KR20010022413A

KR20010022413A - Ｖｌａ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 벤질화합물

Info

Publication number: KR20010022413A
Application number: KR1020007000993A
Authority: KR
Inventors: 토셋유진디.; 셈코크리스토퍼엠.; 플라이쓰마이클에이.; 롬바르도루이스존; 콘라디안드레이더블유.; 그랑프란신에스.; 드레쎈대런비.; 대픈마이클에스.
Original assignee: 진 엠. 듀발; 엘란 파마슈티칼스, 인크.; 이곤 이 버그; 아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
Priority date: 1997-07-31
Filing date: 1998-07-31
Publication date: 2001-03-15
Also published as: NO20000414D0; IL133635A0; WO1999006436A1; EP1001975A1; BR9811573A; HUP0002680A2; NO20000414L; AU8585198A; HUP0002680A3; CN1265675A; CA2291473A1; JP2001512138A; PL338510A1

Abstract

본 발명에는 VLA-4에 결합하는 화합물이 기재되어 있다. 또한, 이들 특정 화합물은 백혈구 부착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 방지한다. 이러한 화합물은 사람과 같은 포유동물에서의 염증성 질환, 예를 들면, 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이 및 심근 허혈의 치료에 유용한다. 또한, 당해 화합물은 다발성 경화증과 같은 염증성 뇌 질환을 치료하기 위해 투여할 수도 있다.

Description

ＶＬＡ-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 벤질 화합물{Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4}

발명의 배경

발명의 분야

본 발명은 백혈구 부착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 화합물에 관한 것이다.

참조 문헌

다음의 공보, 특허 및 특허원이 윗첨자 숫자로서 본 명세서에서 인용된다:

¹헴러(Hemler)와 다카다(Takada)의 유럽 특허공보 제330,506호(공고일: 1989.8.30.)

²Elices, et al., Cell, 60:577-584(1990)

³Springer, Nature, 346:425-434(1990)

⁴Osborn, Cell, 62:3-6(1990)

⁵Vedder, et al., Surgery, 106:509(1989)

⁶Pretolani, et al., J. Exp. Med., 180:795(1994)

⁷Abraham, et al., J. Clin. Invest., 93:776(1994)

⁸Mulligan, et al., J. Immunology, 150:2407(1993)

⁹Cybulsky, et al., Science, 251:788(1991)

¹⁰Li, et al., Arterioscler. Thromb., 13:197(1993)

¹¹Sasseville, et al., Am. J. Path., 144:27(1994)

¹²Yang, et al., Proc. Nat. Acad. Science (USA), 90:10494(1993)

¹³Burkly et al., Diabetes, 43:529(1994)

¹⁴Baron, et al., J. Clin. Invest., 93:1700(1994)

¹⁵Hamann, et al., J. Immunology, 152:3238(1994)

¹⁶Yednock, et al., Nature, 356:63(1992)

¹⁷Baron, et al., J. Exp. Med., 177:57(1993)

¹⁸van Dinther-Janssen, et al., J. Immunology, 147:4207(1991)

¹⁹van Dinther-Janssen, et al., Annals. Rheumatic Dis., 52:672(1993)

²⁰Elices, et al., J. Clin. Invest., 93:405(1994)

²¹Postigo, et al., J. Clin. Invest., 89:1445(1991)

²²Paul, et al., Transpl. Proceed., 25:813(1993)

²³Okahara, et al., Can. Res., 54:3233(1994)

²⁴Paavonen, et al., Int. J. Can., 58:298(1994)

²⁵Schadendorf, et al., J. Path., 170:429(1993)

²⁶Bao, et al., Diff., 52:239(1993)

²⁷Lauri, et al., British J. Cancer, 68:862(1993)

²⁸Kawaguchi, et al., Japanese J. Cancer Res., 83:1304(1992)

²⁹고간(Kogan) 등의 미국 특허 제5,510,332호(1996.4.23.)

³⁰국제공개공보 제WO 96/01644호

상기한 공보, 특허 및 특허원 모두는, 각각의 개별적인 공보, 특허 및 특허원이 구체적 및 개별적으로 이들의 전문이 참조 문헌으로서 인용되는 경우, 동일한 정도로 이들은 본 명세서에서 전문이 참조 문헌으로서 인용된다.

기술 설명

헴러와 다카다¹가 먼저 확인한 VLA-4[α₄β₁인테그린(integrin) 및 CD49d/CD29라고도 함]은 2개의 소단위인 α쇄 및 β쇄를 각각 포함하는, 세포 표면 수용체의 β₁인테그린 족의 한 구성원이다. VLA-4는 α₄쇄 및 β₁쇄를 포함한다. 모두 동일한 β₁쇄를 공유하고 각각 별개의 α쇄를 갖는, 9개 이상의 β₁인테그린이 존재한다. 이러한 9개 수용체 모두는 피브로넥틴, 라미닌 및 콜라겐과 같은 다양한 세포 매트릭스 분자의 상이한 상보체와 결합한다. VLA-4는, 예를 들면, 피브로넥틴과 결합한다. VLA-4는 내피 세포 및 다른 세포에 의해 발현되는 비매트릭스 분자와도 결합하는 β₁인테그린 중에서도 유일하다. 이러한 비매트릭스 분자에는 배양물에서 사이토킨 활성화된 사람의 제대 정맥 내피 세포에서 발현되는 VCAM-1을 포함한다. VLA-4의 별개의 에피토프(epitope)는 피브로넥틴의 원인이 되고, VCAM-1 결합 활성 및 각각의 활성은 독립적으로 억제되는 것으로 나타난다².

VLA-4와 다른 세포 표면 수용체에 의해 매개되는 세포내 부착은 다수의 염증성 반응과 관련있다. 상처 부위 또는 다른 염증성 자극 부위에서, 활성화된 혈관 내피 세포는 백혈구에 부착하는 분자를 발현시킨다. 내피 세포에 대한 백혈구 부착의 작용기작은, 부분적으로 백혈구의 세포 표면 수용체가 내피 세포의 상응하는 세포 표면 분자를 인지하고 결합함을 포함한다. 일단 결합하면, 백혈구는 혈관벽을 통해 이동하여 상처 부위로 들어가서 감염과 싸우는 화학적 매개체를 방출시킨다. 면역계의 부착 수용체의 경우는, 예를 들면, 스프링거(Springer³) 및 오스본(Osborn⁴)을 참조한다.

실험적 자가면역 뇌척수염(EAE), 다발성 경화증(MS) 및 수막염과 같은 염증성 뇌 질환은 내피/백혈구 부착 작용기작이 또한 건강한 뇌 조직을 파괴시키는 중추 신경계 질환의 예들이다. 다수의 백혈구는 상기한 염증성 질환이 있는 피검체에서 혈액뇌관문(BBB)을 통해 이동한다. 백혈구는 감소된 뇌 전도와 마비를 일으키는 광범위한 뇌 손상을 유발시키는 독성 매개체를 방출시킨다.

다른 기관계에서, 또한, 조직 손상은 백혈구의 이동 또는 활성화를 생성하는 부착 작용기작을 통해서 발생한다. 예를 들면, 심장 조직에 대한 심근 허혈이 일어난 후의 초기 손상이 여전히 추가 손상을 유발시키는, 백혈구의 손상된 세포로의 유입에 의해서도 복잡해질 수 있음을 나타낸다[참조: Vedder et al.⁵]. 부착 작용기작에 의해 매개되는 다른 염증성 질환은, 예를 들면, 천식^6-8, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증^9-10, AIDS 치매¹¹, 당뇨병^12-14(급성 소아 당뇨병 포함), 염증성 장 질환¹⁵(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증^16-17, 류마티스성 관절염^18-21, 조직 이식²², 종양 전이^23-28, 수막염, 뇌염, 졸증 및 기타 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 급성 백혈구 매개된 폐 손상을 포함한다.

위의 관점에서는, VLA-4를 함유하는 생물학적 샘플에서 VLA-4의 수준을 측정하기 위한 검정은, 예를 들면, VLA-4 매개된 질환을 진단하는 데 유용하다. 또한, 백혈구 부착에 대한 이해가 이렇게 진보되었음에도 불구하고, 당해 기술은 염증성 뇌 질환 및 다른 염증성 질환^29,30의 치료에서의 부착 억제제의 용도를 단지 최근에 다루었다. 본 발명은 이러한 필요성과 다른 필요성을 다루고 있다.

발명의 개요

본 발명은 VLA-4에 결합하는 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 샘플에서의 VLA-4의 존재를 분석하는 데 사용될 수 있고, VLA-4에 의해 매개되는 세포내 부착(예: VLA-4에 대한 VCAM-1의 결합)을 억제하는 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 다음 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염인 본 발명의 화합물은 약 15μM 미만의 IC₅₀으로 표현되는 VLA-4에 대한 결합 친화성을 갖는다.

위의 화학식 I에서,

R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²및 R³은 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R³에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 포화 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 단 일치환되는 경우, 당해 포화 헤테로사이클릭 그룹에서 치환체는 카복실이 아니며,

R⁵는 -(CH₂)_n-아릴 및 -(CH₂)_n-헤테로아릴(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

Q는 -C(X)NR⁷-(여기서, R⁷은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며,

단 R¹이 2,4,6-트리메틸페닐이고, R²및 R³은 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 피롤리디닐 환을 형성하며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁵는 벤질이 아니고,

R¹이 p-메틸페닐이고, R²및 R³이 펜턴트 질소원자 및 탄소원자와 함께 D-프롤린으로부터 유도된 피롤리디닐 환을 형성하며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁵는 D-페닐알라닌으로부터 유도된 벤질이 아니다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 생체내에서 위의 화학식 Ⅰ의 화합물로 전환되는(예: 가수분해, 대사 등) 프로드럭(prodrug)으로서도 제공된다. 이러한 양태의 바람직한 예로는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 카복실산을 생체내에서 카복실산(이의 염을 포함)으로 전환되는 그룹으로 개질시키는 것이다. 특히 바람직한 양태에서, 이러한 프로드럭은 화학식 IA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 나타낸다.

위의 화학식 IA에서,

R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R⁶은 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH)_PCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 위에서 정의한 바와 같다), -OCH₂NR⁹R¹⁰[여기서, R⁹는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R¹⁰은 수소 및 -CH₂COOR¹¹(여기서, R¹¹은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO₂Z(여기서, Z는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

Q는 -C(X)NR⁷-(여기서, R⁷은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고,

단 A: R¹이 4-메틸페닐이고, R²및 R³이 질소원자 및 탄소원자와 함께 피롤리딘-2-일 환을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -NH(CH₂)₂CO₂Et 또는 -(1R,2S,5R)-(-)-메틸 에스테르가 아니고,

B: R¹이 4-메틸페닐이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 D-프롤린으로부터 유도된 3-β-페닐-환을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -OCH₂CH₃이 아니며,

C: R¹이 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 피롤리딘-2-일 환을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -OCH₃이 아니고,

D: R¹이 4-메틸페닐이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 피롤리딘-2-일 환을 형성하며, R⁵가 D-벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -OCH₂CH₃이 아니며,

E: R¹이 4-메틸페닐이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 5,5-디메틸-1,1-디옥소-티아프롤릴 환을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -OC(CH₃)₃이 아니고,

F: R¹이 4-메틸페닐이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 D-프롤린으로부터 피롤리딘-2-일 환을 형성하며, R⁵가 D-페닐알라닌으로부터 유도된 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -OCH₃이 아니며,

G: R¹이 n-부틸이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 피롤리딘-2-일 환을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -O-벤질이 아니다.

바람직하게는, 위의 화학식 I 및 화학식 IA의 화합물에서, R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R¹은 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH₃C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-t-부틸페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH₃SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H₂NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일, 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

하나의 바람직한 양태에 있어서, R²및 R³은 R²치환체에 결합되어 있는 질소원자 및 R³치환체에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 환에 갖는 4 내지 6개의 환 원자의 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하는데, 당해 환은 임의로 플루오로, 메틸, 하이드록시, 아미노, 페닐, 티오페닐 및 티오벤질로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나, 사이클로헥실 환과 같은 다른 포화 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬 환에 용융되어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 환에 갖는 환 원자 10 내지 14개의 용융된 환을 제공할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 환은 티아졸리디닐(예: L-티아졸리딘-4-일), 피페리디닐(예: L-피페리딘-2-일), 피페리지닐(예: L-피페리진-2-일), 티오모르폴리닐(예: L-티오모르폴린-3-일), 피롤리디닐(예: L-피롤리딘-2-일); 4-하이드록시피롤리디닐[예: 4-α-(또는 β-)하이드록시-L-피롤리딘-2-일], 4-플루오로피롤리디닐[예:4-α-(또는 β-)플루오로-L-피롤리딘-2-일], 3-페닐피롤리디닐[예: 3-α-(또는 β-)페닐-L-피롤리딘-2-일], 3-티오페닐피롤리디닐[예: 3-α-(또는 β-)티오페닐-L-피롤리딘-2-일], 4-아미노피롤리디닐[예: 4-α-(또는 β-)아미노-L-피롤리딘-2-일], 3-메톡시피롤리디닐[예: 3-α-(또는 β-)메톡시-L-피롤리딘-2-일], 4,4-디메톡시피롤리딘-2-일과 같은 치환된 피롤리디닐; 4-N-Cbz-피페리진-2-일과 같은 치환된 피페리지닐; 5,5-디메틸티아졸리딘-4-일과 같은 치환된 티아졸리디닐; 1,1-디옥소-티아졸리디닐(예: L-1,1-디옥소-티아졸리딘-4-일), 치환된 1,1-디옥소-티아졸리디닐(예: L-1,1-디옥소-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일), 1,1-디옥소티오모르폴리닐(예: L-1,1-디옥소-티오모르폴린-3-일) 등을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 환은 R²및 R³이 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R³에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 아제티딘 환을 형성하는 환을 포함하지 않는다.

Q는 -C(O)NH- 또는 -C(S)NH-이 바람직하다.

R⁵는 다음 그룹의 치환체에 의해 모두 가능한 이성체로부터 선택되는 것이 바람직하다: 벤질, 펜에틸, -CH₂-(3-인돌릴), -CH₂-(1-나프틸), -CH₂-(2-나프틸), -CH₂(2-티에틸), -CH₂-(3-피리딜), -CH₂-(5-이미다졸릴), -CH₂-3-(1,2,4-트리아졸릴), -CH₂-(2-티아졸릴) 등.

화학식 IA의 화합물에서, R⁶은 2,4-디옥소-테트라하이드로푸란-3-일(3,4-엔올), 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH₂, 벤질옥시, -NHCH₂COOH, -NHCH₂CH₂COOH, -NH-아다만틸, -NHCH₂CH₂COOCH₂CH₃, -NHSO₂-p-CH₃-ψ, -NHOR⁸(여기서, R⁸은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-숙신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH₂-OC(O)C(CH₃)₃, -O(CH₂)zNHC(O)W(여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, R"는 수소 또는 -CH₂C(O)OCH₂CH₃이다)가 바람직하다.

위의 화학식 I 및 화학식 IA의 범주내에서 바람직한 화합물은 다음 예를 포함한다:

N-(메탄설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(N-메틸)페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-피페콜리닐-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-D-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D,L-호모페닐알라닌, N-(4-클로로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(1-나프탈렌설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(2-나프탈렌설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-t-부틸벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-플루오로)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(n-부탄설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌, N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(2-카복시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-L-페닐알라닌, N-(3,5-디클로로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(3,4-디클로로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-(3-페닐)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(1-나프틸)-L-알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(2-나프틸)-L-알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(2-티에닐)-L-알라닌, N-(이소프로판설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(3-피리딜)-L-알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-페닐티오)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-(4-벤질티오)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-히스티딘, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-아미노)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌아미드, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-메톡시아미드, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-벤질옥시아미드, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-(톨루엔-4-설포닐)아미드, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌-β-알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌-N-하이드로시아미드, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닐-(N-벤조일)글리신 에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-플루오로)프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르, N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3-페닐)프롤릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-메톡시)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌(1S,2R,5S)-(+)-메틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 2-(니코틴아미도)에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 2-(1-메틸피리디늄-3-아미도)에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 콜레스테릴 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 2-(1-메틸-1,4-디하이드로피리디닐-3-아미도)에틸 에스테르, N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(2-페닐에탄설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-티오메톡시이미다틸벤젠-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-[4-(N-메틸티오아미도)벤젠설포닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D,L-β-(1,2,4-트리아졸-3-일)알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린-D,L-β-(티아졸-2-일)알라닌, N-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤젠설포닐]-L-프로릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-피롤리딘-2-일-티오카보닐-L-페닐알라닌, N-(4-티오카바모일벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸-1,1-디옥소)티아프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린-L-페닐알라닌 t-부틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-피롤리딘-2-일-티오카보닐-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5-옥소)프롤릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5-옥소)프롤릴-L-페닐알라닌; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라, 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급 부틸 에스테르 및 3급 부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 다른 에스테르로 치환되는, 위에서 인용한 임의의 에스테르 화합물.

또한, 본 발명은 당해 화합물이 VLA-4에 결합하는 조건하에 상기한 화학식 Ⅰ 또는 ⅠA의 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에서 VLA-4를 결합시키는 방법을 제공한다.

위의 화학식 Ⅰ 및 화학식 ⅠA의 특정한 화합물은 생체내에서 VLA-4 매개된 염증을 감소시키는 데에도 유용하다.

또한, 본 발명은 R³및 R⁵가 L-아미노산 또는 기타 유사한 형태의 출발 물질로부터 유도된 것을 제외한, 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한 라세미 화합물을 사용할 수 있다.

약제학적 조성물은 VLA-4 매개된 질환 상태를 치료하는 데 사용할 수 있다. 상기한 질환 상태에는, 예를 들면, 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 소아 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 졸증 및 기타 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 급성 백혈구 매개된 폐 손상이 포함된다.

따라서, 본 발명은 또한 환자에게 상기한 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 환자에서 VLA-4 매개된 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

화학식 I 및 화학식 IA의 바람직한 화합물은 아래 표 Ⅰ에 나타낸 것을 포함한다.

위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 백혈구 부착, 특히 VLA-4에 의해 매개되는 백혈구 부착을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 그러나, 추가로 본 발명을 상세하게 기술하기 전에, 우선 하기 용어를 정의한다.

정의

본원에서 사용한 "알킬"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 6의 알킬 그룹이다. 이러한 용어는 메틸, t-부틸, n-헵틸 및 옥틸 등과 같은 그룹으로 예시된다.

"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -0S(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노 및 디알킬아미노, 모노 및 디(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디아릴아미노, 이치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노 및 디헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노 및 디헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알킬 그룹, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알킬/치환된 알킬 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹이다.

"알콕시"는, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, s-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시 등을 포함하는, 그룹 "알킬-O"이다.

"치환된 알콕시"는 그룹 "치환된 알킬-O-"이다.

"아실"은 그룹 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 치환된 사이클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로사이클릭-C(O)- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)-(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.

"아실아미노"는 그룹 -C(O)NRR[여기서, 각각의 R은 독립적으로, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)을 형성한다]이다.

"티오카보닐아미노"는 그룹 -C(S)NRR[여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)을 형성한다]이다.

"아실옥시"는 그룹 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 사이클로알킬-C(O)O-, 치환된 사이클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로사이클릭-C(O)O- 및 치환된 헤테로사이클릭-C(O)O-(여기서, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.

"알케닐"은 알케닐 불포화 위치가 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개인 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이다.

"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -0S(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노 및 디알킬아미노, 모노 및 디(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노 및 디헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노 및 디헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알케닐 그룹 또는 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알킬/치환된 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알케닐 그룹을 나타낸다.

"알키닐"은 알키닐 불포화 위치가 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개인 탄소수 2 내지 10, 보다 바람직하게는 3 내지 6의 알키닐 그룹이다.

"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -0S(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노 및 디알킬아미노, 모노 및 디(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노 및 디헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노 및 디헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민, 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 또는 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는 알키닐 그룹이다.

"아미디노"는 그룹이고, 용어 "알킬아미디노"는 1 내지 3개의 알킬 그룹(예:)을 갖는 화합물이다.

"티오아미디노"는 그룹(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)이다.

"아미노아실"은 그룹 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)사이클로알킬, -NRC(O)치환된 사이클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로사이클릭 및 -NRC(O)치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.

"아미노카보닐옥시"는 그룹 -NRC(O)O-알킬, -NRC(O)O-치환된 알킬, -NRC(O)O-알케닐. -NRC(O)O-치환된 알케닐, -NRC(O)O-알키닐, -NRC(O)O-치환된 알키닐, -NRC(O)O-사이클로알킬, -NRC(O)O-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)O-아릴, -NRC(O)O-치환된 아릴, -NRC(O)O-헤테로아릴, -NRC(O)O-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)O-헤테로사이클릭 및 -NRC(O)O-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.

"옥시카보닐아미노"는 그룹 -OC(O)NH₂, -OC(O)NRR, -OC(O)NR-알킬, -OC(O)NR-치환된 알킬, -OC(O)NR-알케닐, -OC(O)NR-치환된 알케닐, -OC(O)NR-알키닐, -OC(O)NR-치환된 알키닐, -OC(O)NR-사이클로알킬, -OC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -OC(O)NR-아릴, -OC(O)NR-치환된 아릴, -OC(O)NR-헤테로아릴, -OC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -OC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -OC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.

"옥시티오카보닐아미노"는 그룹 -OC(S)NH₂, -OC(S)NRR, -OC(S)NR-알킬, -OC(S)NR-치환된 알킬, OC(S)NR-알케닐, OC(S)NR-치환된 알케닐, OC(S)NR-알키닐, OC(S)NR-치환된 알키닐, OC(S)NR-사이클로알킬, OC(S)NR-치환된 사이클로알킬, OC(S)NR-아릴, OC(S)NR-치환된 아릴, OC(S)NR-헤테로아릴, OC(S)NR-치환된 헤테로아릴, OC(S)NR-헤테로사이클릭 및 OC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다)이다.

"아미노카보닐아미노"는 그룹 -NRC(O)NRR, -NRC(O)NR-알킬, -NRC(O)NR-치환된 알킬, -NRC(O)NR-알케닐, -NRC(O)NR-치환된 알케닐, -NRC(O)NR-알키닐, -NRC(O)NR-치환된 알키닐, -NRC(O)NR-아릴, -NRC(O)NR-치환된 아릴, -NRC(O)NR-사이클로알킬, -NRC(O)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(O)NR-헤테로아릴, -NRC(O)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(O)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(O)NR-치환된 헤테로사이클릭[여기서, R은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 아미노 그룹 중의 하나는 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다.

"아미노티오카보닐아미노"는 그룹 -NRC(S)NRR, -NRC(S)NR-알킬, -NRC(S)NR-치환된 알킬, -NRC(S)NR-알케닐, -NRC(S)NR-치환된 알케닐, -NRC(S)NR-알키닐, -NRC(S)NR-치환된 알키닐, -NRC(S)NR-아릴, -NRC(S)NR-치환된 아릴, -NRC(S)NR-사이클로알킬, -NRC(S)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(S)NR-헤테로아릴, -NRC(S)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(S)NR-헤테로사이클릭, 및 -NRC(S)NR-치환된 헤테로사이클릭[여기서, R은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 각각의 R은 질소원자와 결합하여 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성하며, 아미노 그룹 중의 하나는 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)에 의해 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다.

"아릴" 또는 "Ar"은 단일 환(예: 페닐) 또는 다중 축합 환(예: 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 탄소수 6 내지 14의 불포환된 방향족 카보사이클릭 그룹이고, 이 때, 축합 환[예: 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7일 등]은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.

"치환된 아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아크릴옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실 사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂치환된 알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-치환된 사이클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OSO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, NRS(O)₂-치환된 알킬, NRS(O)₂-아릴, NRS(O)₂-치환된 아릴, NRS(O)₂-헤테로아릴, NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, NRS(O)₂-헤테로사이클릭, NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, NRS(O)₂-NR-알킬, NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, NRS(O)₂-NR-아릴, NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭 및 NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노 및 디알킬아미노, 모노 및 디(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노 및 디헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민 및 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단되는 치환된 아릴에서 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 아릴 그룹이다.

"아릴옥시"는, 예를 들면, 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는, 그룹 아릴-O-이다.

"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O-그룹이다.

"아릴옥시아릴"은 그룹 아릴-O-아릴이다.

"치환된 아릴옥시아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아크릴옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-치환된 사이클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -S(O)₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭 및 -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노 및 디알킬아미노, 모노 및 디(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디아릴아미노, 일치환 및 이치환된 아릴아미노, 모노 및 디헤테로아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노 및 디헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민 및 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단된 치환된 아릴에서 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 아릴 환 하나 또는 둘 다가 치환되거나 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 아릴옥시아릴 그룹이다.

"사이클로알킬"은, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등을 포함하는 단일 사이클릭 환을 갖는 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알킬 그룹이다. 이러한 정의에서 다중환 알킬 그룹(예: 아다만타닐 등)은 제외된다.

"사이클로알케닐"은 단일 또는 다중 불포화되었지만 방향족이 아닌 탄소수 3 내지 8의 사이클릭 알케닐 그룹이다.

"치환된 사이클로알킬"과 "치환된 사이크로알케닐"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실-치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂치환된 헤테로사이클릭, -OS(O)₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, NRS(O)₂-치환된 알킬, NRS(O)₂-아릴, NRS(O)₂-치환된 아릴, NRS(O)₂-헤테로아릴, NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, NRS(O)₂-헤테로사이클릭, NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, NRS(O)₂-NR-알킬, NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, NRS(O)₂-NR-아릴, NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭 및 NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노 및 디알킬아미노, 모노 및 디(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노 및 디헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민 및 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 및 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐 치환된 알키닐 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체를 갖는, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹 및 사이클로알케닐 그룹이다.

