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KR20010039263A - 간 섬유화 억제작용을 나타내는 벤조[3,4-ｄ]1,3-디옥솔란 유도체 - Google Patents

간 섬유화 억제작용을 나타내는 벤조[3,4-ｄ]1,3-디옥솔란 유도체 Download PDF

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KR20010039263A
KR20010039263A KR1019990047570A KR19990047570A KR20010039263A KR 20010039263 A KR20010039263 A KR 20010039263A KR 1019990047570 A KR1019990047570 A KR 1019990047570A KR 19990047570 A KR19990047570 A KR 19990047570A KR 20010039263 A KR20010039263 A KR 20010039263A
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황태섭
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정재욱
이희윤
김병규
하종렬
김대훈
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최현식
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Abstract

본 발명은 간 섬유화 억제작용에 탁월한 효과 및 효능을 지니는 하기 화학식 1의 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란 유도체를 함유함을 특징으로 하는 간 섬유화 억제제 조성물에 관한 것이다:
상기식에서, D는 명세서중에 정의된 바와 같다.

Description

간 섬유화 억제작용을 나타내는 벤조[3,4-ｄ]1,3-디옥솔란 유도체 {Benzo [3,4-ｄ]1,3-dioxolane derivative having an inhibitory activity for hepatic fibrosis}
본 발명은 간 섬유화 억제작용에 탁월한 효과 및 효능을 지니는 하기 화학식 1의 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란 유도체를 함유함을 특징으로 하는 간 섬유화 억제제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서, D는 에틸티오, 아세틸티오 또는 하이드록시에틸티오를 나타내거나, 하기 (a-1) 내지 (a-8)중에서 선택된 어느 하나의 구조를 갖는 치환기를 나타내며:
여기에서,
R1, R1', R3및 R3'는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 카복시를 나타내거나, R1및 R1'또는 R3및 R3'가 각각 함께 옥소, 저급알킬리덴, 저급알콕시이미노 또는 하이드록시이미노를 나타내고,
R2는 수소원자, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 아릴, 또는 아르저급알킬을 나타내거나, 질소, 산소 및 황원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 아릴 및 아르저급알킬은 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록시 및 카복시로 구성된 그룹에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있고, 헤테로아릴은 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 카복시 및 저급알콕시카보닐로 구성된 그룹에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있으며,
R4, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 저급알콕시, 하이드록시카보닐, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카바모일, 저급알케닐카바모일, 저급알킬리덴카바모일 또는 트리(저급알킬)실릴을 나타내거나, 할로겐, 하이드록시 또는 저급알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬 또는 아릴을 나타내거나, 1개 이상의 질소를 환원자로서 함유하며 하이드록시 및 카복시중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 5내지 6원 헤테로아릴을 나타내고,
R5는 수소원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알카노일아미노, 카복시 또는 저급알콕시카보닐를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 간 섬유화 억제작용 및 치료활성을 지니는 화학식 1의 화합물중에서 공지의 화합물을 제외한 신규한 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
생체내의 각종 대사활동이 이루어지는 중요한 장기로 알려진 간은 바이러스 등의 유해물질, 영양부족, 각종약품을 포함한 여러 다양한 원인에 의해 급성 또는 만성의 장애가 발생하여 지방간, 간염, 황달, 간섬유화, 간경변, 간암등의 질환을 일으키게 된다. 현재까지 간섬유화, 간경변 등의 치료제로서 허가 시판되는 약물은 없고 몇몇 약물이 간섬유화 억제제로서 임상연구단계에 있는 실정이다. 현재 개발중인 약물로는 Halofuginone(참조: Mark Pines et al., J Hepatology 1997; 27: 391-398), HOE-077(참조 : Detlef Schuppan. J Hepatology 1991, 13(Suppl 3) : S17-S25; M Bickel et al., J Hepatology 1991, 13(Suppl 3): S26-S34), TJN-101(참조: Ichiro Shimizu et al., Hepatology 1999, 29: 149-160)등이 보고되어 있는데, 이들 모두 간섬유화에 관여하는 간성상세포(Hepatic stellate cell)의 세포내 대사 과정을 억제하는 것으로 알려져 있다.
현재까지 알려진 바로는 간내의 섬유화 과정이 다음과 같이 진행되는 것으로 생각된다. 즉, 간세포가 다양한 원인(바이러스, 톡신, 원충, 영양결핍등)에 의해 손상을 받고, 손상된 간세포를 간내의 대식세포인 쿠퍼세포(Kupffer cell)가 대식작용을 거쳐 제거하는 과정에서 염증반응이 유발되고, 이후 활성화된 쿠퍼세포에 의해 각종의 세포독성 싸이토카인, 각종 단백분해효소, 산소 라디칼등이 분비되어 염증반응이 간내에서 심화된다. 쿠퍼세포에 의해 분비된 각종 싸이토카인은 간성상세포(Hepatic stellate cell, Ito cell, Fat storing cell 등으로 불림)를 자극하여 형태학적인 변화를 겪게 되는데, 이 과정을 통하여 근섬유세포 (Myofibroblast)의 형태로 전환된다. 전환된 근섬유세포는 각종 세포외 결체 단백질(Extracellular matrix protein)을 합성하여 세포외로 분비하게 되고, 세포주위에 축적된 세포외 결체단백질이 섬유화(Fibrosis) 및 경화(Cirrhosis)를 유발하게 된다(참조: Gressner AM. Journal of Hepatology. 1995. 22(Suppl.2): 28-36).
현재까지 개발된 간섬유화 억제제 약물의 주요 작용기전은 면역 염증과정에 관계하는 인자나 세포의 억제를 통하여, 염증의 진행을 약화시키거나 차단하거나, 콜라겐을 합성분비하는 세포인 간성상세포의 증식을 차단하거나, 콜라겐을 합성하는 효소를 선택적으로 억제하는 것이다. 하지만, 시험관내 시험 또는 동물모델에서의 약효가 실제 임상에서의 약효로 연결되지 않는 문제점이 있으므로 더욱 강력하고 선택적인 항섬유화 약효를 지닌 약물의 개발이 절실히 요구되는 상황이다.
