KR20010013286A

KR20010013286A - 엘에이치-알에이치 펩티드 유사 화합물,이의 용도 및 이를함유하는 약학적 조성물

Info

Publication number: KR20010013286A
Application number: KR19997011279A
Authority: KR
Inventors: 들라소른레미; 빠리자끄
Original assignee: 라보라뚜와르 떼라멕스
Priority date: 1997-06-02
Filing date: 1998-05-06
Publication date: 2001-02-26
Anticipated expiration: 2018-05-06
Also published as: WO1998055505A1; HUP0003592A2; KR100582510B1; ATE204297T1; RU2212247C2; SI0984982T1; JO2034B1; AP1195A; DK0984982T3; MA26502A1; PT984982E; NO321786B1; EP0882736A1; ID24520A; BR9809910A; PE84999A1; NZ501463A; EP0984982B1; HK1029124A1; CA2292846A1

Abstract

본 발명은 다음 구조식 (I):

A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z .........(I)

(여기서 Z, A1∼A7 는 명세서에서 상술한 바와 같고,

HAA는 탄소원자수 7∼20인 비방향족 소수성 아미노산이다.)

의 LH-RH 수용체에 대해 뛰어난 친화성을 가진 LH-RH 펩티드 유사 화

합물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 상기 펩티드 유사 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

엘에이치-알에이치 펩티드 유사화합물, 이의 용도 및 이를 함유하는 약학적 조성물{LH-RH peptide analogues, their uses and pharmaceutical compositions containing them}

본 발명은 LH-RH 펩티드 유사화합물, 이들의 용도 및 이들을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

LH-RH, 또는 황체형성호르몬-방출호르몬은 성선자극호르몬, LH(황체형성 호르몬) 및 FSH(난포자극 호르몬)의 방출을 자극하고 여성의 난소 및 남성의 정소의 내분비선 및 외분비선 기능을 차례로 조절하는, 시상하부에서 생성되는 신경체액성 호르몬이다.

이것은 다음 구조식을 가진다.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂

역사적으로(Karten and Rivier, Endocr. Rev. 7(1), 44-66) LH-RH활성의 합성적 개량은, 먼저 C-말단 글리신아미드를 Pro⁹에 직접 결합된 에틸아미드로 치환하고, 그리고 나서 6위치에 D-Ala를 도입함에 의해 성취되었다. 두 가지 독립적 큰 발견은 각각 LH-RH 보다 약 5배 이상의 활성을 갖는 아나로그를 얻게 해주었다. 모든 치료적으로 유용한 작용 약물은, 결합된 Pro⁹-N-에틸아미드 변형을 하거나 또는 하지 않고 D-Ala 대신 소수성 지방족 또는 방향족 D-아미노산을 도입함으로 6위치에 보다 주요한 개량을 함으로써 기인된 결과이다. 이 C-말단 끝에 단지 경미한 개량이 플루오르화 아미드 또는 아자글리신 아미드로 수득된다. 위치 3의 Trp을 1Nal 로 치환하는 것이 보고되어 (상기의 Karten and Rivier,1986) 더 이상의 합성적 또는 치료적 발전 없이 LH-RH 보다 2배의 효능을 가진 작용약물을 얻었다.

작용약물의 생물학적 활성을 증가시키는 것으로 알려진 기타 개개의 아미노산 수식이 위치 7에서 발견되었다. 그런데 LH-RH 내에 Leu⁷의 N-메틸화반응 그 자체는 효능을 증가시키지는 않지만, 6위치에 D-Trp 와 같은 D-아미노산으로 이미 합성된 유효한 작용약물의 활성을 고양하고 (상기의 Karten and Rivier, 1986) ; 더욱이 하전되고, 류이신(Ser(OBu^t), Asp(O-Bu^t), Glu(O-Bu^t),BocLys)보다 더 부피가 큰 L-아미노산이 [des-Gly10;Pro⁹-N-에틸아미드]-LH-RH의 활성을 어느 정도 개선하지만, 6-수식 작용약물의 효능을 감소시킨다. (상기의 Karten and Rivier, 1986)

길항약물에 관한 한 Pro⁹외 모든 위치에 다수의 수식과 그들간의 다양한 결합은 부동의 결과로 시도되어 내인성 LH-RH 활성 저해를 달성하였다. (Dutta, Drugs of the Future, 1988, 13(8), 761-787; Karten and Rivier, Endocr. Rev. 7(1), 44-66) 예를 들어, 표준효능 LH-RH 길항약물인 안티드는 위치 1,2,3,5,6,8 및 10에서의 아미노산 변경으로부터 기인된다. Leu⁷의 N-메틸화 반응은 효능 감소를 야기하고 이 위치에서의 변경이 효능을 증가(최대 2배) 시킨다고 보고된 것은 단지 Leu⁷을 Trp⁷또는 Phe⁷로의 치환뿐이었다.