"사이클로알콕시"는 -O-사이클로알킬 그룹이다.

"치환된 사이클로알콕시"는 -O-치환된 사이클로알킬 그룹이다.

"구아니디노"는 그룹 -NRC(=NR)NRR, -NRC(=NR)NR-알킬, -NRC(=NR)NR-치환된 알킬, -NRC(=NR)NR-알케닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NR-알키닐, -NRC(=NR)NR-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NR-아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 아릴, -NRC(=NR)NR-사이클로알킬, -NRC(=NR)NR-치환된 사이클로알킬, -NRC(=NR)NR-헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NR-헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NR-치환된 헤테로사이클릭[여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬이고, 아미노 그룹 중의 하나는 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단되며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다.

"구아니디노설폰"은 그룹 -NRC(=NR)NRSO₂-알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-알케닐, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 알케닐, -NRC(=NR)NRSO₂-알키닐, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 알키닐, -NRC(=NR)NRSO₂-아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 사이클로알킬, -NRC(=NR)NRSO₂-헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 헤테로아릴, -NRC(=NR)NRSO₂-헤테로사이클릭 및 -NRC(=NR)NRSO₂-치환된 헤테로사이클릭[여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 및 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭은 위에서 정의한 바와 같다]이다.

"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.

"헤테로아릴"은 탄소수가 2 내지 10이며 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 환에 갖는 방향족 카복사이클릭 그룹이다. 이러한 헤테로아릴 그룹은 단일 환(예: 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 환(예: 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 인돌릴 및 푸릴을 포함한다.

"치환된 헤테로아릴"은 하이드록시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아크릴옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카보닐옥시, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 카복실, 카복실알킬, 카복실-치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실-치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실-치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실-치환된 헤테로사이클릭, 카복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-치환된 사이클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로사이클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OSO₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, NRS(O)₂-치환된 알킬, NRS(O)₂-아릴, NRS(O)₂-치환된 아릴, NRS(O)₂-헤테로아릴, NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, NRS(O)₂-헤테로사이클릭, NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, NRS(O)₂-NR-알킬, NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, NRS(O)₂-NR-아릴, NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭 및 NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노 및 디알킬아미노, 모노 및 디(치환된 알킬)아미노, 모노 및 디아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노 및 디헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민 및 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단된 치환된 아릴에서 아미노 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 헤테로아릴 그룹이다.

"헤테로아릴옥시"는 그룹 -O-헤테로아릴이고, "치환된 헤테로아릴옥시"는 그룹 -O 치환된 헤테로아릴이다.

"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 탄소수가 1 내지 10이며 환 내에 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로 원자가 1 내지 4개이며, 용융된 환 시스템에서 하나 이상의 환이 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있는 포화되거나 불포화된 그룹이다.

"포화된 헤테로사이클릭"은 환(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화, 질소 대 질소 불포화 등)에서 불포화가 없는 단일 또는 다중 축합된 환의 헤테로사이클이다.

"불포화된 헤테로사이클릭"은 환(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화, 질소 대 질소 불포화 등)에서 불포화된 단일 또는 다중 축합된 환의 비방향족 헤테로사이클이다.

"치환된 헤테로사이클릭"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 티오카보닐아미노, 아실옥시, 아미노, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노아실, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴옥시아릴, 치환된 아릴옥시아릴, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 카복실, 카복실알킬, 카복실 치환된 알킬, 카복실-사이클로알킬, 카복실 치환된 사이클로알킬, 카복실아릴, 카복실 치환된 아릴, 카복실헤테로아릴, 카복실 치환된 헤테로아릴, 카복실헤테로사이클릭, 카복실 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오사이클로알킬, 치환된 티오사이클로알킬, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오헤테로사이클릭, 치환된 티오헤테로사이클릭, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 치환된 헤테로사이클릴옥시, 옥시카보닐아미노, 옥시티오카보닐아미노, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로사이클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, -OSO₂-NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, NRS(O)₂-치환된 알킬, NRS(O)₂-아릴, NRS(O)₂-치환된 아릴, NRS(O)₂-헤테로아릴, NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, NRS(O)₂-헤테로사이클릭, NRS(O)₂-치환된 헤테로사이클릭, NRS(O)₂-NR-알킬, NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, NRS(O)₂-NR-아릴, NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, NRS(O)₂-NR-헤테로사이클릭 및 NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로사이클릭(여기서, R은 수소 또는 알킬이다), 모노 및 디알킬아미노, 모노 및 디(치환된 알킬), 모노 및 디아릴아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로아릴아미노, 모노 및 디헤테로사이클릭 아미노, 일치환 및 이치환된 헤테로사이클릭 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭으로부터 선택된 상이한 치환체를 갖는 비대칭 이치환된 아민 및 통상적인 차단 그룹(예: Boc, Cbz, 포르밀 등)으로 차단된 아미노 그룹을 갖는 치환된 알키닐 그룹 및 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-사이클로알킬, -SO₂-치환된 사이클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로사이클릭, -SO₂-치환된 헤테로사이클릭 및 -SO₂NRR(여기서, R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알키닐/치환된 알키닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체를 갖는 헤테로사이클 그룹이다.

헤테로사이클과 헤테로아릴의 예로 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소튀놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프텔리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

"포화 치환된 헤테로사이클릭"은 환(예: 탄소 대 탄소 불포화, 탄소 대 질소 불포화, 질소 대 질소 불포화 등)에서 불포화가 없는 단일 또는 다중 축합 환의 치환된 헤테로사이클이다.

"불포화 치환된 헤테로사이클릭"은 환(예: 탄소 대 찬소 불포화, 탄소 대 질소 불포화, 질소 대 질소 불포화 등)에서 불포화가 없는 단일 또는 다중 축합 환의 비방향족 치환된 헤테로사이클이다.

"헤테로사이클릴옥시"는 그룹 -O-헤테로사이클릭이고, "치환된 헤테로사이클릭옥시"는 그룹 -O-치환된 헤테로사이클릭이다.

"티올"은 그룹 -SH이다.

"티오알킬"은 그룹 -S-알킬이다.

"치환된 티오알킬"은 그룹 -S-치환된 알킬이다.

"티오사이클로알킬"은 그룹 -S-사이클로알킬이다.

"치환된 티오사이클로알킬"은 그룹 -S-치환된 사이클로알킬이다.

"티오아릴"은 그룹 -S-아릴이고, "치환된 티오아릴"은 그룹 -S-치환된 아릴이다.

"티오헤테로아릴"은 그룹 -S-헤테로아릴이고, "치환된 티오헤테로아릴"은 그룹 -S-치환된 헤테로아릴이다.

"티오헤테로사이클릭"은 그룹 -S-헤테로사이클릭이고, "치환된 티오헤테로사이클릭"은 그룹 -S-치환된 헤테로사이클릭이다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이고, 예를 들면, 단지, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하며, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물이 유기 관능기를 포함하는 경우, 유기산 또는 무기산의 염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등)을 포함한다.

화합물 제조

본 발명의 화합물은 다음의 일반적인 방법 및 공정을 사용하여 시판중인 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 통상적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 다른 공정 조건을 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 과정에 따라 당해 기술분야의 숙련가들이 정할 수 있다.

또한, 당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이, 특정 관능성 그룹에서 바람직하지 않은 반응이 일어나는 것을 방지하기 위해 통상의 보호 그룹이 필요할 수 있다. 다양한 관능성 그룹에 대한 적합한 보호 그룹 및 특정 관능성 그룹을 보호하고 탈보호하기에 적합한 조건은 당해 기술분야에 익해 공지되어 있다. 예를 들면, 다수의 보호 그룹은 본 명세서에 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: T. W. Greene and G. M. Wuts, Proctecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991]에 기재되어 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 따라서, 경우에 따라, 이러한 화합물은 순수한 입체이성체로서 (즉, 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체) 또는 입체이성체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 이러한 모든 입체이성체 (및 이것이 풍부한 혼합물)은 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 범주내에 포함된다. 순수한 입체이성체 (또는 이것이 풍부한 혼합물)는, 예를 들면, 당해 기술분야에 익히 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택성 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들면, 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해 시약 등을 사용하여 분리할 수 있다.

바람직한 합성 방법에서, 화학식 I 및 화학식 IA의 화합물은 먼저, 화학식 II의 아미노산을 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 커플링시켜 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 제공함으로써 제조한다.

R¹-SO₂-Cl

위의 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV에서,

R¹, R²및 R³은 화학식 I에서 정의한 바와 같고,

R⁴는 수소이다.

이러한 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 디클로로메탄 등)에서 화학식 II의 아미노산을 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 2당량의 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 수행된다. 일반적으로, 반응은 약 -70 내지 약 40℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간 동안 수행한다. 바람직하게는, 이러한 반응은 반응 동안 생성된 산을 제거하는 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응은 염기로서 수성 알칼리(예: 수산화나트륨 등)를 사용하여 쇼텐-바우만형(Schotten-Baumann-type) 조건하에 수행할 수 있다. 반응이 완결되면, 생성된 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 통상적인 방법으로 회수한다.

위의 반응에 사용된 화학식 II의 아미노산은 공지된 화합물로부터 공지된 화합물 또는 통상적인 합성 공정으로 제조된 화합물이다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 아미노산의 예는 L-프롤린, 트란스-4-하이드록시-L-프롤린, 시스-4-하이드록시-L-프롤린, 트란스-3-페닐-L-프롤린, 시스-3-페닐-L-프롤린, L-(2-메틸)프롤린, L-피페콜린산, L-인돌린-2-카복실산, L-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산, L-티아모르폴린-3-카복실산, 글리신, 2-t-부틸글리신, D,L-페닐글리신, L-알라닌, α-메틸알라닌, N-메틸-L-페닐알라닌, L-디페닐알라닌, 사코신, D,L-페닐사코신, L-아스파르트산 β-t-부틸 에스테르, L-글루탐산 γ-t-부틸 에스테르, L-(O)-벤질)세린, 1-아미노사이클로프로판카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로펜탄카복실산(사이클로루이신) 1-아미노사이클로헥산카복실산, L-세린 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 경우에 따라, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 화학식 II의 아미노산의 상응하는 카복실산 에스테르를 화학식 III의 설포닐 클로라이드와 함께 위의 반응에 사용할 수 있다. 통상적인 시약과 조건을 사용하여 에스테르 그룹을 카복실산으로 후속적으로 가수분해, 즉 메탄올/물과 같은 불활성 희석제에서 알칼리 금속 수산화물로 처리한 다음, 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 수득한다.

유사하게는, 위의 반응에 사용한 화학식 III의 설포닐 클로라이드는 공지된 화합물이거나 공지된 화합물로부터 통상적인 합성 과정으로 제조할 수 있는 화합물이다. 이러한 화합물은 전형적으로 삼염화인과 오염화인을 사용하는 상응하는 설폰산, 즉 화학식 R¹-SO₃H의 화합물(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다)로부터 제조된다. 일반적으로, 이러한 반응은 설폰산을 순수하거나 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 약 0 내지 약 80℃에서 약 1 내지 약 48시간 동안 삼염화인 및 오염화인 약 2 내지 약 5몰 당량과 접촉시켜 설포닐 클로라이드를 수득한다. 또한, 화학식 III의 통상적인 반응 조건하에 티올을 염소(Cl₂)와 물로 처리함으로써 상응하는 티올 화합물, 즉 화학식 R¹-SH(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다)을 제조할 수 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 설포닐 클로라이드의 예는, 메탄설포닐 클로라이드, 2-프로판설포닐 클로라이드, 1-부탄설포닐 클로라이드, 벤젠설포닐 클로라이드, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 2-나프탈렌설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, α-톨루엔설포닐 클로라이드, 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-아미디노벤젠설포닐 클로라이드, 4-t-부틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드, 2-카복시벤젠설포닐 클로라이드, 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드, 3,4-디메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 3,5-디트리플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드, 4-메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2-메톡시카보닐벤젠설포닐 클로라이드, 4-메틸아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 4-티오아미도벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드, 4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드, 2-페닐에탄설포닐 클로라이드, 2-티오펜설포닐 클로라이드, 5-클로로-2-티오펜설포닐 클로라이드, 2,5-디클로로-4-티오펜설포닐 클로라이드, 2-티아졸설포닐 클로라이드, 2-메틸-4-티아졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-이미다졸설포닐 클로라이드, 1-메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 5-클로로-1,3-디메틸-4-피라졸설포닐 클로라이드, 3-피리딘설포닐 클로라이드, 2-피리미딘설포닐 클로라이드 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 경우에 따라, 설포닐 플루오라이드, 설포닐 브로마이드 또는 설폰산 무수물은 위의 반응에서 설포닐 클로라이드 대신에 사용되어 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 형성할 수 있다.

그런 후, 화학식 IV의 중간체 N-설포닐 아미노산을 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제조한다.

위의 화학식 VI에서,

R⁵내지 R⁷는 화학식 I 및 화학식 IV에서 정의한 바와 같다.

이러한 커플링 반응은 카보디이미드, BOP 시약(벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등과 같은 전형적으로 익히 공지된 커플링 시약을 사용하여 수행한다. 적합한 카보디이미드는, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 등을 포함한다. 경우에 따라, 카보디이미드 커플링 시약의 중합체 지지된 형태는, 예를 들면, 문헌[참조: Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993)]에 기재된 화합물을 포함하여 사용될 수도 있다. 또한, 익히 공지된 커플링 촉진제(예: N-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등)는 커플링 반응을 촉진시키는데 사용할 수 있다.

이러한 커플링 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 속에서 N-설포닐아미노산을 커플링 시약 약 1 내지 약 2당량 및 화학식 VI의 1당량 이상, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.2당량과 접촉시켜 수행한다. 일반적으로, 이러한 반응은 약 0 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간 동안 수행한다. 반응이 완결되면, 화학식 I의 화합물은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 통상적인 방법으로 회수된다.

또한, 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산을 산 할라이드 및 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링된 산 할라이드로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VI의 산 할라이드는 통상적인 조건하에 화학식 VI의 화합물을 무기산 할라이드(예: 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인) 또는 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 접촉시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 순수하거나 불활성 용매(예: 디클로로메탄 또는 사염화탄소) 속에서 무기산 할라이드 또는 옥살릴 클로라이드 약 1 내지 5몰 당량 사용하여 약 0 내지 약 80℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 48시간 동안 수행한다. N,N-디메틸포름아미드와 같은 촉매를 이러한 반응에 사용할 수도 있다.

그런후, 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 속에서 화학식 IV의 N-설포닐 아미노산(IV)의 산 할라이드를 약 -70 내지 약 -40℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간 동안 화학식 VI의 아미노산 유도체의 약 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5당량과 접촉시킨다. 바람직하게는, 이러한 반응은 반응 동안 생성된 산을 소거하는 적합한 염기의 존재하에 수행된다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응은 수성 알칼리(예: 수산화나트륨 등)를 사용하여 쇼텐-바우만형 조건하에 수행할 수 있다. 반응이 완결되면, 화학식 I의 화합물은 중화, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 통상적인 방법으로 회수된다.

또한, 먼저, 화학식 VII의 디아미노산 유도체를 형성시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

위의 화학식 VII에서,

R²내지 R⁷은 위에서 정의한 바와 같다.

화학식 VII의 디아미노산 유도체는 통상적인 아미노산 커플링 기술 및 시약(예: 카보디이미드, BOP 시약 등)을 사용하여 화학식 II의 아미노산을 화학식 VI의 아미노산 유도체와 커플링시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 이어서, 화학식 VII의 디아미노산을 화학식 III의 설포닐 클로라이드 및 위에서 기재한 합성을 사용하여 설폰화시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

위의 반응에 사용된 화학식 VI의 아미노산 유도체는 공지된 화합물이거나 통상적인 합성 과정에 의해 공지된 화합물로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 예를 들면, 화학식 VI의 아미노산 유도체는 시판중인 디에틸 2-아세트아미도말로네이트[알드리히(Alrich), 미국 위스콘신주 밀워키]를 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드로 C-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 환류 에탄올에서 디에틸 2-아세트아미도말로네이트를 약 6 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 나트륨 에톡사이드와 1당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드로 처리함으로써 통상적으로 수행된다. 이 후, 생성된 C-알킬화 말로네이트를 탈아세틸화시킨 다음, 가수분해시키고, 환류하에 수성 염산에서 약 6 내지 약 12시간 동안 가열함으로써 탈카복실화시켜 전형적으로 염산 염으로서 아미노산을 수득한다.

위의 반응에 사용하기에 적합한 화학식 VI의 아미노산 유도체의 예는 L-트립토판 메틸 에스테르, L-페닐알라닌 메틸 에스테르, L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르, L-페닐알라닌 벤질 에스테르, L-페닐알라닌아미드, N-메틸-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, D,L-호모페닐알라닌 메틸 에스테르, β-(1-나프틸)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-나프틸)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-티에닐)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(3-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(4-피리딜)-L-알라닌 메틸 에스테르, β-(2-티아졸릴)-D,L-알라닌 메틸 에스테르, β-(1,2,4-티아졸-3-일)-D,L-알라닌 메틸 에스테르 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 물론, 경우에 따라, 위에 기재한 화합물 이외의 에스테르 또는 아미드가 사용될 수도 있다.

용이한 합성을 위해, 화학식 I의 화합물은 전형적으로 에스테르, 즉 R⁶이 알콕시 또는 치환된 알콕시 그룹 등으로서 제조된다. 경우에 따라, 에스테르 그룹은 통상적인 조건과 시약을 사용하여 가수분해시시켜 상응하는 카복실산을 제공할 수 있다. 전형적으로, 이러한 반응은 에스테르를 불활성 희석제(예: 메탄올 또는 메탄올과 물의 혼합물) 속에서 약 0 내지 약 24℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 12시간 동안 1당량 이상의 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리함으로써 수행한다. 또한, 벤질 에스테르는 팔라듐 촉매(예: 탄소상 팔라듐)를 사용하여 가수분해시켜 제거할 수 있다. 경우에 따라, 생성된 카복실산은, 위에서 기재한 통상적인 커플링 시약 및 조건을 사용하여 아민(예: β-알라닌 에틸 에스테르), 하이드록시아민(예: 하이드록시아민, N-하이드록시숙신이미드) 알콕시아민 및 치환된 알콕시아민(예: O-메틸하이드록실아민, O-벤질하이드록실아민) 등과 커플링시킬 수 있다.

당해 기술분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 치환체에 존재하는 다른 관능성 그룹은 익히 공지된 합성 과정을 사용하여 위에서 기재한 커플링 반응 전에 또는 후에 용이하게 개질시키거나 유도체화시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 치환체 이의 중간체에 존재하는 니트로 그룹은 팔라듐 촉매(예: 탄소상 팔라듐)의 존재하에 수소화시킴으로써 용이하게 환원시켜 상응하는 아미노 그룹을 제공할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 메탄올) 속에서 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 약 6 내지 약 24시간 동안 수행된다. R⁵치환체에서 니트로 그룹을 갖는 화합물은, 예를 들면, 위에서 기재한 커플링 반응에서 4-니트로페닐알라닌 유도체 등을 사용하여 제조할 수 있다.

유사하게는, 백금 촉매(예: 산화백금)의 존재하에 산성 희석제에서 피리딜 그룹을 수소화시켜 상응하는 피페리디닐 동족체를 제공할 수 있다. 일반적으로, 이러한 반응은 촉매의 존재하에 산성 희석제(예: 메탄올과 수성 염산의 혼합물) 속에서 약 20 내지 약 60psi, 바람직하게는 약 40psi의 압력 범위에서 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 약 2 내지 약 24시간 동안 피리딘 화합물을 수소로 처리함으로써 수행한다. 피리딜 그룹을 갖는 화합물은 위에서 기재한 커플링 반응에서, 예를 들면, β-(2-피리딜)-, β-(3-피리딜)- 또는 β-(4-피리딜)-L-알라닌 유도체를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다.

설명에 의하면, 1차 또는 2차 아미노 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물(R¹은 4-아미노페닐 그룹이다) 또는 이의 중간체는 통상적인 아실화 시약 및 조건을 사용하여 용이하게 N-아실화시켜 상응하는 아미드를 제공한다. 이러한 아실화 반응은 커플링제[예: 카보디이미드, BOP제(예: 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트) 등]의 존재하에 불활성 희석제(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등) 속에서 약 0 내지 약 37℃에서 약 4 내지 약 24시간 동안 아미노 화합물을 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 카복실산과 반응시켜 통상적으로 수행한다. 바람직하게는, 촉진제(예: N-하이드록시숙신이미드, 1-하이드록시벤조트리아졸 등)는 아실화 반응을 촉진시키는 데 사용된다. 이러한 반응에 사용하기에 적합한 카복실산의 예는 N-t-부틸옥시카보닐글리신, N-t-부틸옥시카보닐-L-페닐알라닌, N-t-부틸옥시카보닐-L-아스파르트산 벤질 에스테르, 벤조산, N-t-부틸옥시카보닐이소니페콘산, N-메틸이소니페콘산, N-t-부틸옥시카보닐니페콘산, N-t-부틸옥시카보닐-L-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 1차 또는 2차 아미노 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체는 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물을 사용하여 N-아실화시켜 상응하는 아미드를 형성한다. 이러한 반응은 불활성 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 약 -70 내지 약 40℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간 동안 아미노 화합물을 아실 할라이드 또는 카복실산 무수물 약 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량과 접촉시켜 전형적으로 수행한다. 경우에 따라, 아실화 촉매[예: 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘]는 아실 반응을 촉진시키는데 사용할 수 있다. 아실화 반응은 반응 동안 생성된 산을 포집하기 위해 적합한 염기의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 적합한 염기는, 예를 들면, 3급 아민(예; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등)을 포함한다. 또한, 반응은 수성 알칼리(예: 수산화나트륨 등)를 사용하여 쇼텐-바우만형 조건하에 수행할 수 있다.

이러한 반응에 사용하기에 적합한 아실 할라이드 및 카복실산 무수물의 예는 2-메틸프로피오닐 클로라이드, 트리메틸아세틸 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 2-브로모벤조일 클로라이드, 2-메틸벤조일 클로라이드, 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드, 이소니코티노일 클로라이드, 니코티노일 클로라이드, 피콜리노일 클로라이드, 아세트산 무수물, 숙신산 무수물 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. N,N-디메틸카바밀 클로라이드, N,N-디에틸카바밀 클로라이드와 같은 카바밀 클로라이드를 이러한 반응에 사용되어 우레아를 제공할 수 있다. 유사하게는, 디-t-부틸 디카보네이트와 같은 중산탄염을 사용하여 탄산염을 제공할 수 있다.

유사한 방법으로, 1차 또는 2차 아미노 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체는 설포닐 할라이드 또는 설폰산 무수물을 사용하여 N-설폰화시켜 설폰아미드를 형성한다. 이러한 반응에 적합한 설포닐 할라이드 및 설폰산 무수물은 메탄설포닐 클로라이드, 클로로메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게는, 디메틸설파모일 클로라이드와 같은 설파모일 클로라이드를 사용하여 설파미드(예: ＞N-SO₂-N＜)를 제공할 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체에 존재하는 1차 또는 2차 아미노 그룹을 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 반응시켜 각각 우레아 또는 티오우레아를 수득한다. 이러한 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 톨루엔 등) 속에서 약 24 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간 동안 아미노 화합물을 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.2당량의 이소시아네이트 또는 티오이소시아네이트와 접촉시켜 수행한다. 당해 반응에 사용되는 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 시판중이거나, 익히 공지된 합성 과정을 사용하여 시판중인 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트는 적합한 아민을 포스겐 또는 티오포스겐과 반응시켜 용이하게 제조한다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 이소시아네이트 및 티오이소시아네이트의 예는 에틸 이소시아네이트, n-프로필 이소시아네이트, 4-시아노페닐 이소시아네이트, 3-메톡시페닐 이소시아네이트, 2-페닐에틸 이소시아네이트, 메틸 티오이소시아네이트, 에틸 티오이소시아네이트, 2-페닐에틸 티오이소시아네이트, 3-페닐프로필 티오이소시아네이트, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필 티오이소시아네이트, 페닐 티오이소시아네이트, 벤질 티오이소시아네이트, 3-피리딜 티오이소시아네이트, 플루오레세인 이소티오시아네이트(이성체 I) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체가 1차 또는 2차 아미노 그룹을 포함하는 경우, 아미노 그룹은 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 환원적으로 알킬화시켜 2차 또는 3차 아미노 그룹을 형성한다. 이러한 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 메탄올, 테트라하이드로푸란, 이들의 혼합물 등) 속에서 약 0 내지 약 50℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 72시간 동안 아미노 화합물을 알데하이드 또는 케톤 1당량 이상, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.5당량 및 1당량 이상의 아미노 화합물계 금속 수산화물 환원제(예: 수소화시아노붕소나트륨)와 접촉시켜 수행한다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 알데하이드와 케톤은, 예를 들면, 벤즈알데하이드, 4-클로로벤즈알데하이드, 발레르알데하이드 등을 포함한다.

유사한 방법으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체가 하이드록실 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 경우, 하이드록실 그룹은 위의 커플링 반응 전에 또는 후에 추가로 개질시키거나 유도체화시켜, 예를 들면, 에테르, 카바메이트 등을 제공한다.