이와같은 기술적 배경하에, 본 발명자들은 손상된 간의 간섬유화 억제 및 치료효과를 나타내는 화합물을 개발하고자 광범위한 합성 및 약리활성 연구를 수행하였으며, 그 결과 상기 화학식 1의 화합물이 이러한 목적에 부합되어 탁월한 간섬유화 억제 및 치료효과를 나타낼 뿐만아니라, 화학식 1의 화합물중에서도 일부 화합물은 신규한 화합물임을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 우수한 간 섬유화 억제 및 치료작용을 나타내는 하기 화학식 1의 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유함을 특징으로 하는 간 섬유화 억제제 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기식에서, D는 에틸티오, 아세틸티오 또는 하이드록시에틸티오를 나타내거나, 하기 (a-1) 내지 (a-8)중에서 선택된 어느 하나의 구조를 갖는 치환기를 나타내며:
여기에서,
R1, R1', R3및 R3'는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 카복시를 나타내거나, R1및 R1'또는 R3및 R3'가 각각 함께 옥소, 저급알킬리덴, 저급알콕시이미노 또는 하이드록시이미노를 나타내고,
R2는 수소원자, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 아릴, 또는 아르저급알킬을 나타내거나, 질소, 산소 및 황원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 아릴 및 아르저급알킬은 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록시 및 카복시로 구성된 그룹에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있고, 헤테로아릴은 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 카복시 및 저급알콕시카보닐로 구성된 그룹에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있으며,
R4, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 저급알콕시, 하이드록시카보닐, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카바모일, 저급알케닐카바모일, 저급알킬리덴카바모일 또는 트리(저급알킬)실릴을 나타내거나, 할로겐, 하이드록시 또는 저급알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬 또는 아릴을 나타내거나, 1개 이상의 질소를 환원자로서 함유하며 하이드록시 및 카복시중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 5내지 6원 헤테로아릴을 나타내고,
R5는 수소원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알카노일아미노, 카복시 또는 저급알콕시카보닐를 나타낸다.
상기 화학식 1의 화합물에 대한 치환기 정의에서 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알킬리덴 또는 저급알카노일은 탄소수 1개 내지 6개의 라디칼을 의미한다.
상기 화학식 1의 화합물중에서 일부 공지된 화합물을 제외한 나머지 화합물은 신규하며, 본 발명은 이와 같이 신규한 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란 유도체를 제공함을 또다른 목적으로 한다.
즉, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물중에서
D는 에틸티오, 아세틸티오 또는 하이드록시에틸티오를 나타내거나, 하기 (a-1) 내지 (a-8)중에서 선택된 어느 하나의 구조를 갖는 치환기를 나타내며:
여기에서,
R1, R1', R3및 R3'는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 카복시를 나타내거나, R1및 R1'또는 R3및 R3'가 각각 함께 옥소, 저급알킬리덴, 저급알콕시이미노 또는 하이드록시이미노를 나타내고,
R2는 수소원자, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 아릴, 또는 아르저급알킬을 나타내거나, 질소, 산소 및 황원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 아릴 및 아르저급알킬은 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록시 및 카복시로 구성된 그룹에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있고, 헤테로아릴은 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 카복시 및 저급알콕시카보닐로 구성된 그룹에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있으며,
R4, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 저급알콕시, 하이드록시카보닐, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카바모일, 저급알케닐카바모일, 저급알킬리덴카바모일 또는 트리(저급알킬)실릴을 나타내거나, 할로겐, 하이드록시 또는 저급알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬 또는 아릴을 나타내거나, 1개 이상의 질소를 환원자로서 함유하며 하이드록시 및 카복시중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 5내지 6원 헤테로아릴을 나타내고,
R5는 수소원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알카노일아미노, 카복시 또는 저급알콕시카보닐를 나타내며,
단, i) D 가 치환기 (a-4)인 경우, R5는 메톡시가 아니고, ii) D 가 치환기 (a-6)인 경우, R6또는 R7은 페닐이 아니며, iii) D 가 치환기 (a-7)인 경우, R8은 메틸이 아닌 신규한 화합물에 관한 것이다.
상기 신규한 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은
(a-1)에서 R1및 R1'는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시, 메틸, 에톡시 또는 카복시이거나, 함께 옥소, 메틸리덴, 하이드록시이미노, 메톡시이미노 또는 에톡시이미노이며, R2는 수소원자, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n- 또는 i-부틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 페닐, 벤질, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 4-카복시페닐, 4-시아노페닐이거나, 할로게노메틸, 할로게노에틸, 하이드록시, 카복시, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리미딜 또는 옥사졸릴이고,
(a-2)에서, R3및 R3'는 상기 바람직한 (a-1)에서의 R1및 R1'에 대한 정의와 동일하며, R4는 수소원자 또는 에톡시이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸 또는 부틸이거나, 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 이소프로필카바모일, 메틸리덴카바모일, 에틸리덴카바모일, 이소프로필리덴카바모일, 트리메틸실란, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 페닐, 할로게노페닐이거나, 하이드록시 또는 카복시에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피롤리딜이고,
(a-3) 내지 (a-5)에서, R5는 수소원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, 카복시, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이며, 특히 (a-3)에서 R5는 피리딘환의 2-, 3- 또는 4-번 위치에 치환되고,
(a-6) 및 (a-7)에서, R6, R7및 R8은 각각 상기 바람직한 (a-2)에서의 R4에 대한 정의와 동일한 화합물이다.
화학식 1의 화합물중 대표적인 화합물로는 하기의 것을 언급할 수 있다:
1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-설파닐에탄-1-온(화합물 1),
1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-메틸티오에탄-1-온(화합물 2),
1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-페닐티오에탄-1-온(화합물 3),
2-(2,5-티아졸릴티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온(화합물4),
2-(2-피리딜티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온(화합물 5),
1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-피리미딘-2-일티오에탄-1-온(화합물 6),
2,5-티아졸릴-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-케톤(화합물 7),
2-(1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-비닐)-1,3-티아졸(화합물 8),
(2,5-티아졸릴)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄-1-올(화합물 9),
1-(2,5-티아졸릴)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-올(화합물 10),
(2,5-티아졸릴)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에톡시메탄(화합물 11),
2-(2,5-티아졸릴)-2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-아세트산(화합물 12),
2-(벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메틸)-1,3-티아졸(화합물 13),
(하이드록시이미노)(2,5-티아졸릴)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄(화합물 14),
1-아자-2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-1-메톡시-3-페닐티오-1-프로펜(화합물 15),
3-(2-피리딜티오)-1-아자-2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-1-메톡시-1-프로펜(화합물 16),
5-(2-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 17),
5-(3-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 18),
5-(4-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 19),
5-(피라진-2-일)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 20),
N-(2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-페닐)에탄아미드(화합물 21),
5-(2-니트로페닐)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 22),
2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-벤젠카보니트릴(화합물 23),
5-(1-나프틸)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 24),
5-(2-나프틸)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 25),
5-(5-메틸이속사졸-3-일)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 26),
5-(5-부틸이속사졸-3-일)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 27),
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)메탄-1-올(화합물 28),
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)메톡시메탄(화합물 29),
1-(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)에탄-1-올(화합물 30),
메틸-3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일카복실레이트(화합물 31),
에틸-3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일카복실레이트(화합물 32),
에틸-3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-4-일카복실레이트(화합물 33),
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)-트리메틸실란(화합물 34),
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-메틸이속사졸-5-일)-트리메틸실란(화합물 35),
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-5-메틸이속사졸-4-일)-트리메틸실란(화합물 36),
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)-트리이소프로필실란(화합물 37),
5-(5-(브로모메틸)이속사졸-3-일)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 38),
2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-(클로로메틸)-1,3-티아졸(화합물 39),
2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-페닐-1,3-티아졸(화합물 40),
2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-에톡시-1,3-티아졸(화합물 41), 및
2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸(화합물 42).