매우 소수성인 아미노산에 의한 Leu⁷의 치환은 LH-RH 그 자체 또는 공지된 고활성의 LH-RH 유사화합물(작용약물 또는 길항약물)의 활성을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 특히 아다만틸아민(Ada) 또는 네오펜틸글리신(Npg)에 의한 Leu⁷의 치환은 LH-RH 그 자체의 활성을 증가시키고 LH-RH 수용체에 대해 높은 친화성을 가진 아날로그를 수득할 수 있게 한다는 것이 알려졌다. 더욱이 본 발명의 [Npg⁷]-LH-RH 유사 화합물은 유효한 생체내 LH-RH 작용약물/길학약물이다.

따라서, 본 발명에 따르면 LH-RH 수용체에 대해 높은 친화성을 가진 LH-RH 펩티드 유사화합물이 제공되는데 여기서 예를 들어 Ada⁷또는 좋기로는 Npg⁷과 같은 7 내지 20 탄소 원자를 가진 비 방향족 소수성 아미노산이 Leu⁷에 치환된다. 좋기로는 이들 펩티드 유사화합물은 다음 구조식(서열 특정번호 :1) ;

A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (Ⅰ)

여기서 ;

-A1 은 pGlu ; D-pGlu ; Sar ; AcSar ; Pro 또는 AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, 디하이드로-Pro 또는 Ac-디하이드로-Pro와 같은 이의 유도체 ; Ser ; D-Ser ; Ac-D-Ser ; Thr ; D-Thr ; Ac-D-Thr ; 또는 D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같이 아실화 될 수 있는 방향족 D-아미노산이며, 여기서 D-Phe 및 D-Trp은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A2 은 직접결합 ; His ; 또는 D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산이고, 여기서 D-Phe 및 D-Trp은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A3 은 Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L-또는 D-아미노산이고, 여기서 Phe 및 Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A4 은 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) 또는 Thr 이며;

-A5 은 Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L-아미노산, 여기서 Phe 및 Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L-또는 D-아미노산이고, 여기서 Arg 및 HArg 은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬에 의해 한 개 또는 양쪽 모두의 질소원자에 N-치환될 수 있고, 또한 여기에서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두개의(C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴- 아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

-A6 은 Gly ; D-Pro ; D-Ser ; D-Thr ; D-Cys ; D-Met ; D-Pen; D-(S-Me)Pen ; D-(S-Et)Pen ; D-Ser(OBu^t) ; D-Asp(OBu^t) ; D-Glu(OBu^t) ; D-Thr(OBu^t) ; D-Cys(OBu^t) ; D-Ser(OR₁) 여기서 R₁은 당 부분이고; 아자Gly 또는 아자Ala 와 같은 아자-아미노산 ; (C₁-C₈) 알킬, 또는 (C₂-C₇)아실기에 의해 이미다졸환 상에 치환될 수 있는 D-His ; D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba 또는 D-Cha 와 같은 (C₁-C₈)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알콕시 측쇄를 가진 지방족 D-아미노산 ; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-안트릴-Ala, D-펜안트릴-Ala, D-벤즈히드릴-Ala D-플루오레닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산, 여기서 D-Phe 및 D-Trp 는 하나 또는 그 이상의 할로겐, (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며; D-시클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala, D-퍼하이드로디페닐-Ala ; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D-아미노산 이고, 여기서 Arg 및 HArg는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될 수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴- 아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

- HAA 는 7내지 20 탄소원자의 비방향족 소수성 아미노산이며 ;

- A7은 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha와 같은 염기성 L- 또는 D-아미노산이며, 여기서 Arg 및 HArg는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될 수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴-아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

- Z는 GlyNH₂; D-AlaNH₂; azaGlyNH₂; 또는 -NHR₂기이며

여기서 R₂는 히드록시 또는 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리딜에서 선택된 헤테로시클릭 라디칼이다 ;

뿐만 아니라 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염이다.