예를 들면, 하이드록실 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물(여기서, R¹은 4-하이드록시페닐 그룹이다) 또는 이의 유도체는 용이하게 O-알킬화되어 에테르를 형성한다. 이러한 O-알킬화 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 아세톤, 2-부탄온 등)에서 하이드록시 화합물을 적합한 알칼리 또는 알칼리 토금속 염기(예: 탄산칼륨)와 접촉시켜 하이드록실 그룹의 알칼리 또는 알칼리 토금속 염을 형성함으로써 수행한다. 이러한 염은 일반적으로 분리되지 않지만, 반응계내에서 1당량 이상의 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 또는 설포네이트(예: 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트)와 반응하여 에테르를 생성한다. 일반적으로, 당해 반응은 약 60 내지 약 150℃의 온도 범위에서 약 24 내지 약 72시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 알킬 클로라이드 또는 알킬 브로마이드가 당해 반응에 사용되는 경우, 촉매량의 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨을 반응 혼합물에 첨가한다.

당해 반응에 사용하기에 적합한 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드 및 설포네이트의 예는 t-부틸 브로모아세테이트, N-t-부틸 클로로아세트아미드, 1-브로모에틸벤젠, 에틸 α-브로모페닐아세테이트, 2-(N-에틸-N-페닐아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-에틸아미노)에틸 클로로라이드, 2-(N,N-디이소프로필아미노)에틸 클로라이드, 2-(N,N-디벤질아미노)에틸 클로라이드, 3-(N,N-에틸아미노)프로필 클로라이드, 3-(N-벤질-N-메틸아미노)프로필 클로라이드, N-(2-클로로에틸)모르폴린, 2-(헥사메틸렌이미노)에틸 클로라이드, 3-(N-메틸피페라진)프로필 클로라이드, 1-(3-클로로페닐)-4-(3-클로로프로필)피페라진, 2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘)에틸 클로라이드, N-t-부틸옥시카보닐-3-피페리딘메틸토실레이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체의 치환체에 존재하는 하이드록실 그룹은 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)을 사용하여 O-알킬화시킬 수 있다. 이러한 반응에서, 3-(N,N-디메틸아미노)-1-프로판올과 같은 알콜은 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란) 속에서 약 -10 내지 약 5℃의 온도 범위에서 약 0.25 내지 약 1시간 동안 약 1.0 내지 약 1.3당량의 트리페닐포스핀 및 약 1.0 내지 약 1.3당량의 디에틸 아조디카복실레이트와 반응시킨다. 이어서, 약 1.0 내지 약 1.3당량의 하이드록시 화합물을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 0 내지 약 30℃의 온도에서 약 2 내지 약 48시간 동안 교반하여 O-알킬화된 생성물을 제공한다.

유사한 방법으로, 아릴 하이드록시 그룹을 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체를 아릴 요오다이드와 반응시켜 디아릴 에테르를 제공한다. 일반적으로, 당해 반응은 불활성 희석제(예: 크실렌) 속에서 약 -25 내지 약 10℃의 온도에서 적합한 염기(예: 수산화나트륨)를 사용하여 하이드록실 그룹의 알칼리 금속 염을 형성시켜 수행한다. 이 후, 염을 약 10 내지 약 30℃의 온도 범위에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 약 1.1 내지 약 1.5당량의 구리 브로마이드 디메틸 설파이드 착물로 처리한 다음, 약 1.1 내지 약 1.5당량의 아릴 요오다이드(예: 나트륨 2-요오도벤조에이트 등)로 처리한다. 이 후, 반응을 약 70 내지 약 150℃의 온도로 약 2 내지 약 24시간 동안 가열하여 디아릴 에테르를 제공한다.

또한, 하이드록시 함유 화합물은 용이하게 유도체화되어 카바메이트를 형성할 수도 있다. 이러한 카바메이트를 제조하는 방법 중의 하나로, 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 속에서 약 -25 내지 약 0℃에서 약 0.5 내지 약 2.0시간 동안 화학식 I의 하이드록시 화합물 또는 이의 중간체를 약 1.0 내지 약 1.2당량의 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 접촉시킨다. 생성된 탄산염을 약 0.5 내지 약 2시간 동안 과량의, 바람직하게는 약 2 내지 약 5당량의 트리알킬아민(예: 트리에틸아민)으로 처리한 다음, 약 1.0 내지 약 1.5당량의 1차 또는 2차 아민으로 처리하여 카바메이트를 제공한다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 아민의 예로 피페라진, 1-메틸피페라진, 1-아세틸피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

또한, 카바메이트를 제조하는 또 다른 방법으로서, 불활성 희석제(예: 디클로메탄) 속에서 약 25 내지 약 70℃의 온도 범위에서 약 2 내지 약 72시간 동안 하이드록시 함유 화합물을 약 1.0 내지 약 1.5당량의 카바밀 클로라이드와 접촉시킨다. 전형적으로, 이러한 반응은 반응 동안 생성된 산을 포집하는 적합한 염기의 존재하에 수행한다. 적합한 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 3차 아민을 포함한다. 또한, 반응을 촉진시키 위해 (하이드록시 화합물을 기준으로 하여) 1당량 이상의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 반응 혼합물에 첨가하는 것이 바람직하다. 당해 반응에 사용하기에 적합한 카바밀 클로라이드의 예로 디메틸카바밀 클로라이드, 디에틸카바밀 클로라이드 등을 포함한다.

또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체가 1급 또는 2급 하이드록실 그룹을 포함하는 경우, 이러한 하이드록실 그룹은 이탈 그룹으로 용이하게 전환되고 대체되어, 예를 들면, 아민, 설파이드 및 플루오라이드를 형성한다. 예를 들면, 4-하이드록시-L-프롤린의 유도체를 유도체화된 하이드록실 그룹의 친핵성 치환을 통해 상응하는 4-아미노, 4-티오 또는 4-플루오로-L-프롤린 유도체로 전환시킬 수 있다. 일반적으로, 키랄 화합물이 이들 반응에 사용되는 경우, 유도체화된 하이드록실 그룹에 결합되어 있는 탄소원자에서 입체화학은 전형적으로 역전된다.

이들 반응은 전형적으로 먼저, 피리딘에서 하이드록실 화합물을 1당량 이상의 설포닐 할라이드(예: p-톨루엔설포닐 클로라이드 등)로 처리하여 하이드록실 그룹을 이탈 그룹(예: 토실레이트)으로 전환시킴으로써 수행한다. 이러한 반응은 일반적으로 약 0 내지 약 70℃의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 수행된다. 이 후, 생성된 토실레이트는, 예를 들면, 불활성 희석제(예: N,N-디메틸포름아미드와 물의 혼합물)에서 약 0 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 12시간 동안 토실레이트를 1당량 이상의 나트륨 아지드와 접촉시켜, 상응하는 아지드 화합물을 제공함으로써 용이하게 치환시킬 수 있다. 이 후, 아지도 그룹은, 예를 들면, 탄소상 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화시켜 환원시킴으로써 아미노(-NH₂) 화합물을 제공한다.

유사하게는, 토실레이트 그룹은 티올로 용이하게 치환시켜 설파이드를 형성한다. 당해 반응은 전형적으로 적합한 염기(예: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU))의 존재하에 불활성 희석제(예: N,N-디메틸포름아미드)에서 약 0 내지 약 37℃의 온도에서 약 1 내지 약 12시간 동안 토실레이트를 1당량 이상의 티올(예: 티오페놀)과 접촉시켜 설파이드를 제공한다. 또한, 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 속에서 약 0 내지 약 37℃의 온도 범위에서 약 12 내지 약 24시간 동안 토실레이트를 모르폴리노설퍼 트리플루오라이드로 처리하여 상응하는 플루오로 화합물을 수득한다.

또한, 요오도아릴 그룹을 포함하는 치환체를 갖는 화학식 I의 화합물(여기서, R¹은 4-요오도페닐 그룹이다) 또는 이의 중간체를 위의 커플링 반응 전에 또는 후에 비아릴 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다. 전형적으로, 당해 반응은 팔라듐 촉매[예: 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀)]의 존재하에 불활성 희석제(예: 테트라하이드로푸란) 속에서 약 24 내지 약 30℃의 온도 범위에서 요오도아릴 화합물을 반응이 완결될 때까지 약 1.1 내지 약 2당량의 아릴징크 요오다이드로 처리하여 수행한다. 이러한 반응은, 예를 들면, 문헌[참조: Rieke, J. Org. Chem. 1991, 56, 1445]에 추가로 기재되어 있다.

몇몇 경우, 화학식 I의 화합물 또는 이의 중간체는 하나 이상의 황원자를 갖는 치환체를 포함할 수 있다. 이러한 황원자는, 예를 들면, 위의 반응에서 사용된 화학식 II의 아미노산이 L-티아졸리딘-4-카복실산, L-(5,5-디메틸)티아졸리딘-4-카복실산, L-티아모르폴린-3-카복실산 등으로부터 유도되는 경우에 존재한다. 존재하는 경우, 이러한 황원자는 위의 커플링 반응 전에 또는 후에 통상적인 시약과 반응 조건을 사용하여 산화시켜 설폭사이드 또는 설폰 화합물을 제공한다. 설파이드 화합물을 설폭사이드로 산화시키기에 적합한 시약은, 예를 들면, 과산화수소, 3-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA), 나트륨 페리오데이트 등을 포함한다. 산화 반응은 전형적으로 불활성 희석제(예: 디클로로메탄) 속에서 약 -50 내지 약 75℃의 온도 범위에서 약 1 내지 약 24시간 동안 설파이드 화합물을 약 0.95 내지 약 1.1당량의 산화제와 접촉시켜 수행한다. 이 후, 생성된 설폭사이드는 설폭사이드를 1당량 이상의 추가의 산화제(예: 과산화수소, MCPBA, 과망간칼륨 등)와 접촉시켜 상응하는 설폰으로 산화시킬 수 있다. 또한, 설파이드를 2당량 이상, 바람직하게는 과량의 산화제와 접촉시켜 설폰을 직접 제조할 수 있다. 이러한 반응은 문헌[참조: "Advanced Organic Chemistry", 4th Ed., pp. 1201-1202, Wiley Publisher(1992)]에 추가로 기재되어 있다.

마지막으로, Q가 -C(S)NR⁷-인 화학식 I의 화합물은 위에서 기재한 합성 과정에서 화학식 II의 아미노산 대신에 아미노 티오노산 유도체를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 아미노 티오노산 유도체는 본 명세서에 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: Shalaky, et al., J. Org. Chem., 61: 9045-9048(1996); Brain, et al., J. Org. Chem., 62: 3808-3809(1997)]에 기재한 방법으로 제조할 수 있다.

약제학적 제형

화학식 I 및 화학식 IA의 화합물이 약제로서 사용되는 경우, 이들은 일반적으로는 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내와 같은 다양한 투여 경로로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 주사용 및 경구용 조성물로서 모두 효과적이다. 이러한 조성물은 약제학적 기술분야에서 익히 공지된 방법으로 제조되고, 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 활성 성분으로서, 약제학적으로 허용되는 담체와 연합된 하나 이상의 화학식 I 및 화학식 IA의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물 제조에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제와 혼합되고, 부형제로 희석되거나 캅셀, 낭(sachet), 페이퍼 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체내로 봉입될 수 있다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은, 예를 들면, 활성 화합물 10중량% 이하를 함유하는 정제, 환제, 산제, 로젠지, 낭제, 카세제(cachets), 엘릭시르, 현탁제, 유제, 액제, 시럽제, 에어로졸(고체 또는 액체 매질 중), 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캅셀제, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 패키징 산제의 형태일 수 있다.

제제를 제형화하는데 있어서, 다른 성분들과 배합하기 전에 적절한 크기의 입자를 제공하기 위해 활성 화합물을 분쇄할 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 통상적으로는 200메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형 중에 실질적으로 균일하게 분포(예: 약 40메쉬)되도록 조절된다.

적합한 부형제의 몇몇 예에는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정상 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제형은 윤활제(예: 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유), 습윤제, 유화제 및 현탁제, 방부제(메틸- 및 프로필하이드록시벤조에이트), 감미제 및 향미제를 추가로 포함한다. 본 발명의 조성물은 당해 분야의 공지된 공정을 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분을 신속하고 지속적으로 방출되거나 지연 방출되도록 제형화될 수 있다.

조성물은, 바람직하게는 각각 활성 성분을 약 5 내지 약 100㎎, 보다 일반적으로는 약 10 내지 약 30㎎의 투여 용량을 함유하는 단위 투여형으로 제형화된다. 용어 "단위 투여형"은, 각각의 단위가 적합한 약제학적 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 선결된 양을 함유하는 단위 용량으로서 사람 피검체 및 기타 포유동물에 위해 투여하기에 적합한 물리적 구별 단위를 의미한다.

활성 화합물은 광범위한 투여 범위에서 효과적이고 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화합물의 양은 치료될 증상, 선택된 투여 경로, 실질적으로 투여되는 화합물, 각 환자의 연령, 체중, 감응도 및 증상의 중증도를 포함한 적절한 상황에서 의사에 의해 결정되는 것으로 간주한다.

정제와 같은 고체 조성물을 제형화하는 경우, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제형화 조성물을 형성한다. 이들 예비 제형화 조성물이 균질한 것으로 언급되는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되어 있어 정제, 환제 및 캅셀제와 같은 동등하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 당해 고체 예비제형은, 예를 들면, 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 500㎎ 함유하는 위에서 기술한 유형의 단위 투여형으로 세분된다.

본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 혼합되어 지속적으로 작용하는 이점을 갖는 투여형을 제공한다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분, 및 내부 투여 성분을 둘러싸는 형태의 외부 투여 성분을 포함할 수 있다. 두 가지 성분은 위(胃)에서의 분해에 내성이도록 작용하고 내부 성분이 완전하게 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 다수의 중합체 산 및 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 중합체 산의 혼합물을 포함하는 다양한 물질이 작용 층 또는 제피로서 사용될 수 있다.

본 발명의 신규한 조성물이 경구 또는 주사 투여용으로 혼입될 수 있는 액체형은 액제, 적합한 향미 시럽 수용액, 수성 또는 유성 현탁액 및 면실유, 호마유, 코코넛유 또는 낙화생유와 같은 식용유와의 향미 유제 뿐만 아니라 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 함유한다.

흡입 또는 취입용 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 중의 액제 및 현탁제, 및 산제가 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 위에 기재한 약제학적으로 적합하게 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구로 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 가스를 사용하여 분무시킬 수 있다. 분무화된 액제는 분무 장치로부터 직접 흡입되거나, 분무화 장치를 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 포지티브 압력 호흡 기(intermittent positive pressure breathing machine)에 부착시킬 수 있다. 액제, 현탁제 또는 산제 조성물은 적절한 방식으로 제형을 운반하는 장치로부터 경구 투여되거나 비강으로 투여되는 것이 바람직하다.

다음 제형 실시예는 본 발명의 약제학적 조성물을 설명한다.

제형 실시예 1

다음 성분들을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀제를 제조한다:

성분 양(㎎/캅셀)

활성 성분 30.0

전분 305.0

마그네슘 스테아레이트 5.0

위의 성분들을 혼합하고, 340㎎의 양으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.

제형 실시예 2

정제 제형은 다음 성분들을 사용하여 제조한다:

성분 양(㎎/정제)

활성 성분 25.0

미세결정성 셀룰로스 200.0

콜로이드성 이산화규소 10.0

스테아르산 5.0

성분들을 블렌딩하고 타정하여, 각각 중량이 240㎎인 정제를 형성한다.

제형 실시예 3

다음 성분들을 포함하는 무수 분말 흡입 제형을 제조한다:

성분 중량%

활성 성분 5

락토스 95

활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 무수 분말 흡입 기기에 첨가한다.

제형 실시예 4

활성 성분 30㎎을 각각 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:

성분 양(㎎/정제)

활성 성분 30.0㎎

전분 45.0㎎

미세결정성 셀룰로스 35.0㎎

폴리비닐피롤리돈 4.0㎎

(수중 10% 용액으로서)

나트륨 카복시메틸 전분 4.5㎎

마그네슘 스테아레이트 0.5㎎

활석 1.0㎎

총 120㎎

활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 20호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 완전히 혼합한다. 폴리비닐-피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 16호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이와 같이 수득한 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고 16호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 미리 30호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 첨가한 다음, 혼합하고 정제 기기상에서 타정하여 중량이 각각 150㎎인 정제를 수득한다.

제형 실시예 5

각각 40㎎의 약제를 함유하는 캅셀제를 다음과 같이 제조한다:

성분 양(㎎/캅셀)

활성 성분 40.0㎎

전분 109.0㎎

마그네슘 스테아레이트 1.0㎎

총 150.0㎎

활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 20호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음 150㎎의 양으로 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.

제형 실시예 6

각각 25㎎의 활성 성분을 함유하는 좌제를 다음과 같이 제조한다:

성분 양

활성 성분 25㎎

포화 지방산 글리세라이드로 2,000㎎이 되게 한다.

활성 성분을 60호 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소의 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 그런 후, 당해 혼합물을 2.0g의 공칭 용량의 좌제 금형에 붓고 냉각시킨다.

제형 실시예 7

5.0mL의 투여량당 약제 50㎎을 각각 함유하는 좌제를 다음과 같이 제조한다:

성분 양

활성 성분 50.0㎎

크산탄 고무 4.0㎎

나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11%)/

미세결정성 셀룰로스(89%) 50.0㎎

슈크로스 1.75g

나트륨 벤조에이트 10.0㎎

향미제 및 착색제 적당량

정제수로 5mL가 되게 한다.

약제, 슈크로스 및 크산탄 고무를 블렌딩하고, 10호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 미리 제조한 수중 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석시키고, 교반하면서 첨가한다. 충분한 물을 첨가하여, 요구하는 용적을 수득한다.

제형 실시예 8

성분 양(㎎/캅셀)

활성 성분 15.0㎎

전분 407.0㎎

마그네슘 스테아레이트 3.0㎎

총 425.0㎎

활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 20호 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 560㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

제형 실시예 9

정맥내 제형을 다음과 같이 제조한다:

성분 양

활성 성분 250.0㎎

등장성 염수 1000mL

제형 실시예 10

국소 제형을 다음과 같이 제조할 수 있다:

성분 양

활성 성분 1 내지 10g

유화 왁스 30g

액체 파라핀 20g

백색 연질 파라핀으로 100g이 되게한다.

백색 연질 파라핀은 용융될 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼입시키고, 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 교반한다. 혼합물이 고화될 때까지 냉각시킨다.

본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 바람직한 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 조절된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 비연속적 주입을 제공하는데 사용될 수 있다. 약제를 전달하기 위한 경피성 패치의 구성 및 사용은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, 본 명세서에 참조문헌으로 인용된 미국 특허 제5,023,252호(1991.6.11.)를 참조한다. 이러한 패치는 연속적, 반동성으로 구성되거나 약제의 전달 요구에 따라 구성될 수 있다.

요구되거나 필요한 경우, 약제학적 제제를 뇌로 직접적으로나 간접적으로 도입시킬 수 있다. 직접적인 기술은 일반적으로 혈액뇌관문을 거쳐 숙주의 심실계로 약제 전달 카테테르를 위치시킴을 포함한다. 신체의 특정 해부학적 영역에 생물학적 인자를 운반하는데 사용되는 이러한 이식가능한 전달 시스템은 본 명세서에 참조문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,011,472호에 기재되어 있다.

일반적으로 바람직한 간접적 기술은, 약제 잠복과정을 제공하기 위해 보통 친수성 약제를 지용성 약제로 전환시켜 조성물을 제형화시킴을 포함한다. 일반적으로, 잠복과정은 약제상에 존재하는 하이드록시, 카보닐, 설페이트 및 1급 아미노 그룹을 블록킹시킴으로써 약제가 보다 지용성이 되도록 하여 혈액뇌관문을 통과하기 용이하게 함으로써 성취된다. 또한, 친수성 약제의 전달은 혈액뇌관문을 일시적으로 개방시킬 수 있는 고장성 용액의 동맥내 주입에 의해 증진될 수 있다.

용도

본 발명의 화합물은 생물학적 샘플에서 VLA-4(α₄β₁인테그린)에 결합하는데 사용될 수 있으며, 따라서, 예를 들면, VLA-4에 대해 이러한 샘플을 검정하는데 사용할 수 있다. 이러한 검정에서, 화합물은 고체 지지체상에 결합되고 VLA-4 샘플이 첨가된다. 샘플에서의 VLA-4의 양은 통상적인 방법(예: 샌드위치 ELISA 검정)으로 측정할 수 있다. 또한, 표지된 VLA-4를 경쟁 검정에 사용하여 샘플에서의 VLA-4의 존재를 측정할 수 있다. 다른 적합한 검정은 당해 기술 분야에 익히 공지되어 있다.

또한, 본 발명의 특정 화합물은 생체내에서 VLA-4에 의해 매개되는 내피 세포에 대한 백혈구의 부착을 억제시키고, 따라서 VLA-4에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이러한 질환은 포유동물 환자에서의 염증성 질환, 예를 들면, 천식, 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 소아 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 졸증 및 기타 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 급성 백혈구 매개된 폐 손상을 포함한다.

위에서 확인된 화합물의 생물학적 활성은 다양한 시스템에서 검정할 수 있다. 예를 들면, 화합물을 고체 지지체상에 고정화시켜 VLA-4를 발현하는 세포의 부착을 측정할 수 있다. 이러한 포맷을 사용하면, 많은 화합물을 선별할 수 있다. 이러한 검정에 적합한 세포에는 VLA-4를 발현시키는 것으로 공지된 모든 백혈구 세포, 예를 들면, T 세포, B 세포, 단핵세포(monocyte), 호산구(eosinophil) 및 호염기구(basophil)를 포함한다. 예를 들면, 유르캣(Jurkat) 및 U397을 포함한 수많은 백혈구 세포주가 또한 사용될 수 있다.

또한, 시험 화합물은 VLA-4와 VCAM-1, 또는 VLA-4와 본 발명의 화합물과 같이 VLA-4에 결합하는 것으로 공지된 표지된 화합물 또는 VLA-4에 대한 항체 사이에 결합을 경쟁적으로 억제하는 능력에 대해 시험할 수 있다. 이들 검정에서, VCAM-1은 고체 표면에 고정화시킬 수 있다. 또한, VCAM-1은 면역검정에서 VLA-4에 대한 결합을 검출할 수 있도록 하는 Ig 말단(예: IgG)을 갖는 재조합 융합 단백질로서 발현될 수 있다. 또한, 활성화 내피 세포 또는 VCAM-1 형질감염된 섬유아세포와 같은 VCAM-1 발현 세포를 사용할 수 있다. 뇌의 내피 세포에 대한 부착을 차단시키는 능력을 측정하는 검정의 경우, 국제공개공보 제WO 91/05038호에 기재되어 있는 검정이 특히 바람직하다. 당해 공보는 본 명세서에서 전문이 참조문헌으로서 인용한다.

많은 검정 포맷이 표지된 검정 성분을 사용한다. 표지화 시스템은 다양한 형태일 수 있다. 표지는 당해 기술분야에 익히 공지된 방법에 따라 검정의 바람직한 성분에 직접 또는 간접적으로 커플링시킬 수 있다. 각종 표지를 사용할 수 있다. 성분은 몇몇 방법들 중 하나로 표지될 수 있다. 가장 일반적인 검출 방법은³H,¹²⁵I,³⁵S,¹⁴C 또는³²P 표지된 화합물 등을 사용한 방사능사진법을 사용하는 것이다. 비방사능 표지는 표지된 항체에 결합하는 리간드, 형광단, 화학발광제, 효소 및 표지된 리간드에 대한 특이적인 결합쌍으로서 작용할 수 있는 항체를 포함한다. 표지의 선택은 요구되는 민감성, 화합물과 접합의 용이성, 안정성 요건 및 입수가능한 기기에 따라 좌우된다.

염증성 반응을 치료하는데 있어 효능을 입증하에 적합한 생체내 모델에는 마우스, 랫트, 기니아 피그 또는 영장류에서의 EAE(실험적 자가면역 뇌척수염)뿐만 아니라 α₄인테그린에 의존적인 다른 염증성 모델을 포함한다.

목적하는 생물학적 활성을 갖는 화합물을 개선된 약리학적 특성(예: 생체내 안정성, 생물 유용성)과 같은 바람직한 특성 또는 진단시 검출 능력을 제공하기 위해 필요에 따라 개질시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 설폰아미드에 하나 이상의 D-아미노산을 포함시킴으로써 생체내 안정성이 증가한다. 안정성은 다양한 방법(예: 펩티다제 또는 사람의 혈장 또는 혈청과 함께 항온처리하는 동안 단백질의 반감기를 측정)으로 검정할 수 있다. 이러한 다수의 단백질 안정성 검정법은 문헌[참조: Verhoef, et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 1990, 15(2): 83-93]에 기재되어 있다.

진단을 목적으로 하는 경우, 각종 표지는 화합물에 결합되어 직접적으로나 간접적으로 검출가능한 시그날을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 여전히 생물학적 활성을 보유하면서 다양한 최종 목적에 맞는 다양한 방식으로 개질시킬 수 있다. 또한, 각종 반응성 부위를 입자, 고체 기질 및 거대분자 등에 결합시키기 위해 말단에 도입시킬 수 있다.

표지된 화합물은 다양한 생체내 또는 시험관내 적용에 사용할 수 있다. 방사핵종(예: 테크네튬-99 또는 인듐-111과 같은 감마-발산 방사성 동위원소), 형광물질(예: 플루오레신), 효소, 효소 기질, 효소 보조인자, 효소 억제제, 화학발광성 화합물 및 생물발광성 화합물 등과 같은 다양한 표지가 사용될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가는 복합체에 결합하기에 적합한 다른 표지를 인지하거나 일상적인 실험방법을 사용하여 이를 확인할 수 있을 것이다. 이들 표지의 결합은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게는 일반적인 표준 기술을 사용하여 성취된다.