상기 화합물들중 특히 하기 화합물이 간섬유화 억제 및 치료에 대한 우수한 효과 및 효능을 나타낸다:
1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-설파닐에탄-1-온(화합물 1),
1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-메틸티오에탄-1-온(화합물 2),
1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-페닐티오에탄-1-온(화합물 3),
2-(2,5-티아졸릴티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온(화합물4),
2-(2-피리딜티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온(화합물 5),
1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-피리미딘-2-일티오에탄-1-온(화합물 6),
2,5-티아졸릴-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-케톤(화합물 7),
2-(1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-비닐)-1,3-티아졸(화합물 8),
5-(3-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 18),
5-(4-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 19),
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)-트리메틸실란(화합물 34),
(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)-트리이소프로필실란(화합물 37), 및
2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-(클로로메틸)-1,3-티아졸(화합물 39).
본 발명에 따른 대표적인 화합물의 구조는 하기 표 1a 내지 표 1c에 나타내었다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로는 아스파라긴산염, 글루콘산염, 염산염, p-톨루엔설폰산염 또는 구연산염 등과 같이 약제학적으로 허용가능한 산부가염 또는 피리딘염, 암모니아염 등과 같은 염기부가염, 그밖에도 화학식 1의 화합물이 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 또는 염기와의 염을 언급할 수 있다. 이들은 통상의 전환공정에 의하여 제조된다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 다음에 설명하는 바와 같은 방법에 따라 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 하기에 설명하는 것으로만 한정되는 것은 아니며, 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 선행문헌에 개시되어 있는 여러 가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있고 이러한 조합은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 범용화된 통상의 기술이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 다음과 같은 합성경로를 통해 합성하였으며, 이를 도식화하여 하기 반응식 1 내지 5에 나타내었다.
상기 반응식 1 내지 5에서
R2, R6, R7및 R8은 화학식 1의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
X 는 활성 이탈기를 나타내며,
Y 는 수소 또는 저급알킬을 나타내고,
D' 는 (a-3), (a-4), (a-5) 또는 (a-8)의 그룹을 나타내며,
PDC 는 피리디늄디크로메이트를 의미하고,
Tf2O 는 트리플레이트 무수물을 의미한다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 화합물의 간섬유화 억제 효과는 복강내 대식세포의 니트릭 옥사이드(Nitric Oxide) 생성억제 모델과 RAW 264.7 세포의 니트릭 옥사이드 생성 억제능 모델, 간성상세포의 증식능 억제 모델을 이용하여 조사하였다.
복강내 대식세포의 니트릭 옥사이드 생성에 대한 억제효능(참조: Mario Delgado et al., The Journal of Immunology 1999, 162: 4685-4696)은 시험관내 염증모델중 가장 일반적으로 사용되는 것으로서 다음과 같은 생체내 기전에 의거한다. 즉, 대식세포가 엔도톡신의 일종인 리포폴리사카라이드(Lipopolysaccha- ride)에 의해 자극을 받으면, 세포내 신호전달과정을 거쳐 핵내에서 니트릭 옥사이드를 합성하는 효소의 유전자 발현을 유도하게 된다. 이 유전자로부터 만들어진 니트릭 옥사이드 신테이즈(Nitric Oxide Synthase) 효소는 아르기닌(Arginin)을 기질로 하여 니트릭 옥사이드를 생성시킨다. 생성된 니트릭 옥사이드는 혈관 확장작용, 항균작용, 패혈증등의 다양한 작용을 나타내며 대식세포의 활성화 마커로서 이용된다. 또한, 시험관내 염증모델로서 랫드의 대식세포를 셀라인(cell line)화시킨 RAW 264.7 세포주를 사용하여 항염증 효능측정을 병행하였다. RAW 264.7 세포주 역시 복강내 대식세포와 동일한 과정을 거쳐 니트릭 옥사이드를 생성하며, 대식세포 활성화의 마커로 이용된다.
한편, 본 발명에서는 시험관내 간섬유화 억제효능 모델로서 간성상세포의 증식능억제 실험을 수행하였다. 간성상세포는 간내에서 다양한 원인에 의해 활성화되어 근섬유(Myofibroblast)로 전환된 후, 콜라겐등의 각종 세포외 결체단백질(Extracellular matrix)을 합성하여 세포외로 분비한다. 간성상세포의 증식은 근섬유(Myofibroblast)로 전환되는 과정에 필수적이므로 이 과정의 차단을 통해 콜라겐을 합성하는 근섬유(Myofibroblast)로의 전환을 억제하고, 이에 따라 간섬유화를 억제할 수 있게 된다. 본 발명에서는 간성상세포의 증식억제능을 확인하기 위한 지표로서 가장 널리 사용되는 브로모 디옥시 유리딘(Bromo deoxy- uridine)을 발색반응 기질(Substrate)로 이용하였다. 본 발명에 따른 화합물의 항염증작용 및 간섬유화 억제작용은 하기 수학식 1 및 2에 의거하여 계산하였다(참조: Annette Lexa et al., Planta Medica, 1989, 55: 127-132).
상기 수학식 1에서
A 는 시험화합물 및 엔도톡신을 둘다 처리한 군의 NO 생성량을 나타내고,
B 는 비처리군의 NO 생성량을 나타내며,
C 는 엔도톡신만을 처리한 군의 NO 생성량을 나타낸다.
상기 수학식 2에서
대조군은 화합물로 처리하지 않은 군이다.
실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 우수한 항염증효과와 간성상세포의 증식 억제효과를 가지고 있는 것으로 나타났다(생물학적 실험예 1 및 2 참조).
본 발명에 따른 치료제 조성물은 임상학적으로 투여시에 약제학적으로 허용되는 불활성담체와 화학식 1의 화합물을 배합하여 경구 또는 비경구 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약제학적 제제로 제형화시켜 투여할 수 있다.
이러한 목적으로 적합하게 사용할 수 있는 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질중의 어느 하나 또는 그 이상일 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적당한 고체 또는 액체 담체의 구체적인 예로는 유당, 전분, 만니톨, 면실유 등을 언급할 수 있다.