이들 펩티드 유사화합물에서 HAA는 좋기로는 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 선택적으로 치환된 (C₁-C₄)알킬기에 의해 N-알파-치환될 수 있는 Ada 또는 Npg 이고, 특히 좋기로는 Npg이다.

펩티드 유사화합물(Ⅰ)의 양호한 그룹은 구조식(서열 특정번호 :6) ;

A1-A2-A3-A4-A5-A6-Npg-A7-Pro-Z (Ⅰ')

여기서 ;

-A1은 pGlu ; D-pGlu ; Sar ; AcSar ; Pro 또는 AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, 디하이드로-Pro 또는 Ac-디하이드로-Pro와 같은 이의 유도체 ; Ser ; D-Ser ; Ac-D-Ser ; Thr ; D-Thr ; Ac-D-Thr ; 또는 D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal, 또는 D-Qal와 같이 아실화될 수 있는 방향족 D-아미노산이며, 여기서 D-Phe 및 D-Trp, 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A2은 직접결합 ; His ; 또는 D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산이고, 여기서 D-Phe 및 D-Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A3은 Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L- 또는 D-아미노산 이고, 여기서 Phe 및 Trp 은 하나 또는 그 이상의 할로겐, (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A4은 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) 또는 Thr 이며;

-A5은 Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 또는 Qal 와 같은 방향족 L-아미노산, 여기서 Phe 및 Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있고 ; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L-또는 D-아미노산이고, 여기서 Arg 및 HArg 은 (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자 상에 N- 치환될 수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴- 아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

-A6은 Gly ; D-Pro ; D-Ser ; D-Thr ; D-Cys ; D-Met ; D-Pen; D-(S-Me)Pen ; D-(S-Et)Pen ; D-Ser(OBu^t) ; D-Asp(OBu^t) ; D-Glu(OBu^t) ; D-Thr(OBu^t) ; D-Cys(OBu^t) ; D-Ser(OR₁), 여기서 R₁은 당 부분이고 ; 아자Gly 또는 아자Ala 와 같은 아자-아미노산 ; (C₁-C₆)알킬, 또는 (C₂-C₇)아실기에 의해 이미다졸환 상에 치환될 수 있는 D-His ; D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba 또는 D-Cha 와 같은 (C₁-C₈)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 가진 지방족 D-아미노산 ; D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-안트릴-Ala, D-펜안트릴-Ala, D-벤즈히드릴-Ala, D-플루오레닐-Ala, D-Bal, D-Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산, 여기서 D-Phe 및 D-Trp 는 하나 또는 그 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며; D-시클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala ; D-퍼하이드로디페닐-Ala ; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D-아미노산 이고, 여기서 Arg 및 HArg는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴- 아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

- Npg는 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬기에 의해 N-알파-치환될 수 있으며 ;

- A7은 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha와 같은 염기성 L- 또는 D-아미노산이며, 여기서 Arg 및 HArg는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될 수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴- 아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

- Z는 GlyNH₂; D-AlaNH₂; azaGlyNH₂; 또는 -NHR₂기이며

뿐만 아니라 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함한다.

본 상세한 설명에서 용어 "(C₁-C₄)알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필,i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸기를 표시한다.

용어 "(C₁-C₆)알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필,i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 , t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, t-펜틸 및 헥실기를 나타낸다.

용어 "(C₁-C₈) 알킬" 은 메틸, 에틸, n-프로필,i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 , t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기를 나타낸다.

용어 "(C₁-C₄)알콕시" 는 R이 (C₁-C₄)알킬인 -OR기를 나타낸다.

용어 "(C₂-C₇)아실" 은 R이 (C₁-C₆)알킬인 -COR기를 나타낸다.

용어 "(C₃-C₆)사이클로알킬" 은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실기를 나타낸다.

용어 "당 부분"은 D-또는 L-펜토스 또는 헥소스 및 그들의 아미노산 유도체를 나타낸다.

용어 "LH-RH 유사화합물"은 LH-RH 의 서열 내에 최소한 하나의 아미노산이 수식된 펩티드를 나타낸다.