생체내 용도에는 VLA-4를 발현하는 백혈구의 존재를 검출함으로써 염증성 반응을 모니터링하는 것과 같은 진단학적 적용을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 이러한 세포를 분리하거나 표지화하는 데 사용할 수 있다. 또한, 위에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 VLA-4/VCAM-1 상호작용의 잠재적 억제제를 검정하는 데 사용할 수 있다.

예를 들면, 염증 부위를 확인하기 위한 생체내 진단학적 영상화의 경우, 방사성 동위원소가 익히 공지된 기술에 따라 통상 사용된다. 방사성 동위원소는 중간체 작용성 그룹을 사용하여 직접적으로나 간접적으로 펩티드에 결합할 수 있다. 예를 들면, 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트화제 및 유사한 분자가 단백질을 금속 이온 방사성 동위원소에 결합시키는 데 사용된다.

복합체는 둘 다 당해 분야에서 익히 공지되어 있는 자기 공명 영상화(MRI) 또는 전자 스핀 공명(ESR)으로서, 생체내 진단 목적을 위해 상자성 동위원소로 표지시킬 수도 있다. 일반적으로, 진단학적 영상을 가시화하기 위한 임의의 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 일반적으로, 감마 및 양전자 방출 방사성 동위원소가 카메라 영상화에 사용되고, 상자성 동위원소가 MRI에 사용된다. 따라서, 화합물은 개체에서 염증성 반응의 완화 과정을 모니터링하는 데 사용할 수 있다. VLA-4를 발현하는 임파구의 증가 또는 감소를 측정함으로써, 질병을 완화시키는 데 목적을 둔 특정 치료 섭생법이 효과적인지를 결정할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 무수한 질환 및 장애와 관련된 세포내 부착을 차단시키거나 억제하는 데 사용할 수 있다. 예를 들면, 많은 염증성 장애는 인테그린 또는 백혈구와 관련이 있다. 치료 가능한 장애에는, 이식 거부(예: 동종 이식 거부), 알쯔하이머 질환, 아테롬성 경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 소아 당뇨병 포함), 망막염, 암 전이, 류마티스성 관절염, 급성 백혈구 매개된 폐 손상(예: 성인 호흡곤란 증후군), 천식, 신염, 및 급성 및 만성 염증(예: 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈) 및 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함)을 포함한다. 바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 염증성 뇌 장애(예: 다발성 경화증(MS), 바이러스성 수막염 및 뇌염)를 치료하는 데 사용된다.

염증성 장 질환은 크론 질환 및 궤양성 대장염으로 언급되는 두 가지 유사한 질환에 대한 총칭이다. 크론 질환은 육아종성 염증 반응에 의해 장 벽의 모든 층의 뚜렷한 경계 형성 및 통상적인 경벽의 침습을 특징으로 하는, 특발성의 만성 궤양협착성 염증 질환이다. 질환이 대부분 말단 회장 및/또는 결장에 영향을 미치지만, 입에서 항문까지 중 임의의 위장관 부위가 연관될 수도 있다. 궤양성 대장염은 결장의 점막 및 점막하 조직에 크게 제한되는 염증성 반응이다. 임파구 및 대식세포가 염증성 장 질환의 병변에 다수로 존재하는데, 이는 염증성 손상에 기여할 수 있다.

천식은 기관지 기도의 발작성 협착을 증가시키는 다양한 자극에 대한 기관기관지 수성 상구조의 증가된 반응성을 특징으로 한다. 자극은 히스타민, 호산구 및 호중구성 화학주성 인자, 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 혈소판 활성화 인자를 포함하여, IgE 피복된 비만 세포로부터 다양한 염증 매개체들을 방출시킨다. 이러한 인자의 방출은 호염기구, 호산구 및 호중구를 강화시켜 염증성 손상을 유발시킨다.

아테롬성 동맥경화증은 동맥(예: 관상 동맥, 경동맥, 대동맥 및 장골) 질환이다. 기본 병변인 아테롬은 지질 핵과 이를 덮는 섬유상 캡을 갖는, 맥관내막내의 비후한 병소 플라크로 이루어져 있다. 아테롬은 동맥 혈류를 손상시켜 영향받은 동맥을 약화시킨다. 심근 경색 및 뇌 경색이 이러한 질환의 주요 결과이다. 대식 세포 및 백혈구가 아테롬에 강화되어 염증성 손상에 기여한다.

류마티스성 관절염은 일차적으로 관절의 손상 및 파괴를 유발시키는 만성의 재발성 염증 질환이다. 일반적으로, 류마티스성 관절염은 손 및 발의 소 관절에 먼저 영향을 미치지만, 그 다음엔 손목, 팔꿈치, 발목 및 무릎에 영향을 줄 수 있다. 관절염은 순환계로부터 관절의 활액선으로 침투하는 백혈구와 활액 세포의 상호작용으로 발생한다[참조: Paul, Immunology, 3d ed., Raven Press(1993)].

본 발명의 화합물에 대한 다른 시도는 VLA-4에 의해 매개되는 기관 또는 이식 거부를 치료하는 것이다. 최근 수년에 걸쳐, 피부, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장 및 골수와 같은 조직 및 기관을 이식하는 외과적 기술의 효능이 상당히 개선되었다. 아마도, 중요한 주요 문제는 수혜자에서, 이식된 동종이식편 또는 기관에 대한 면역내성을 유발시키는 만족스러운 약제가 없다는 점이다. 동종 세포 또는 기관이 숙주에게 이식되는 경우(즉, 공여자 및 수혜자가 동종의 상이한 개체인 경우), 숙주의 면역계는 이식된 외부 항원에 대한 면역 반응(숙주 대 이식편 질환)을 시작하여 이식된 조직을 파괴하기 쉽다. CD8⁺세포, CD4 세포 및 단핵 세포가 이식 조직의 거부반응에 모두 연관된다. α-4 인테그린에 결합하는 본 발명의 화합물은 특히 수혜자에서 동종항원 유발된 면역 반응을 차단시켜 이러한 세포가 이식된 조직 및 기관 파괴에 관여하는 것을 억제하는데 유용하다[참조: Paul et al., Transplant International 9: 420-425(1996); Georczynski et al., Immunology 87, 573-580(1996); Georcyznski et al., Transplant. Immunol. 3: 55-61(1995); Yang et al., Transplantation 60: 71-76(1996); Anderson et al., APMIS 102: 23-27(1994)].

VLA-4에 결합하는 본 발명의 화합물의 관련된 용도는 "이식편 대 숙주" 질환(graft versus host disease; GVHD)에 포함된 면역 반응을 조절하는 것이다[참조: Schlegel et al., J. Immunol. 155: 3856-3865(1995)]. GVHD는 면역학적 적응 세포가 동종이식 수혜자에게 전달되는 경우에 발생하는 잠재적으로 치명적인 질환이다. 이러한 상황에서, 공여자의 면역 적응 세포는 수혜자의 조직을 공격하게 된다. 피부, 장 표피 및 간의 조직이 빈번하게 표적이 되고 GVHD가 진행되는 동안에 파괴될 수 있다. 질환은 면역 조직이 이식되는 경우(예: 골수 이식), 특히 심각한 문제가 되지만, 심장 또는 간 이식을 포함하는 다른 경우에서는 GVHD가 보다 덜 심각한 것으로 보고되어 있다. 본 발명의 치료제는 특히 공여자 T-세포의 활성화를 차단시켜 숙주에서 표적 세포를 용해시키는 이의 능력을 억제하는 데 사용된다.

본 발명의 화합물의 추가 용도는 종양 전이를 억제하는 것이다. 몇몇 종양 세포는 VLA-4를 발현시키는 것으로 보고되어 있으며, VLA-4와 결합하는 화합물은 상기한 세포가 내피 세포에 부착하는 것을 차단시킨다[참조: Steinback et al., Urol. Res. 23: 175-83(1995); Orosz et al., Int. J. Cancer 60: 867-71 (1995); Freedman et al., Leuk. Lymphoma 13: 47-52(1994); Okahara et al., Cancer Res. 54: 3233-6(1994)].

본 발명의 화합물의 또 다른 용도는 다발성 경화증을 치료하는 것이다. 다발성 경화증은 미국에서 250,000 내지 350,000명으로 추정되는 사람들이 앓고 있는 진행성 신경병학적 자가면역 질환이다. 다발성 경화증은 특정한 백혈구가 신경 섬유를 덮고 있는 절연초인 마이엘린을 공격하여 파괴하기 시작하는 특별한 자가면역 반응의 결과로서 여겨진다. 다발성 경화증 동물 모델에서, VLA-4에 대한 뮤린의 모노클론성 항체는, 백혈구가 내피에 부착하는 것을 차단시켜 동물에서 중추 신경계의 염증을 억제하여 후속적인 마비를 억제하는 것으로 나타났다¹⁶.

본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 제형은 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed.(1985)].

혈청 반감기를 증진시키기 위해, 화합물은 리포좀에 포집시키고 리포좀의 루멘내로 도입시키고 콜로이드로서 제조할 수 있거나, 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 다른 통상적인 기술을 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 참조문헌으로서 각각 인용되는 스조카(Szoka) 등의 미국 특허 제4,235,871호, 미국 특허 제4,501,728호 및 미국 특허 제4,837,028호에 기재되어 있는 리포좀을 제조하는데 다양한 기술을 이용할 수 있다.

환자에게 투여되는 양은, 투여될 물질, 투여 목적(예: 예방 또는 치료), 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라 다양할 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물은 질환의 증상 및 이의 합병증을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키는 데 충분한 양으로, 질환을 앓고 있는 환자에게 투여된다. 이를 성취하는 데 충분한 양은 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 치료될 질환의 상태뿐만 아니라 염증의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 의존적인 담당 주치의의 판단에 좌우된다.

환자에게 투여되는 조성물은 위에서 기재한 약제학적 형태이다. 이러한 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균시키거나 멸균 여과시킬 수 있다. 생성된 수용액은 사용하기 위한 패키징하거나 동결건조시키고, 동결건조시킨 제제는 투여하기 전에 멸균 수성 담체와 혼합한다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8이다. 앞서의 특정 부형제, 담체 또는 안정화제를 사용하여 약제학적 염의 형태를 생성함을 이해할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은, 예를 들면, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 및 상태, 처방하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면, 정맥내 투여의 경우, 투여량은 통상 체중 1킬로그램당 약 20 내지 약 500㎍, 바람직하게는 약 100 내지 약 300㎍의 범위이다. 비강내 투여의 경우 적합한 투여량 범위는 일반적으로 체중 1킬로그램당 약 0.1pg 내지 1㎎이다. 효과적인 투여량은 생체내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽법에 의해 추정할 수 있다.

다음 합성 및 생물학적 실시예는 본 발명을 설명할 의도로 제공되며, 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석해서는 안된다. 달리 언급하지 않는한, 모든 온도는 섭씨이다.

실시예

다음 실시예에서, 아래의 약어는 아래의 의미이다. 약어가 정의되지 않는 경우, 이는 일반적으로 허용되는 의미이다.

aq 또는 aq. = 수성

AcOH = 아세트산

bd = 브로드 이중선

bm = 브로드 다중선

bs = 브로드 단일선

Bn = 벤질

Boc = N-t-부톡실카보닐

Boc₂O = 디-t-부틸 디카보네이트

BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄

헥사플루오로포스페이트

Cbz = 카보벤질옥시

CHCl₃= 클로로포름

CH₂Cl₂= 디클로로메탄

(COCl)₂= 옥살릴 클로라이드

d = 이중선

dd = 이중선의 이중선

dt = 삼중선의 이중선

DBU = 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCC = 1,3-디사이클로헥실카보디이미드

DMAP = 4-N,N-디메틸아미노피리딘

DME = 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸설폭사이드

EDC = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드

하이드로클로라이드

Et₃N = 트리에틸아민

Et₂O = 디에틸 에테르

EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

eq 또는 eq. = 등가

Fmoc = N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)

FmocONSu = N-(9-플루오레닐메톡시카보닐)-숙신이미드

g = 그램

h = 시간

H₂O = 물

HBr = 브롬산

HCl = 염산

HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸 무수물

hr = 시간

K₂CO₃= 탄산칼륨

L = 리터

m = 다중선

MeOH = 메탄올

mg = 밀리그램

MgSO₄= 황산마그네슘

mL = 밀리리터

mm = 밀리미터

mM = 밀리몰 농도

mmol = 밀리몰

mp = 융점

N = 노르말 농도

NaCl = 염화나트륨

Na₂CO₃= 탄산나트륨

NaHCO₃= 중탄산나트륨

NaOEt = 나트륨 에톡사이드

NaOH = 수산화나트륨

NH₄Cl = 염화암모늄

NMM = N-메틸모르폴린

Phe = L-페닐알라닌

Pro = L-프롤린

psi = 제곱인치당 파운드

PtO₂= 산화백금

q = 4중선

q.s. = 충분한 양

quint. = 5중선

rt = 실온

s = 단일선

sat = 포화된

t = 삼중선

t-BuOH = t-부탄올

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라하이드로푸란

TLC 또는 tlc = 박층 크로마토그래피

Ts = 토실

TsCl = 토실 클로라이드

TsOH = 토실레이트

μL = 마이크로리터

아래 실시예에서, 모든 온도는 달리 언급하지 않는한 섭씨이다. 아래에 나타낸 바와 같이 다음의 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조한다.

방법 1

N-토실화 방법

적절한 아미노산의 N-토실화 반응은 문헌의 방법으로 수행한다[참조: Cupps. Boutin and Rapoport, J. Org. Chem. 1985, 50: 3972].

방법 2

메틸 에스테르의 제조방법

아미노산 메틸 에스테르는 문헌의 방법을 사용하여 제조한다[참조: Brenner and Huber, Helv. Chim. Acta, 1953, 36: 1109].

방법 3

BOP 커플링 방법

목적하는 디펩타이드 에스테르는 적합한 N-보호된 아미노산(1당량)을 적절한 아미노산 에스테르와 반응시키거나, 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트[BOP](2.0당량), 트리에틸아민(1.1당량) 및 DMF와 반응시켜 제조한다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 조악한 생성물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 디펩티드 에스테르를 수득한다.

방법 4

수소화 방법 I

수소화 반응은 메탄올 속에서 30psi에서 10% Pd/C(10중량%)을 사용하여 수행한다. 셀라이트 패드를 통해 혼합물을 여과하고, 농축시켜 목적하는 아미노 화합물을 수득한다.

방법 5

가수분해 방법 I

적절한 에스테르의 냉각(0℃)된 THF/H₂O 용액(2:1, 5 내지 10mL)에 LiOH(또는 NaOH)(0.95당량)을 첨가한다. 온도는 0℃에서 유지시키고, 반응은 1 내지 3시간내에 완결시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 상을 동결건조시켜 목적하는 카복실레이트 염을 수득한다.

방법 6

에스테르 가수분해 방법 II

적절한 에스테르의 냉각(0℃)된 THF/H₂O 용액(2:1, 5 내지 10mL)에 LiOH(1.1당량)을 첨가한다. 온도는 0℃에서 유지시키고, 반응은 1 내지 3시간내에 완결시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 H₂O에 후처리한 다음, 수성 HCl을 사용하여 pH를 2 내지 3으로 조절한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 목적하는 산을 수득한다.

방법 7

에스테르 가수분해 방법 III

적절한 에스테르를 디옥산/H₂O 용액(1:1)에 용해시키고, 0.9당량의 0.5N NaOH를 첨가한다. 반응물을 3 내지 16시간 동안 교반한 다음, 농축시킨다. 생성된 잔사를 H₂O에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성 상을 동결건조시켜 목적하는 카복실레이트 나트륨 염을 수득한다.

방법 8

설포닐화 방법 I

메틸렌 클로라이드(25mL)에 용해되고 -78℃로 냉각시킨, 적절하게 보호된 아미노페닐알라닌 동족체(11.2mmol)에 목적하는 설포닐 클로라이드(12mmol)를 가한 다음, 피리딘(2mL)을 적가한다. 용액을 실온으로 가온하고, 48시간 동안 교반한다. 반응 용액은 메틸렌 클로라이드(100mL)와 함께 250mL들이 분별 깔때기로 첨가하고, 1N HCl(50mL×3), 염수(50mL) 및 물(100mL)로 추출한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 농축시켜 목적하는 생성물을 수득한다.

방법 9

환원적 아미노화 방법

적절한 알데히드와 Tos-Pro-p-NH₂-Phe의 환원적 아미노화는 아세트산, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 및 메틸렌 클로라이드를 사용하여 수행하고, 합한 혼합물은 실온에서 밤새 교반한다. 섬광 크로마토그래피로 조악한 생성물을 정제한다.

방법 10

BOC 제거 방법

무수 염산(HCl) 가스는 0℃에서 15분 동안 적절한 Boc-아미노산 에스테르의 메탄올성 용액을 통해 버블링시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 용액을 시럽으로 농축시키고, Et₂O에 용해시킨 다음, 재농축시킨다. 이러한 공정을 반복하고, 생성된 고체는 고 진공하에 밤새 방치한다.

방법 11

t-부틸 에스테르 가수분해 방법 I

t-부틸 에스테르는 CH₂Cl₂에 용해시키고, TFA로 처리한다. 반응 혼합물이 농축되는 1 내지 3시간내에 반응을 완결시키고, 잔사를 H₂O에 용해, 동결건조시켜 목적하는 산을 수득한다.

방법 12

EDC 커플링 방법 I

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린(1당량)의 CH₂Cl₂용액(5 내지 20mL)에 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), N-메틸모르폴린(1.1 내지 2.2당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량)을 첨가하여 혼합하고, 빙욕에 방치한 다음, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1당량)를 첨가한다. 반응물을 방치하여 실온으로 상승시키고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 H₂O에 부어 넣고, 포화 NaHCO₃및 염수로 유기 상을 세척하고, MgSO₄또는 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과, 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피로 조악한 생성물을 정제한다.

방법 13

EDC 커플링 방법 II

적절하게 N-보호된 아미노산의 DMF 용액(5 내지 20mL)에 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드(1당량), Et₃N(1.1당량) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량)을 첨가하고, 빙욕에 방치한 다음, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드(1.1당량)를 첨가한다. 반응물은 방치하여 실온으로 상승시키고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H₂O 사이에 분배하고, 0.2N 시트르산, H₂O, 포화 NaHCO₃및 염수로 유기 상을 세척하고, MgSO₄또는 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과, 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC로 조악한 생성물을 정제한다.

방법 14

설포닐화 방법 II

적절한 설포닐 클로라이드를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 빙욕에 방치한다. L-Pro-L-Phe-OMe·HCl(1당량) 및 Et₃N(1.1당량)을 첨가하고, 반응물을 방치하여 실온으로 가온하고, 질소 대기하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc와 H₂O 사이에 분배시키고, 포화 NaHCO₃및 염수로 유기 상을 세척하고, MgSO₄또는 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과, 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피 또는 예비 TLC로 조악한 생성물을 정제한다.

방법 15

설포닐화 방법 III

CH₂Cl₂중의 L-Pro-L-4-(3-디메틸아미노프로필옥시)-Phe-OMe의 용액(1당량)[방법 10에 기재되어 있는 공정을 사용하여 제조함]에 Et₃N(5당량)을 첨가하고, 이어서 적절한 설포닐 클로라이드(1.1당량)를 첨가한다. 반응물을 방치하여 실온으로 가온하고, 질소 대기하에 밤새 교반한다. 혼합물은 농축시키고, EtOAc에 용해시킨 다음, 포화된 NaHCO₃및 0.2N 시트르산으로 세척한다. 수성 상은 고체 NaHCO₃로 염기화하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 염수로 유기 상을 세척하고, MgSO₄또는 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과, 농축시킨다. 예비 TLC로 조악한 메틸 에스테르를 정제한다. 상응하는 산은 방법 7에 기재되어 있는 공정을 사용하여 제조한다.

방법 16

수소화 방법 II

아즐락톤의 메탄올 용액(10 내지 15mL)에 NaOAc(1당량) 및 10% Pd/C를 첨가한다. 이러한 혼합물은 H₂40psi의 수소화기에 방치한다. 8 내지 16시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여액을 농축시켜 데하이드로디펩티드 메틸 에스테르를 수득한다. 에스테르는 디옥산/H₂O(5 내지 10mL)에 용해시키고, 0.5N NaOH(1.05당량)를 첨가한다. 이를 1 내지 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사는 H₂O에 재용해시키고 EtOAc로 세척한다. 수성 상은 0.2N HCl로 산성화하고, 생성물을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 염수(1×5mL)로 세척하고, MgSO₄또는 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과, 농축시켜, 부분입체이성체의 약 1:1 혼합물로서 산을 수득한다.

방법 17

t-부틸 에스테르 가수분해 방법 II

t-부틸 에스테르를 CH₂Cl₂(5mL)에 용해시키고, TFA(5mL)로 처리한다. 반응 혼합물이 농축되는 1 내지 3시간내에 반응을 완결시키고, 잔사를 H₂O에 용해시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 H₂O에 재용해시키고, 동결건조시켜 목적하는 생성물을 수득한다.

실시예 1

N-(메탄설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

Boc-L-Pro-OH와 L-Phe-OBnㆍHCl을 DMF 중의 BOP 및 NMM으로 처리하고, 수성 후처리와 섬광 크로마토그래피한 후, Boc-L-Pro-OBn을 수득한다. 그런 후, 이러한 생성물을 TFA와 아니졸로 처리하고, 혼합물을 증류시킨다. 잔류물을 Et₂O로 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO₃와 포화된 수성 NaCl로 세척한다, Et₂O 층을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증류시켜 L-Pro-L-Phe-OBn을 수득한다. 잔류물을 CH₂Cl₂중의 CH₃SO₂Cl 및 Et₃N으로 처리하고, 수성 후처리와 섬광 크로마토그래피한 후, N-(CH₃SO₂)-L-Pro-L-Phe-OBn을 수득한다. 그런 후, 이러한 생성물을 THF 중의 10% Pd/C로 처리한 다음, 혼합물을 H₂50psi하에 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증류시켜, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 7.93(d, J=8.2, 1H), 7.27-7.13 (m, 5H), 4.51-4.45(m, 1H), 4.15(dd, J=8.7, J=2.6, 1H), 3.59(t, J=6.1, 1H), 3.30-3.25(m, 2H), 3.10(dd, J=13.7, J=4.9, 1H), 2.96(dd, J=13.7, J=9.1, 1H), 2.87(s, 3H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.77-1.54(m, 3H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.6, 171.1, 137.4, 129.2, 128.1, 126.4, 61.2, 53.0, 48.6, 36.5, 35.2, 30.6, 24.0.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 341 (MH+).

실시예 2

N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

CH₃SO₂Cl을 PhCH₂SO₂Cl로 치환시키고, 실시예 1(9)의 제조방법으로, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 8.01(d, J=8.2, 1H), 7.39-7.20(m, 5H), 7.18-7.13(m, 5H), 4.53-4.46(m, 1H), 4.42(d, J=13.5, 1H), 4.35(d, J=13.5, 1H), 4.20-4.17(m, 1H), 3.31-3.18(m, 3H), 3.09(dd, J=13.9, J=4.8, 1H), 2.96(dd, J=13.8, J=8.9, 1H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.79-1.58(m, 3H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.6, 171.5, 137.6, 131.0, 129.3, 129.0, 128.9, 128.1, 128.0, 126.3, 61.5, 53.3, 48.8, 36.5, 30.8, 30.6, 24.0.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 417 (MH+).

실시예 3

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

CH₃SO₂Cl을 4-CH₃(C₆H₄)SO₂Cl로 치환시키고, 실시예 1(9)의 제조방법으로, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 8.07(d, J=8.0, 1H), 7.68(d, J=8.2, 2H), 7.39(d, J=8.1, 2H), 7.29-7.15(m, 5H), 4.52-4.44(m, 1H), 4.10-4.07(m, 1H), 3.34-3.27(m, 1H), 3.12-3.06(m, 2H), 2.98(dd, J=13.7, J=8.7, 1H), 2.39(s, 3H), 1.57-1.36(m, 4H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.6, 170.8, 143.6, 137.4, 133.8, 129.8, 129.3, 128.1, 127.5, 126.4, 61.3, 53.2, 49.0, 36.6, 30.4, 23.7, 21.0.

질량 분광학: (+FAB, 글리세롤/트리플루오로아세트산) 417 (MH+).

실시예 4

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(N-메틸)페닐알라닌의 합성

N-메틸-L-Phe-OH를 벤질 알콜과 4-메틸페닐설폰산으로 처리하여, N-메틸-L-Phe-OBnTsOH를 수득한다. D-Pro-OH를 L-Pro-OH로 치환시키고, L-Phe-OBnㆍTsOH를 N-메틸-Phe-OBnㆍTsOH로 치환시킨 다음, 실시예 6(17)의 제조방법으로, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 7.60(d, J=8.2, 2H), 7.34(d, J=8.2, 2H), 7.27-7.16(m, 5H), 4.97-4.92(m, 1H), 4.64-4.61(m, 1H), 3.33(bs, 1H), 3.25-3.12(m, 3H), 3.04(dd, J=10.5, J=14.6, 1H), 2.85(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.86-1.72(m, 2H), 1.68-1.50(m, 2H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 171.9, 171.1, 143.0, 137.9, 135.6, 129.6, 128.7, 128.2, 127.2, 126.3, 58.6, 48.0, 33.4, 33.0, 30.4, 29.6, 23.9, 21.0.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 431 (MH+).