간 섬유화 억제 및/또는 치료 목적으로 사용됨에 있어서 본 발명의 약제학적 조성물은 활성화합물을 기준으로 하여 초기에는 하루에 체중 킬로그람당 0.01 내지 10mg의 투여량이 바람직하다. 그러나, 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있으며 특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 본 분야의 전문가에게 공지되어 있는 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 적은 투약량으로부터 시작하여 점차로 증가시킨다. 필요에 따라 하루 총 투약량을 몇회로 나누어 하루동안 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것이며, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-설파닐에탄-1-온(화합물 1)의 합성
1-(벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일)-2-아세틸티오에탄-1-온(500㎎,2.1mmol)을 테트라하이드로푸란/암모니아수(28%)(1/1, v/v, 5㎖)에 녹인 후 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트(10㎖)와 포화중조수(10㎖)를 가한 후 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 포화시트르산으로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 농축된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 표제화합물(0.391g, 수율 95%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) : δ1.55(s, 1H), 4.10(s, 2H), 6.00(s, 2H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.55(d, 1H)
실시예 2: 1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-메틸티오에탄-1-온(화합물 2)의 합성
실시예 1에서 수득한 1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-설파닐에탄-1-온 (100㎎, 0.51mmol)을 아세톤(5㎖)에 녹인 후 포타슘카보네이트(140㎎, 1.02mmol)와 요오도메탄(145mg, 1.02mmol)을 가하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응액을 규조토에 통과시켜 여과한 후 농축시켰다. 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/5, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체의 표제화합물(64mg, 수율 60%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ2.45(s, 3H), 4.05(s, 2H), 6.01(s, 2H), 6.87(d, J=8.1Hz, 1H), 7.38(s,1H), 7.58(d,1H)
실시예 3: 1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-페닐티오에탄-1-온(화합물 3)의 합성
3',4'-(메틸렌디옥시)-아세토페논(300㎎, 1.83mmol)을 카본디설파이드(10㎖)에 약간 가열하면서 녹이고, 여기에 브롬(0.188㎖, 3.66mmol)을 서서히 적가하면 발열하면서 반응이 진행되었다. 브롬을 모두 적가한 후 1시간동안 교반하였다. 반응액을 포화 소듐바이설파이트 용액으로 세척하고 포화식염수로 세척한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축시켰다. 이렇게 하여 수득된 연한 노란색 고체의 1-(벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일)-2-브로모에탄-1-온과 1-(벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일)-2,2-디브로모에탄-1-온의 혼합물을 아세톤(10㎖)에 녹이고 포타슘카보네이트(506mg, 3.66mmol)와 티오페놀(0.38ml, 3.66mmol)을 가한다음 5시간동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 규조토를 통과시켜 여과하고 농축한 다음 얻어진 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/7, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 표제화합물(373mg, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.55(s, 2H), 6.01(s, 2H), 6.88(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25(m, 5H), 7.37(1H), 7.56(d, 1H)
실시예 4: 2-(2,5-티아졸릴티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온(화합물 4)의 합성
3',4'-(메틸렌디옥시)-아세토페논(600㎎, 3.66mmol), 브롬(0.376㎖, 7.32 mmol), 포타슘카보네이트(1.01g, 7.32mmol) 및 2-머캅토티아졸린(0.873mg, 7.32mmol)을 실시예 3에서와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 2-(2,5-티아졸리닐티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온(566㎎, 수율 55%)을 수득하였다. 수득된 2-(2,5-티아졸리닐티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온(566mg, 2.01mmol)을 벤젠(30㎖)에 용해시킨 후, 망간옥사이드 (5.24g, 60.3mmol)를 넣고 3시간동안 환류교반한 다음 규조토를 통과시켜 여과하고 농축시켰다. 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/5, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 표제화합물(332mg, 수율 59%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.51(s, 2H), 5.99(s, 2H), 6.83(d, J=8.0Hz, 1H), 7.18(d, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 7.80(d, 1H)
실시예 5: 2-(2-피리딜티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온(화합물 5)의 합성
3',4'-(메틸렌디옥시)-아세토페논(400㎎, 2.44mmol), 브롬(0.25㎖, 4.88 mmol), 포타슘카보네이트(0.67g, 4.88mmol) 및 2-머캅토피리딘(0.542g, 4.88 mmol)을 실시예 3에서와 동일한 방법으로 반응시켜 연한 노란색 고체상의 표제화합물(413㎎, 수율 62%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.54(s, 2H), 5.98(s, 2H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.44-7.71(m, 4H), 8.64(m, 1H)
실시예 6: (2,5-티아졸릴)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄-1-올(화합물 9)의 합성
2-브로모티아졸(910㎎, 5.50mmol)을 건조된 디에틸에테르(3㎖)에 용해시키고 -78℃에서 n-부틸리튬(0.22㎖, 2.47M in hexane)을 서서히 적가한 후 동온도에서 30분간 교반하였다. 디에틸에테르(2㎖)에 피페론알(830㎎, 5.50mmol)을 용해시킨 용액을 서서히 적가하고 동온도에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합액에 암모늄클로라이드 수용액(10㎖)을 가하여 반응을 종결시킨 후 유기층을 분리하고 수층은 디에틸에테르(5㎖x2)로 추출하였다. 수득된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 표제화합물(1.18g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 5.88(s, 2H), 6.71(d, J=8.5Hz, 1H), 6.85(m, 2H), 7.21(d, J=3.3Hz, 1H), 7.56(d, J=3.3Hz, 1H)
융점 : 80.1-82℃
실시예 7: 2,5-티아졸릴-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-케톤(화합물 7)의 합성
실시예 6에서 수득한 (2,5-티아졸릴)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄-1-올(505㎎, 2.25mmol)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고 여기에 피리디늄디크로메이트(1.2g, 3.19mmol)와 규조토(1.5g)를 넣은 후 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 농축한 다음, 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/4, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 표제화합물(331mg, 수율 66%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.05(s, 2H), 6.91(d, J=8.3Hz, 1H), 7.66(d, J=3.2Hz, 1H), 7.97(d, J=1.7Hz, 1H), 8.04(d, J=3.1Hz, 1H), 8.30(dd, J=8.3Hz, 1.7Hz, 1H)
융점: 127-130℃
실시예 8: 1-(2,5-티아졸릴)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-올(화합물 10)의 합성
실시예 7에서 수득한 2,5-티아졸릴-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-케톤(200㎎, 0.86mmol)을 건조된 디에틸에테르(10㎖)에 용해시키고 메틸마그네슘브로마이드 (1.0㎖, 3.0M in ether)를 실온에서 서서히 가한 다음 20분동안 교반하였다. 반응액에 암모늄클로라이드 수용액(10㎖)을 가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 디에틸에테르(10㎖x2)로 추출한 다음 얻어진 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/3, v/v)로 정제하여 연한 노란색 고체상의 표제화합물(165㎎, 수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.00(s, 3H), 3.41(s, 1H), 5.92(s, 2H), 6.75(d, J=8.1Hz, 1H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.25(d, J=3.4Hz, 1H), 7.69(d, J=3.3Hz, 1H)