용어 "비방향족 소수성 아미노산"은 5 내지 18, 보다 좋기로는 5 내지 11 탄소원자(함유된 β-탄소에서 시작)인 측쇄를 가진 직쇄, 분지형 또는 고리형 아미노산을 나타내고; 적절한 아미노산의 소수성 특성은 류이신과 비교할 때 log P(P: n-옥탄올/수계에서의 분배계수)나 한쉬(Hansch) 소수도 상수 π로서 적어도 0.5 이상의 양성 차이로 정의될 수 있다.

본 상세한 설명 및 청구범위에서 다음과 같은 약어가 사용된다.

Abu : 2-아미노부틸산 Ac : 아세틸

ACha : 아미노시클로헥실알라닌 Aib : 2-아미노이소부틸산

3Aib : 3-아미노이소부틸산 Ala : 알라닌

AlaNH₂: 알라닌아미드 APhe : p-아미노페닐알라닌

Arg : 아르기닌 Asp : 아스파르트산

azaAla : 아자-알라닌 azaGly : 아자-글리신

azaGlyNH₂: 아자글리신아미드 Bal : 벤조티에닐알라닌

Boc : tert-부톡시카르보닐 Cba : 시클로부틸알라닌

Cha : 시클로헥실알라닌 Cit : 시트룰린

CPa : 시클로프로필알라닌 Cpa : 시클로펜틸알라닌

Fmoc : 플루오레닐메톡시카르보닐 For : 포르밀

Glu : 글루탐산 Gly : 글리신

GlyNH₂: 글리신아미드 HArg : 호모아르기닌

HCit : 호모시트룰린 His : 히스티딘

HLys : 호모라이신 Hol : 호모류이신

Ile : 이소류이신 IprLys : N^ε-이소프로필라이신

Leu : 류이신 Lys : 라이신

MeSer : N-메틸세린 Met : 메티오닌

Nal : 3-(2-나프틸)알라닌 1Nal : 3-(1-나프틸)알라닌

NEt : N-에틸아미드 NicLys : N^ε-니코티노일라이신

Nle : 노르류이신 Npg : 네오펜틸글리신

Nva : 노르발린 OBu^t: tert-부톡시

OBzl : 벤질 에스테르 Orn : 오르니틴

Pal : 3-(3-피리딜)알라닌 pClPhe : 3-(4-클로로페닐)알라닌

Pen : 페니실라민 pGlu : 피로글루탐산

Phe : 페닐알라닌 Pro : 프롤린

Qal : 3-(3-퀴놀릴)알라닌 Sar : 사르코신

Ser : 세린 (S-Me)Pen : S-메틸-페니실라민

(S-Et)Pen : S-에틸-페니실라민 Thr : 트레오닌

Tle : tert-류이신 Trp : 트립토판

Tyr : 티로신 Val : 발린

Ada : 아다만틸알라닌 HPhe : 호모페닐알라닌

MeNpg : N-메틸네오펜틸글리신 4Pal : 3-(4-피리딜)알라닌

LH-RH 작용활성을 가지는 본 발명에 따른 펩티드의 양호한 그룹은 구조식(서열 특정 번호: 2) ;

A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (Ⅱa)

여기서:

- A1 은 pGlu, Sar 또는 AcSar ;

- A2 은 His ;

- A3은 Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal 또는 Qal과 같은 방향족 L-아미노산이고, 여기서 Phe 및 Trp는 하나 또는 그 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

- A4 은 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) 또는 Thr이고;

-A5은 Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal또는 Qal 와 같은 방향족 L-아미노산, 여기서 Phe 및 Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있고 ;