실시예 5

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-피페콜리닐-L-페닐알라닌의 합성

D-Pro-OH를 L-피페콜린산으로 치환시키고, 실시예 6(17)의 제조방법으로, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 8.09(d, J=8.0, 1H), 7.44(d, J=8.2, 2H), 7.34-7.21(m, 5H), 7.17(d, J=8.2, 2H), 4.44(d, J=4.8, 1H), 4.32-4.24(m, 1H), 3.61-3.53(m, 2H), 3.33(bs, 1H), 3.17-3.11(m, 1H), 3.07(dd, J=13.8, J=4.5, 1H), 2.89(dd, J=13.8, J=9.9, 1H), 2.33(s, 3H), 1.88(bd, J=12.9, 1H), 1.40-1.30(m, 3H), 1.08-1.05(m, 2H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.8, 169.8, 142.7, 137.7, 136.6, 129.4, 129.2, 128.2, 126.8, 126.5, 54.1, 53.4, 42.4, 36.3, 30.4, 26.7, 23.5, 21.0.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 431 (MH+).

실시예 6

N-(톨루엔-4-설포닐)-D-프로릴-L-페닐알라닌의 합성

D-Pro-OH를 H₂O 중의 TsCl 및 NaOH로 처리하고, 산화, 추출, 무수 MgSO₄로 건조, 증발시킨 후, N-(톨루엔-4-설포닐)-D-Pro-OH를 수득한다. 이러한 생성물을 DMF 중의 H-Phe-OBnㆍHCl, BOP 및 NMM으로 처리하고, 수성 후처리와 섬광 크로마토그래피한 후, N-(톨루엔-4-설포닐)-D-Pro-Phe-OBn을 수득한다. 이러한 생성물을 T HF 중의 10% Pd/C로 처리하고, 혼합물을 H₂50psi하에 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증류시켜 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 8.10(d, J=8.4, 1H), 7.70(d, J=8.2, 2H), 7.40(d, J=8.2, 2H), 7.28-7.15(m, 5H), 4.51-4.44(m, 1H), 4.13(t, J=5.7, 1H), 3.33-3.25(m, 2H), 3.11-3.03(m, 2H), 2.94(dd, J=13.8, J=9.0, 1H), 2.39(s, 3H), 1.66-1.57(m, 1H), 1.50-1.37(m, 3H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.6, 170.8, 143.5, 137.3, 134.1, 129.8, 129.3, 128.1, 127.4, 126.4, 61.3, 53.0, 48.9, 36.8, 30.4, 23.8, 21.0.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 417 (MH+).

실시예 7

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(트란스-4-하이드록시)-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

D-Pro-OH를 트란스-4-하이드록시-L-프롤린으로 치환시키고, 실시예 6(17)의 제조방법으로, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 8.25(d, J=8.1, 1H), 7.64(d, J=8.2, 2H), 7.36(d, J=8.2, 2H), 7.30-7.15(m, 5H), 4.81(bs, 1H), 4.47-4.40(m, 1H), 4.15-4.10(m, 2H), 3.44(dd, J=10.3, J=4.8, 1H), 3.35(bs, 1H), 3.09-2.91(m, 3H), 2.38(s, 3H), 1.72-1.64(m, 2H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.6, 171.0, 143.1, 137.4, 134.1, 129.5, 129.3, 128.1, 127.7, 126.4, 68.1, 60.3, 56.1, 53.4, 36.7, 30.4, 21.0.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 433 (MH+).

실시예 8

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(아제티딘-2-카보닐)-L-페닐알라닌의 합성

D-Pro-OH를 (S)-2-아제티딘카복실산으로 치환시키고, 실시예 6(17)의 제조방법으로, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 8.12(d, J=8.0, 1H), 7.69(d, J=8.2, 2H), 7.47(d, J=8.2, 2H), 7.31-7.13(m, 5H), 4.54-4.47(m, 1H), 4.23(t, J=8.3, 1H), 3.67-3.58(m, 2H), 3.47(q, J=8.4, 1H), 3.33(bs, 1H), 3.10(dd, J=13.7, J=5.2, 1H), 2.98(dd, J=13.6, J=7.9, 1H), 2.42(s, 3H), 2.03-1.87(m, 2H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.3, 168.7, 144.3, 137.1, 130.9, 130.0, 129.4, 128.3, 128.2, 126.6, 61.8, 53.1, 47.9, 36.7, 21.1, 19.6.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 403 (MH+).

실시예 9

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D,L-호모페닐알라닌의 합성

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린(250mg, 0.92mmol)을 D,L-호모페닐알라닌 메틸 에스테르(166mg, 1.1당량), Et₃N(2.1당량, 283μL) 및 BOP(1.1당량, 410mg)와 함께 DMF(20mL)에 용해시킨다. 디펩티드를 오일로서 73%의 수율(300mg, 0.67mmol)로 분리시킨다. 이 후, 에스테르(300mg, 0.67mmol)를 NaOH(1.1당량, 28mg)를 갖는 1:1의 MeOH: H₂O(5mL) 용액 속에서 가수분해시킨다. 산이 발포체로서 60%의 수율로 분리된다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (300MHz, CD₃OD): δ = 7.60(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.03(m, 5H), 4.23-3.87(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.29(m, 1H), 2.58(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.02-1.38(m, 7H).

¹³C NMR (75MHz, CD₃OD): δ = 175.53, 175.17, 146.49, 146.19, 142.93, 135.91, 135.04, 131.72, 130.28, 129.61, 129.49, 129.21, 127.70, 64.39, 63.59, 53.76, 53.52, 51.55, 51.17, 35.15, 33.42, 32.74, 32.60, 32.48, 26.28, 26.20, 22.14.

질량 분광학: (FAB) 431 (M+H).

실시예 10

N-(4-클로로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

CH₃SO₂Cl을 4-클로로페닐-SO₂Cl로 치환시키고, 실시예 1(9)의 제조방법으로, 융점이 69 내지 71℃인 표제 화합물을 고체로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ = 7.77(m, 2H), 7.53(m, 2H), 7.31(m, 5H), 4.72(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.54(m, 3H).

¹³C NMR (75MHz, CD₃OD): δ = 174.67, 174.41, 141.23, 138.81, 137.55, 135.02, 131.18, 130.04, 129.45, 128.45, 63.75, 55.48, 38.79, 32.32, 25.87 (용매 피크하에 묻힌 1C)

질량 분광학: (FAB) 437 (M+H).

실시예 11

N-(1-나프탈렌설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

CH₃SO₂Cl을 1-나프틸-SO₂Cl로 치환시키고, 실시예 1(9)의 제조방법으로, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 8.73-8.70(m, 1H), 8.24(d, J=8.2, 1H), 8.12-8.06(m, 2H), 7.69-7.57(m, 2H), 7.33-7.13(m, 7H), 4.40-4.33(m, 2H), 3.34-3.23(m, 3H), 3.03(dd, J=14.0, J=5.2, 1H), 2.88(dd, J=13.7, J=8.8, 1H), 1.79-1.15(m, 4H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.6, 170.9, 137.4, 134.3, 134.0, 133.6, 129.2, 129.1, 129.0, 128.23, 128.18, 128.1, 126.9, 126.4, 124.7, 124.6, 60.6, 53.4, 48.7, 36.5, 30.8, 24.0.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 475 (MNa+).

실시예 12

N-(2-나프탈렌설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

CH₃SO₂Cl을 2-나프틸-SO₂Cl로 치환시키고, 실시예 1(9)의 제조방법으로, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 8.18-8.03(m, 4H), 7.82(dd, J=8.7, J=1.8, 1H), 7.74-7.64(m, 2H), 7.32-7.15(m, 6H), 4.53-4.46(m, 1H), 4.25-4.21(m, 1H), 3.34-3.27(m, 3H), 3.10(dd, J=13.8, J=5.1, 1H), 2.99(dd, J=13.7, J=8.8, 1H), 1.56-1.36(m, 4H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.6, 170.8, 137.4, 134.4, 133.9, 131.8, 129.4, 129.3, 129.0, 128.7, 128.1, 127.8, 127.6, 127.4, 122.8, 61.4, 53.2, 49.1, 36.6, 30.4, 23.8.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 475 (MNa+).

실시예 13

N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

CH₃SO₂Cl을 4-메톡시페닐-SO₂Cl로 치환시키고, 실시예 1(9)의 제조방법으로, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ = 7.77(m, 2H), 7.31(m, 5H), 7.01(m, 2H), 4.80(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.35(m, 2H), 3.10(m, 2H), 1.96(m, 1H), 1.54(m, 3H).

¹³C NMR (75MHz, CD₃OD): δ = 174.69, 174.54, 165.63, 136.75, 131.69, 131.07, 130.02, 128.45, 116.13, 63.84, 56.83, 55.35, 51.09, 38.81, 32.15, 26.63.

질량 분광학: (FAB) 433 (M+H).

실시예 14

N-(4-t-부틸벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

CH₃SO₂Cl을 4-t-부틸페닐-SO₂Cl로 치환시키고, 실시예 1(9)의 제조방법으로, 표제 화합물을 고체로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ = 7.75(d, 2H, J=8.52Hz), 7.55(d, 2H, J=8.43Hz), 7.29(m, 5H), 4.80(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.30(m, 3H), 3.10(m, 3H), 1.95(m, 1H), 1.56(m, 2H), 1.34(s, 9H).

¹³C NMR (75MHz, CD₃OD): δ = 174.81, 174.47, 159.01, 138.79, 135.59, 131.09, 130.02, 129.45, 128.43, 128.05, 63.83, 55.46, 51.09, 38.84, 36.66, 32.20, 31.99, 25.83.

질량 분광학: (FAB) 459 (M+H).

실시예 15

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(트란스-4-플루오로)-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

실시예 49(176)로부터의 생성물을 THF 중의 10% Pd/C로 처리하고, 혼합물을 H₂50psi하에 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증류시켜 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 8.43(d, J=8.1, 1H), 7.66(d, J=8.3, 2H), 7.35(d, J=8.3, 2H), 7.29-7.13(m, 5H), 5.10(bd, J=53.3, 1H), 4.49-4.42(m, 1H), 4.19(t, J=8.3, 1H), 3.63-3.46(m, 2H), 3.34(bs, 1H), 3.06(dd, J=13.7, J=5.4, 1H), 2.95(dd, J=13.7, J=8.3, 1H), 2.38(s, 3H), 2.25-2.12(m, 1H), 1.94-1.72(m, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.5, 170.4, 143.4, 137.4, 134.2, 129.5, 129.4, 128.1, 127.6, 126.5, 92.0(d, J=177Hz), 59.9, 55.1, 53.4, 37.6(d, J=21Hz), 36.8, 21.0.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 435 (MH+).

실시예 16

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(시스-4-플루오로)-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

실시예 50(177)으로부터의 생성물을 THF 중의 10% Pd/C로 처리하고, 혼합물을 H₂50psi하에 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증류시켜 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ = 7.78(d, J=7.7, 1H), 7.73(d, J=8.2, 2H), 7.41(d, J=8.2, 2H), 7.29-7.13(m, 5H), 5.10(dt, Jd=52.9, Jt=3.5, 1H), 4.53-4.46(m, 1H), 4.31-4.27(m, 1H), 3.60-3.28(m, 3H), 3.06-2.94(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.18(dd, J=19.8, J=15.2, 1H), 1.93-1.70(m, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.1, 169.7, 144.1, 136.8, 132.8, 130.0, 129.3, 128.1, 127.7, 126.6, 92.0(d, J=176Hz), 60.5, 55.1(d, J=23.5), 53.2, 36.9, 36.2, 21.0.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 435 (MH+).

실시예 17

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)-티아프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

방법 1에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)-티아졸리딘-4-카복실산을 L-(5,5-디메틸)-티아졸리딘-4-카복실산으로부터 제조한다. 실시예 1(9)에 대해 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 융점이 79 내지 81℃인 고체를 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ = 0.98(s, 3H), 1.08(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.04-3.34(m, 2H), 3.88(s, 1H), 4.38(d, 1H, J=10.3Hz), 4.52(d, 1H, J=10.2Hz), 4.90(m, 1H), 7.09(bd, 1H), 7.15-7.37(m, 7H), 7.73(d, 2H, J=8.2Hz).

¹³C NMR (CDCl₃, 75MHz): δ = 22.3, 24.3, 29.6, 38.3, 51.2, 54.1, 55.3, 73.9, 127.7, 128.7, 129.2, 130.1, 130.7, 133.0, 136.5, 145.6, 169.9, 174.5.

질량 분광학: (FAB+) 463 (M+H).

실시예 18

N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

방법 4에 기재된 과정을 사용하여 실시예 53의 생성물로부터 융점이 163 내지 165℃인 표제 화합물을 황색 고체로서 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ = 8.74(bs, 1H), 7.93(d, 1H, J=7.57Hz), 7.70(d, 1H, J=8.12Hz), 7.57 & 7.25(M, 8H), 4.69(m, 1H), 4.39(d, 1H, J=7.69Hz), 3.93(s, 3H), 3.44(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.93(m, 1H), 1.88, 1.62 & 1.17(m, 4H).

¹³C NMR (CDCl₃, 300MHz): δ = 175.67, 172.45, 169.27, 137.19, 135.39, 134.12, 133.67, 131.42, 130.55, 129.77, 129.52, 129.09, 127.52, 62.19, 54.08, 49.34, 37.58, 31.48, 30.89, 24.21.

질량 분광학: (+FAB) 461 (M+H) 483(M+Na).

실시예 19

N-(2-카복시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

실시예 18(56)의 생성물(1.8mmol)을 디옥산(25mL) 및 1N NaOH(1.8mmol)과 혼합하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 1N HCl(1.8mmol)을 첨가하고, 물과 디옥산을 감압하에 제거한다. 생성물을 0.2N NaOH(50mL)와 EtOAc(2×50mL)로 추출하고, 회수된 유기 층을 MgSO₄로 건조시킨 다음, 여과, 농축시켜 무색 오일을 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ = 11.15(bs, 2H), 7.95, 7.57 & 7.21(m, 9H), 4.74(m, 1H), 4.53(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.28(m, 2H), 2.91(m, 1H), 1.89(M, 2H), 1.60(m, 1H), 1.06(m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃, 300MHz): δ = 175.75, 173.60, 171.31, 136.81, 135.18, 133.72, 131.58, 130.81, 129.70, 129.18, 127.66, 67.52, 61.99, 53.95, 49.36, 45.09, 37.40, 24.19, 21.66.

질량 분광학: (+FAB) 447 (M+H).

실시예 20

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

방법 1에 기재된 과정을 사용하여 L-티아졸리딘-4-카복실산으로부터 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아졸리딘-4-카복실산을 제조한다. 실시예 1(19)에 기재된 과정을 사용하여 융점이 60 내지 65℃인 표제 화합물을 고체로서 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ = 2.43(s, 5H), 3.0-3.40(m, 3H), 4.0(d, 1H, J=15.7Hz), 4.55(d, 1H, J=15.8Hz), 4.64(m, 1H), 4.87(m, 1H), 7.19-7.41(m, 7H), 7.72(m, 2H).

¹³C NMR (CDCl₃, 75MHz): δ = 22.3, 33.6, 37.7, 52.0, 53.0, 65.8, 127.8, 128.5, 129.4, 129.9, 130.7, 133.9, 136.2, 145.7, 169.4, 175.0.

질량 분광학: (FAB+) 435 (M+H).

실시예 21

N-(3,5-디클로로벤젠설포닐)-L-프로필-L-페닐알라닌의 합성

프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.68g, 16.2mmol)를 피리딘(20mL)에 용해시키고, 3,5-디클로로페닐설포닐 클로라이드(3.57g, 14.6mmol)를 혼합물에 첨가한 다음, 19시간 동안 교반한다. 물(5mL)을 첨가하고, 물(200mL)로 희석시키기 전에, 합한 45분 동안 교반한다. 혼합물을 Et₂O(2×150mL)로 추출하고, 합한 추출물을 물(3×100mL), 1N HCl(150mL) 및 포화된 수성 NaHCO₃(150mL)로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)시키고, 진공하에 여과, 증류시켜, 3,5-디클로로페닐설포닐프롤린 메틸 에스테르(4.34g, 88%)를 오일로서 수득한다. 메틸 에스테르를 MeOH(20mL)에 용해시키고, 1N NaOH(20mL)를 첨가한다. 혼합물이 균일하게 될때까지 온화하게 가온하고, 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물(50mL) 속에서 후처리한다. 수용액을 Et₂O(30mL)로 세척하고, 12N HCl로 산성화한다. 혼합물을 CHCl₃(2×40mL)로 추출하고, 혼합된 추출물을 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 진공하에 증류시켜, 3,5-디클로로페닐설포닐-L-프롤린(3.37g, 83%)을 고체로서 수득한다. 3,5-디클로로페닐설포닐-L-프롤린을 위의 방법 3에 기재되어 있는 과정을 사용하여 L-페닐알라닌 에틸 에스테르와 커플링시켜 상응하는 디펩티드 에틸 에스테르(348mg, 45%)를 수득한다. MeOH(61mg, 19%) 중의 NaOH를 사용하여 에틸 에스테르의 가수분해를 통해 표제 화합물을 제조한다. NMR 분석으로 부분입체이성체가 존재함을 나타낸다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ = 8.11(bs, 1H), 7.72(d, 2H, J=1.9Hz), 7.61(q, 1H, J=2.0Hz), 7.39-7.20(6H), 4.92(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.52-3.09(4H), 2.11(m, 1H), 1.95-1.49(3H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ = 175.4, 175.2, 171.8, 171.7, 139.5, 139.3, 137.0, 136.6, 135.8, 134.0, 134.0, 129.9, 129.5, 127.7, 126.7, 111.4, 63.1, 62.9, 53.8, 53.6, 50.5, 50.3, 45.1, 37.9, 31.3, 30.8, 24.8, 24.6.

질량 분광학: FAB m/e 471 (M+H).

실시예 22

N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

3,5-디클로로페닐설포닐 클로라이드를 4-트리플루오로메톡시페닐설포닐 클로라이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21(59)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조된다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.90(d, 2H, J=8.8Hz), 7.38-7.21(8H), 6.90(bs, 1H), 4.90(m, 1H), 4.15(dd, 1H, J=2.5, 8.4Hz), 3.38(m, 2H), 3.12(m, 2H), 1.98(m, 1H), 1.55(2H), 1.41(m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ = 174.9, 172.0, 153.3, 136.6, 134.9, 130.6, 129.9, 129.2, 127.7, 121.7, 62.8, 53.8, 50.2, 37.9, 30.6, 24.6.

질량 분광학: FAB m/e 487 (M+H).

실시예 23

N-(3,4-디클로로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

3,5-디클로로페닐설포닐 클로라이드를 3,4-디클로로페닐설포닐 클로라이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21(59)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.94(d, 1H, J=1.9Hz), 7.64(m, 2H), 7.55(bs, 1H), 7.36-7.21(6H), 4.92(dt, 1H, J=5.2, 8.0Hz), 4.16(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.11(m, 1H), 1.98(m, 1H), 1.58(m, 2H), 1.40(m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ = 175.0, 171.8, 139.5, 136.4, 134.7, 132.1, 130.2, 129.9, 129.2, 127.7, 127.4, 62.9, 53.8, 50.3, 37.9, 30.7, 24.6.

질량 분광학: FAB m/e 471 (M+H).

실시예 24

N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-(트란스-3-페닐)프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-트란스-3-페닐프롤린[문헌{참조: Chung et al., J. Org. Chem., 55: 270-275(1990)}에 기재된 방법으로 제조함]을 L-페닐알라닌 에틸 에스테르와 커플링시키고, 실리카 겔로 섬광 크로마토그래피(93/7 CH₂Cl₂/MeOH)하여 표제 화합물인 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득한다. 에탄올 중의 NaOH를 사용하여, 에틸 에스테르를 가수분해하여 산을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 8.38(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.40-7.06(10H), 6.80(m, 1H), 6.62(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.13(d, 0.5H, J=5.2Hz), 3.97(d, 0.5H, J=5.5Hz), 3.46(m, 2H), 3.02(m, 3H), 2.43(s, 1/2 X 3H), 2.42(s, 1/2 X 3H), 2.07(m, 1H), 1.45(m, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆): δ = 172.9, 172.8, 170.7, 170.7, 144.1, 143.9, 141.4, 141.3, 138.0, 137.7, 134.9, 134.6, 130.2, 130.1, 129.8, 129.6, 128.7, 128.6, 128.5, 127.8, 127.7, 127.2, 127.1, 126.9, 126.8, 126.7, 79.6, 67.9, 53.6, 53.5, 49.7, 49.5, 49.5, 49.1, 37.2, 37.1, 32.5, 32.3, 21.4.

질량 분광학: FAB m/e 493 (M+H).

실시예 25

N-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

3,5-디클로로페닐설포닐 클로라이드를 3,4-디메톡시페닐설포닐 클로라이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21(59)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조된다. 에피머화가 발생한 NMR 분석은 약 65:35의 부분입체이성체 혼합물을 수득함을 나타낸다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.46(m, 1H), 7.39-7.20(6H), 6.97(dd, 1H, J=4.5, 8.4Hz), 4.85(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.96(s, 0.35 X 3H), 3.95(s, 0.65 X 3H), 3.93(s, 0.35 X 3H), 3.92(s, 0.65 X 3H), 3.44-3.22(2H), 3.11(m, 2H), 2.01(m, 1H), 1.60-1.33(3H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ = 175.1, 174.7, 172.5, 172.3, 153.7, 149.8, 136.6, 135.9, 130.2, 129.9, 129.4, 129.1, 128.0, 128.0, 127.9, 127.7, 122.4, 111.4, 110.7, 63.2, 62.8, 57.0, 56.8, 53.8, 53.6, 50.3, 50.2, 38.0, 31.1, 30.5, 24.8, 24.7.

질량 분광학: FAB m/e 463 (M+H).

실시예 26

N-(벤젠-4-설포닐)-D,L-(시스-3-페닐)프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

N-아세틸-시스-3-페닐프롤린 에틸 에스테르(614mg, 2.35mmol)[문헌{참조: Chung et al., J. Org. Chem., 55: 270-275(1990)}의 방법으로 제조함]를 HOAc(4mL)와 6N HCl(12mL)에 용해시키고, 18시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공하에 증류시켜 백색 고체를 수득한다. 1N NaOH(15mL)에 고체를 용해시키고, 디옥산(10mL)을 첨가한 다음, 4-톨루엔설포닐 클로라이드(458mg, 2.40mmol)를 첨가한다. 6N HCl을 첨가하여 pH를 4 미만으로 되게 하기 전에, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. Et₂O(3×40mL)로 혼합물을 추출하고, 추출물을 건조(MgSO₄), 여과한 다음, 진공하에 증류시켜, N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-3-페닐프롤린(765mg, 94%)을 백색 고체로서 수득한다.

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-3-페닐프롤린을 페닐알라닌 에틸 에스테르와 커플링시킨다. 에탄올 중의 NaOH를 사용하는 에틸 에스테르를 가수분해하여 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ = 8.57(bs, 1H), 7.77(m, 2H), 7.31-6.70(12H), 4.65(m, 0.5H), 4.47(m, 0.5H), 4.41(d, 0.5H, J=8.9Hz), 4.34(d, 0.5H, J=9.0Hz), 3.73(m, 1H), 3.28-2.76(4H), 2.44(s, 3H), 2.40(m, 0.5H), 2.17(m, 0.5H), 1.8(m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ = 174.5, 173.9, 169.5, 168.8, 144.3, 136.1, 135.8, 135.6, 135.3, 133.4, 133.1, 129.9, 129.6, 129.4, 128.6, 128.6, 128.3, 127.8, 127.7, 127.5, 127.1, 127.0, 65.9, 65.8, 53.6, 52.5, 48.5, 48.3, 48.2, 37.5, 37.3, 39.0, 28.6, 21.6.

질량 분광학: FAB m/e 493 (M+H).

실시예 27

N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

3,5-디클로로페닐설포닐 클로라이드를 4-니트로페닐설포닐 클로라이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 표제 화합물(융점 70 내지 80℃)을 실시예 21(59)에 기재된 바와 같이 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃) : δ = 8.38 (d, 2H, J=8.9Hz), 8.02 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.32-7.20 (6H), 4.90 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H, J=2.5, 8.4Hz), 3.42 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.54 (m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃) : δ = 175.0, 171.8, 151.1, 142.5, 136.4, 129.9, 129.7, 127.8, 125.2, 62.9, 53.7, 50.3, 37.9, 30.9, 24.7.

질량 분광학 : FAB m/e 448 (M+H).

실시예 28

N-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

3,5-디클로로페닐설포닐 클로라이드를 4-아세트아미도-페닐설포닐 클로라이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 21(59)에 기재된 바와 같이 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆) : δ = 12.85 (bs, 1H), 10.4 (bs, 1H), 8.07 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.76 (ab q, 4H), 7.25 (m, 5H), 4.49 (dd, 2H, J=3.2, 8.2Hz), 4.06 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.08 (3H), 2.09 (s, 3H), 1.58-1.48 (4H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) : δ = 173.0, 171.2, 169.5, 143.9, 137.8, 130.4, 129.7, 129.1, 128.5, 126.8, 119.0, 61.7, 53.5, 49.4, 37.0, 30.7, 24.6, 24.1.

질량 분광학 : FAB m/e 460 (M+H).