융점: 151.5-153℃
실시예 9: 2-(1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-비닐)-1,3-티아졸(화합물 8)의 합성
실시예 8에서 수득한 1-(2,5-티아졸릴)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-올(910㎎, 3.65mmol)을 디클로로메탄(30㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(3.56㎖, 25.6mmol)과 메탄술포닐클로라이드(0.99㎖, 12.78mmol)를 넣은 다음 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응액에 5% 중조수(30㎖)를 가하고 유기층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(30㎖x2)으로 추출하고 얻어진 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 농축잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/5, v/v)로 정제하여 연한 노란색 오일상의 표제화합물(700㎎, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 5.49(d, J=0.5Hz, 1H), 5.97(s, 2H), 5.98(d, J=0.7Hz, 1H), 6.80(dd, J=7.8Hz, 0.5Hz, 1H), 6.94(m, 2H), 7.29(d, J=3.3Hz, 1H), 7.81(d, J=3.3Hz, 1H)
실시예 10: (2,5-티아졸릴)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에톡시메탄 (화합물 11) 및 2-(벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메틸)-1,3-티아졸(화합물 13)의 합성
(2,5-티아졸릴)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄-1-올(423㎎,1.80mmol)을 디클로로메탄/피리딘(5/1, v/v, 10㎖)에 용해시킨 후 아세트산무수물(0.169 ㎖, 3.60mmol)을 가하고 실온에서 2시간동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 농축 잔류물을 디에틸에테르(20㎖)에 녹이고 1N-염산, 포화중조수 순으로 세척한 다음 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 농축 잔류물을 에탄올(20㎖)에 용해시키고 팔라듐하이드록사이드(50㎎, 20% Pd on carbon)을 가한 다음, 수소분위기(1기압)하에서 80℃로 가열하면서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 규조토를 통과시켜 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산 =1/5, v/v)로 정제하여 연한 노란색 오일상의 표제화합물(305㎎, 수율 78%, 화합물 13/화합물 11=5/1, w/w)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.26(t, J=7.0Hz, 3H), 3.55-3.62(m, 2H), 4.23(s, 2H), 5.56(s, 1H), 5.90(s, 2H), 5.91(m, 1H), 6.75(s, 1H), 6.75-6.77(m, 2H), 6.75-6.77(m, 1H), 6.92-6.90(m, 2H), 7.17(d, J=3.2Hz, 1H), 7.26(d, J=3.2Hz, 1H), 7.67(d, J=3.2Hz, 1H), 7.68(d, J=3.2Hz, 1H)
실시예 11: (하이드록시이미노)(2,5-티아졸릴)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄(화합물 14)의 합성
실시예 7에서 수득한 2,5-티아졸릴-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-케톤(200㎎, 0.86mmol)을 메탄올/물(10/1, v/v, 5㎖)에 용해시킨 후 하이드록실아민 하이드로클로라이드(600㎎, 8.60mmol)를 가하고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 절반부피 정도로 농축시킨 다음 차가운 물(10㎖)을 가하여 생성된 아이보리색 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 감압하에 건조시켜 아이보리색 고체상의 표제화합물(181㎎, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.06(s, 2H), 6.94(d, J=8.0Hz, 1H), 7.70(d, J=3.2Hz, 1H), 8.01(d, J=1.7Hz, 1H), 8.07(d, J=3.2Hz, 1H), 8.33(d, J=8.1Hz, 1H), 9.80(bs, 1H)
실시예 12: 1-아자-2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-1-메톡시-3-페닐티오-1-프로펜(화합물 15)의 합성
실시예 3에서 수득한 1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-페닐티오에탄-1-온 (250㎎, 0.92mmol)과 메톡실아민 하이드로클로라이드(768㎎, 9.20mmol)를 실시예 11에서와 동일한 방법으로 반응시켜 아이보리색 고체상의 표제화합물(227㎎, 수율 82%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.02(s, 3H), 6.05(s, 2H), 6.92(d, J=8.0Hz, 1H), 7.69(d, J=3.1Hz, 1H), 8.00(d, J=1.5Hz, 1H), 8.02(d, J=3.1Hz, 1H), 8.32(d, J=8.0Hz, 1H)
실시예 13: (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일-트리이소프로필실란(화합물 37)의 합성
(하이드록시이미노)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄(100㎎, 0.61mmol)을 디클로로메탄(3㎖)에 용해시키고, 0℃에서 4% 락스(NaOCl, 100㎎, 0.67mmol)와 트리에틸아민(1방울)을 넣은 후 1분간 교반하였다. 여기에 트리이소프로필실릴아세틸렌(0.138㎖, 0.67mmol)을 넣은 후 동온도에서 1시간동안 강하게 교반한 다음 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 디에틸에테르(15㎖)를 넣고 2시간동안 방치한 후 포화식염수를 가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 디에틸에테르 (10㎖x2)로 추출한 다음 얻어진 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 농축시켰다. 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/ n-헥산=1/5, v/v)로 정제하여 오일상의 표제화합물(118㎎, 수율 56%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.04(d, J=6.7Hz, 18H), 1.29-1.40(m, 3H), 5.97(s, 2H), 6.67(s, 1H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27-7.35(m, 2H)
실시예 14: 메틸-3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일카복실레이트(화합물 31)의 합성
(하이드록시이미노)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄(100㎎,0.61mmol), 4% 락스(100㎎, 0.67mmol), 트리에틸아민(1방울) 및 메틸프로피올레이트(0.060㎖, 0.67mmol)를 실시예 13에서와 동일한 방법으로 반응시켜 상아색 고체상의 표제화합물(64㎎, 수율 42%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 3.81(s, 3H), 6.00(s, 2H), 6.01(s, 1H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25-7.34(m, 2H)
융점: 109-112℃
실시예 15: (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)메탄-1-올(화합물 28)의 합성
(하이드록시이미노)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄(100㎎,0.61mmol), 4% 락스(100㎎, 0.67mmol), 트리에틸아민(1방울) 및 프로파질알콜(0.039㎖, 0.67 mmol)을 실시예 13에서와 동일한 방법으로 반응시켜 상아색 고체상의 표제화합물 (62㎎, 수율 46%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 4.75(s, 2H), 5.98(s, 3H), 6.43(s, 1H), 6.82(d, J=8.1Hz, 1H), 7.17-7.24(m, 2H)
융점: 77.5-79.5℃
실시예 16: 5-(3-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 18)의 합성
5-브로모-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(0.3g, 1.5mmol)을 테트라하이드로푸란(3㎖)에 용해시킨 후, 마그네슘(50㎎, 2.1mmol)을 테트라하이드로푸란(2㎖)에 녹인 용액을 적가하여 1시간동안 환류교반하고 실온으로 냉각시켰다. 트리-n-부틸보레이트(0.345g, 1.5mmol)를 테트라하이드로푸란/디에틸에테르(1㎖/1㎖)에 녹여 -78℃에서 20분에 걸쳐 적가한 다음 동온도에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 승온시켜 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물에 10% 염산(6㎖)을 가하여 10분간 교반하고 유기층을 분리한 후, 수층을 디에틸에테르(20㎖x2)로 추출하였다. 얻어진 유기층을 1M-NaOH(10㎖)로 추출하고 10% 염산으로 산성화하여(pH=1-2) 연한 핑크색 고체상의 5-보레이트-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(0.187g, 수율 75%)을 수득하였다.
