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KR20010013435A - 5-나프탈렌-1-일-1,3-디옥산 유도체, 제조 및 치료에의 이용 - Google Patents

5-나프탈렌-1-일-1,3-디옥산 유도체, 제조 및 치료에의 이용 Download PDF

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KR20010013435A
KR20010013435A KR1019997011436A KR19997011436A KR20010013435A KR 20010013435 A KR20010013435 A KR 20010013435A KR 1019997011436 A KR1019997011436 A KR 1019997011436A KR 19997011436 A KR19997011436 A KR 19997011436A KR 20010013435 A KR20010013435 A KR 20010013435A
Authority
KR
South Korea
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group
formula
naphthyl
mmol
mixture
Prior art date
Application number
KR1019997011436A
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English (en)
Inventor
다르가장리지하
라르뎅노이파뜨릭
프로스트조나단
조르지파스칼
Original Assignee
고든 라이트
사노피-신델라보
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Publication date
Priority claimed from FR9706944A external-priority patent/FR2764287B1/fr
Priority claimed from FR9706946A external-priority patent/FR2764289B1/fr
Priority claimed from FR9706947A external-priority patent/FR2764291B1/fr
Priority claimed from FR9706945A external-priority patent/FR2764288B1/fr
Application filed by 고든 라이트, 사노피-신델라보 filed Critical 고든 라이트
Publication of KR20010013435A publication Critical patent/KR20010013435A/ko

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Abstract

화학식 I의 화합물.
(화학식 I)
상기식에서, R1은 알킬기를 나타내고, V는 수소 원자, 선형 또는 분지된 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬메틸기, 페닐 고리에서 선택적으로 치환된 페닐알킬기, 카르복시메틸기, 알콕시카르보닐메틸기 또는 질소에서 선택적으로 치환된 카바모일메틸기를 나타내고, W는 카르복시메틸기, 알콕시카르보닐메틸기, 질소에서 선택적으로 치환된 카바모일메틸기, 선택적으로 산소 또는 황 원자를 포함하는 4 내지 7 원고리기, 또는 피리딜메틸기, 1-메틸피롤릴메틸, 푸릴메틸, 티에닐메틸 또는 1,3-디아졸릴메틸기를 나타내거나, 또는 다르게는 V 및 W가 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리딜 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기를 형성한다.
치료에의 이용.

Description

5-나프탈렌-1-일-1,3-디옥산 유도체, 제조 및 치료에의 이용 {5-NAPHTHALEN-1-YL-1,3-DIOXANE DERIVATIVES, PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATION}
본 발명은 화학식 I
의 화합물에 관한 것으로, R1은 알킬기를 나타내고, V는 수소 원자, 선형 또는 분지된 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬메틸기, 선택적으로 페닐 고리에서 치환되는 페닐알킬기, 카르복시메틸기, 선택적으로 질소에서 일치환 또는 이치환된 알콕시카르보닐메틸기 또는 카바모일메틸기를 나타내고, W는 카르복시메틸기, 알콕시카르보닐메틸기, 선택적으로 질소에서 일치환 또는 이치환된 카바모일메틸기, 산소 또는 황 원자를 선택적으로 포함하는 4 내지 7 원고리기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기. 4-피리딜메틸기, 1-메틸-2-피롤릴메틸기, 2-푸릴메틸기, 2-티에닐메틸기 또는 1,3-티아졸-2-일-메틸기, 또는 대안적으로 V 및 W는 그것들을 지니는 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리딜 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기를 형성한다.
본 발명의 화합물은 더욱 구체적으로는 화학식 IA, IB, IC 및 ID 중의 하나에 해당한다.
화학식 IA에서, R1은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C4)알킬기, 시클로(C3-C6)알킬기, 선택적으로 페닐 고리에서 치환되는 시클로(C3-C6)알킬메틸기 또는 페닐(C1-C3)알킬기를 나타낸다. R2는 수소 원자, 선형 또는 분지된(C1-C4)알킬기, 선택적으로 페닐 고리에서 치환되는 시클로(C3-C6)알킬메틸기 또는 페닐(C1-C3)알킬기를 나타낸다. R3는 히드록실기, (C1-C4)알콕시기 또는 화학식 NR4R5(R4및 R5가 서로 독립하여 각각 수소 원자, 선형 또는 분지된(C1-C4)알킬기, 시클로(C3-C6)알킬기 또는 시클로(C3-C6)알킬메틸기임)기를 나타낸다.
화학식 IA의 화합물은 시스 또는 트랜스 입체이성질체 또는 그러한 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다; 유리 염기 또는 산과의 부가 염의 형태로 또한 존재할 수 있다.
화학식 IA의 화합물은 이하에서 기술되는 여러 방법에 의해 제조될 수 있다.
제 1 변형에 따라, 후술되는 반응식 A에 의해 설명되는, 화학식 IIA의 아미드는 J. Am. Chem. Soc.(1976) 98 3237에 기술된 방법에 따라 화학식 IIIA의 아미드를 얻기 위해, 100 내지 150℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N-메틸피롤리돈내에서 황화 나트륨의 존재하에 탈알킬화된다.
이 아미드는 그 다음 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드내에서 탄산 칼륨 등의 염기의 존재하에 화학식 R1-X(R1은 수소 원자를 제외한 상기 정의된 것이고, X는 할로겐 원자 또는 대등한 기임)의 유도체를 사용하여 알킬화되어 화학식 IVA의 아미드를 얻는다.
그 다음 이 아미드는 25 내지 100℃의 온도에서 염기성 매질, 예를 들어 수산화나트륨내에서 양성자성 용매, 예를 들어 물 또는 지방족 알코올내에서 가수분해하여 상당하는 1차 아민을 얻은 후, 당업자에게 알려진 환원 아민 조건하에서, 붕수소화 나트륨 또는 시아노붕수소화 나트륨 등의 환원제의 존재하에, 이 아민을 화학식 R6-CHO의 알데히드( R6는 R2 기의 저위 동족체임)로 처리한 후 화학식 VA의 아민을 얻는다.
화학식 VA의 아민은 그 다음 브로모아세트산 에틸과 반응하여 화학식 IA( R1및 R2는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 페닐알킬기를 나타내고 R3는 에톡시기를 나타냄)의 화합물을 얻는다. 원한다면, 이와 같이 얻은 화합물은 상응하는 산으로 전환하기 위하여 가수분해되거나, 아미드로 전환되기 위해 다르게는 화학식 HNR4R5(R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 반응될 수 있다. 이 반응의 조건은 표준이고 당업자에게 잘 알려져 있다.
제 2 변형에 따라, 화학식 IA(R1및 R2는 알킬 또는 페닐알킬기를 나타냄)의 아미드는 화학식 VA의 아민을 화학식 VIA의 α-할로 알칸아미드(여기서 X는 염소 또는 브롬 원자를 나타내고 R4및 R5는 상기에 정의된 바와 같음)와 직접 반응시켜 얻을 수 있다.
이 반응의 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다.
제 3 변형에 따라, 화학식 VA(R1은 시클로프로필메틸기를 나타내고, R2는 알킬 또는 페닐알킬기를 나타냄)의 아민은 특허 출원 EP-461,958에 기술된, 상응하는 알칸아미드의 환원에 의하거나 상기 알칸아미드를 1차 아민으로 가수분해한 후 N-모노알킬화의 조건하에서 이들 아민을 처리함에 의해 제조될 수 있다. 이 반응 모두 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 실행되었다.
끝으로, 최종 변형에 따라, 화학식 IA(R1은 수소 원자를 나타냄)의 화합물은 특허 출원 FR-2,742,152에 기술된 R1이 메틸기를 나타내는 화학식의 상응하는 화합물의 N,N-디메틸-포름아미드 중 황화 나트륨을 사용한 탈메틸화에 의하여 제조될 수 있다.
후술하는 예는 많은 화학식 IA의 화합물의 제조를 설명한다. 원소 미량분석 및 IR 및 NMR 스펙트럼은 얻은 화합물의 구조를 확인한다.