-A6은 Gly ; D-Pro ; D-Ser ; D-Thr ; D-Cys ; D-Met ; D-Pen; D-(S-Me)Pen ; D-(S-Et)Pen ; D-Ser(OBu^t) ; D-Asp(OBu^t) ; D-Glu(OBu^t) ; D-Thr(OBu^t) ; D-Cys(OBu^t) ; D-Ser(OR₁) 여기서 R₁은 당 부분이고 ; 아자Gly 또는 아자Ala 와 같은 아자-아미노산 ; (C₁-C₆)알킬, 또는 (C₂-C₇)아실기에 의해 이미다졸환 상에 치환될 수 있는 D-His ; D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba 또는 D-Cha 와 같은 (C₁-C₈)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 가진 지방족 D-아미노산 ; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-안트릴-Ala, D-펜안트릴-Ala, D-벤즈히드릴-Ala, D-플루오레닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산, 여기서 D-Phe 및 D-Trp 는 하나 또는 그 이상의 할로겐 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며; D-시클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala; D-퍼하이드로 디페닐-Ala ; 또는 D-Arg, D-HArg, D-Orn, D-Lys, D-HLys, D-Cit, D-HCit, D-APhe 또는 D-ACha 와 같은 염기성 D-아미노산 이고, 여기서 D-Arg 및 D-HArg는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될수 있고, 여기서 D-Orn, D-Lys, D-HLys, D-APhe 및 D-ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해, 또는 Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

- HAA는 (Ⅰ)에서 정의된 것이며;

- A7은 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha와 같은 염기성 L-아미노산이며,

- Z는 GlyNH₂; azaGlyNH₂; 또는 -NHR₂기이며 여기서 R₂는 히드록시 또는 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리딜에서 선택된 헤테로시클릭 라디칼이다 ;

이들 펩티드 유사화합물에서 HAA는 좋기로는 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 선택적으로 치환된 (C₁-C₄)알킬기에 의해 N-알파-치환될수 있는 Ada 또는 Npg 이고, 특히 좋기로는 Npg이다.

펩티드 유사화합물(Ⅱa)의 양호한 그룹은 구조식(서열 특정번호 :7) ;

A1-A2-A3-A4-A5-A6-Npg-A7-Pro-Z (Ⅱ'a)

여기서 ;

- A1 은 pGlu, Sar 또는 AcSar ;

- A2 은 His ;

- A3은 Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal 또는 Qal과 같은 방향족 L-아미노산이고, 여기서 Phe 및 Trp는 하나 또는 그 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

- A4 은 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) 또는 Thr이고;

-A5은 Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L-아미노산, 여기서 Phe 및 Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있고 ;

-A6은 Gly ; D-Pro ; D-Ser ; D-Thr ; D-Cys ; D-Met ; D-Pen; D-(S-Me)Pen ; D-(S-Et)Pen ; D-Ser(OBu^t) ; D-Asp(OBu^t) ; D-Glu(OBu^t) ; D-Thr(OBu^t) ; D-Cys(OBu^t) ; D-Ser(OR₁) 여기서 R₁은 당 부분이고 ; 아자Gly 또는 아자Ala 와 같은 아자-아미노산 ; (C₁-C₆)알킬, 또는 (C₂-C₇)아실기에 의해 이미다졸환 상에 치환될 수 있는 D-His ; D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba 또는 D-Cha 와 같은 (C₁-C₈)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 가진 지방족 D-아미노산 ; D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-안트릴-Ala, D-펜안트릴-Ala, D-벤즈히드릴-Ala, D-플루오레닐-Ala, D-Bal, D-Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산, 여기서 D-Phe 및 D-Trp 는 하나 또는 그 이상의 할로겐 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며; D-시클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala ; D-퍼하이드로디페닐-Ala ; 또는 D-Arg, D-HArg, D-Orn, D-Lys, D-HLys, D-Cit, D-HCit, D-APhe 또는 D-ACha 와 같은 염기성 D-아미노산이고, 여기서 D-Arg 및 D-HArg는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될 수 있고, 여기서 D-Orn, D-Lys, D-HLys, D-APhe 및 D-ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해, 또는 Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

LH-RH 길항활성을 가지는 본 발명에 따른 펩티드 유사화합물의 다른 양호한 그룹은 다음 구조식(서열 특정번호 :3)의 펩티드 ;

A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (Ⅱb)

여기서 ;

-A1 은 pGlu ; D-pGLU ; Sar ; AcSar ; Pro 또는 AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, 디하이드로-Pro 또는 Ac-디하이드로-Pro와 같은 이의 유도체 ; Ser ; D-Ser ; Ac-D-Ser ; Thr ; D-Thr ; Ac-D-Thr ; 또는 D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal와 같이 아실화될 수있는 방향족 D-아미노산이며, 여기서 D-Phe 및 D-Trp은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A2 은 직접결합 또는 D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산이고, 여기서 D-Phe 및 D-Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A4 은 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) 또는 Thr 이며;