무수 디메틸포름아미드(3㎖)에 상기 수득된 5-보레이트-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(100㎎, 0.60mmol), 3-브로모피리딘(0.041㎖, 0.42mmol), 팔라듐아세테이트(5㎎, 0.02mmol), 트리페닐포스핀(10㎎, 0.04mmol) 및 트리에틸아민(0.15㎖, 1.05mmol)을 순서대로 넣은 후 질소분위기하에 100℃에서 3시간동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고 농축 잔류물을 디클로로메탄(5㎖)에 녹인 다음 10% NaOH(5㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/1, v/v)로 정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(42㎎, 수율 50%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 5.98(s, 2H), 6.85-7.03(m, 3H), 7.28(dd, J=8.2Hz, 4.8Hz, 1H), 7.72-7.77(m, 1H), 8.51(dd, J=4.8Hz, 1.5Hz, 1H), 8.74(d, J=1.9Hz, 1H)
융점: 91.0-92.4℃
실시예 17: 5-(4-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 19)의 합성
5-보레이트-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(100㎎, 0.60mmol), 4-브로모피리딘 (0.041㎖, 0.42mmol), 팔라듐아세테이트(5㎎, 0.02mmol), 트리페닐포스핀(10㎎, 0.04mmol) 및 트리에틸아민(0.15㎖, 1.05mmol)을 실시예 16에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(72㎎, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 5.98(s, 2H), 6.85(d, J=8.0Hz, 1H), 7.07- 7.12(m, 2H), 7.38-7.42(m, 2H), 8.53-8.59(m, 2H)
융점: 98.5-100.5℃
실시예 18: 5-(1-나프틸)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(화합물 24)의 합성
5-보레이트-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란(100㎎, 0.60mmol), 1-브로모나프탈렌 (0.087㎎, 0.42mmol), 팔라듐아세테이트(5㎎, 0.02mmol), 트리페닐포스핀(10㎎, 0.04mmol) 및 트리에틸아민(0.15㎖, 1.05mmol)을 실시예 16에서와 동일한 방법으로 반응시켜 흰색 고체상의 표제화합물(90㎎, 수율 86%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 6.06(s, 2H), 6.94(d, J=8.7Hz, 1H), 7.18- 7.22(m, 2H), 7.47-7.51(m, 2H), 7.65-7.70(m, 1H), 7.84-7.95(m, 4H)
실시예 19: 2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-(클로로메틸)-1,3-티아졸(화합물 39)의 합성
(하이드록시이미노)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄(1.11g, 6.72mmol)과 트리에틸아민(1.42g, 14.1mmol)을 디클로로메탄(20㎖)에 녹인 다음 -78℃에서 트리플레이트 무수물(1.9g, 6.72mmol)을 15분에 걸쳐 적가하고 서서히 실온으로 승온시켰다. 반응액을 물(30㎖), 포화식염수로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축시켰다. 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/7, v/v)로 정제하여 흰색 고체상의 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일카보니트릴(970㎎, 수율 98%)을 수득하였다.
수득된 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일카보니트릴(0.3g, 2.04mmol)과 티오아세트아미드(0.153g, 2.02mmol)를 10% 염산-디메틸포름아미드(20㎖)에 용해시키고 100℃에서 하루밤동안 교반한 다음 김압하에서 농축시켰다. 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/5, v/v)로 정제하여 노란색 고체상의 아미노-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄-1-티온(0.213g, 수율 59%)을 수득하였다.
수득한 아미노-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄-1-티온(0.2g, 1.10mmol)을 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 여기에 1,3-디클로로-2-프로파논(0.17g, 1.20mmol)을 넣은 후 2시간동안 환류교반하였다. 반응액을 감압하에 농축시키고 농축 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출제: 에틸아세테이트/n-헥산=1/5, v/v)로 정제하여 노란색 고체상의 표제화합물(0.167g, 수율 60%)을 수득하였다.
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 4.70(s, 2H), 6.00(s, 2H), 6.83(d, J=7.8Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.41-7.45(m, 2H)
융점: 106.3-108℃
실시예 20: 2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-에톡시-1,3-티아졸(화합물 41)의 합성
아미노-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄-1-티온(0.2g, 1.10mmol)과 에틸클로로아세테이트(0.147g, 1.20mmol)를 실시예 19에서와 동일한 방법으로 반응시켜 노란색 고체상의 표제화합물(0.151g, 수율 55%)을 수득하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.48(t, J=7.0Hz, 3H), 4.15(q, J=7.1Hz, 2H), 5.99(s, 2H), 6.81(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39-7.45(m, 2H)
제형예 1 : 정제
유효성분 5.0 ㎎
락토오스 BP 150.0 ㎎
전분 BP 30.0 ㎎
예비젤라틴화 옥수수 전분 BP 15.0 ㎎
스테아르산 마그네슘 1.0 ㎎
유효성분을 체질한 다음, 락토오스, 전분 및 예비젤라틴화 옥수수 전분과 혼합하였다. 여기에 적합한 용적의 정제수를 첨가하고 분말로 과립화시켰다. 과립을 건조시킨 후 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압착하여 정제를 제조하였다.
제형예 2 : 캡슐제
유효성분 5.0 ㎎
전분 1500 100.0 ㎎
스테아르산마그네슘 BP 1.0 ㎎
유효성분을 체질하고 부형제와 혼합한 다음, 젤라틴 캡슐중에 충진하여 캡슐을 제조하였다.
제형예 3 : 주사제
유효성분 100 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 유효성분을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하였다. 이어서 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 철저히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5㎖ 타입 1 앰플중에 충진시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 이어서 120℃로 15분이상 오토클리브시켜 살균함으로써 주사제를 제조하였다.
생물학적 실험예 1: 복강내 대식세포 및 RAW 264.7 세포주에 의한 Nitric Oxide생성에 대한 억제효과
공지의 방법(참조: Doina Ganea, The Journal of Immunology 1999, 162: 4685-4696; Rajesh Patel et al., The Journal of Immunology, 1999, 162: 4191-4197)에 따라 본 발명에 따른 화합물의 항 염증효과를 확인하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
A. 시험 동물
실험에 사용된 마우스(ICR, 수컷, 체중 20-25g)는 온도 22±2℃, 상대습도 60±5%의 환경하에 두었으며, 12시간 간격으로 명암을 바꿔주면서 사료와 물은 마음껏 섭취하도록 하였다.