실시예 명칭 중 괄호안에 표시된 숫자는 나중에 주어지는 표 Aa 및 표 Ab의 첫번째 난에 있는 것과 일치한다.
화합물 이름 중에, 하이픈 “-”은 이름의 부분을 형성한다.
실시예 1A (화합물 번호 2A)
2-[[3-[5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필]에틸아미노]-N-(시클로프로필-메틸)아세트아미드
1A.1. 5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-1-나프틸]-N-에틸-1,3-디옥산-2-프로판아민
테트라히드로푸란 30ml 중에 현탁된 수소화 알루미늄 리튬의 0.8g을 250ml 2-구 둥근 바닥 플라스크 내에 도입하고, 혼합물을 가열하여 환류하고, 테트라히드로푸란 200ml에 용해된 N-[3-[5-[6-(시클로프로필-메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필]아세트아미드 4.0g(10.43mmol)을 가하고 4 시간 동안 환류를 계속한다.
혼합물을 냉각하고, 0.1M 타르타르산 칼륨 나트륨 수용액 3.5ml(2 당량)을 천천히 가한 후 혼합물을 휘저어주며 감압하에서 용매를 증발시킨다. 오일상 생성물 4.55g을 얻었으며, 이 생성물은 후속 단계에서 더 정제되지 않고 사용된다.
1A.2. 2-[[3-[5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]-프로필]에틸아미노]-N-(시클로프로필-메틸)아세트아미드
시클로프로필메탄아민 0.23ml(2.6mmol), 디옥산 20ml 및 트리에틸아민 0.36ml을 250ml 둥근 바닥 플라스크에 도입하여, 디옥산 5ml 중 염화 클로로아세틸 0.21ml(2.6mmol)의 용액을 한 방울씩 가하고 혼합물을 실온에서 8 시간동안 휘저어준다.
물 30ml, 탄산 칼륨 1g 및 5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-N-에틸-1,3-디옥산-2-프로판아민 1.0g (2.7mmol)을 가하고 혼합물을 8 시간동안 80℃에서 가열하고 하룻밤동안 실온에서 방치한다.
물 및 아세트산 에틸을 가하고, 유기상을 분리해내고, 물로 씻어내고 브라인으로 씻어낸 후 황산 마그네슘으로 건조하고 여과시킨 후, 감압하에 용매를 증발시키고 잔유물을 디클로로메탄과 메탄올의 98/2 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
오일상 생성물 0.5g을 얻어 2-프로판올에 용해시키고, 2-프로판올 중 0.1M 염산 8ml을 가하고, 용매를 증발시켜 잔유물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정한다.
염산염 0.2g을 최종적으로 분리한다.
m.p. : 74-76℃
실시예 2A (화합물 번호 3A)
N-시클로프로필-2-[[3-[5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필]에틸아미노]-아세트아미드
2A.1. 클로로-N-시클로프로필아세트아미드
염화 클로로아세틸 2g (17.7mmol)을 100ml 둥근 바닥 플라스크에 도입하여, 시클로프로판아민 1g (17.7mmol)을 한 방울씩 가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 휘저어준다.
중탄산 용액 및 아세트산 에틸을 가하고, 유기상을 분리해내고, 물로 씻어내고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 여과시키고, 감압하에서 용매를 증발시켜, 백색 고체 0.7g을 얻는다.
수상을 감압하에 농축시키고 잔유물을 에탄올에 흡수시켜 나아가 백색 고체 1.22g, 즉 총 1.92g의 화합물을 얻어 후속 단계에서 더 정제하지 않고 사용한다.
2A.2. N-시클로프로필-2-[[3-[5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필]에틸아미노]-아세트아미드
아세토니트릴 20ml 에 용해된 5-[6-(시클로프로필-메톡시)-1-나프틸]-N-에틸-1,3-디옥산-2-프로판아민 0. 69g(1.87mmol), 2-클로로-N-시클로프로필아세트아미드 0.37g(2.77mmol) 및 탄산 칼륨 0.26g을 100ml 둥근 바닥 플라스크내로 도입하고 그 혼합물을 4 시간 동안 70℃에서 가열한다.
그 혼합물을 냉각하고, 물과 아세트산 에틸을 가해, 유기상을 분리해내고, 물로 씻어낸 후 포화된 염화 나트륨 용액으로 씻어내고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하며 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔유물을 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 후, 백색 고체 0.2g을 분리한다.
m.p.: 87-89℃
실시예 3A (화합물 번호 17A)
2-[[3-[5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필]메틸아미노]-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드
3A.1. 5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-프로판아민
N-[3-[5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필]-아세트아미드 30.0g(78. 23mmol), 에탄올 330ml 및 30% 수산화 나트륨 300ml를 1000ml 둥근 바닥 플라스크내로 도입하여 혼합물을 24 시간 동안 110℃에서 가열한다.
상이 고정된 후 알코올 상을 분리해내고 농축시키고, 물을 가하고 혼합물을 아세트산 에틸로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켜, 오일상 생성물 30.44g을 얻었으며, 그 생성물을 후속 단계에서 더 정제하지 않고 사용한다.
3A.2. 5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-N-메틸-1,3-디옥산-2-프로판아민
무수 아세트산 2.4 ml (25.3mmol)를 50ml 둥근 바닥 플라스크내에 도입하고, 포름산 1ml(26.5mmol)을 한 방울씩 가하고 혼합물을 2 시간 동안 50℃에서 오일 욕에서 열처리한다.
가열장치를 제거하고, 무수 테트라히드로푸란 2.5ml를 가하고, 혼합물을 휘저어주면서, 테트라히드로푸란 7ml 중 5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-프로판아민 6.0g(17.5mmol)의 용액을 40℃ 를 넘지 않는 온도에서 한 방울씩 가하고 하룻밤 동안 실온에서 계속 휘저어준다.
용매를 감압하에 증발시키고, 잔유물을 톨루엔에 흡수시켜, 이 용액을 감압하에 증발시키고 잔유물을 건조한다.
백색 고체 5.84g(15.8mmol)을 얻는다. 이 고체를 250ml 둥근 바닥 플라스크내의 테트라히드로푸란 40ml에 용해시키고, 테트라히드로푸란 43ml 중 수소화 알루미늄 리튬 1.2g의 현탁액을 환류 온도에서 그리고 아르곤 분위기하에서 가하고, 환류를 4 시간 동안 계속한다.
혼합물을 얼음 냉수 욕에서 냉각하고, 타르타르산 나트륨 칼륨 9ml를 한 방울씩 가하고 하룻밤 동안 계속 휘저어준다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에 농축시켜 오일상 생성물 5.89g을 얻는다.
이 생성물 0.23g을 2-프로판올에 용해시키고, 2-프로판올 중 염산 1 당량으로 처리한 후, 염산염 0.188g을 최종적으로 분리한다.
m.p. : 144-148℃
3A.3. 2-[[3-[5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필]메틸아미노]-N-(시클로프로필-메틸)아세트아미드
시클로프로판메탄아민 0.24ml(2.81mmol), 디옥산 20ml 및 트리에틸아민 0.4ml를 250ml 둥근 바닥 플라스크내로 도입하고, 디옥산 10ml 중 염화 클로로아세틸 0.22ml(2.81mmol)의 용액을 한 방울씩 가하고 혼합물을 9 시간 동안 실온에서 휘저어준다.
물 30ml, 탄산 칼륨 1g 및 5-[6-(시클로프로필메톡시)-1-나프틸]-N-메틸-1,3-디옥산-2-프로판아민 1g(2.81mmol)을 가하고 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 열처리한다.
냉각하고, 물 및 아세트산 에틸을 가하여, 유기상을 분리해내고, 물로 씻어내고 브라인으로 씻어내며, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하며, 감압하에서 용매를 증발시키고 잔유물을 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 0.62g의 생성물을 얻고, 이를 에탄올에 용해시킨다. 옥살산 1 당량으로 처리한 후, 백색 고체 0.5g을 분리한다.
m.p.: 156-158℃
실시예 4A (화합물 번호 19A)
2-[[3-[5-(6-에톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필](페닐메틸)아미노]아세트아미드
4A.1. N-[3-[5-(6-히드록시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아세트아미드
N-[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아세트아미드 3.4g (9.9mmol) 및 1-메틸-2-피롤리디논 20ml를 250ml 둥근 바닥 플라스크내로 도입하여, 질소 분위기하에 혼합물을 휘저어주며, 황화 나트륨 3.86g (49.5mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 150℃에서 오일 욕에서 열처리한다.