-A5 은 Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L-아미노산, 여기서 Phe 및 Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D-아미노산이고, 여기서 Arg 및 HArg 은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될 수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴- 아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

-A6 은 Gly ; D-Pro ; D-Ser ; D-Thr ; D-Cys ; D-Met ; D-Pen; D-(S-Me)Pen ; D-(S-Et)Pen ; D-Ser(OBu^t) ; D-Asp(OBu^t) ; D-Glu(OBu^t) ; D-Thr(OBu^t) ; D-Cys(OBu^t) ; D-Ser(OR₁) 여기서 R₁은 당 부분이고; D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba 또는 D-Cha 와 같은 (C₁-C₈) 알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 가진 지방족 D-아미노산 ; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-안트릴-Ala, D-펜안트릴-Ala, D-벤즈히드릴-Ala, D-플루오레닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산, 여기서 D-Phe 및 D-Trp 는 하나 또는 그 이상의 할로겐 (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며; D-시클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala; D-퍼하이드로 디페닐-Ala ; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D-아미노산 이고, 여기서 Arg 및 HArg는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될 수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴-아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

- HAA (Ⅰ)에서 정의한 것과 같으며;

- A7은 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha와 같은 염기성 L- 또는 D-아미노산이며, 여기서 Arg 및 HArg는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될 수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴-아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

- Z는 GlyNH₂또는 D-AlaNH₂이다 ;

펩티드 유사화합물(Ⅱb)의 양호한 그룹은 구조식(서열 특정번호 :8) ;

A1-A2-A3-A4-A5-A6-Npg-A7-Pro-Z (Ⅱ'b)

여기서 ;

-A1 은 pGlu ; D-pGLU ; Sar ; AcSar ; Pro 또는 AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, 디하이드로-Pro 또는 Ac-디하이드로-Pro와 같은 이의 유도체 ; Ser ; D-Ser ; Ac-D-Ser ; Thr ; D-Thr ; Ac-D-Thr ; 또는 D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal 또는 D-Qal 와 같이 아실화될 수 있는 방향족 D-아미노산이며, 여기서 D-Phe 및 D-Trp은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A2 은 직접결합 또는 D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산이고, 여기서 D-Phe 및 D-Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A3 은 Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L-또는 D-아미노산 이고, 여기서 Phe 및 Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며;

-A4 은 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) 또는 Thr 이며;

-A5 은 Phe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L-아미노산, 여기서 Phe 및 Trp 은 하나 이상의 할로겐, (C₁-C₄) 알킬, (C₁-C₄) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L-또는 D-아미노산이고, 여기서 Arg 및 HArg 은 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의(C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴- 아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc 또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

-A6 은 Gly ; D-Pro ; D-Ser ; D-Thr ; D-Cys ; D-Met ; D-Pen; D-(S-Me)Pen ; D-(S-Et)Pen ; D-Ser(OBu^t) ; D-Asp(OBu^t) ; D-Glu(OBu^t) ; D-Thr(OBu^t) ; D-Cys(OBu^t) ; D-Ser(OR₁) 여기서 R₁은 당 부분이고; D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba 또는 D-Cha 와 같은 (C₁-C₈) 알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 가진 지방족 D-아미노산 ; D-Phe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-안트릴-Ala, D-펜안트릴-Ala, D-벤즈히드릴-Ala, D-플루오레닐-Ala, D-Bal, D-Pal, 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산, 여기서 D-Phe 및 D-Trp 는 하나 또는 그 이상의 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있으며; D-시클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala; D-퍼하이드로 디페닐-Ala ; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D-아미노산 이고, 여기서 Arg 및 HArg는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될 수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴-아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

-A7은 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha와 같은 염기성 L- 또는 D-아미노산이며, 여기서 Arg 및 HArg는 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해 하나 또는 양 질소원자가 N-치환될 수 있고, 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두 개의 (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴- 아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc또는 Boc기에 의해 N-치환될 수 있으며;

- Z는 GlyNH₂또는 D-AlaNH₂이다 ;

뿐만 아니라 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함한다..

