    5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 [(1S)-벤질-2-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]아미드
    또는 그의 제약학상 허용 가능한 염인 키트.
  164. a. 제76항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 1 단위 투여형,
    b. 글리코겐 인산화 효소 억제제인 제 2 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 2 단위 투여형, 및
    c. 상기 제 1 및 제 2 투여형을 수납하는 수단
    을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는 것인 키트.
  165. 제1항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물,
    심혈관 약제인 제 2 화합물, 및
    제약 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 복합 제약 조성물.
  166. 제165항에 있어서, 심혈관 약제가 β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 개방제, 아데노신, 아데노신 효능제, ACE 억제제, 질산염, 이뇨제, 글리코시드, 혈전 용해제, 혈소판 억제제, 아스피린, 디피리다몰, 염화 칼륨, 클로니딘, 프라조신 또는 아데노신 A3수용체 효능제인 제약 조성물.
  167. 제76항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물,
    심혈관 약제인 제 2 화합물, 및
    제약 담체, 비히클 또는 희석제
    를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 포함하는 복합 제약 조성물.
  168. 제 1 화합물 (상기 제 1 화합물은 제1항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염임)의 치료 유효량, 및
    제 2 화합물 (상기 제 2 화합물은 심혈관 약제임)의 치료 유효량
    을 허혈로 인한 조직 손상의 감소를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법.
  169. 제168항에 있어서, 심혈관 약제가 β-차단제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 개방제, 아데노신, 아데노신 효능제, ACE 억제제, 질산염, 이뇨제, 글리코시드, 혈전 용해제, 혈소판 억제제, 아스피린, 디피리다몰, 염화 칼륨, 클로니딘, 프라조신 또는 아데노신 A3수용체 효능제인 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법.
  170. 제 1 화합물 (상기 제 1 화합물은 제76항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염임)의 치료 유효량, 및
    제 2 화합물 (상기 제 2 화합물은 심혈관 약제임)의 치료 유효량
    을 허혈로 인한 조직 손상의 감소를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 허혈로 인한 조직 손상을 감소시키는 방법.
  171. a. 제1항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 1 단위 투여형,
    b. 심혈관 약제인 제 2 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 2 단위 투여형, 및
    c. 상기 제 1 및 제 2 투여형을 수납하는 수단
    을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는 것인 키트.
  172. 제171항에 있어서, 심혈관 약제가 β-차단제, 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, 질산염, 이뇨제, 글리코시드, 혈전 용해제, 혈소판 억제제, 아스피린, 디피리다몰, 염화 칼륨, 클로니딘, 프라조신 또는 아데노신 A3수용체 효능제인 키트.
  173. a. 제76항의 화합물, 그의 전구 약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구 약물의 제약학상 허용 가능한 염인 제 1 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 1 단위 투여형,
    b. 심혈관 약제인 제 2 화합물 및 제약학상 허용 가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 함유하는 제 2 단위 투여형,
    c. 상기 제 1 및 제 2 투여형을 수납하는 수단
    을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 화합물의 양이 치료 효과를 나타내는 것인 키트.
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