혼합물을 25℃까지 냉각하고, 아세트산 에틸 50ml와 물 50ml를 가하여, 유기상을 분리해내고, pH=4까지 수성상에 10% 염산을 가하고 이 상을 다시 아세트산 에틸로 추출한다. 유기상을 합쳐 물로 씻어낸 후 포화 염화 나트륨 용액으로 씻어내고 황산 마그네슘으로 건조한다. 용액을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔유물을 디클로로메탄 및 메탄올 98/2 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래피에 의해 정제한다.
정제된 분획을 펜탄, 초음파, 아세트산 에틸 및 디이소프로필 에테르로 처리한다. 고체 1.87g이 최종적으로 분리된다.
m.p. : 135-137℃
4A.2. N-[3-[5-(6-에톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아세트아미드
N,N-디메틸포름아미드 70ml에 용해된 N-[3-[5-(6-히드록시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아세트아미드 4.5g(13.7mmol), 탄산 칼륨 2.8g 및 브로모에탄 1.53ml(20.5mmol)을 250ml 둥근 바닥 플라스크내에 도입하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 휘저어준다.
용매를 톨루엔으로 비말동반하여 감압하에서 증발시키고, 잔유물을 물 및 아세트산 에틸에 흡수시키고 고체를 여과에 의해 분리해냈다. 물로 세정하고 아세트산 에틸로 세정하고 건조한 후, 고체 2.74g을 분리한다.
일단 가라앉으면 상의 분리, 유기상의 세척, 건조, 여과 및 용매의 증발후, 1.7g의 고체를 더 얻어, 즉 총 4.44g의 화합물을 얻는다.
이 생성물의 0.3g을 에탄올 및 물의 6/4 혼합물로부터 재결정하고 화합물 0.2g이 최종적으로 분리된다.
m.p. : 140-142℃
4A.3. 5-(6-에톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민
에탄올 49ml에 용해된 N-[3-[5-(6-에톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아세트아미드 4.1g (11.4mmol) 및 30 % 수산화 나트륨 43.4ml를 250ml 둥근 바닥 플라스크내로 도입하고 24 시간 동안 혼합물을 환류한다.
냉각하고, 상이 가라앉은 후 알코올상을 분리해내고, 이 상을 농축시키고 잔유물을 물에 흡수시켜 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 포화 염화 나트륨 용액으로 씻어내고 황산 마그네슘으로 건조한다. 이 용액을 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔유물을 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 90/10/1 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
1.87g의 고체를 얻었으며, 이 생성물은 후속 단계에서 더 정제시키지 않고 사용된다.
그것의 염산염이 2-프로판올 중 0.1 N 염산 용액으로부터 제조된다.
m.p. : 180-183℃
4A.4. 5-(6-에톡시-1-나프틸)-N-(페닐메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민
메탄올 450ml에 용해된 5-(6-에톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 1.63g (5.17mmol)을 딘-스타크 기구(Dean-Stark apparatus)를 달린 1000ml 둥근 바닥 플라스크내로 도입한 후 벤조알데히드 0.604g(5.69mmol)을 도입하고 최초 부피의 1/3로 감소될 때까지 그 혼합물을 환류한다.
혼합물을 냉각시키고, 얼음 욕에 두어, 붕수소화 나트륨 1.56g(41.3mmol)을 일부분씩 가하고 하룻밤 동안 휘저어준다.
용액을 감압하에서 증발시키고, 백색 잔유물을 물과 아세트산 에틸에 흡수시키고, 유기상을 물로 2 회 그리고 아세트산 에틸로 1 회 씻어내고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하며, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류 오일을 디클로로메탄 및 메탄올의 95/5 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
염기 1.15g을 얻고, 그 생성물의 0.1g을 사용하여 뜨거운 2-프로판올에 용해, 2-프로판올 중 0.1 N 염산 2.46ml의 부가, 감압하에 용매의 증발, 디이소프로필 에테르로부터 잔유물의 분쇄, 여과 및 진공 건조에 의해 염산염을 제조한다. 염산염 0.97g이 분리된다.
m.p. : 206-208℃
4A.5. 2-[3-[5-(6-에톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]-프로필](페닐메틸)아미노]아세트아미드
아세토니트릴 7ml에 용해된 5-(6-에톡시-1-나프틸)-N-(페닐메틸)-1,3-디옥산 -2-프로판아민 0.5g(1.23mmol), 탄산 칼륨 0.17g(1.23mmol), 요드화 나트륨 0.055g (0.369mmol) 및 2-클로로아세트아미드 0.138g(1.47mmol)을 50ml 둥근 바닥 플라스크내에 도입하여 혼합물을 5 시간 동안 환류한다. 혼합물을 냉각하고, 물 및 아세트산 에틸을 가하여, 유기상을 분리해내고, 수성상을 1 회 더 추출하고, 유기상을 물로 2 회 씻어내고 포화 염화 나트륨 수용액으로 1 회 씻어내며, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하며, 감압하에 용매를 증발시키고 잔유물을 디클로로메탄 및 메탄올의 99/1 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
순수한 염기 0.590g을 노란색 오일의 형태로 얻어, 뜨거운 2-프로판올에 용해시키고 2-프로판올 중 0.1 N 염산 12.3ml을 가한다. 감압하에 용매의 증발, 디이소프로필 에테르로부터 잔유물의 분쇄, 여과 및 진공하에서 건조후, 염산염 0.54g을 분리한다.
m.p. : 190-193℃
실시예 5A (화합물 번호 20A)
2-[[3-[5-(6-에톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]-프로필](페닐메틸)아미노]-N-메틸아세트아미드
5A.1. 2-[[3-[5-(6-에톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필](페닐메틸)아미노]아세트산 에틸
아세토니트릴 15ml중에 현탁된 5-(6-에톡시-1-나프틸)-N-(페닐메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 0.5g(1.23mmol), 탄산 칼륨 0.42g(3.07mmol) 및 2-브로모-아세트산 에틸을 가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 60℃에서 열처리한다.
물 20ml 및 아세트산 에틸 15ml을 가하여, 유기상을 분리해내고, 물로 씻어내며, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고, 감압하에 용매를 증발시키고, 잔유물을 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 오일상 생성물 0.58g을 얻고, 후속 단계에서 더 정제하지 않고 사용한다.
5A.2. 2-[[3-[5-(6-에톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]-프로필](페닐메틸)아미노]-N-메틸아세트아미드
2-[[3-[5-(6-에톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]-프로필](페닐메틸)아미노]아세트산 에틸 0.58g (1.18mmol)을 에탄올 수ml에 용해시키고, 에탄올 중 33% 메탄아민 5ml를 가하고 혼합물을 7 일 동안 50℃의 오븐 내에 둔다.
용매를 감압하에서 증발시키고 오일상 생성물 0.8g을 얻어, 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 염기 0.5g을 오일의 형태로 얻는다.
2-프로판올 중 0.1 N 염산 10.5ml으로 처리, 용매의 증발, 디이소프로필 에테르로부터의 분쇄, 여과 및 건조 후, 염산염 0.37g이 최종적으로 분리된다.
m.p. : 88-90℃
실시예 6A (화합물 번호 23A)
2-[[3-[5-[6-(시클로펜틸옥시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필](페닐메틸)아미노]아세트아미드
6A.1. N-[3-[5-[6-(시클로펜틸옥시)-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아세트아미드
N-[3-[5-(6-히드록시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아세트아미드 4.5g(13.6mmol) 및 브로모시클로펜탄 3.0g(20.1mmol)에서 시작하고, 실시예 4A.2에 기술된 것과 유사한 조건(80℃인 것은 제외)하에서 작업하여, 조 화합물 4.88g이 얻어진다. 이 화합물 0.388g을 디클로로메탄 및 메탄올의 90/10 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 에탄올 및 물의 혼합물로부터 재결정 후 오산화 인의 존재하에 건조하여, 화합물 0.22g을 분리한다.
m.p. : 136-137℃
6A.2. 5-[6-(시클로펜틸옥시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-프로판아민
N-[3-[5-(6-시클로펜틸옥시)-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]-아세트아미드에서 시작하고, 실시예 4A.3에 기술된 것과 유사한 조건하에서 작업하여, 염기 1.52g을 얻은 후, 염산염 1.15g을 얻는다.