실시예 29

N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

3,5-디클로로페닐설포닐 클로라이드를 4-시아노페닐-페닐설포닐 클로라이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 21(59)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃) : δ = 8.40 (bs, 1H), 7.95 (d, 2H, J=8.3Hz), 8.07 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.36-7.20 (6H), 4.93 (dt, 1H, J=5.4, 8.0Hz), 4.22 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 1.40 (m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃) : δ = 175.0, 171.9, 140.8, 136.5, 133.8, 129.9, 129.2, 129.0, 127.8, 117.8, 117.7, 62.8, 53.7, 50.3, 37.9, 30.9, 24.6.

질량 분광학 : FAB m/e 428 (M+H).

실시예 30

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-트립토판의 합성

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 수화물을 L-트립토판과 커플링시킨다. THF/물 중의 LiOH를 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃) : δ = 8.45 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.45 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.19-7.06 (3H), 4.88 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H, J=2.9, 8.6Hz), 3.48 (dd, 1H, J=5.4, 14.8Hz), 3.36 (dd, 1H, J=7.1, 14.8Hz), 3.03 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.22 (m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃) : δ = 174.8, 172.7, 145.0, 136.7, 133.3, 130.6, 128.4, 128.3, 124.3, 122.6, 118.9, 112.0, 110.0, 62.8, 54.0, 50.1, 30.5, 27.5, 24.6, 22.1.

질량 분광학 : FAB m/e 456 (M+H).

실시예 31

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(1-나프틸)-L-알라닌의 합성

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 수화물을 β-(1-나프틸)알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 커플링시킨다. THF/물 중의 LiOH를 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃) : δ = 8.16 (d, 1H, J=8.2Hz), 8.05 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H, J=6.9Hz), 7.77-7.27 (10H), 4.99 (m,1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H, J=5.0, 14.3Hz), 3.51 (dd, 1H, J=9.6, 14.3Hz), 3.11 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 1.00 (m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃) : δ = 174.9, 172.5, 145.0, 134.4, 133.4, 133.1, 132.6, 130.6, 129.4, 128.5, 128.4, 127.2, 126.4, 126.0, 14.0, 62.7, 53.9, 50.1, 34.9, 30.3, 24.5, 22.1.

질량 분광학 : FAB m/e 467 (M+H).

실시예 32

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(2-나프틸)-L-알라닌의 합성

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 수화물을 β-(2-나프틸)-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 커플링시킨다. THF/물 중의 LiOH를 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃) : δ = 8.20 (bs, 1H), 7.80-7.67 (6H), 7.55 (d, 1H, J=7.9Hz), 7.46-7.27 (5H), 4.99 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.27 (dd, 1H, J=8.2, 14.1Hz), 3.17 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.40-1.26 (3H).

¹³C NMR (CDCl₃) : δ = 174.8, 172.4, 145.0, 134.3, 133.9, 133.4, 133.0, 130.6, 128.9, 128.8, 128.4, 128.2, 128.1, 127.9, 126.7, 126.3, 62.7, 53.9, 50.1, 38.2, 30.4, 24.5, 22.1.

질량 분광학 : FAB m/e 467 (M+H).

실시예 33

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(2-티에닐)-L-알라닌의 합성

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 수화물을 β-(2-티에닐)-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드와 커플링시킨다. THF/물 중의 LiOH를 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃) : δ = 8.42 (bs, 1H), 7.73 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.4Hz), 7.34 (d, 2H, J=7.9Hz), 7.16 (dd, 1H, J=1.2, 5.1Hz), 6.95-6.88 (m, 2H), 4.87 (m,1 H), 4.18 (m, 1H), 3.56-3.41 (3H), 3.17 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.60 (m, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃) : δ = 174.2, 172.6, 145.1, 137.9, 133.4, 130.6, 128.5, 127.7, 127.6, 125.4, 62.8, 54.0, 50.4, 32.11, 30.7, 24.9, 22.2.

질량 분광학 : FAB m/e 423 (M+H).

실시예 34

N-(이소프로판설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

CH₃SO₂Cl을 (CH₃)₂CHSO₂Cl로 치환시키고, 실시예 1(9)에 기재된 과정으로 청정한 오일로서 표제 화합물을 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) : δ = 8.10 (d, J=7.9, 1Hz), 7.28-7.16 (m, 5H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.47-3.23 (m, 3H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.89 (dd, J=13.9, J=9.4, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 3H), 1.11 (d, J=6.8, 6H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz) : δ = 172.6, 171.1, 137.4, 129.2, 128.1, 126.4, 61.2, 53.0, 48.6, 43.6, 36.5, 30.6, 24.0, 20.0, 19.8.

질량 분광학 : (+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 369 (MH+).

실시예 35

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(3-피리딜)-L-알라닌의 합성

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 수화물을 L-β-(3-피리딜)알라닌 메틸 에스테르 디하이드로클로라이드와 커플링시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)프롤릴-L-β-(3-피리딜)알라닌을 수득한다. THF/물 중의 0.5N 수성 NaOH를 사용하여, 메틸 에스테르를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆) : δ = 8.33 (dd, 1H, J=1.4, 4.7Hz), 8.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 7.75 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.71 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.19 (dd, 1H, J=4.7, 7.7Hz), 4.00 (m, 2H), 3.20-3.00 (4H), 2.40 (s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.40 (3H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) : δ = 172.7, 170.0, 150.9, 147.4, 144.1, 137.4, 134.6, 133.8, 130.3, 128.1, 123.1, 62.4, 55.1, 49.3, 34.4, 30.5, 24.00, 21.4.

질량 분광학 : FAB m/e 440 (M+Na).

실시예 36

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(시스-4-페닐티오)프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

트란스-4-하이드록시-L-프롤린을 EtOH 및 HCl 가스로 처리하고, 혼합물을 증류시켜 트란스-4-하이드록시-L-프롤린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다. 이러한 생성물을 피리딘 중의 TsCl로 처리하고, 수성 후처리한 후, N-(톨루엔-4-설포닐)-트란스-4-(O-(톨루엔-4-설포닐))-L-프롤린 에틸 에스테르를 수득한다. 이러한 생성물을 DMF 중의 PhSH 및 DBU로 처리하고, 수성 후처리하고 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-4-(페닐티오)-L-프롤린 에틸 에스테르를 수득한다. 이러한 생성물을 CH₃OH와 H₂O 중의 NaOH로 처리하고, 산화, 추출, MgSO₄로 건조시킨 후, N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-4-(페닐티오)-L-프롤린을 수득한다. 이러한 생성물을 DMF 중의 HClㆍPhe-OMe, BOP 및 NMM으로 처리하고, 후처리하고 섬광 크로마토그래피 한 후, N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-4-(페닐티오)-Pro-Phe-OMe를 수득한다. 이러한 생성물을 CH₃OH와 H₂O 중의 NaOH로 처리하고, 산화, 추출, MgSO₄로 건조시킨 후, 여과, 증발시켜, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) : δ = 8.19 (d, J=8.0, 1H), 7.71 (d, J=8.3, 2H), 7.41 (d, J=8.2, 2H), 7.35-7.14 (m, 10H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.24 (t, J=7.8, 1H), 3.73 (dd, J=11.6, J=6.7, 1H), 3.36 (bs, 1H), 3.17-2.86 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz) : δ = 172.4, 170.0, 144.0, 137.3, 134.1, 133.9, 130.0, 129.8, 129.4, 129.3, 128.2, 127.5, 126.9, 126.5, 61.0, 54.9, 53.2, 42.3, 36.7, 36.4, 21.1.

질량 분광학 : (+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 525 (MH+).

실시예 37

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(시스-4-벤질티오)프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

페닐티올을 벤진티올로 치환시키고, 실시예 36(131)에 기재된 과정으로 청정한 오일로서 표제 화합물을 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) : δ = 8.18 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.3, 2H), 7.38 (d, J=8.2, 2H), 7.29-7.17 (m, 10H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.05 (t, J=7.9, 1H), 3.74-3.56 (m, 3H), 3.35 (bs, 1H), 3.09-2.94 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.40-1.28 (m, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz) : δ = 172.4, 170.2, 143.8, 138.5, 137.3, 134.0, 130.0, 129.4, 128.7, 128.4, 128.2, 127.3, 126.9, 126.5, 60.9, 55.5, 53.1, 39.3, 36.7, 36.6, 34.9, 21.1.

질량 분광학 : (+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 539 (MH+).

실시예 38

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-히스티딘의 합성

N-(톨루엔-4-설포닐)프롤릴-L-(N-벤질)히스티딘(237mg, 0.464mmol)을 MeOH(20mL)에서 용해시키고, 10%의 Pd/C(50mg)를 첨가한다. 혼합물을 H₂50psi하에서 36시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에 증류시킨다. 잔류물을 예비 TLC(90:10:1의 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH)로 정제하여, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-히스티딘 메틸 에스테르(155mg, 79%)를 수득한다. THF/물 중의 0.5N NaOH를 사용하여 메틸 에스테르를 가수분해시켜 표제 화합물(128mg, 81%)을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆) : δ = 7.77 (d, 3H, J=6.5Hz), 7.42 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.45 (3H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) : δ = 174.0, 169.8, 144.1, 133.8, 10.3, 128.0, 62.4, 49.4, 40.0, 30.6, 24.0, 21.4.

질량 분광학 : FAB m/e 429 (M+Na).

실시예 39

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(시스-4-아미노)프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

트란스-4-하이드록시-L-프롤린을 EtOH 및 HCl 기체로 처리하고, 혼합물을 증류시켜 트란스-4-하이드록시-L-프롤린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다. 이러한 생성물을 피리딘 중의 TsCl로 처리하고, 수성 후처리한 후, N-(톨루엔-4-설포닐)-트란스-4-(TsO)-L-프롤린 에틸 에스테르를 수득한다. 이러한 생성물을 DMF와 H₂O 중의 NaN₃으로 처리하고, 수성 후처리하고 섬광 크로마토그래피하여, N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-4-아지도-L-프롤린 에틸 에스테르를 수득한다. 이러한 생성물을 CH₃OH와 H₂O 중의 NaOH로 처리하고, 산화, 추출, MgSO₄로 건조시킨 후, N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-4-아지도-L-프롤린을 수득한다. 이러한 생성물을 THF, AcOH 및 H₂O 중의 10% Pd/C로 처리하고, 혼합물을 H₂50psi하에 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증류시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-4-아미노-L-프롤린을 수득한다. 이러한 생성물을 t-BuOH와 H₂O에서 Boc₂O와 Et₃N으로 처리하고, 증류, 산화, 추출, MgSO₄로 건조시킨 후, 여과, 증발시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-4-(t-부톡시카보닐아미노)-L-프롤린을 수득한다. 이러한 생성물을 DMF 중의 HClㆍPhe-O-t-Bu, BOP 및 NMM으로 처리하고, 수성 후처리하고 섬광 크로마토그래피 한 후, N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-4-(t-부톡시카보닐아미노)-Pro-Phe-O-t-Bu를 수득한다. 이러한 생성물을 TFA로 처리하고, 증류시킨 후, 청정한 오일로서 표제 화합물인 트리플루오로아세테이트 염을 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CD₃OD, 300MHz) : δ = 7.47 (d, J=8.3, 2H), 7.22-7.00 (m, 7H), 4.47 (dd, J=7.9, J=5.3, 1H), 4.18 (dd, J=9.8, J=1.7, 1H), 3.64 (t, J=5.2, 1H), 3.43 (d, J=11.2, 1H), 3.22 (dd, J=11.3, J=5.0, 1H), 3.01 (dd, J=14.1, J=5.3, 1H), 2.88 (dd, J=14.0, J=7.9, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H).

¹³C NMR (CD₃OD, 75MHz): δ=174.7, 173.9, 146.1, 138.0, 134.7, 131.1, 130.5, 129.6, 128.7, 128.0, 60.7, 55.6, 53.9, 51.5, 38.2, 35.3, 21.5.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 432 (MH+).

실시예 40

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(트란스-4-아미노)프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

트란스-4-하이드록시-L-프롤린을 시스-4-하이드록시-L-프롤린으로 치환시키고, 실시예 39(136)의 제조방법으로, 표제 화합물인 트리플루오로아세테이트 염을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CD₃OD, 300MHz): δ=7.39 (d, J=8.4, 2H), 7.13-7.01 (m, 7H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.28 (dd, J=9.0, J=2.2, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.81 (dd, J=14.0, J=8.9, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.24-2.06 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H).

¹³C NMR (CD₃OD, 75MHz): δ=174.1, 172.6, 145.9, 138.3, 135.0, 131.0, 130.5, 129.6, 128.9, 128.0, 61.1, 55.2, 52.0, 49.7, 38.2, 35.4, 21.5.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 432 (MH+).

실시예 41

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린을 L-페닐알라닌 벤젤 에스테르 톨루엔설폰산 염과 커플링시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ=7.68 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.39-7.17 (10H), 7.05 (m, 1H), 5.22 (d, 2H, J=12.2), 5.14 (d, 1H, J=12.2Hz), 4.88 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.46 (m, 3H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ=171.4, 171.3, 144.9, 136.5, 135.8, 133.6, 130.6, 129.9, 129.1, 129.1, 129.0, 129.0, 128.4, 127.6, 67.8, 62.8, 54.0, 50.2, 38.4, 30.4, 24.8, 22.2.

질량 분광학: FAB m/e 507 (M+H).

실시예 42

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-메톡시아미드의 합성

혼합된 무수물 과정[참조: Greenstein, J. P. and Milton Wenitz, "Chemistry of the Amino Acids", Volume 2, pp. 978-979, Robert E. Krieger Publishing Co., Malabar, FL.(1961)]을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌을 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 커플링시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ=9.66 (s, 1H), 7.70 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.33-7.21 (5H), 6.90 (d, 1H, J=9.5Hz), 4.88 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (m, 2H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ=171.7, 168.1, 145.6, 137.0, 131.8, 130.7, 129.7, 129.3, 128.5, 127.7, 64.9, 62.7, 52.6, 50.6, 37.6, 31.4, 24.7, 22.2.

질량 분광학: FAB m/e 446 (M+H).

실시예 43

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-벤질옥시아미드의 합성

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린-L-페닐알라닌을 O-벤질하이드록시아민과 커플링시켜, 백색 고체로서 융점이 127 내지 130℃인 표제 화합물을 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ=9.54 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.43-7.19 (12H), 6.86 (d, 1H, J=9.3Hz), 4.91 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.26 (m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ=171.6, 168.2, 145.5, 136.9, 135.7, 132.0, 130.7, 129.9, 129.7, 129.0, 128.9, 128.5, 127.7, 78.8, 62.7, 52.7, 50.6, 37.6, 31.2, 24.7, 22.2.

질량 분광학: FAB m/e 522 (M+H).

실시예 44

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-(톨루엔-4-설포닐)아미드의 합성

방법 12에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린을 L-페닐알라닌 아미드와 반응시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 아미드를 수득한다. 0℃에서 THF 중의 NaH(THF로 예비 세척된 60% 광유)의 용액에 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 아미드를 첨가하고, 0℃에서 45분 동안 반응물을 교반한다. 톨루엔-4-설포닐 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc(3×50mL)와 0.2N HCl(50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃(50mL)와 포화 NaCl(2×50mL)로 연속적으로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고, 여과, 농축시켜 오일로서 표제 화합물을 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ=7.97 (d, 2H, 8.52Hz), 7.72 (d, 2H, 8.52Hz), 7.37-7.04 (m, 10H), 4.80 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.45 (bs, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.45 & 1.31 (m, 2H).

¹³C NMR (CDCl₃, 300MHz): δ=172.46, 169.93, 145.47, 136.43, 132.06, 130.70, 130.07, 129.58, 129.32, 129.17, 128.61, 127.74, 62.68, 54.52, 50.57, 36.91, 31.10, 24.69, 22.30, 22.23.

질량 분광학: (+FAB) 570 (M+H).

예비실시예 A

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D,L-페닐알라닐-β-알라닌 에틸 에스테르의 합성

BOP(약 2.1당량)와 NMM(약 4당량)을 DMF 중의 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌(약 2당량)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 약 45분 동안 교반한다. β-알라닌 에틸 에스테르(약 2당량)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 디에틸 에테르로 추출한다. 합한 유기 용액을 0.2N HCl, 포화 NaHCO₃및 포화 NaCl 용액으로 세척한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산, R_f=0.18)로 정제하여, 무색 오일로서 NMR에 의해 부분입체이성체의 혼합물로 측정된 표제 화합물을 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ=7.68 (m, 2H), 7.25 (m, 9H), 4.07 (m, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.06 (m, 3H), 2.50 & 2.34 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.62 (m, 4H), 1.20 (t, 3H, J=5.55Hz).

¹³C NMR (CDCl₃, 300MHz): δ=177.62, 172.72, 171.98, 171.73, 171.25, 170.80, 145.39, 145.02, 137.52, 137.20, 133.28, 132.09, 133.28, 132.09, 130.66, 130.57, 130.02, 129.59, 129.18, 129.49, 128.44, 127.49, 127.46, 63.06, 62.75, 61.18, 61.12, 55.49, 54.17, 50.62, 50.36, 38.27, 37.92, 35.98, 35.32, 34.47, 34.30, 31.27, 30.95, 24.92, 24.62, 22.18, 14.72.

질량 분광학: (+FAB) 516 (M+H).

실시예 45

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D,L-페닐알라닐-β-알라닌의 합성

실시예 19(57)에 기재된 과정을 사용하여 예비실시예 A(161)로부터, 융점이 91 내지 95℃이고 NMR로 부분입체이성체의 혼합물임을 측정한, 반투명 고체의 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ=7.70 & 7.27 (m, 9H), 4.83 (m, 0.5H), 4.05 (m, 0.5H), 3.47 (m, 4H), 3.06 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.62 (m, 4H).

¹³C NMR (CDCl₃, 300MHz): δ=175.85, 175.68, 172.45, 172.23, 171.67, 171.43, 145.32, 144.96, 137.37, 136.91, 133.42, 132.37, 130.67, 130.56, 130.52, 130.03, 129.65, 129.15, 129.12, 128.51, 128.48, 127.52, 63.01, 62.72, 55.25, 54.34, 50.52, 50.43, 50.39, 38.81, 38.07, 35.82, 35.79, 35.25, 35.23, 34.17, 34.10, 34.08, 31.23, 24.91, 24.61, 22.18.

질량 분광학: (+FAB) 488 (M+H).

실시예 46

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-하이드록시아미드의 합성

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-벤질옥시아미드[실시예 43(159) 참조]를 MeOH(1mL)에 용해시키고, 5% Pd/BaSO₄(52mg)를 첨가한다. 혼합물을 H₂50psi에서 9시간 동안 수소화시킨다. 당해 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 진공하에 증류시켜 실리카 겔 크로마토그래피(92:8 CH₂Cl₂/MeOH)로 정제한 잔류물을 수득하여, 표제 화합물을 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ=9.85 (br s, 1H), 7.73 (d, 2H, J=7.2Hz), 7.36 (d, 2H, J=7.0Hz), 7.28-7.20 (5H), 7.07 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (br s, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.36 (m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃): δ=171.8, 168.4, 145.5, 136.9, 132.0, 130.7, 129.7, 129.2, 128.6, 127.6, 62.7, 52.2, 50.6, 38.0, 31.2, 24.6, 22.2.

질량 분광학: FAB m/e 432 (M+H).

실시예 47

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르의 합성

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 하이드레이트를 페닐알라닌 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세테이트와 커플링시켜, 표제 화합물을 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃): δ=7.68 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.33-7.12 (8H), 5.05 (p, 1H, J=6.3Hz), 4.77 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H, J=5.8, 14.0Hz), 3.06 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.46 (3H), 1.23 (d, 6H, J=6.3Hz).

¹³C NMR (CDCl₃): δ=171.3, 170.9, 144.9, 136.7, 133.5, 130.5, 129.9, 129.0, 128.4, 127.5, 70.0, 62.9, 54.0, 50.2, 38.5, 30.4, 24.7, 22.3, 22.2, 22.1.

질량 분광학: FAB m/e 459 (M+H).

실시예 48

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(시스-4-하이드록시)-프로필-L-페닐알라닌의 합성

실시예 6(17)의 제조방법으로, D-Pro-OH를 시스-4-하이드록시-L-프롤린으로 치환시키고, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (DMSO-d₆, 300MHz): δ=8.14 (d, J=7.9, 1H), 7.70 (d, J=8.2, 2H), 7.41 (d, J=8.2, 2H), 7.28-7.15 (m, 5H), 5.30 (bs, 1H), 4.52-2.45 (m, 1H), 4.15 (dd, J=9.0, J=4.1, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.31 (bs, 1H), 3.24 (dd, J=10.6, J=4.9, 1H), 3.17 (dd, J=10.9, J=3.4, 1H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆, 75MHz): δ=172.2, 171.2, 143.8, 136.9, 133.4, 129.9, 129.5, 128.1, 127.5, 126.5, 68.6, 60.3, 56.4, 53.4, 38.0, 37.0, 21.0.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 433 (MH+).

실시예 49

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(트란스-4-플루오로)-프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성

실시예 50(177)의 제조방법으로, 트란스-4-하이드록시-L-프롤린을 시스-4-하이드록시-L-프롤린으로 치환시키고, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ=7.70 (d, 8.3, 2H), 7.41-7.20 (m, 10H), 7.10-7.07 (m, 2H), 5.24 (dd, J=12.1, 1H), 5.16 (dd, J=12.2, 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.88 (bd, J=52,4, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.80 (ddd, J=1.6, J=20.7, J=12.5, 1H), 3.37 (ddd, J=3.1, J=13.9, J=36.8, 1H), 3.28 (dd, J=13.9, J=5.8, 1H), 3.06 (dd, J=13.9, J=7.2, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.11-1.91 (m, 1H).

¹³C NMR (CDCl₃, 75MHz): δ=170.7, 170.0, 144.4, 135.8, 135.1, 129.7, 129.4, 128.58, 128.56, 128.4, 128.1, 127.0, 91.2 (d, J=181.0Hz), 67.3, 60.8, 55.6 (d, J=23.0Hz), 53.2, 37.9, 37.0 (d, J=22.0Hz), 21.6.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 525 (MH+).

실시예 50

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(시스-4-플루오로)-프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성

트란스-4-하이드록시-L-프롤린을 EtOH 및 HCl 기체로 처리하고, 혼합물을 증류시켜 트란스-4-하이드록시-L-프롤린 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 수득한다. 이러한 생성물을 CH₂Cl₂중의 TsCl 및 Et₃N으로 처리하고, 수성 후처리한 후, N-(톨루엔-4-설포닐)-트란스-4-하이드록시-L-프롤린 에틸 에스테르를 수득한다. 이러한 생성물을 CH₂Cl₂중의 모르폴리노설퍼 트리플루오라이드로 처리하고, 수성 후처리하고 섬광 크로마토그래피하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-4-플루오로-L-프롤린 에틸 에스테르를 수득한다. 이러한 생성물을 CH₃OH와 H₂O 중의 NaOH로 처리하고, 산화, 추출, MgSO₄로 건조시킨 후, 여과, 증발시켜 N-(톨루엔-4-설포닐)-시스-4-플루오로-L-프롤린을 수득한다. 이러한 생성물을 DMF 중의 HClㆍPhe-OBn, BOP 및 NMM으로 처리하고, 수성 후처리하고 섬광 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ=7.69 (d, 8.3, 2H), 7.41 (d, J=7.8, 1H), 7.38-7.27 (m, 7H), 7.21-7.17 (m, 3H), 7.07-7.04 (m, 2H), 5.19 (d, J=12.1, 1H), 5.12 (d, J=12.1, 1H), 5.05 (dt, Jd=52.7, Jt=3.4, 1H), 4.89 (dt, Jd=7.9, Jt=6.0, 1H), 4.27 (d, J=9.9, 1H), 3.68 (ddd, J=1.6, J=12.6, J=21.1, 1H), 3.37 (ddd, J=3.7, J=12.4, J=35.7, 1H), 3.13 (dd, J=5.9, J=13.8, 1H), 3.08 (dd, J=6.1, J=13.8, 1H), 2.62 (t, J=15.9, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.82-1.59 (m, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ= 170.5, 169.9, 144.8, 135.5, 135.1, 132.4, 130.1, 129.41, 129.39, 128.6, 128.5, 128.4, 127.9, 126.9, 91.7(d, J=179.4Hz), 67.1, 55.6(d, J=23.8Hz), 36.3(d, J=21.5Hz), 21.6.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알콜) 525(MH+).

실시예 51

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성

실시예 3(11)의 제조방법에 대해 대요를 나타낸 과정으로, 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ= 2.45(s, 3H), 3.05-3.35(m, 2H), 4.03(d, 1H, J=10.3Hz), 4.55(d, 1H, J=10.3Hz), 4.60(m, 1H), 4.86(m, 1H), 5.20(dd, 2H, J=12.1, 13.6Hz), 7.03(m, 1H), 7.14-7.40(m, 12H), 7.70(d, 2H, J=8.2Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ= 22.3, 33.5, 38.1, 52.0, 54.2, 65.8, 68.0, 127.8, 128.5, 129.1, 129.2, 129.9, 130.7, 134.0, 135.6, 136.0, 145.6, 168.7, 171.1.

질량 분광학: (FAB+) 525(M+H).

실시예 52

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성

실시예 3(11)의 제조방법에 대해 기재한 과정으로, 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ= 1.10(s, 6H), 2.44(s, 3H), 3.08-3.14(m, 2H), 3.85(s, 1H), 4.39(d, 1H, J=9.7Hz), 4.52(d, 1H, J=9.7Hz), 4.94(m, 1H), 5.17(m, 2H), 7.01(d, 1H, J=2.5Hz), 7.10-7.40(m, 12H), 7.74(d, 2H, J=8.3Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ= 22.3, 24.5, 29.8, 38.9, 51.2, 53.9, 55.2, 67.9, 74.1, 127.6, 128.7, 129.0, 129.1, 129.2, 129.3, 130.0, 130.5, 133.3, 135.7, 136.4, 145.3, 169.0, 171.3.