구조식(Ⅱa)의 펩티드 유사화합물 중에 구조식(서열 특정번호 : 4) ;

pGlu-His-A3-Ser-Tyr-A6-HAA-Arg-Pro-Z (Ⅲa)

여기서 ;

-A3 및 HAA 는 (Ⅱa)에서 정의한 것이고 ;

-A6은 Gly ; (C₁-C₈)알킬 측쇄를 가진 지방족 D-아미노산 ; 또는 방향족 D-아미노산이고 ;

-Z는 GlyNH₂또는 -NHC₂H₅이다 ;

및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염이 특히 양호하다.

구조식(Ⅲa)의 펩티드 유사화합물 중 A3이 Trp인 것이 양호하고, 후자의 것 중에서 HAA가 N-알파-메틸화될 수 있는 Npg인 것이 특히 양호하다.

구조식(Ⅱb)의 펩티드 중에서 구조식(서열 특정번호 : 5) ;

Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-HAA-A7-Pro-D-AlaNH₂(Ⅲb)

여기서 ;

-A5 및 A7은 (Ⅱb)에서 정의한 것이고 ;

-A6은 Gly 또는 염기성 L- 또는 D-아미노산이고 ;

-HAA는 (Ⅱb)에서 정의한 것이다 ;

및 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염이 특히 양호하다.

구조식(Ⅲb)의 펩티드 유사화합물 중에서 HAA가 N-알파-메틸화될 수 있는 Npg인 것이 양호하다.

약학적으로 허용될 수 있는 산성염의 예는, 예를 들어 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 붕산염, 황산수소염, 인산2수소염 또는 질산염과 같은 무기산과의 염과, 예를 들어 아세테이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 석신네이트, 말러에이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 시트레이트, 파모에이트, 말레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, p-톨루엔술포네이트 또는 나프탈렌술포네이트 와 같은 유기산과의 염이다.

약학적으로 허용될 수 있는 염기성염의 예는, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알카리 또는 알카린 토금속과의 염과 아민, 트로메타몰, N-메틸글루타민 등과 같은 유기염기와의 염이다.

본 발명에 따른 펩티드는 예를 들어 용액 내에서 펩티드합성 또는 고체상 펩티드 합성과 같은 펩티드화학의 공지의 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 이들 기술은 적절히 보호된 하나 또는 그 이상의 아미노산을 펩티드 사슬형성에 단계적으로 추가하는 것을 포함한다.

바람직하기로는 본 발명에 따른 펩티드는 N-α-Fmoc 보호로 단계적으로 고체상 합성(1,2)을 사용하여 합성된다. 예를 들어 펩티드는 4-메틸벤질 하아드릴아민 레진(Peninsula Laboratories 사. 영국) 또는 아미노메틸 레진(Peninsula Laboratories 사. 영국) 상에서 조합된다. C-말단 프롤린이 4-(Boc-프로릴옥시메틸)페닐 아세트산으로서 도입된다. 트리플루오르아세트산을 사용하여 Boc 보호기의 연속적 제거 후, 디클로로메탄과 디메틸포름아미드(DMF)로 수세, 및 디이소프로필에틸아민으로 중성화 시킨다. 또한 합성(2) 의 Fmoc법을 사용한 "링크(Rink)"레진(4-(2', 4' - 디메톡시페닐)-Fmoc-아미노메틸페녹시 레진)을 사용할 수도 있다.

합성은 하기한 바와 같이 조합, 단리 및 정제 단계를 포함한다.

Ⅰ. 조합

모든 펩티드에 다음 탈보호/커플링 과정이 사용된다.

1. DMF 수세 (3회 - 1분)

2. DMF 내 피페리딘 25% (1분)

3. DMF 내 피페리딘 25% (2회 - 15분)

4. DMF 수세 (7회 - 1분)

각 단계에서 펩티드 레진 g당 15ml 의 용매가 사용된다.

모든 아미노산의 커플링(3배 초과)은 BOP, Hobt 및 DIEA 의 존재하 DMF에서 수행된다.(3) 각 커플링 단계는 닌히드린 시험에 의해 완료까지 제어되고 (4) 필요하다면 이중 결합이 수행된다. 만일 제2차 커플링 후 시험이 여전히 포지티브하다면 레진은 아세틸화된다. (아세트산 무수물, 10배 초과 및 DIEA)

일반적으로 트리플루오로아세트산(TFA) 처리는 탈보호/단리 단계에 앞서 수행된다.