6A.3. 5-[6-(시클로펜틸옥시)-1-나프틸]-N-(페닐메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민
5-(6-시클로펜틸옥시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 0.59g (1.66mmol) 및 벤조알데히드 0.194g(1.82mmol)에서 시작하고, 실시예 4A.4에 기술된 것과 유사한 조건하에서 작업하여, 염기 0.48g을 얻어 그로부터 염산염 0.435g을 제조한다.
m.p. : 186-190℃
6A.4. 2-[[3-[5-[6-(시클로펜틸옥시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필](페닐메틸)아미노]아세트아미드
5-(6-시클로펜틸옥시-1-나프틸)-N-(페닐메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 0.710g(1.59mmol) 및 2-클로로아세트아미드 0.178g(1.9mmol)에서 시작하고, 실시예 4A.5에 기술된 것과 유사한 조건하에서 작업하여, 염기 0.640g을 오일의 형태로 얻어, 이로부터 염산염 0.628g을 제조한다.
m.p. : 212-215℃
실시예 7A (화합물 번호 26A)
2-[[3-[5-[(6-(페닐메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필](페닐메틸)아미노]아세트아미드
7A.1. N-[3-[5-[(6-(페닐메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필]아세트아미드
N-[3-5-(6-히드록시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]-프로필]아세트아미드 4.2g (12.75mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 1.82ml(15.3mmol)에서 시작하고, 실시예 4A.2에서 기술된 것과 유사한 조건하에서 작업하여, 4.67g의 생성물을 얻고 그 중 0.3g을 에탄올 및 물의 6/4 혼합물로부터 재결정시켜, 백색 고체 0.15g을 얻는다.
m.p. : 138-140℃
7A.2. 5-[6-(페닐메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-프로판아민
N-[3-[5-[(6-(페닐메톡시)-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필]아세트아미드에서 시작하고, 실시예 4A.3에서 기술된 것과 유사한 조건하에서 작업하여, 오일상 생성물 3.2g을 얻고, 이 생성물을 후속 단계에서 더 정제시키지 않고 사용한다.
7A.3. 5-[6-(페닐메톡시)-1-나프틸]-N-(페닐메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민
5-[6-(페닐메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-프로판아민 1.13g(2.99mmol) 및 벤조알데히드 0.317g(2.99mmol)에서 시작하고, 실시예 4A.4에 기술된 것과 유사한 조건하에서 작업하여, 염기 0.41g을 얻고, 이 중 0.1g을 취해 염산염 0.090g을 얻는다.
m.p. : 185-189℃
7A.4. 2-[[3-[5-[(6-(페닐메톡시)-1-나프틸]-1,3-디옥산-2-일]프로필](페닐메틸)아미노]아세트아미드
5-[6-(페닐메톡시)-1-나프틸]-N-(페닐메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 0.30g(0.64mmol) 및 2-클로로아세트아미드 0.072g(0.768mmol)에서 시작하고, 실시예 4A.5에서 기술된 것과 유사한 조건하에서 작업하여, 염기 0.310g을 오일의 형태로 얻고, 이로부터 염산염 0.285g을 제조한다.
m.p. : 170-175℃
다음의 표 Aa 및 표 Ab는 화학식 IA의 많은 화합물의 화학 구조와 물리적 특성을 설명한다.
“R1”, “R2”, “R3”난에서, cC5H9는 시클로펜틸기를 나타내고, C6H5는 페닐기를 나타낸다.
“염”난에서, “-”는 염기 형태의 화합물을 나타내고, “ox.”는 옥살산염( 또는 에탄디오에이트)를 나타내고, “fum.”은 푸마르산염(또는 (E)-2-부텐디오에이트) 및 “HCℓ”은 염산염을 나타내고;산/염기 몰비는 괄호안에 표시된다.
“m.p.(℃)”난에서, “(d)”는 분해가 함께 일어나는 융점을 나타낸다.
모든 화합물은 트랜스 입체 이성질체(1H NMR)이다.
화학식 IB에서, R은 수소 원자 또는 화학식 CH2COY(여기서 Y는 히드록실기 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타냄)의 기, 또는 다르게는 화학식 CH2CONR1R2(여기서 R1및 R2는 서로 독립하여 각각 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고, X는 산소 또는 황 원자 또는 CH2기를 나타내고, n은 0, 1, 2를 나타낸다.
화학식 IB의 화합물은 시스나 트랜스 입체 이성질체 또는 그러한 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다; 더욱이, 질소에 부착된 고리의 키랄성때문에, 편좌우이성질체 및/또는 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 또한 유리 염기 또는 산과의 부가 염의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 IB의 화합물은 다음의 반응식 B에 의해 설명되는 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 IIB의 2-(6-메톡시-1-나프틸)프로판-1,3-디올을 촉매로서 디에틸 에테르에 용해되는 건조 염산의 존재하에 그리고 톨루엔 등의 비양성자성 용매중에 화학식 IIIB의 4,4-디에톡시부탄아민과 반응시켜 화학식 IVB의 5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민을 얻고, 그 다음 당업자에게 잘 알려진 환원성 아민 조건하에서, 중성 또는 산성 매질에서, 붕수소화 나트륨 또는 어떤 다른 대등한 약제 등의 환원제의 존재하에 이 화합물을 화학식 VB(여기서 x,m 및 n은 상기에 정의된 바와 같음)의 케톤과 반응시킨다. R이 수소 원자를 나타낼 때 화학식 IB에 상당하는 화학식 IBa의 화합물을 얻는다.
화학식 IBa의 화합물은 그 후, 원한다면, 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴중에서, 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 존재하에, 2-브로모아세트산 (C1-C4)알킬로 알킬화되어 화학식 IBb(Y는 (C1-C4)알콕시기를 나타냄)의 화합물을 얻을 수 있다.
원한다면, 이 화합물은 당업자에게 잘 알려진 조건하에서 가수분해되어, 화학식 IBb(Y는 히드록실기를 나타냄)의 화합물을 얻는다. 화학식 IBb는 R1이 화학식 CH2COY의 기를 나타낼 때, 화학식 IB에 상당한다.
원한다면, 화학식 IBb의 화합물은 그 다음 화학식 HNR1R2(여기서 R1및 R2는 상기에서 정의된 바와 같음)의 아민과 반응될 수 있어, 화학식 IBc의 아미드를 얻는다. 이 반응의 조건은 표준이고 당업자에게 잘 알려져 있다.
또한 화학식 IBc의 아미드는 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드내에서, 화학식 Z-CH2-CO-NR1R2(여기서 Z는 염소 또는 브롬 원자, R1및 R2는 상기에 정의된 바와 같음)의 할로겐화물에 의한 알킬화에 의해 화학식 IBa의 화합물로부터 직접 얻어질 수 있다.
화학식 IIB의 2-(6-메톡시-1-나프틸)프로판-1,3-디올은 특허출원 EP-0,461,958 에서 기술된다. 4,4-디에톡시부탄아민은 화학식 VB의 케톤으로서 상업적으로 이용가능하다.
다음의 실시예는 화학식 IB의 많은 화합물의 제조를 더 상세히 설명한다. 원소 미량 분석, IR 및 NMR 스펙트럼은 얻은 화합물의 구조를 확인한다. 명칭 중 괄호안에 표시된 화합물 번호는 후에 주어지는 표 Ba 및 표 Bb의 것과 일치한다.