B. 시험 세포
위와 같은 환경하에 사육된 마우스를 에테르로 마취시키고 배양완충액을 마우스의 복강내에 주입하여 충분히 마사지한 후, 복강내 대식세포를 수거하였다. 수거한 세포를 RPMI 배양액(10% FCS함유)에 현탁시킨 후 96-웰 플레이트 배양접시에 분주하였다. 또한, RAW 264.7세포는 한국 세포주 은행(KCLB)에서 분양(기탁번호: KCLB-40071)받아 사용전까지 액체질소에 보관하였다가 사용할 때에 녹여서 수회 세척하여 보관용액을 제거한 뒤, RPMI 배양액(10% FCS함유)에 현탁시키고 96-웰 플레이트 배양접시에 분주하였다.
C. 약물처리
본 발명에 따른 화합물을 용제 DMSO에 녹이고 최종농도가 하기 표에 기재된 수치로 되게끔 배양액에 첨가하며, 이때 DMSO의 최종농도는 0.5% 이하가 되도록 하였다. 약물 처리후 95% 공기, 5% CO2, 37℃의 배양기내에서 24시간동안 배양하였다.
D. 니트릭 옥사이드(NO) 생성량 분석
배양한 세포의 상등액을 일정부분 취하여 그리스(Griess)반응을 수행하였다. 즉, 세포상등액 100㎕와 그리스(Griess) 시약 100㎕를 혼합한 다음 차광상태의 실온에서 10분간 반응시키고 반응종결후 ELISA Reader(기기명: THERMOmax microplate reader, Molecular Devices, U.S.A)를 이용하여 흡광도를 측정하였다. 니트라이트(NO2)를 사용하여 검량선을 작성한 뒤, 이 검량선으로부터 생성된 니트릭 옥사이드의 양을 외삽법으로 역산하였다. 각 군별 측정치에 대한 통계학적 유의성은 스튜던트 t-검정법(Student`s t-test)으로 검정하였으며, P 값이 5% 미만인 경우에는 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였다.
주요 화합물의 복강내 대식세포와 RAW 264.7 세포주의 니트릭 옥사이드 생성량에 대한 영향은 하기 표 2 및 3에 요약하여 나타내었다.
복강내 대식세포의 니트릭 옥사이드 생성량에 대한 억제효과
투여 화합물 투여농도(μM) 니트릭 옥사이드 생성 억제효과(%)
화합물 18 200 52
20 12
2 5
화합물 19 200 94
20 26
2 16
화합물 28 100 54
50 44
25 31
화합물 37 100 99
50 80
25 35
화합물 38 100 65
50 49
25 42
화합물 39 50 53
5 13
0.5 8
RAW 264.7 세포주의 니트릭 옥사이드 생성량에 대한 억제효과
투여 화합물 투여농도(μM) 니트릭 옥사이드 생성 억제효과(%)
화합물 1 50 99
16.7 99
5.6 65
1.9 9
화합물 7 20 10
16.7 4
5.6 2
화합물 8 50 46
16.7 32
5.6 22
생물학적 실험예 2: 간성상세포의 증식능에 대한 억제효과
공지의 방법(참조: Thomas Knittel et al., J Hepatology 1997, 27: 1067-1080)에 따라 본 발명에 따른 화합물의 간섬유화 억제작용을 확인하기 위하여 간성상세포의 증식에 대한 억제능을 실험하였으며, 그 과정을 간단히 기술하면 다음과 같다.
A. 시험동물
실험에 사용한 랫드(SD, 수컷, 체중 180∼200g)는 온도 22±2℃, 상대습도 60±5%의 환경하에 두었으며, 12시간 간격으로 명암을 바꿔주면서 사료와 물은 마음껏 섭취하도록 하였다.
B. 간성상세포의 분리
상기 조건하에 일주일간 순화시킨 후, 에테르 마취하에 공지의 콜라겐 관류법(참조: Pierre Bedossa et al., Hepatology 1994, 19 : 1262-1271)으로 랫드의 간으로부터 간성상세포를 분리하였다. 분리한 간성상세포를 DMEM 배양액(10% FCS 함유)에 현탁시켜 96-웰 플레이트 배양접시에 분주한 후, 95% 공기, 5% CO2, 37℃ 조건의 배양기내에서 배양하여 본 시험에 사용하였다.
C. 약물의 처리
본 발명에 따른 화합물을 용제 DMSO에 녹이고 최종농도가 하기 표에 기재된 수치로 되게끔 배양액에 첨가하며, 이때 DMSO의 최종농도는 0.5% 이하가 되도록 하였다. 약물 처리후 95% 공기, 5% CO2, 37℃의 배양기내에서 48시간동안 배양하였다.
D. 세포증식능의 측정
세포배양 진행중에 증식능의 측정 기질로서 사용되는 브로모 디옥시 유리딘(Bromodeoxyuridine, BrdU)를 배양 24시간째 첨가하고 24시간을 더 배양한 후 공지 방법(참조: Thomas Knittel et al., J Hepatology 1997, 27 : 1067-1080)에 따라 증식능을 측정하였다. 각 군별 측정치에 대한 통계학적 유의성은 스튜던트 t-검정법(Student`s t-test)으로 검정하였으며, P 값이 5% 미만인 경우에는 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였다. 주요 화합물의 간성상세포의 증식능에 대한 억제효과를 표 4에 요약하여 나타내었다.
간성상세포의 증식능에 대한 영향
투여화합물 투여농도(μM) 세포증식 억제능(%)
화합물 1 50 86
16.7 81
5.6 51
1.9 30
0.6 20
화합물 8 50 33
16.7 14
화합물 18 200 66
100 38
50 23
화합물 19 200 71
100 27
50 5
화합물 34 50 70
25 60
12.5 62
5 42
0.5 18
화합물 37 100 65
50 41
화합물 39 50 85
25 49
12.5 24
화합물 41 50 62
5 53
0.5 20

Claims (8)

  1. 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 하기 화학식 1의 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유함을 특징으로 하는 간 섬유화 억제제 조성물:
    [화학식 1]
    상기식에서, D는 에틸티오, 아세틸티오 또는 하이드록시에틸티오를 나타내거나, 하기 (a-1) 내지 (a-8)중에서 선택된 어느 하나의 구조를 갖는 치환기를 나타내며:
    여기에서,
    R1, R1', R3및 R3'는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 카복시를 나타내거나, R1및 R1'또는 R3및 R3'가 각각 함께 옥소, 저급알킬리덴, 저급알콕시이미노 또는 하이드록시이미노를 나타내고,
    R2는 수소원자, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 아릴, 또는 아르저급알킬을 나타내거나, 질소, 산소 및 황원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 아릴 및 아르저급알킬은 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록시 및 카복시로 구성된 그룹에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있고, 헤테로아릴은 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 카복시 및 저급알콕시카보닐로 구성된 그룹에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있으며,
    R4, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 저급알콕시, 하이드록시카보닐, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카바모일, 저급알케닐카바모일, 저급알킬리덴카바모일 또는 트리(저급알킬)실릴을 나타내거나, 할로겐, 하이드록시 또는 저급알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬 또는 아릴을 나타내거나, 1개 이상의 질소를 환원자로서 함유하며 하이드록시 및 카복시중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 5내지 6원 헤테로아릴을 나타내고,
    R5는 수소원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알카노일아미노, 카복시 또는 저급알콕시카보닐를 나타낸다.