질량 분광학: (FAB+) 553(M+H).

실시예 53

N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성

트리에틸아민(4.70mmol)을 THF(15mL) 중의 L-프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르(4.64mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 가공시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 2-(클로로설포닐) 벤조에이트(4.64mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 4시간 동안 가공시킨다. 반응물을 EtOAc(3×50mL)와 물(50mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃(50mL) 및 포화 NaCl(2×50mL)로 연속적으로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시키고, 여과, 회전 증류시켜, 무색 오일(2.30g, 90%)을 수득한다. 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(50%의 EtOAc/헥산, R_f= 0.47)로 정제하여 무색 오일을 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ= 7.88(d, 1H, J=7.29Hz), 7.48 & 7.16(m, 14H), 5.04(m, 2H), 4.75(m, 1H), 4.37(d, 1H, 6.92Hz), 3.86(s, 3H), 3.40 & 3.28(m, 2H), 3.06(m, 2H), 1.75, 1.61 & 1.32(m, 4H).

¹³C NMR(CDCl₃, 300MHz); δ= 171.61, 171.32, 171.23, 169.03, 136.75, 135.89, 135.51, 133.89, 133.62, 131.14, 130.34, 129.77, 129.38, 129.09, 129.00, 128.96, 128.88, 128.79, 127.48, 62.13, 60.90, 53.97, 49.48, 38.10, 31.07, 24.48, 21.56.

질량 분광학: (+FAB) 551(M+H).

실시예 54

N-(3,5-디클로로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

L-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.68g, 16.2mmol)를 피리딘(20mL)에 용해시키고, 3,5-디클로로페닐설포닐 클로라이드(3.57g, 14.6mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 19시간 동안 교반한다. 물(5mL)을 첨가하고, 물(200mL)로 희석시키기 전에 혼합물을 45분 동안 교반한다. 혼합물을 Et₂O(2×150mL)로 추출하고, 합한 추출물을 물(3×100mL), 1N HCl(150mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(150mL)로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)시키고, 진공하에 여과, 증발시켜, 3,5-디클로로페닐설포닐-L-프롤린 메틸 에스테르(4.34g, 88%)를 오일로서 수득한다.

메틸 에스테르를 MeOH(20mL)에 용해시키고, 1N NaOH(20mL)를 첨가한다. 균일해질때까지 혼합물을 온화하게 승온시키고, 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 물(50mL)에 용해시킨다. 수용액을 Et₂O(30mL)로 세척하고, 12N HCl로 산성화시킨다. 혼합물을 CHCl₃(2×40mL)로 세척하고, 합한 추출물을 건조(MgSO₄)시킨 다음, 진공하에 여과, 증류시켜, N-(3,5-디클로로페닐설포닐)-L-프롤린(3.37g, 83%)을 고체로서 수득한다.

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 3,5-디클로로페닐-설포닐-L-프롤린을 L-페닐알라닌 에틸 에스테르와 커플링시켜, 표제 화합물인 에틸 에스테르(348mg, 45%)를 수득한다.

MeOH 중의 NaOH를 사용하여, 에틸 에스테르를 가수분해시켜 표제 화합물을 제조한다. NMR 분석은 부분입체이성체가 존재함을 나타낸다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃): δ= 8.11(br s, 1H), 7.72(d, 2H, J=1.9Hz), 7.61(q, 1H, J=2.0Hz), 7.39-7.20(6H), 4.92(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.52-3.09(4H), 2.11(m, 1H), 1.95-1.49(3H).

¹³C NMR(CDCl₃): δ= 175.4, 175.2, 171.8, 171.7, 139.5, 139.3, 137.0, 136.6, 135.8, 134.0, 134.0, 129.9, 129.5, 127.7, 126.7, 111.4, 63.1, 62.9, 53.8, 53.6, 50.5, 50.3, 45.1, 37.9, 31.3, 30.8, 24.8, 24.6.

질량 분광학: FAB m/e 471(M+H).

실시예 55

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-하이드록시숙신이미드 에스테르의 합성

CH₂Cl₂중의 등몰량의 Cbz-L-페닐알라닌, N-하이드록시숙신이미드 및 DCC를 실온에서 3시간 동안 교반한다. 헥산을 첨가하고, 셀라이트 베드를 통해 반응 혼합물을 여과한다. 10% 시트르산, 물 및 포화된 NaCl로 여액을 추출하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과, 농축시켜, 융점이 186 내지 188℃인 표제 화합물을 고체로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ= 7.66(m, 3H), 7.28(m, 6H), 4.64(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.36(m, 1H), 2.89(m, 6H), 2.42(s, 3H), 1.90 & 1.68(m, 3H), 1.33 & 1.15(m, 4H).

¹³C NMR(CDCl₃, 300MHz): δ= 173.07, 171.83, 166.89, 144.86, 137.90, 133.35, 130.51, 130.44, 129.06, 128.33, 127.36, 63.21, 50.12, 47.74, 45.09, 38.30, 36.53, 34.30, 30.67, 24.454, 24.35, 22.15.

질량 분광학: (+FAB) 528(M+H).

실시예 56

N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성

방법 14를 통해 표제 화합물을 제조하고, 오일로서 분리시킨다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ= 7.63(m, 1H), 7.32-7.10(br m, 7H), 4.85(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.40(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.62-1.40(br m, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ= 171.9, 170.9, 136.6, 136.2, 133.9, 133.4, 129.8, 129.1, 128.3, 127.7, 63.2, 53.9, 53.1, 38.4, 30.1, 24.8.

질량 분광학: (PI-FAB) 423(M+H)⁺.

실시예 57

N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

방법 6을 통해 실시예 56(285)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 생성물을 고체로서 분리시킨다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz): δ= 8.14(d, 1H, J=8.0Hz), 8.02(d, 1H, J=5.0Hz), 7.70(d, 1H, J=4.0Hz), 7.25(m, 6H), 4.51(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.20-2.90(br m, 3H), 1.65-1.32(br m, 4H).

¹³C NMR(DMSO-d₆, 75MHz): δ= 172.9, 170.9, 137.8, 136.4, 134.1, 133.4, 129.7, 128.6, 128.5, 126.8, 62.1, 53.5, 49.7, 36.8, 30.7, 24.1

질량 분광학: (PI-FAB) 409(M+H)⁺.

실시예 58

N-(1,3-디메틸-5-클로로피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

방법 14와 방법 7을 통해 표제 화합물을 제조하고, 생성물을 백색 고체로서 분리시킨다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CD₃OD, 300MHz): δ= 7.00-6.93(br m, 5H), 4.21(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.59(s, 3H), 3.16-3.03(br m, 3H), 2.88(m, 1H), 2.14(s, 3H), 1.68(m, 2H), 1.56-1.29(br m, 2H).

¹³C NMR(CD₃OD, 75MHz): δ= 177.9, 173.6, 150.9, 139.7, 131.8, 131.4, 129.9, 127.9, 115.3, 63.7, 57.6, 50.7, 39.4, 37.7, 32.6, 25.8, 14.9.

질량 분광학: (PI-FAB) 477(M+H)⁺.

실시예 59

N-(1-페닐에탄설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

신속하게 교반된 CH₃Cl₃와 H₂O와의 혼합물에서, PhCH₂CH₂SH를 Cl₂로 처리하고, CHCl₃층을 5% NaHSO₃와 포화 NaCl로 세척한 다음, 여과, 농축시켜, PhCH₂CH₂SO₂Cl을 수득한다. CH₂Cl₂중의 Pro-OtBu 및 Et₃N으로 당해 생성물을 처리하고, 수성 후처리한 후, PhCH₂CH₂SO₂-Pro-OtBu를 수득한다. HCO₂H로 당해 생성물을 처리하고, 혼합물을 증류시켜 PhCH₂CH₂SO₂-Pro-OH를 수득한다. CH₂Cl₂중의 HClㆍPhe-OtBu, EDAC, HOBT 및 Et₃N으로 당해 생성물을 처리하고, 수성 후처리하고 섬광 크로마토그래피하여, PhCH₂CH₂SO₂-Pro-Phe-OtBu를 수득한다. HCO₂H로 당해 생성물을 처리하고, 혼합물을 증류시켜, 표제 화합물을 청정한 오일로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz): δ= 8.06(d, J=8.1, 1H), 7.32-7.14(m, 10H), 4.52-4.24(m, 1H), 4.26(dd, J=7.0, J=2.6, 1H), 3.40-3.31(m, 3H), 3.29-3.23(m, 2H), 3.08(dd, J=13.8, J=4.8, 1H), 2.97-2.90(m, 3H), 2.05-1.99(m, 1H), 1.77-1.65(m, 3H).

¹³C NMR(DMSO-d₆, 75MHz): δ= 172.7, 171.4, 138.5, 137.4, 129.2, 128.6, 128.5, 128.1, 126.5, 126.4, 60.8, 53.1, 50.0, 48.6, 36.6, 30.9, 28.6, 24.2.

질량 분광학: (+FAB, 3-니트로벤질 알코올) 431(MH+).

실시예 60

N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성

방법 14를 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 오일로서 분리시킨다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ= 7.55-7.40(br m, 3H), 7.31-7.10(br m, 5H), 4.80(m, 1H), 4.31(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.49-3.18(br m, 3H), 3.05(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.74(m, 2H), 1.41(m, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ= 172.0, 171.6, 140.1, 137.9, 136.8, 129.8, 129.0, 127.5, 126.1, 63.1, 53.9, 52.9, 50.3, 38.4, 34.6, 30.4, 24.9.

질량 분광학: (PI-FAB) 421(M+H)⁺.

실시예 61

N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

방법 7을 사용하여 실시예 60(297)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 백색 고체로서 분리시킨다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz): δ= 7.83(d, 2H, J=9.0Hz), 7.65(d, 1H, J=5.0Hz), 7.20-7.05(br m, 5H), 4.14(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.04(m, 4H), 1.81(m, 1H), 1.50(m, 2H), 1.29(m, 1H).

¹³C NMR(CDCl₃, 75MHz): δ= 173.1, 169.9, 140.7, 139.2, 136.0, 130.0, 127.8, 126.7, 125.9, 63.0, 55.1, 49.7, 36.8, 33.9, 30.5, 23.9.

질량 분광학: (PI-FAB) 429(M+H)⁺.

실시예 62

N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성

메탄올(3mL) 중의 암모늄 아세테이트(0.32mmol)를 사용하여 실시예 64(313)로부터의 생성물을 3.5시간 동안 환류시켜, 표제 화합물을 제조하고, 진공하에 농축시켜 오일(114mg, 96%)을 수득한다. 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(100% EtOAc, R_f=0.01)로 정제하여, 무색 오일(40mg, 34%)을 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CD₃OD, 300MHz): δ= 7.77(m, 4H), 7.07(m, 5H), 4.48(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.25(m, 1H), 3.04(m, 3H), 2.85(m, 1H), 1.50(m, 4H).

¹³C NMR(CD₃OD, 300MHz): δ= 174.45, 173.58, 168.09, 143.77, 138.72, 134.54, 131.01, 130.84, 130.16, 130.11, 128.57, 63.71, 55.72, 53.45, 51.09, 38.72, 32.61, 25.97.

질량 분광학: (+FAB) 459(M+H).

실시예 63

N-(4-아미디노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌의 합성

방법 7에 기재된 과정을 사용하여 실시예 62(303)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CD₃OD, 300MHz): δ= 7.72(m, 4H), 7.00(m, 5H), 4.51(m, 0.5H), 4.20(t, 1H, J=5.92), 3.93(m, 1H), 3.23(m, 0.5H), 3.14(s, 1H), 3.04(m, 1H), 2.85(m, 1H), 1.48(m, 4H).

¹³C NMR(CD₃OD, 300MHz): δ= 178.07, 173.31, 141.62, 141.36, 139.70, 138.57, 131.36, 131.05, 131.00, 130.21, 130.17, 130.13, 130.02, 129.92, 129.78, 129.71, 128.60, 128.03, 64.12, 57.64, 51.20, 39.52, 32.36, 25.88.

질량 분광학: (+FAB) 467 (M+H), 489(M+Na).

실시예 64

N-(4-티오메톡시이미다틸벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성

아세톤(3mL)과 메틸 요오다이드(0.2mL)를 사용하여 실시예 65(314)로부터의 생성물을 30분 동안 환류시켜, 표제 화합물을 제조하고, 진공하에 반응물을 농축시켜 오일(130mg, 100% 미만)을 수득한다. 조악한 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(80%의 EtOAc/헥산, R_f=0.49)로 정제하여, 황색 오일(110mg, 99%)을 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 9.37(bs, 2H), 8.11(d, 2H, J = 8.43Hz), 7.96(d, 2H, J = 8.49Hz), 7.20(m, 6H), 4.82(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.41(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.09(m, 2H), 2.94(s, 3H), 1.83(m, 1H), 1.62(m, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 186.47, 172.23, 171.65, 141.68, 136.53, 136.04, 130.32, 129.84, 129.16, 129.12, 127.74, 62.98, 53.98, 53.33, 50.48, 38.21, 31.58, 31.15, 24.83, 18.30.

질량 분광학: (+FAB) 490 (M+H).

실시예 65

N-[4-(N-메틸)티오아미도벤젠설포닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르의 합성

피리딘(3mL)과 트리에틸아민(0.3mL) 속에서 실시예 29(71)(0.3mmol)의 메틸 에스테르의 용액을 통해 실온에서 5분 동안 황화수소를 버블링시켜, 표제 화합물을 제조한다. 플라스크를 밀봉하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 질소의 스트림하에 농축시킨다. EtOAc(100mL)로 잔류물을 희석시키고, 2N KHSO₄(2×50mL)와 포화 NaCl(50mL)로 연속적으로 희석시키고, MgSO₄로 건조시킨 다음, 여과, 회전 증류시켜 황색 오일(146mg, 100%)을 수득한다. 80%의 EtOAc/헥산 속에서의 실리카 겔 TLC는 단일 스팟으로 R_f가 0.06을 나타낸다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 8.13(d, 2H J = 11.54Hz), 7.94(d, 2H, J = 8.37Hz), 7.69(d, 2H, J = 8.43Hz), 7.20(m, 6H), 4.83(m, 1H), 3.99(d, 1H, J = 6.17Hz), 3.77(s, 3H), 3.34(t, 1H, J = 6.59Hz), 3.25(m, 1H), 3.03(m, 1H), 1.87(m, 1H), 1.45(m, 5H).

¹³C NMR(CDCl₃, 300MHz): δ = 201.09, 172.29, 171.28, 144.50, 138.26, 136.37, 129.76, 129.21, 128.71, 128.21, 127.82, 62.92, 53.74, 53.31, 50.20, 38.37, 30.64, 30.54 24.68, 21.68.

질량 분광학: (+FAB) 476 (M+H).

실시예 66

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D,L-β-(1,2,4-트리아졸-3-일)알라닌의 합성

아세토니트릴(0.45M) 중의 3당량의 트리에틸 아민을 함유하는 등몰의 β-(1,2,4-트리아졸-3-일)-D,L-알라닌 메틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린 헤미벤젠에이트 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헤사플루오로포스페이트를 질소하에 16시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 스트리핑시켜 암적색 오일을 수득한다. 오일을 에틸 아세테이트에서 용해시키고 다량의 물, 염수 및 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, 물로 다시 한번 세척한다. 유기 상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 스트리핑시켜, 갈색 오일을 수득한다. 방법 7에 기재된 과정으로 오일을 가수분해시켜, 융점이 153 내지 163℃인 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(DMSO-d₆, 400MHz): δ = 8.29(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.37(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.32-7.29(m, 2H), 7.22-7.19(m, 1H), 4.40(dd, 1H, J=9.9Hz, 4.2Hz), 4.29-4.25(m, 1H), 3.95-3.87(m, 1H), 3.82-3.77(m, 1H), 3.15-3.06(m, 1H), 2.96-2.85(m, 1H), 2.61-2.56(m, 1H), 2.27(s, 1H), 2.22(s, 1H), 1.81(t, 1H, J=7.7Hz), 1.75(s, 3H), 1.75-1.50(m, 1H), 1.17-1.15(m, 1H), 1.05-0.94(m, 1H), 0.92-0.89(m, 1H).

IR(KBr, cm^-1): 3400, 2900, 2850, 2500, 1775, 1600, 1450, 1400, 1200, 1175, 1050, 1025, 875, 830, 775, 700, 600, 575, 550.

질량 분광학: (+FAB) 428.3(M+Na), 406.3(M-H), 319.4, 269.4, 227.4, 205.4, 173.3, 113.12.

실시예 67

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프로필-D,L-β-(2-티아졸릴)알라닌의 합성

방법 3에 기재된 과정을 사용하여 표제 화합물의 메틸 에스테르를 제조한다. 방법 6에 기재된 과정으로 에스테르를 가수분해하여 표제 화합물을 발포체로서 수득한다.

NMR 데이트는 다음과 같다:

¹H NMR(DMSO-d₆, 400MHz): δ = 8.36(d, 0.5H, J=8Hz), 8.24(d, 0.5H, J=8Hz), 7.7(m, 3H), 7.58(d, 1H, J = 3Hz), 7.4(m, 2H), 4.65(m, 1H), 4.14(m, 0.5H), 4.1(m, 0.5H), 3.45(m, 8H), 3.1(m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.75-1.4(brd m, 4H).

IR(KBr, cm^-1): 3425, 2900, 1730, 1660, 1625, 1525, 1510, 1440, 1340, 1160, 1080, 660, 580, 550.

질량 분광학: (+FAB) 424 ([M+H]⁺), 323, 279, 237, 215, 197, 181, 149, 131, 109.

HPLC[프라임스피어(Primesphere) C-18; 40/60 메탄올/0.01M KH₂PO₄완충액 pH=3.5; 유속=1mL/분]: 부분입체이성체 A(49%)의 체류 시간 = 16분, 부분입체이성체 B(51%)의 체류 시간 = 19.1분.

실시예 68

N-[4-(3-디메틸아미노프로필옥시)-벤젠설포닐]-L-프로필-L-페닐알라닌의 합성

4-(메톡시)벤젠설포닐 클로라이드를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시킨다. 당해 용액에 Pro-Phe-OMe(1당량)의 염산 염과 TEA(2.2당량)를 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고, N₂의 스트림하에 밤새 교반한다. 그런 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 H₂O에 용해시키고, 유기 상을 포화 NaHCO₃와 식염수로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음, 점착성의 고체로 농축시켜, 추가의 정제없이 사용한다. 고체 생성물을 BBr₃(CH₂Cl₂1M 중, 3.0당량, 1시간 동안 -78℃에서 유지한 다음 실온으로 승온시킴)로 처리한다. 그런 후, 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 물로 급냉시킨다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAC와 물에 용해시킨다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과시킨 다음, 발포체로 농축시킨다. 생성물을 MeOH 및 HCl 가스(0℃ 내지 실온, 16시간)로 에스테르화하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 그런 후, 트리페닐포스핀(1.10당량), 3-디메틸이미노-1-프로판올(1.0당량) 및 디에틸 아조비카복실레이트(1.10당량)의 냉각(0℃)시킨 THF 용액에 생성물을 첨가한다. 반응 온도를 0℃에서 30분 동안 유지하고, 실온으로 승온시킨 다음, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO₃로 세척한다. 0.2N 시트르산으로 생성물을 추출하고, EtOAc로 수성 상을 세척한다. 고체 NaHCO₃로 수성 상을 염기성으로 만들고, EtOAc로 생성물을 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 다음, 여과하고, 농축시킨다. 생성물을 예비 TLC로 정제한다. 방법 7을 사용하여 가수분해를 수행하여, 부분입체이성체의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하고, 백색의 흡습성 고체로서 분리시킨다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(DMSO-d₆, 300MHz): δ = 7.76(d, 2H, J=9.0Hz), 7.74(m, 1H), 7.15-7.10(br m, 6H), 4.07(t, 2H, J=5.0Hz), 3.90(m, 2H), 3.21-2.85(m, 4H), 2.37(m, 2H), 2.37(t, 2H, J=7.0Hz), 2.13(s, 6H), 1.85(m, 2H), 1.69(m, 1H), 1.50-1.25(m, 3H).

¹³C NMR(DMSO-d₆, 75MHz): δ = 172.3, 169.7, 162.6, 139.3, 130.3, 130.1, 130.1, 128.1, 127.9, 127.8, 125.9, 125.8, 115.3, 115.2, 66.7, 62.4, 55.8, 55.2, 49.3, 45.5, 36.96, 30.6, 27.0, 23.9.

질량 분광학: (PI-FAB) 548(M-H+Na)⁺.

실시예 69

N-(4-티오카바모일벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성

실시예 65(314)의 과정으로 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃): δ = 8.48(bs, 1H), 8.24(bs, 1H), 8.00-7.97(d, 2H), 7.78-7.75(d, 2H), 7.29-7.09(m, 10H), 5.12(m, 2H), 4.48(m, 1H), 4.49-4.46(d, 1H), 4.33-4.30(d, 1H), 3.09(m, 2H), 1.03-0.99(d, 6H), 3.91(s, 1H).

¹H NMR(CDCl₃): δ = 200.5, 171.6, 169.2, 144.3, 138.4, 136.2, 135.6, 130.0, 129.2, 128.8, 128.4, 127.8, 74.1, 68.1, 55.1, 54.1, 51.1, 38.5, 29.8, 24.2, 21.7.

실시예 70

N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르의 합성

개략적인 실시예 29(71)의 제조방법으로 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃): δ = 7.95-7.92(d, 2H), 7.77-7.74(d, 2H), 7.34-7.33(m, 10H), 7.19-7.18(m, 10H), 7.10-7.09(m, 10H), 6.97-6.95(d, 1H), 5.15(m, 2H), 4.91(m, 1H), 4.47(s, 2H), 3.10(m, 2H), 1.19-1.11(2s, 6H).

¹³C NMR(CDCl₃): δ = 171.3, 168.4, 141.0, 136.3, 135.6, 133.7, 130.0, 129.2, 127.7, 117.8, 74.1, 68.0, 55.3, 53.86, 51.1, 38.7, 29.9, 24.4.

실시예 71

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴릴-3-카보닐)-L-페닐알라닌의 합성

라슨(Larsson)과 칼슨(Carlson)의 방법[참조: Acta Chemica Scan. 48: 517-525(1994)]으로 L-티아모르폴린-5-카복실산을 제조한다. 방법 1에 기재된 과정을 사용하여 N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아모르폴린-5-카복실산을 제조한다. 실시예 1(9)에 기재된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CD₃OD): δ = 7.49-7.04(m, 9H), 4.62(m, 1H), 4.47(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.12-2.36(m, 5H), 2.18(s, 3H), 2.18-1.92(m, 5H).

¹³C NMR(CD₃OD): δ = 175.1, 174.8, 170.8, 170.7, 146.2, 146.1, 138.9, 138.5, 131.8, 131.1, 130.3, 129.1, 128.7, 57.0, 56.9, 55.7, 45.5, 45.2, 38.9, 38.5, 28.6, 28.1, 26.8, 26.9, 22.3.

실시예 72

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴릴-3-카보닐]-L-페닐알라닌의 합성

라슨(Larsson)과 칼슨(Carlson)[참조: Acta Chemica Scan. 48: 522(1994)]의 과정을 사용하여, 실시예 71(500)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CD₃OD): δ = 7.54(m, 2H), 7.17-6.90(m, 10H), 5.07(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.8-3.3(m, 2H), 3.09-2.6(m, 5H), 2.22(m, 3H), 2.11(s, 3H).

¹³C NMR(CD₃OD): δ = 175.1, 174.5, 168.5, 146.9, 139.5, 138.4, 137.8, 132.0, 131.1, 131.6, 130.2, 129.2, 128.8, 126.9, 62.6, 57.8, 57.6, 55.7, 55.5, 51.6, 51.4, 43.8, 43.6, 43.6, 38.7, 38.5, 22.2, 22.1.

실시예 73

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-[(1,1-디옥소)티아모르폴릴-3-카보닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르의 합성

개략적인 실시예 72(501)의 제조방법으로 표제 화합물을 제조한다.

NMR 데이타는 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃): δ= 7.72(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.35(m, 7H), 7.13(m, 2H), 6.80(d, 0.5H), 6.69(d, 0.5H), 5.13(m, 0.5H), 5.00(m, 0.5H), 4.89(m, 0.5H), 4.77(m, 0.5H), 4.21(m, 2H), 3.99(m, 1H), 3.19(m, 2H), 3.02(m, 2H), 2.88(m, 2H), 2.44(s, 3H), 1.25(m, 3H).

¹³C NMR(CDCl₃): δ = 171.5, 171.4, 165.4, 165.1, 146.1, 136.1, 135.5, 131.2, 130.0, 130.0, 129.3, 129.2, 128.0, 127.8, 62.5, 62.4, 56.8, 56.6, 54.2, 53.9, 50.2, 49.9, 49.4, 49.3, 42.6, 42.3, 38.1, 37.8, 22.3, 14.7.

실시예 74

N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 2-(1-메틸-1,4-디하이드로피리디닐-3-아미도)에틸 에스테르의 합성

(S,S)-1-메틸-3-[2-(3-페닐-2-{[(1-톨루엔-4-설포닐)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-프로피오닐옥시)-에틸카바모일]-피리디늄 요오드(3.8g)의 용액을 질소 탈기된 물(1000mL)과 아세토니트릴(55mL) 속에서 제조한다. 주위 온도에서, Na₂S₂O₄(2.82g)과 NaHCO₃(2.268g)와의 혼합물을 한꺼번에 첨가하고, 느린 질소 배출물에 노출될 때까지, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 추가로 교반한다. 그런 후, 수성 상을 클로로포름(3×200mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합한 다음, MgSO₄로 건조시키고, 여과, 증류시킨다. 잔류물을 200g의 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피한다. 2% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜, 융점이 68 내지 72℃인 표제 화합물 800mg을 고체로서 수득한다.