실시예 1B (화합물 번호 1B)
2-[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아미노]아세트산 에틸 염산염
1B.1. 5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 염산염
2-(6-메톡시-1-나프틸)프로판-1,3-디올 7.56g(32.5mmol), 4,4-디에톡시부탄아민 6.8g(42.1mmol) 그리고 그 다음 염산 에테르 70ml를 톨루엔 300ml를 포함하는 1 L 둥근 바닥 플라스크내에 도입하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류한다.
혼합물을 냉각하고 침전물을 여과에 의해 수집하며 디에틸 에테르로 세정한다.
조 염산염 12.2g을 베이지 색 고체의 형태로 얻는다.
m.p. : 224-226℃
1B.2. N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민
5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 3.0g(9.95mmol)을 500ml 둥근 바닥 플라스크내에서 에탄올 250ml에 용해시키고, 2,3-디히드로-(1H)인덴-1-온 1.32g(9.95mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 환류한다.
혼합물을 냉각하고, 붕수소화 칼륨 2g을 가하고 2 시간 30분 동안 계속해서 휘저어준다. 물 100ml를 가하고 혼합물을 아세트산 에틸 50ml로 3 회 추출한다. 용매를 유기상으로부터 증발시키고, 잔유물을 디클로로메탄 및 메탄올의 9/1 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 오일상 생성물 2.79g을 얻는다.
1B.3. 2-[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아미노]아세트산 에틸 염산염
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 1.88g(4.5mmol), 탄산 칼륨 0.8g (5.8mmol), 2-브로모아세트산 에틸 0.96g(5.8mmol), 촉매량의 요오드화 나트륨 및 N,N-디메틸포름아미드 35ml를 250ml 둥근 바닥 플라스크내에 도입하고 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 열처리한다.
물 100ml를 가하고, 혼합물을 아세트산 에틸 150ml로 3 회 추출하고 유기상을 염화 나트륨 수용액으로 씻어낸 후 탄산 수소 나트륨으로 씻어낸다. 용매를 건조 및 증발시킨 후, 오일상 생성물 3.5g을 얻어, 이를 시클로헥산 중 5% 내지 10% 아세트산 에틸의 용리 구배로 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 염기 1.97g을 얻어, 그 중 0.55g(1mmol)을 취해 2-프로판올 중 0.1 N 염산 용액 11ml를 사용하여 염산염을 제조한다. 디에틸 에테르 중에서 씻어낸 후, 염산염 0.44g을 분리한다.
m.p. : 88-90℃
실시예 2B (화합물 번호 2B)
2-[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아미노]-N-메틸아세트아미드 염산염
2-[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아미노]아세트산 에틸 1.42g(2.8mmol)을 250ml 둥근 바닥 플라스크내에 도입하고, 에탄올 중 33 % 메틸아민 용액 30ml을 가하고 혼합물을 2 일 동안 실온에서 휘저어준다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔유물을 디클로로메탄 및 메탄올 98/2 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일상 생성물 1.16g을 얻는다.
그것의 염산염이 2-프로판올 중 0.1 N 염산 용액 24ml를 사용하여 제조된다. 디에틸 에테르 중에서 씻어낸 후, 염산염 0.98g을 분리한다.
m.p. : 112-114℃
실시예 3B (화합물 번호 6B)
푸마르산 5-(6-메톡시-1-나프틸)-N-(1.2.3.4-테트라히드로-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민
5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 3.0g(9.95mmol), 에탄올 90ml 및 3,4-디히드로-1-나프틸(2H)-온 1.45g(9.95mmol)을 250ml 둥근 바닥 플라스크내에 도입하고, 혼합물을 48 시간 동안 환류한다.
혼합물을 냉각하고, 붕수소화 칼륨 3g(55.6mmol)을 가하고 혼합물을 2 일 동안 실온에서 휘저어준다.
물을 가하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하며, 유기상을 물로 씻어내고 건조하며, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔유물을 디클로로메탄에 흡수시키고 용매를 감압하에 증발시킨다.
오일상 생성물 4.86g을 얻고, 그 생성물을 디클로로메탄 및 메탄올의 9/1 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
염기 1.6g을 얻어, 그 중 0.4g을 취해 푸마르산 0.11g으로 에탄올 6ml 중 푸마르산염을 제조한다. 염 0.27g이 분리된다.
m.p. : 134-136℃
실시예 4B (화합물 번호 9B)
2-[[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필](1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)아미노]아세트아미드 염산염
5-(6-메톡시-1-나프틸)-N-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 0.85g(1.97mmol), 아세토니트릴 20ml, 2-클로로아세트아미드 0.28g (2.99mmol), 탄산 칼륨 0.54g(3.94mmol) 및 요오드화 나트륨 0.29g(1.9mmol)을 250ml 둥근 바닥 플라스크내에 도입하고 혼합물을 4 시간 동안 환류한다. 물 50ml 및 아세트산 에틸 25ml을 가하고, 유기상을 분리해내고, 수상을 아세트산 에틸 25ml으로 2 회 더 추출하며, 용매를 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄 및 메탄올의 9/1 혼합물로 용리하여 잔유물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
염기 0.6g을 얻고, 2-프로판올 중 0.1N 염산 용액을 사용하여 염산염 0.25g을 제조한다.
m.p. : 142-143℃
실시예 5B (화합물 번호 13B)
N-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일)-5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 염산염
5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 2g(6.6mmol)을 250ml 둥근 바닥 플라스크내에 도입하고, 에탄올 150ml 및 3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-온 0.983g(6.6mmol)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 환류한다.
혼합물을 냉각하고, 붕수소화 나트륨 2g을 가하고, 이 혼합물을 아세트산 에틸 75ml로 4 회 추출하며, 용매를 감압하에 증발시키고 잔유물을 감압하에 건조한다.
고체 2.98g을 얻어, 디클로로메탄 및 메탄올의 9/1 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 페일 옐로우 오일의 형태의 염기 1.3g을 얻는다.
이 염기 0.30g을 취해 2-프로판올 중 0.1m 염산 용액 5ml를 사용하여 그것의 염산염을 제조한다. 디이소프로필로 세척하고 건조한 후, 염산염 0.08g을 얻는다.
m.p. : 172-173℃
실시예 6B (화합물 번호 14B)
2-[(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일)[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]아미노]아세트아미드 염산염
N-(3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-일)-5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 0.5g(1.15mmol) 및 2-클로로아세트아미드 0.16g(1.72mmol)에서 시작하고, 실시예 4B에 기술된 것과 유사한 조건하에 작업하여, 크로마토그래피 후, 화합물 0.37g을 염기의 형태로 얻고, 이로부터 염산염 0.17g을 얻는다.
m.p. : 165-166℃
다음의 표 Ba 및 표 Bb는 화학식 IB의 많은 화합물의 화학 구조와 물리적 특성을 설명한다.
“염”난에서, “-”는 염기 형태의 화합물을 나타내고, “fum.”은 푸마르산염(또는 (E)-2-부텐디오에이트),“ox.”는 옥살산염( 또는 에탄디오에이트)를 나타내고, “HCℓ”은 염산염을 나타내고;산/염기 몰비는 괄호안에 표시된다.
(*) 질소 원자에 부착된 탄소 원자가 키랄인 화합물은 라세미 화합물이다.
“염”난에서, “-”는 염기 형태의 화합물을 나타내고,“품”은 푸마르산염 (또는 (E)-2-부텐디오에이트)를 나타내고,“염산”은 염산염을 나타내고;산/염기 몰비는 괄호안에 표시된다. 용융점 m.p.(℃)는 마지막 난에 나타낸다.
화학식 IC에서 R1은 수소 원자 또는 화학식 CH2COY(여기서 Y는 히드록실기 또는 (C1-C4)알콕시기임)의 기, 또는 다른 화학식 CH2CONR4R5(여기서 R4및 R5는 서로 독립하여 각각 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고, R2는 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 1-메틸-2-피롤릴기, 2-푸릴기, 2-디에닐기 또는 1,3-티아졸-2-일기를 나타내며, 각 화학식은 다음과 같다:
화학식 IC의 화합물은 시스나 트랜스 입체이성질체 또는 그러한 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다; 또한 유리 염기 또는 산과의 부가염의 형태로 존재할 수도 있다.