  2. 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 제1항에 정의된 화학식 1의 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유함을 특징으로 하는 간성상세포의 증식 억제제 조성물.
  3. 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 제1항에 정의된 화학식 1의 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유함을 특징으로 하는 대식세포에 의한 간염증유발 억제제 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, 불활성 담체가 유당, 전분, 만니톨 및 면실유 중에서 선택된 1종 이상인 조성물.
  5. 하기 화학식 1의 벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    D는 에틸티오, 아세틸티오 또는 하이드록시에틸티오를 나타내거나, 하기 (a-1) 내지 (a-8)중에서 선택된 어느 하나의 구조를 갖는 치환기를 나타내며:
    여기에서,
    R1, R1', R3및 R3'는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시 또는 카복시를 나타내거나, R1및 R1'또는 R3및 R3'가 각각 함께 옥소, 저급알킬리덴, 저급알콕시이미노 또는 하이드록시이미노를 나타내고,
    R2는 수소원자, 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 아릴, 또는 아르저급알킬을 나타내거나, 질소, 산소 및 황원자로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 함유하는 5 내지 6원 헤테로아릴을 나타내며, 여기에서 아릴 및 아르저급알킬은 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, 하이드록시 및 카복시로 구성된 그룹에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있고, 헤테로아릴은 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 카복시 및 저급알콕시카보닐로 구성된 그룹에서 선택된 치환기(들)에 의해 치환될 수 있으며,
    R4, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 저급알콕시, 하이드록시카보닐, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카바모일, 저급알케닐카바모일, 저급알킬리덴카바모일 또는 트리(저급알킬)실릴을 나타내거나, 할로겐, 하이드록시 또는 저급알콕시에 의해 치환되거나 비치환된 저급알킬 또는 아릴을 나타내거나, 1개 이상의 질소를 환원자로서 함유하며 하이드록시 및 카복시중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 5내지 6원 헤테로아릴을 나타내고,
    R5는 수소원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알카노일아미노, 카복시 또는 저급알콕시카보닐를 나타내며,
    단, i) D 가 치환기 (a-4)인 경우, R5는 메톡시가 아니고, ii) D 가 치환기 (a-6)인 경우, R6또는 R7은 페닐이 아니며, iii) D 가 치환기 (a-7)인 경우, R8은 메틸이 아니다.
  6. 제5항에 있어서, R1및 R1'는 각각 독립적으로 수소원자, 하이드록시, 메틸, 에톡시 또는 카복시이거나, 함께 옥소, 메틸리덴, 하이드록시이미노, 메톡시이미노 또는 에톡시이미노이며, R2는 수소원자, 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n- 또는 i-부틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 페닐, 벤질, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,4-디브로모페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 4-카복시페닐, 4-시아노페닐이거나, 할로게노메틸, 할로게노에틸, 하이드록시, 카복시, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리미딜 또는 옥사졸릴이고, R3및 R3'는 상기 R1및 R1'에 대한 정의와 동일하며, R4는 수소원자 또는 에톡시이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시 또는 메톡시로 치환되거나 비치환된 메틸, 에틸 또는 부틸이거나, 하이드록시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 이소프로필카바모일, 메틸리덴카바모일, 에틸리덴카바모일, 이소프로필리덴카바모일, 트리메틸실란, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 페닐, 할로게노페닐이거나, 하이드록시 또는 카복시에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피롤리딜이고, R5는 수소원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 아미노, 아세틸아미노, 카복시, 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이며, (a-3)에서 R5는 피리딘환의 2-, 3- 또는 4-번 위치에 치환되고, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 상기 R4에 대한 정의와 동일한 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-설파닐에탄-1-온,
    1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-메틸티오에탄-1-온,
    1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-페닐티오에탄-1-온,
    2-(2,5-티아졸릴티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온,
    2-(2-피리딜티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온,
    1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-피리미딘-2-일티오에탄-1-온,
    2,5-티아졸릴-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-케톤,
    2-(1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-비닐)-1,3-티아졸,
    (2,5-티아졸릴)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄-1-올,
    1-(2,5-티아졸릴)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-올,
    (2,5-티아졸릴)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에톡시메탄,
    2-(2,5-티아졸릴)-2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-아세트산,
    2-(벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메틸)-1,3-티아졸,
    (하이드록시이미노)(2,5-티아졸릴)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-메탄,
    1-아자-2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-1-메톡시-3-페닐티오-1-프로펜,
    3-(2-피리딜티오)-1-아자-2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-1-메톡시-1-프로펜,
    5-(2-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란,
    5-(3-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란,
    5-(4-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란,
    5-(피라진-2-일)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란,
    N-(2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-페닐)에탄아미드,
    5-(2-니트로페닐)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란,
    2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-벤젠카보니트릴,
    5-(1-나프틸)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란,
    5-(2-나프틸)-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란,
    5-(5-메틸이속사졸-3-일)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란,
    5-(5-부틸이속사졸-3-일)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란,
    (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)메탄-1-올,
    (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)메톡시메탄,
    1-(3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)에탄-1-올,
    메틸-3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일카복실레이트,
    에틸-3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일카복실레이트,
    에틸-3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-4-일카복실레이트,
    (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)-트리메틸실란,
    (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-메틸이속사졸-5-일)-트리메틸실란,
    (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-5-메틸이속사졸-4-일)-트리메틸실란,
    (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)-트리이소프로필실란,
    5-(5-(브로모메틸)이속사졸-3-일)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란,
    2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-(클로로메틸)-1,3-티아졸,
    2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-페닐-1,3-티아졸,
    2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-에톡시-1,3-티아졸, 및
    2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-4-(4-브로모페닐)-1,3-티아졸중에서 선택된 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-설파닐에탄-1-온, 1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-메틸티오에탄-1-온, 1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-페닐티오에탄-1-온, 2-(2,5-티아졸릴티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온, 2-(2-피리딜티오)-1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-에탄-1-온, 1-벤조 [3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-2-피리미딘-2-일티오에탄-1-온, 2,5-티아졸릴-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-케톤, 2-(1-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-비닐)-1,3-티아졸, 5-(3-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란, 5-(4-피리딜)벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란, (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)-트리메틸실란, (3-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란-5-일-이속사졸-5-일)-트리이소프로필실란, 및 2-벤조[3,4-d]1,3-디옥솔란 -5-일-4-(클로로메틸)-1,3-티아졸중에서 선택된 화합물.
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