위에 기재된 방법으로 제조한 다른 화합물은 아래 표 II에 나타낸다:

실시예 95

VLA-4에 대한 후보 화합물의 결합을 측정하기 위한 시험관내 검정

시험관내 검정을 사용하여 α₄β₁인테그린에 대한 후보 화합물의 검정을 평가한다. 이러한 검정에서 결합하는 화합물을 사용하여 통상적인 검정(예: 경쟁적 결합 검정)으로 생물학적 샘플에서 VCAM-1 수준을 평가한다. 이러한 검정은 약 1nM 만큼의 낮은 IC₅₀값에서 민감하다.

α₄β₁인테그린의 활성은 주르캇(Jurkat) 세포[예: 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) 번호 TIB 152, TIB 153 및 CRL 8163], 및 높은 수준의 α₄β₁인테그린을 발현시키는 사람의 T-세포주와 가용성 VCAM-1의 상호작용으로 측정한다. VCAM-1은 α₄β₁인테그린-의존성 방식으로 세포 표면과 상호작용한다[참조: Yednock, et al., J. Biol. Chem., 270: 28740(1995)].

재조합 가용성 VCAM-1은 N-말단상에서 VCAM-1의 7개의 세포외 도메인 및 C-말단에서 사람의 IgG₁중쇄 불변 영역을 포함하는 키메라 융합 단백질로서 발현된다. VCAM-1 융합 단백질은 위의 예드녹(Yednock)의 방법으로 제조하고 정제한다.

주르캇 세포는 위의 예드녹(Yednock)에 의해 기재된 바와 같이 10% 태아 송아지 혈청, 페니실린, 스테렙토마이신 및 글루타민이 보충된 RPM1 1640에서 성장시킨다.

주르캇 세포는 얼음상에서 1.5mM MnCl₂및 5㎍/mL 15/7 항체와 함께 30분 동안 배양시킨다. Mn⁺²는 수용체를 활성화시켜 리간드 결합을 증진시키고, 15/7은 α₄β₁인테그린의 활성화된/리간드 점거 형태를 인지하여 분자를 당해 형태로 고정시켜 VCAM-1/α₄β₁인테그린 상호작용을 안정화시키는 모노클로날 항체이다[참조: Yednock et al.]. 15/7 항체와 유사한 항체는 다른 조사자들에 의해 제조되었으며 당해 검정에 사용할 수 있다[참조: Luque, et al., J. Biol. Chem. 271: 11067(1996)].

표준 5-포인트 연속 희석을 사용하여 66 내지 0.01μM 범위의 다양한 농도의 후보 화합물과 함께 실온에서 30분 동안 세포를 배양한다. 15㎕의 가용성 재조합 VCAM-1 융합 단백질을 주르캇 세포에 첨가한 다음, 얼음에서 30분 동안 배양시킨다[참조: Yednock et al.].

세포를 2회 세척한 다음, PE-접합된 염소 F(ab')₂항-마우스 IgG Fc[메릴렌드주 웨스트브룩의 이뮤노테크(Immunotech)에서 시판]에 1:200으로 재현탁시키고, 암실에서 얼음 속에서 30분 동안 배양시킨다. 세포를 2회 세척하고, 위에서 기재한 예드녹 등에 기재되어 있는 바와 같이, 표준 형광 활성화 세포 분별기("FACS") 분석법을 사용하여 분석한다.

IC₅₀이 약 15μM 미만인 화합물은 α₄β₁에 대한 결합 친화성을 갖고 있다.

이러한 검정으로 시험하는 경우, 실시예 1 내지 실시예 97의 화합물은 각각 IC₅₀이 약 15μM 미만이다.

실시예 96

α₄β₁에 대한 후보 화합물의 결합을 측정하기 위한 시험관내 포화 검정

다음 실시예에 기재되어 있는 실험적 자가면역 뇌척수염("EAE") 모델 또는 다른 생체내 모델에서 화합물이 활성화되는 데 필요한 혈장 수준을 측정하기 위한 시험관내 검정을 아래에 기재한다.

로그 성장 주르캇 세포를 세척하고, 20㎍/mL의 15/7 항체(위의 실시예에서 기재함)를 함유한 정상의 동물 혈장에 재현탁시킨다.

주르캇 세포는 표준 커브에 대한 표준 12-포인트 연속 희석을 사용하여 66 내지 0.01μM의 다양한 농도로 공지된 화합물을 함유하는 정상 혈장 샘플에 2배로 희석시키거나, 후보 화합물로 처리한 동물의 말초 혈액으로부터 수득한 혈장 샘플에 2배로 희석시킨다.

이어서, 세포를 실온에서 30분 동안 항온배양하고, 각각 1mM의 염화칼슘 및 염화마그네슘(검정 배지), 2% 태아 소 혈장을 함유하는 인산염 완충된 염수("PBS")로 2회 세척하여, 결합하지 않는 15/7 항체를 제거한다.

이어서, 세포를 연구될 동물 종으로부터의 5% 혈장과 공동배양킴으로써 임의의 비특이적 교차 반응성에 대해 흡착시킨, 피코에리트린 접합된 염소의 F(ab')₂항-마우스 IgG Fc(메릴렌드주 웨스트브룩의 이뮤노텍크에서 시판)에 1:200으로 노출시킨 다음, 암실에서 4℃에서 30분 동안 배양한다.

세포를 검정 배지로 2회 세척하고, 동일한 배지에 재현탁시킨다. 이어서, 이는 문헌[참조: Yednock et al., J. Biol. Chem., 270: 28740(1995)]에 기재되어 있는 표준 형광 활성화 세포 분별기("FACS") 분석법으로 분석한다.

이어서, 데이타를, 예를 들면, 정상 투여-반응 방식으로 투여량에 대한 형광도로서 도시화한다. 커브 상부의 편평한 부분에 생성된 투여량 수준은 생체내 모델에서 효능을 수득하는데 요구되는 수준을 나타낸다.

또한, 이러한 검정은 다른 인테그린(예: α₄β₁와 가장 인접한 인테그린인 α₉β₁인테그린)의 결합 부위를 포화시키는데 요구되는 혈장 수준을 측정하는데 사용할 수 있다[참조: Palmer et al., J. Cell Bio. 123: 1289(1993)]. 이러한 결합은, 예를 들면, 만성 천식과 함께 발생하는 기도 과다반응 및 폐색, 아테롬성 동맥경화증에서의 평활근 세포 증식, 혈관성형시술 후의 혈관 폐색, 신장 질환의 결과로서의 섬유증 및 사구체 상처, 대동맥 협착증, 류마티스성 관절염에서의 활액막 비대, 및 궤양성 대장염 및 크론 질환과 함께 발생하는 염증 및 상처를 포함하는, α₉β₁인테그린에 의해 매개되는 염증성 상태에 대해 생체내에서 유용한 것으로 추측된다.

따라서, 위에서 기재한 검정은 α₉β₁인테그린의 결합을 측정하기 위해, 주르캇 세포 대신에 α₉인테그린[참조: Yokosaki et al., J. Biol. Chem., 269: 26691(1994)]을 암호화하는 cDNA로 형질감염시킨 사람의 결장 암종 세포주인 SW 480(ATCC # CCL228)으로 수행할 수 있다. 대조적으로, 다른 α 및 β₁아단위를 발현시키는 SW 480 세포를 사용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물 환자에게 투여함을 포함하여, 당해 환자의 α₉β₁에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 본 명세서에서 기재한 약제학적 조성물로 투여되는 것이 바람직하다. 효과적인 1일 투여량은, 주치의에 의해 용이하게 결정되는 인자인 환자의 연령, 체중 및 상태에 좌우된다. 그러나, 바람직한 양태에서, 화합물은 1일 약 20 내지 500㎍/㎏으로 투여된다.

실시예 97

생체내 평가 - 실험적인 자가면역 뇌척수염

표준 다발성 경화증 모델인 실험적 자가면역(또는 알레르기성) 뇌척수염("EAE")은 랫트 또는 기니아 피그에서 운동 근육의 손상을 감소시키는 후보 화합물의 효과를 측정하는데 사용한다. 운동 근육 손상의 감소는 백혈구와 내피세포의 부착을 차단시키는 것을 기본으로 하며, 후보 화합물에서의 소염 활성과 상호 관련이 있다. 이러한 모델은 문헌에 이미 기재되어 있으며[참조: Keszthelyi et al., Neurology, 47: 1053-1059(1996)], 질환 발병의 지연성을 측정한다.

다 자란 하틀리(Hartley) 기니아 피그의 뇌 및 척추를 등용적의 인산염 완충된 염수에 균질화시킨다. 등용적의 프로인트 완전 보조제[Freund's complete adjuvant: 100㎎의 미코박테리움 투버쿨로시스(mycobacterium tuberculosis) + 10mL의 프로인트 불완전 보조제]를 균질물에 첨가한다. 주변 펌프를 갖춘 20mL들이 주사기를 통해 반복적으로 약 20분 동안 순환시킴으로써 혼합물을 유화시킨다.

암컷 루이스(Lewis) 랫트(2 내지 3월령, 170 내지 220g) 또는 하틀리 기니아 피그(20일령, 180 내지 200g)를 이소플루란으로 마취시키고, 각각 0.1mL의 에멀젼 주사액을 3회 옆구리에 주사한다. 운동 근육 손상은 대략 9일 후에 시작되는 것으로 나타난다.

후보 화합물 처리는 증상이 발병하기 직전인 8일째 시작한다. 피하("SC"), 경구("PO") 또는 복강내("IP")로 화합물을 투여한다. 투여량은 SC 10 내지 100㎎/㎏, PO 10 내지 50㎎/㎏ 및 IP 10 내지 100㎎/㎏의 통상적인 투여량을 사용하여 10 내지 200㎎/㎏의 범위로 5일 동안 1일 2회 투여한다.

증상의 발명을 지연시키는, α₄β₁인테그린[참조: Keszthelyi et al., Neurology, 47: 1053-1059(1996)]에 대한 항체 GG5/3이 양성 대조용으로서 사용되며, 이는 8일 및 11일째 3㎎/㎏으로 피하 주사한다.

체중 및 운동 근육 손상은 매일 측정한다. 운동 근육 손상은 다음의 임상학적 점수로 평가한다:

0 변화 없음

1 꼬리 약화 또는 마비

2 뒷다리 약화

3 뒷다리 마비

4 빈사 또는 사망

후보 화합물이 증상의 발병을 지연시키는 경우, 즉 임상학적 점수가 2를 초과하지 않거나 대조용과 비교시 체중 손실이 적은 경우, 이는 활성인 것으로 간주한다.

실시예 98

생체내 평가 - 천식

α₄β₁인테그린에 의해 매개되는 염증성 상태에는, 예를 들면, 만성 천식과 함께 발생하는 기도 과다반응 및 폐색을 포함한다. 아래에는, 천식을 치료하는데 사용하기 위한, 본 발명의 화합물의 생체내 효과를 연구하는데 사용될 수 있는 천식 모델이 기재되어 있다.

본 명세서에서 전문이 둘 다 참조문헌으로서 인용된 문헌[참조: Abraham et al., J. Clin. Invest. 93: 776-787(1994), Abraham et al., Am J. Respir Crit Care Med. 156: 696-703(1997)]에 기재되어 있는 공정에 따라, 본 발명의 화합물은 에어로졸로 제형화시켜 아스카리스 수움(Ascaris suum) 항원에 대해 과감작성인 양(sheep)에 투여한다. 초기 항원 유발된 기관지 반응을 감소시키고/시키거나 후기 단계 기도 반응을 차단시키는 화합물, 예를 들면, 항원 유발된 후기 반응 및 기도 과다반응성("AHR")에 대한 보호 효과를 갖는 화합물을 이러한 모델에서 활성인 것으로 간주한다.

흡입된 아스카리스 수움에 대해 초기 및 후기 기관지 반응을 둘 다 발전시키는 것으로 나타난 알레르기성 양(sheep)을 사용하여 후보 화합물의 기도 효과를 연구한다. 2%의 리도카인을 비강내로 통과시켜 국소 마취시킨 후, 발룬 카테테르(balloon catheter)를 콧구멍에서 식도 아래로 진입시킨다. 동물의 다른 콧구멍을 통해 가이드로서 유연성 있는 광섬유 기관기경이 장착된 기관내 튜브를 삽입시킨다.

흉막압은 문헌[참조: Abraham, 1994]에 따라 측정한다. 에어로졸(하기 제형을 참조한다)은, 앤더슨 직렬 충격기(Anderson cascade impactor)로 측정되는 바와 같이, 매스 중앙 공기역학적 직경이 3.2μm인 에어로졸을 제공하는 일회용 의료 분산기를 사용하여 제조한다. 분산기는 솔레노이드 밸브 및 압출 공기(20psi) 공급원으로 이루어진 선량계에 연결되어 있다. 분산기의 배출구는 피스톤 호흡기의 흡입부에 한쪽 말단이 연결되어 있는 플라스틱 T-피이스로 향해있다. 솔레노이드 밸브는 호흡기의 흡입 사이클 시작시 1초 동안 활성화된다. 에어로졸은 500mL의 V_T에서 20회의 호흡/분으로 전달된다. 0.5%의 중탄산나트륨 용액만을 대조용으로서 사용한다.

기관지 반응성을 평가하기 위해, 카바콜에 대한 축적된 농도-반응 커브를 문헌[참조: Abraham, 1994]에 따라 생성할 수 있다. 기관지 생검은 처리 개시 직전 및 개시 후와 항원 공격 24시간 후에 수행할 수 있다. 기관지 생검은 문헌[참조: Abraham, 1994]에 따라 수행할 수 있다.

폐포 대식세포의 시험관내 부착 연구도 문헌[참조: Abraham, 1994]에 따라 수행할 수도 있으며, 부착 세포를 계산(%)한다.

에어로졸 제형

0.5%의 중탄산나트륨/염수(w/v) 중의 30.0㎎/mL 농도의 후보 화합물의 용액을 다음 공정을 사용하여 제조한다.

A. 0.5% 중탄산나트륨/염수 원액의 제조: 100.0mL

성분	g/mL	최종 농도
중탄산나트륨	0.5g	0.5%
염수	충분량 가하여 100.0mL로 만듦	충분량 가하여 100%로 만듦

공정:

1. 중탄산나트륨 0.5g을 100mL 용적의 플라스크에 첨가한다.

2. 염수 약 90.0mL를 가하고, 용해될 때까지 초음파처리한다.

3. 염수를 충분량 가하여 100mL로 만들고, 철저히 혼합한다.

B. 30.0㎎/mL의 후보 화합물의 제조: 10.0mL

성분	g/mL	최종 농도
후보 화합물	0.300g	30.0㎎/mL
0.5% 중탄산나트륨/염수 원액	충분량 가하여10.0mL로 만듦	충분량 가하여100%로 만듦

공정:

1. 후보 화합물 0.300g을 10.0mL 용적의 플라스크에 첨가한다.

2. 0.5% 중탄산나트륨/염수 원액 약 9.7mL를 첨가한다.

3. 후보 화합물이 완전히 용해될 때까지 초음파 처리한다.

4. 0.5% 중탄산나트륨/염수를 충분량 가하여 10.0mL로 만들고 철저히 혼합한다.

통상적인 경구 제형을 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 이러한 모델에서 활성이다.

Claims

화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²및 R³은 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R³에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 포화 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 단 일치환되는 경우, 당해 포화 헤테로사이클릭 그룹에서 치환체는 카복실이 아니며,

R⁵는 -(CH₂)_n-아릴 및 -(CH₂)_n-헤테로아릴(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

Q는 -C(X)NR⁷-(여기서, R⁷은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며,

단 R¹은 2,4,6-트리메틸페닐이고, R²및 R³은 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 피롤리디닐 환을 형성하며, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁵는 벤질이 아니다.
화학식 IA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

화학식 IA

위의 화학식 IA에서,

R¹은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R²및 R³은 R²에 결합되어 있는 질소원자 및 R³에 결합되어 있는 탄소원자와 함께 포화 헤테로사이클릭 그룹 또는 포화 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 단 일치환되는 경우, 당해 포화 헤테로사이클릭 그룹에서 치환체는 카복실이 아니며,

R⁵는 -(CH₂)_n-아릴 및 -(CH₂)_n-헤테로아릴(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,

R⁶은 아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알콕시, 치환된 사이클로알콕시, -O-(N-숙신이미딜), -NH-아다만틸, -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -NHOY(여기서, Y는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴이다), -NH(CH₂)_PCOOY(여기서, p는 1 내지 8의 정수이고, Y는 위에서 정의한 바와 같다), -OCH₂NR⁹R¹⁰[여기서, R⁹는 -C(O)-아릴 및 -C(O)-치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R¹⁰은 수소 및 -CH₂COOR¹¹(여기서, R¹¹은 알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및 -NHSO₂Z(여기서, Z는 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭 및 치환된 헤테로사이클릭이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

Q는 -C(X)NR⁷-(여기서, R⁷은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, X는 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이며,

단 A: R¹이 4-메틸페닐이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 피롤리딘-2-일 환을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -NH(CH₂)₂CO₂Et 또는 -(1R,2S,5R)-(-)-메틸 에스테르가 아니고,

B: R¹이 4-메틸페닐이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 3-β-페닐-D-피롤리딘-2-일 환을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -OCH₂CH₃이 아니며,

C: R¹이 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 피롤리딘-2-일 환을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -OCH₃이 아니고,

D: R¹이 4-메틸페닐이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 피롤리딘-2-일 환을 형성하며, R⁵가 D-벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -OCH₂CH₃이 아니며,

E: R¹이 4-메틸페닐이고, R²및 R³이 펜던트 질소원자 및 탄소원자와 함께 5,5-디메틸-1,1-디옥소-티아프롤릴 환을 형성하며, R⁵가 벤질이고, Q가 -C(O)NH-인 경우, R⁶은 -OC(CH₃)₃이 아니다.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 4-메틸페닐, 메틸, 벤질, n-부틸, 4-클로로페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-메톡시페닐, 페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-(메톡시카보닐)페닐, 2-카복시페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-(CH₃C(O)NH-)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-시아노페닐, 이소프로필, 3,5-디-(트리플루오로메틸)페닐, 4-t-부틸페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 2-티에닐, 1-N-메틸-3-메틸-5-클로로피라졸-4-일, 펜에틸, 1-N-메틸이미다졸-4-일, 4-브로모페닐, 4-아미노페닐, 4-메틸아미디노페닐, 4-[CH₃SC(=NH)]페닐, 5-클로로-2-티에닐, 2,5-디클로로-4-티에닐, 1-N-메틸-4-피라졸릴, 2-티아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 4-[H₂NC(S)]페닐, 4-아미노페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-3-일, 피리미딘-2-일 및 4-(3'-디메틸아미노-n-프로폭시)-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²및 R³이 R²치환체에 결합되어 있는 질소원자 및 R³치환체에 결합되어 있는 탄소와 함께 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 환에 갖는 4 내지 6개의 환 원자의 헤테로사이클릭 그룹 또는 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며, 당해 환이 임의로 플루오로, 메틸, 하이드록시, 아미노, 페닐, 티오페닐 및 티오벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나, 다른 포화 헤테로사이클릭, 또는 사이클로헥실 환과 같은 사이클로알킬 환과 융합하여 질소, 산소 및 황원자로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 환에 갖는 10 내지 14개의 환 원자의 융합된 환 헤테로사이클을 제공할 수 있는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²및 R³헤테로사이클릭 환이 아제티딘-2-일, 티아졸리딘-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리진-2-일, 티오모르폴린-3-일 및 피롤리딘-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²및 R³치환된 헤테로사이클릭 환이 4-하이드록시피롤리딘-2-일, 4-플루오로피롤리딘-2-일, 3-페닐피롤리딘-2-일, 3-티오페닐피롤리딘-2-일, 4-아미노피롤리딘-2-일, 3-메톡시피롤리딘-2-일, 4,4-디메틸피롤리딘-2-일, 4-N-Cbz-피페리진-2-일, 5,5-디메틸티아졸리딘-4-일, 1,1-디옥소-티아졸리딘-4-일, L-1,1-디옥소-5,5-디메틸티아졸리딘-4-일 및 1,1-디옥소티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R⁵가 벤질, 펜에틸, -CH₂-(3-인돌릴), -CH₂-(1-나프틸), -CH₂-(2-나프틸), -CH₂-(2-티에닐), -CH₂-(3-피리딜), -CH₂-(5-이미다졸릴), -CH₂-3-(1,2,4-트리아졸릴) 및 -CH₂-(2-티아졸릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제2항에 있어서, R⁶이 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, 사이클로펜톡시, 네오-펜톡시, 2-α-이소-프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, 2-β-이소프로필-4-β-메틸사이클로헥속시, -NH₂, 벤질옥시, -NHCH₂COOH, -NHCH₂CH₂COOH, -NH-아다만틸, -NHCH₂CH₂COOCH₂CH₃, -NHSO₂-p-CH₃-ψ, -NHOR⁸(여기서, R⁸은 수소, 메틸, 이소-프로필 또는 벤질이다), O-(N-숙신이미딜), -O-콜레스트-5-엔-3-β-일, -OCH₂-OC(O)C(CH₃)₃, -O(CH₂)zNHC(O)W(여기서, z는 1 또는 2이고, W는 피리드-3-일, N-메틸피리딜 및 N-메틸-1,4-디하이드로-피리드-3-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 -NR"C(O)-R'(여기서, R'는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이고, R"는 수소 또는 -CH₂C(O)OCH₂CH₃이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
N-(메탄설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(α-톨루엔설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-(N-메틸)페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-피페콜리닐-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-D-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D,L-호모페닐알라닌, N-(4-클로로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(1-나프탈렌설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(2-나프탈렌설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-t-부틸벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-플루오로)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(n-부탄설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌, N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(2-카복시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-L-페닐알라닌, N-(3,5-디클로로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-트리플루오로메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(3,4-디클로로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-D,L-(3-페닐)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(3,4-디메톡시벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-니트로벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-아세트아미도벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(1-나프틸)-L-알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(2-나프틸)-L-알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(2-티에닐)-L-알라닌, N-(이소프로판설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-β-(3-피리딜)-L-알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-페닐티오)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-(4-벤질티오)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-히스티딘, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-아미노)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌아미드, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-메톡시아미드, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-벤질옥시아미드, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-(톨루엔-4-설포닐)아미드, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌-β-알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌-N-하이드로시아미드, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-하이드록시)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닐-(N-벤조일)글리신 에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-플루오로)프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르, N-(2-메톡시카보닐벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3-페닐)프롤릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(4-메톡시)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌(1S,2R,5S)-(+)-메틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 2-(니코틴아미도)에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 2-(1-메틸피리디늄-3-아미도)에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 콜레스테릴 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 2-(1-메틸-1,4-디하이드로피리디닐-3-아미도)에틸 에스테르, N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(티오펜-2-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(5-클로로-1,3-디메틸피라졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(2-페닐에탄설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(1-메틸이미다졸-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(4-아미노벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌, N-(4-티오메톡시이미다틸벤젠-4-설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-[4-(N-메틸티오아미도)벤젠설포닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D,L-β-(1,2,4-트리아졸-3-일)알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린-D,L-β-(티아졸-2-일)알라닌, N-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)벤젠설포닐]-L-프로릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-피롤리딘-2-일-티오카보닐-L-페닐알라닌, N-(4-티오카바모일벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(4-시아노벤젠설포닐)-L-(5,5-디메틸)티아프롤릴-L-페닐알라닌 벤질 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤릴-D-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(티아모르폴린-3-카보닐)-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(3,3-디메틸)프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5,5-디메틸-1,1-디옥소)티아프롤릴-L-페닐알라닌, N-(톨루엔-4-설포닐)-[(1,1-디옥소)티아모르폴린-3-카보닐]-L-페닐알라닌 에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-프롤린-L-페닐알라닌 t-부틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-피롤리딘-2-일-티오카보닐-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(벤젠설포닐)-L-프롤릴-L-페닐알라닌 메틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5-옥소)프롤릴-L-페닐알라닌 에틸 에스테르, N-(톨루엔-4-설포닐)-L-(5-옥소)프롤릴-L-페닐알라닌; 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라, 하나의 에스테르가 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급 부틸 에스테르 및 3급 부틸 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 다른 에스테르로 치환되는, 위에서 언급한 임의의 에스테르 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제1항 또는 제2항의 화합물이 VLA-4와 결합하는 조건하에 당해 화합물을 생물학적 샘플과 접촉시킴을 포함하여, 생물학적 샘플에 VLA-4를 결합시키는 방법.
제1항 또는 제2항의 치료학적 유효량의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
제12항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하여, VLA-4에 의해 매개되는 환자의 염증성 질환을 치료하는 방법.
제13항에 있어서, 염증성 질환이 천식, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, AIDS 치매, 당뇨병(급성 소아 당뇨병 포함), 염증성 장 질환(궤양성 대장염 및 크론 질환 포함), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 조직 이식, 종양 전이, 수막염, 뇌염, 졸증 및 기타 대뇌 외상, 신염, 망막염, 아토피성 피부염, 건선, 심근 허혈, 및 성인 호흡곤란 증후군에서 발생하는 것과 같은 급성 백혈구 매개된 폐 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.