화학식 IC의 화합물은 다음의 반응식 C에 의하여 설명되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IIC의 2-(6-메톡시-1-나프틸)프로판-1,3-디올을, 촉매로서 디에틸 에테르에 용해된 염산의 존재하에 톨루엔 등의 환류용 비양성자성 용매 중 화학식 IIIC의 4,4-디에톡시부탄아민과 반응시켜, 화학식 IVC의 5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민을 얻고, 그 다음 25 내지 60℃의 온도에서 반응 중 생성된 물을 제거하며, 화학식 VC(여기서 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 알데히드와 반응시킨 후, 형성된 이민을 당업자에게 잘 알려진 환원성 아민화 조건하에 중성 또는 산성 매질에서 예를 들어 붕수소화 나트륨 등의 환원제 또는 어떤 다른 대등한 약제를 사용하여 환원한다.
화학식 ICa의 화합물을 얻고, R1이 수소 원자를 나타낼 때 화학식 IC에 상당한다.
그렇게 원한다면, 화학식 ICa의 화합물은 그 후 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서, 화학식 Z-CH2-CO2(C1-C4)알킬(여기서 Z는 염소 또는 브롬 원자를 나타냄)의 할로아세테이트로 알킬화되어 화학식 ICb(여기서 Y는 (C1-C4)알콕시기를 나타냄)의 화합물을 얻을 수 있다.
원하다면, 이 화합물은 당업자에게 잘 알려진 조건하에서 가수분해되어 화학식 ICb(여기서 Y는 히드록실기를 나타냄)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 ICb는, R1이 화학식 CH2COY의 기를 나타낼 때, 화학식 IC에 일치한다.
원한다면, 화학식 ICb의 화합물은 그 다음 화학식 HNR4R5(여기서 R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 반응하여 화학식 ICc의 아민을 얻을 수 있다. 이 반응의 조건은 표준이고 당업자에게 잘 알려져 있다.
또한 화학식 ICc의 아미드를 염기, 예를 들어 탄산 칼륨의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드중에서, 화학식 Z-CH2-CO-NR4R5(여기서 Z는 염소 또는 브롬 원자를 나타내고, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같음)의 할로겐화물을 사용하는 알킬화에 의해 화학식 ICa의 화합물로부터 직접 얻을 수 있다.
화학식 ICc는, R1이 화학식 CH2CONR4R5의 기를 나타낼 때, 화학식 IC에 일치한다.
화학식 IIC의 2-(6-메톡시-1-나프틸)프로판-1,3-디올은 특허 출원 EP-0,461,958에 기술된다. 4,4-디에톡시부탄아민은 화학식 VC의 알데히드와 같이 상업적으로 이용가능하다.
다음의 실시예는 화학식 IC의 많은 화합물의 제조를 상세히 설명한다. 원소 미량 분석 및 IR 및 NMR 스펙트럼은 얻은 화합물의 구조를 확인한다.
명칭 중 괄호안에 표시된 화합물 번호는 후에 주어지는 표 Ca 및 표 Cb의 것과 일치한다.
실시예 1C (화합물 번호 1C)
5-(6-메톡시-1-나프틸)-N-(4-피리딜메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 이염산염.
1C.1. 5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 염산염
2-(6-메톡시-1-나프틸)프로판-1,3-디올 7.56g(32.5mmol), 4,4-디에톡시부탄아민 6.8g(42.1mmol) 및 그 다음 디에틸 에테르에 용해된 건조 가스성 염산 70ml을 톨루엔 300ml를 포함하는 1 L 둥근 바닥 플라스크내에 도입하고 혼합물을 2 시간 동안 환류한다.
혼합물을 냉각하고 침전물을 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세정한다.
조 염산염 12.2g을 베이지색 고체의 형태로 얻는다.
m.p. : 224-226℃
1C.2. 5-(6-메톡시-1-나프틸)-N-(4-피리딜메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 이염산염
5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 0.5g(1.67mmol) 및 메탄올 200ml을 250ml 둥근 바닥 플라스크에 도입하여, 피리딘-4-카르복스알데히드 0.178g (1.67mmol)을 가하고 혼합물을 2 시간 동안 100℃에서 가열한다.
혼합물을 냉각하고, 붕수소화 칼륨 0.5g을 가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 휘저어준다.
메탄올의 절반을 감압하에 증발시키고, 물 100ml을 가하고, 혼합물을 아세트산 에틸 20ml로 3 회 추출하며, 유기상을 감압하에 농축시키고 잔유물을 디클로로메탄 및 메탄올의 9/1 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
염기의 0.57g을 오일의 형태로 얻는다.
이 생성물의 0.15g을 취해 2-프로판올 중 0.1 N 염산 용액 5ml에 용해시킨다. 디이소프로필 에테르로 세척 및 건조한 후, 이염산염 0.12g을 얻는다.
m.p. : 207-208℃
실시예 2C (화합물 번호 3C)
2-[[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필](4-피리딜메틸)아미노]아세트아미드 이염산염
5-(6-메톡시-1-나프틸)-N-(4-피리딜메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 1.2g(3mmol)을 아세토니트릴 200ml에 용해시키고, 요오드화 나트륨 0.138g (0.9mmol), 탄산 칼륨 0.828g(6mmol) 및 2-클로로아세트아미드 0.42g(4.5mmol)을 가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류한다.
반응이 완결되지 않았기 때문에, 탄산 칼륨 0.2g(1.5mmol), 요오드화 나트륨 0.06g(0.45mmol) 및 2-클로로아세트아미드 0.14g(1.5mmol)을 더 가하고 혼합물을 1 시간 동안 더 환류한다.
혼합물을 방치하여 냉각하고, 물 140ml을 가하고 이 혼합물을 아세트산 에틸 50ml로 4 회 추출한다. 감압하에 용매의 증발 후에, 잔유물을 디클로로메탄 및 메탄올의 9/1 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 순수한 염기 0.3g을 얻는다.
염기는 2-프로판올 중 0.1 N 염산 용액 8ml를 사용하여 염화된다. 아세트산 에틸로 세척하고 건조한 후, 이염산염 0.17g을 얻는다.
m.p. : 169-170℃
실시예 3C (화합물 번호 19C)
5-(6-메톡시-1-나프틸)-N-(2-디아졸릴메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민
5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 2.4g(8mmol), 메탄올 700ml 및 1,3-티아졸-2-카르복스알데히드 1g(8.8mmol)을 딘-스타크 기구가 달린 1000ml 둥근 바닥 플라스크내에 도입하고 혼합물을 반응 매질의 부피가 약 200ml에 달할 때까지 증류한다.
혼합물을 냉각하고, 붕수소화 나트륨 2.4g을 일부분씩 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 휘저어주도록 방치한다.
메탄올을 감압하에 증발시키고, 잔유물을 물 및 아세트산 에틸에 흡수시키고, 유기상을 분리해내고 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하며, 용매를 감압하에 증발시킨다. 염기 3.17g을 얻고, 그 중 0.5g을 취해 상기 기술된 것과 유사한 조건하에 염산염을 제조한다. 염산염 0.5g을 얻는다.
m.p. : 134-137℃
실시예 4C (화합물 번호 21C)
2-[[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필](2-디아졸릴메틸)아미노]아세트아미드 염산염
5-(6-메톡시-1-나프틸)-N-(2-디아졸릴메틸)-1,3-디옥산-2-프로판아민 0.7g(1.75mmol) 및 2-클로로아세트아미드 0.2g(2.1mmol)에서 시작하고, 실시예 2C의 것과 유사한 조건하에 작업하여, 염기 0.76g을 얻고, 이로부터 염산염 0.763g을 얻는다.
m.p. : 189-191℃
다음의 표 Ca 및 표 Cb는 화학식 IC의 많은 화합물의 화학 구조와 물리적 특성을 설명한다.
“R2”난에서, C5H4N-2-는 2-피리딜기를 나타내고, C5H4N-3-는 3-피리딜기를 나타내고, C5H4N-4-는 4-피리딜기를 나타내고, CH3-1-C4H3N-2-는 1-메틸-2-피롤릴기를 나타내고, C4H3O-2-는 2-푸릴기를 나타내고, C4H3S-2-는 2-티에닐기를 나타내고 C3H2NS-2-는 1,3-티아졸-2-일기를 나타낸다.
“염”난에서, “-”는 염기 형태의 화합물을 나타내고, “fum.”은 푸마르산염(또는 (E)-2-부텐디오에이트),“ox.”는 옥살산염(또는 에탄디오에이트)를 나타내고,“HCℓ”은 염산염을 나타내고;산/염기 몰비는 괄호안에 표시된다.
“m.p.(℃)”난에서, “(d)”는 분해가 함께 일어나는 m.p.을 나타낸다.
화학식 ID에서, Y는 히드록시기, (C1-C4)알콕시기 또는 화학식 NR4R5(여기서 R4및 R5는 서로 독립하여 각각 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고, R1및 R2는 그것들을 연결하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 고리를 형성한다.
화학식 ID의 화합물은 시스나 트랜스 입체이성질체 또는 그러한 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다; 더욱이, 그리고 -C(O)Y기에 대해 비대칭 탄소 원자 α로 인하여, 순수한 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 또한 유기 염기 또는 산과의 부가 염의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 ID의 화합물은 다음의 반응식 D에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 IID의 2-(6-메톡시-1-나프틸)프로판-1,3-디올을 산성 매질 및 비양성자성 용매 내에서, 화학식 IIID의 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥소란과 반응시켜, 화학식 IVD의 2-(3-클로로프로필)-5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥소란을 얻고, 최종적으로 이 화합물을 20 내지 110℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드내에서 유기 또는 무기 염기의 존재하에 화학식 VD(Y, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시킨다.
화학식 IID의 2-(6-메톡시-1-나프틸)프로판-1,3-디올은 특허 출원 EP-0,461,958에 기술된다. 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥소란은 상업적으로 이용가능하다. 화학식 VD의 아민은 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 기술된다.
다음의 실시예는 화학식 ID의 많은 화합물의 제조를 설명한다. 원소 미량 분석 및 IR 및 NMR 스펙트럼은 얻은 화합물의 구조를 확인한다. 명칭 중 괄호안에 표시된 화합물 번호는 후에 주어지는 표 D의 그것과 일치한다.
실시예 1D (화합물 번호 1D)
1-[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]-L-프롤린산 에틸 옥살산염
1D.1. 2-(3-클로로프로필)-5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산
2-(6-메톡시-1-나프틸)프로판-1,3-디올 5g (21.5mmol), 2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥소란 3.7ml(28.05mmol) 및 그 다음 염산 에테르 40ml를 톨루엔 150ml를 포함하는 500ml 둥근 바닥 플라스크내로 도입하고, 혼합물을 6 시간 동안 환류한다.
혼합물을 냉각하고, 5 % 탄산 수소 나트륨 수용액 100ml를 가하고 이 혼합물을 아세트산 에틸 100ml로 2 회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하며, 용매를 감압하에 증발시켜 잔유물을 석유 에테르 및 아세트산 에틸 9/1 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 백색 고체 3.2g을 얻어, 후속 단계에서 더 정제하지 않고 사용한다.
1D.2. 1-[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]-L-프롤린산 에틸 옥살산염
2-(3-클로로프로필)-5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산 0.32g(1mmol), L-프롤린산 에틸 0.22g(1.2mmol), 탄산 칼륨 0.3g(2.2mmol) 및 그 다음 요오드화 칼륨 0.29g(2mmol)을, N,N-디메틸포름아미드 10ml를 포함하는 50ml 둥근 바닥 플라스크내로 도입하고 혼합물을 4 시간 동안 100℃에서 가열한다.
혼합물을 냉각하고, 물 50ml를 가하고 혼합물을 아세트산 에틸 70ml로 2 회 추출하고, 유기상을 물로 세척하며, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔유물을 99.5/0.5 내지 99/1의 디클로로메탄 및 메탄올의 구배로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.
화합물 0.22g(0.5mmol)을 얻어, 아세트산 에틸로부터 옥살산염의 형태로 결정화한다.
m.p. : 116-118℃
실시예 2D (화합물 번호 2D)
1-[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]-L-프롤린아미드
2-(3-클로로프로필)-5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산 0.5g(1.6mmol), L-프롤린아미드 0.2g(1.9mmol), 탄산 칼륨 0.2g(1.6mmol) 및 그 다음 요오드화 칼륨 0.48g(3.2mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 15ml를 포함하는 50ml 둥근 바닥 플라스크내로 도입하고 혼합물을 3 시간 30 분 동안 110℃에서 가열한다.
혼합물을 냉각하고, 물 60ml을 가하고 결과 혼합물을 아세트산 에틸 80ml로 2 회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 용매를 감압하에 증발시키고, 잔유물을 99/1 내지 97/3의 디클로로메탄 및 메탄올의 구배로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 화합물 0.3g을 얻어, 2-프로판올로부터 염기의 형태로 결정화한다.
m.p. : 164-166℃
실시예 3D (화합물 번호 6D)
옥살산 2-[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]-N-메틸-1,2, 3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드
3D.1. N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드
1,2,3,4-테트라히드로소이소퀴놀린-3-카르복살산 에틸 1.75g(8.5mmol)을 에탄올 중 33% 메틸아민 용액 25ml를 포함하는 100ml 둥근 바닥 플라스크에 도입하고 혼합물을 20 시간 동안 25℃에서 방치한다. 감압하에 건조상태까지 농축하고 화합물 1.7g을 무색 오일의 형태로 얻어, 후속 단계에서 더 정제시키지 않고 사용한다.
3D.2. 옥살산 2-[3-[5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산-2-일]프로필]-N-메틸 -1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드
2-(3-클로로프로필)-5-(6-메톡시-1-나프틸)-1,3-디옥산 0.5g(1.6mmol), N-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복사미드 0.3g(1.6mmol), 탄산 칼륨 0.2g(1.6mmol) 및 그 다음 요오드화 칼륨 0.23g(1.5mmol)을 아세토니트릴 20ml를 포함하는 100ml 둥근 바닥 플라스크내로 도입하고 혼합물을 8 시간 동안 80℃에서 가열한다.
혼합물을 냉각하고, 물 20ml을 가하고 결과의 혼합물을 아세트산 에틸 20ml로 2 회 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시키고 잔유물을 디클로로메탄 및 메탄올의 98/2 혼합물로 용리하여 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 화합물 0.12g(0.25mmol)을 얻어, 디이소프로필 에테르로부터 옥살산염의 형태로 결정화한다.
m.p. : 88-90℃
다음의 표 D는 화학식 ID의 많은 화합물의 화학 구조와 물리적 특성을 설명한다.
“R1NCHR2”난에서, “pyrrol”, “piper” 및 “isoq”는 R1및 R2가 각각 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 고리를, 이를 연결하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께, 형성하는 것을 의미한다.
“염”난에서, “-”는 염기 형태의 화합물을 나타내고, “fum.”은 푸마르산염(또는 (E)-2-부텐디오에이트),“ox.”는 옥살산염(또는 에탄디오에이트)를 나타내고,“HCℓ”은 염산염을 나타내고;산/염기 몰비는 괄호안에 표시된다.
“m.p.(℃)”난에서, “(d)”는 분해가 함께 일어나는 m.p. 을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 치료적 물질로서 그들의 가치를 드러내는 약학적 시험을 받았다.
신경 항나트륨 특성
래트 대뇌피질성 시냅토솜 내에 감극 자극에 의해 야기되는 칼슘의 도입은 A. Deffois et al.(Neurosciences Letters(1996) 220 117-120)에 의해 기술된 방법에 따라서, 형광 시험을 사용하여 측정될 수 있다.
이 모델의 세포내 칼슘의 수준의 증가에 대한 베라트리딘 (10μM) 등의 나트륨 채널 작용제의 효과는 0.1 내지 10μM의 IC50(50%까지 반응을 억제하는 농도)에서 본 발명의 화합물에 의해 억제된다.
초극대 전기적 쇼크에 의해 마우스에 유도된 강직성 경련에 관한 활동
이 시험의 방법은 Antiepileptic Drugs( Raven Press, New York, 111-126 (1982))에서 E.A. Swinyard 및 J.H. Woodhead에 의해 설명된다.
시험 화합물의 정맥내 투여 후 10분 경과시 Apelex ETC UNIT 7801TM장치 (0.4 s, 60mA, 50 Hz)를 사용한 후 즉시 강직성 경련(앞 뒤다리의 신장)을 보이는 마우스의 수를 기록한다. 결과는, 8 마리의 마우스 군에 각각 투여되는 3 또는 4 투여량에서 시작하고 ProbitTM소프트웨어를 사용하여 J.T. Lichtfield 및 F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949))의 방법에 따라 산출되는, 동물의 50을 보호하는 투여량, AD50로 표시된다. 대부분의 유효 화합물의 AD50값은 1 내지 10mg/kg의 범위에 있다.
항허혈 특성
본 화합물을 마우스의 광범위한 대뇌 허혈 시험에 적용하였다.
허혈은 염화 마그네슘의 급속한 정맥내 주사에 의해 유발되는 심박 정지에 기인한다. 본 시험에서,“생존 시간”, 즉 염화 마그네슘의 주사 시기와 각 마우스의 최후 관찰되는 호흡 활동간의 간격을 측정한다. 이 최후 활동은 중추신경계 작용의 최종 표지로 여겨진다. 호흡 정지 시점은 염화 마그네슘의 주사 후 약 19 초 경과시이다.
수컷 마우스(Charles River CD1)가 10 마리의 군으로 연구된다. 시험 전에 자유롭게 먹이와 물을 준다. 본 발명의 화합물의 복막내 투여 후 10 분간 생존 시간을 측정한다. 결과는 본 화합물을 수용한 10 마리의 마우스 군에서 측정된 생존 시간과 액체 부형제를 수용한 10 마리의 마우스 군에서 측정된 생존 시간의 차이의 형태로 주어진다. 생존 시간의 변화와 화합물의 투여량간의 관계를 세미로그 곡선상에 그래프 형태로 기록한다.
이 곡선은 “3-초 유효 투여량”(ED3″), 즉 10 마리의 무처리된 마우스의 컨트롤 군에 상대적인 생존 시간의 3-초 증가를 일으키는 투여량를 산출할 수 있게 한다.
생존 시간의 3-초 증가는 통계학적으로 의미있고 재현가능하다.
본 발명의 대부분의 유효 화합물의 ED3″값은 정맥내 경로를 거쳐 약 0.05 내지 0.2mg/kg이다.
항통각 활동
항통각 작용은 A. Tjolsen, O.-G. Berge, S. Hunskaar, J.H. Rosland 및 K. Hole (Pain (1992) 51 5-17)의 연구로부터 강구된 포르말린 시험의 제 2 단계 동안, 래트에서 평가된다.
포르말린 (5%)이 왼쪽 뒷 발의 발바닥의 만곡한 곳내로 피하 주사( 100㎕)된다. 주사 후에 통각을 주사된 발에 대한, +20 과 +35 분 사이에 핥는 활동의 전체 시간을 측정함에 의해, 그리고 +35 와 +60 분 사이에 5 분 마다 2 분간 연속으로 측정된 떠는 행동의 수에 의해 정량된다.
화합물을 포르말린의 주사 30 분전에 경구(5ml/kg)에 현탁액(물 + 1% 트윈 80)으로서 30 및 60mg/kg의 투여량으로 투여한다.
화합물은 처리 후 핥는 활동의 전체 시간(p＜=0.05) 및/또는 떠는 행동의 수(곡선 아래의 면적으로부터 산출됨)에 있어 통계적으로 의미있는 감소가 관찰된다면 부형제를 수용하는 동물에서 측정된 값과 비교하여 유효한 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물에 대한 활동 역치는 35 내지 40 %의 감소에 상당한다. 대부분의 유효 화합물은 경구 경로을 거쳐 30mg/kg의 투여량으로 50% 감소시킨다.
시험의 결과는 본 발명에 따른 화합물은 신경보호 특성을 가지고 따라서 허혈 또는 저산소증 원인의 뇌혈관 장애(뇌경색, 두개골 또는 골수 외상, 심박 또는 호흡 정지, 일시적 허혈 발작, 주산기 질식), 녹내장, 점진적 신경 퇴행성 질환( 알츠하이머병, 혈관성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 올리브교소뇌위축, 근 위축성 측삭 경화증, 비루스 원인의 신경 퇴행성 질환 기타 등의 노인성 치매)의 치료 또는 예방 그리고 심장 및 혈관 수술 및 혈관내 치료와 관련된 뇌 허혈 사건의 예방에 유용한 의약의 제조에 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
그것들의 항경련 특성 때문에, 간질의 치료에 또한 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 진통 특성을 가지므로 어떤 급성 또는 만성 통증의 치료에 사용될 수 있다.
마지막으로, 신경장애, 신경성 통증(예를 들어 신경장애 또는 편두통 발작과 관련된 통증), 신경병적 경련 및 운동이상증 등의 다른 병의 치료에도 또한 고찰될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적당한 부형제와 결합되어 정제, 피포정, 젤라틴 캅셀, 웨이퍼 캅셀, 음용 가능한 또는 주사 가능한 현탁액 또는 용액(시럽, 바이얼 등 )등의 장용성 또는 비경구적 투여에 적당한 어떤 약학적 조성물 형태로 될 수 있고, 유효 물질 1 내지 1000 mg의 일일 투여를 허용하도록 1 회분씩 나뉠 수 있다.

Claims (6)

  1. 순수한 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태이고, 염기 또는 산과의 부가염의 형태인 화학식 IA에 해당하는 화합물.
    (화학식 IA)
    상기식에서, R1은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 (C2-C4)알킬기, 시클로(C3-C6)알킬기, 시클로(C3-C6)알킬메틸기 또는 페닐 고리에서 선택적으로 치환되는 페닐(C1-C3)알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄(C1-C4)알킬기, 시클로(C3-C6)알킬기, 시클로(C3-C6)알킬메틸기 또는 페닐 고리에서 선택적으로 치환되는 페닐(C1-C3)알킬기를 나타내고,
    R3는 히드록실기, (C1-C4)알콕시기 또는 화학식 NR4R5의 기를 나타내며, 여기서 R4및 R5는 서로 독립하여 각각 수소, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬기, 시클로(C3-C6)알킬기 또는 시클로(C3-C6)알킬메틸기를 나타낸다.
  2. 순수한 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태이고, 유리염기 또는 산과의 부가염의 형태인 화학식 IB에 해당하는 화합물.
    (화학식 IB)
    상기식에서, R은 수소 원자 또는 화학식 CH2COY(여기서 Y는 히드록실기 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타냄)의 기, 또는 다르게는 화학식 CH2CONR1R2(여기서 R1및 R2는 서로 독립하여 각각 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고,
    X는 산소 또는 황 원자 또는 CH2기를 나타내고,
    m은 0 또는 1을 나타내고,
    n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  3. 순수한 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물의 형태이고, 유리염기 또는 산과의 부가염의 형태인 화학식 IC에 해당하는 화합물.
    (화학식 IC)
    상기식에서, R1은 수소 원자 또는 화학식 CH2COY (여기서 Y는 히드록실기 또는 (C1-C4)알콕시기를 나타냄)의 기, 또는 다르게는 화학식 CH2CONR4R5(여기서 R4및 R5는 서로 독립하여 각각 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고,
    R2는 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 1-메틸-2-피롤릴기, 2-푸릴기, 2-티에닐기 또는 1,3-티아졸-2-일기를 나타낸다.
  4. 순수한 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물의 형태이고, 유리염기 또는 산과의 부가염의 형태인 화학식 ID에 해당하는 화합물.
    (화학식 ID)
    상기식에서, Y는 히드록실기, (C1-C4)알콕시기 또는 화학식 NR4R5(여기서 R4및 R5는 서로 독립하여 각각 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타냄)의 기를 나타내고,
    R1및 R2는 그것들을 연결하는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 또는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 고리를 형성한다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 부형제와 조합된 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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