Ⅱ. 단리

펩티드는 레진으로부터 단리되고 액체 플루오르화 수소(HF) 또는 TFA 처리에 의해 완전히 탈보호된다. 펩티드 레진 g당 10ml 의 HF 또는 TFA 가 0℃에서 45분간 또는 2.5시간 스카빈저로서 P-크레졸 및 에탄디티올(트립토판 함유 펩티드용)의 존재하에서 전통적으로 사용된다.

HF 의 증류 후, 조(組) 반응혼합물은 디에틸에테르로 수세되고, TFA에서 용해되고, 디에틸에테르로 침전되어 감압 하에서 건조된다.

필요하다면 HF 탈보호에 앞서 펩티드는 레진으로부터 단리되고 연속적으로 에틸아민(펩티드 레진 g당 5ml 에틸아민, -78℃. 20시간)으로 아미드화 된다.

벤질기가 최종산물에 존재할 때 TFA 가 최종 단리/탈보호를 위해 사용된다. (펩티드 레진 g 당 10ml, 0℃, 2.5 시간)

단리 혼합물의 조성은 v %로 다음과 같다.

TFA : 83.3%

에탄디티올 : 2.1%

티오아니솔 : 4.2%

물 : 4.2%

페놀 : 6.2%

레진의 여과 후 펩티드는 다량의 디에틸에테르 첨가에 의해 반응 혼합물로부터 침전된다. 디에틸에테르로 수회 수세 후 조 펩티드는 감압 하에 건조된다.

Ⅲ. 정제

모든 펩티드는 역상 액체 크로마토그라피로 정제된다.

정제의 일반절차는 각 펩티드에 대해 아주 동일하다. 그러나 유기용매의 기울기는 펩티드의 초기 체류시간(RT)에 의존해 조정된다.

정제의 일반 조건 :

장비 : KRONWALD SPERATIONSTECHNIK, 글라스 컬럼이 장착된 미디움 프레셔 리퀴드 크로마토그라피 시스템(독일)

고정상 : 실리카 본다팩 C18(Waters) 15~25μm, 100A

컬럼 사이즈 : 40 x 340 mm

용출조건 : 이동상 : 용리액 A : 물내 0.1% TFA

용리액 B : CH₃CN/A60/40(부피)

온도 : 실온

이동비 : 40ml

검출 : UV 210nm

분획 : 분획당 5ml

목표화합물을 함유한 모든 분획은 분석용 HPLC 로 개개로 분석한다. 95% 이상의 순도를 가진 분획을 모아 동결건조한다. 제1정제 단계 후 요구되는 순도에 도달하지 않는 경우 제2정제 단계와, 필요하다면 제3정제 단계를 실시한다. 제2 및 제3 단계에서 정제 조건은 분해를 증가시키기 위해 기울기의 경사를 변경하는 것 외에 상술한 바와 유사하다.

냉동건조 후 모든 정제 펩티드는 트리플루오로아세테이트염으로 존재한다. 각 펩티드에 상당하는 최종 분말은 분석용 HPLC로 조절된다. 각 화합물의 구조는 또한 질량 스펙트럼 분석으로 평가되고 전체 펩티드 함량은 UV 흡수로 결정된다.

본 발명에 따른 펩티드는 LH-RH 수용체에 강력한 친화성을 가진다.

이 친화성은 다음 방법에 따라 측정된다.

암컷 스프라그 다우리 랫트로부터 뇌하수체를 제거하고 0.32M 슈크로스, 100μg/l PMSF(페닐메틸술포닐플루오라이드), 5.6U/l 아프로티닌 및 10000 U/l 바시트라신을 함유한 25mM HEPES 완충액(pH 7.4)에서 포터(Potter) 호모게나이저로 균일화한다. 균일화물을 700g에서 10분간 원심분리하고 상등액을 12,500g에서 30분간 더 원심분리한다. 펠릿을 슈크로즈가 없는 것 외에 동일한 완충액에서 상술한 바와 같이 균일화하고 원심분리한다.

균일화, 원심분리 그리고 연이은 배양단계는 모두 4℃에서 수행된다.

멤브레인 분획의 앨러쿼트(약수)는 20내지 70pM의 [¹²⁵Ⅰ] -뷰저레린(리간드 뱃치에 따라 1000 내지 2000 Ci/mmol) 의 존재하에서 시험 화합물의 증가 농도로 2시간 동안 복제하여 배양한다. 분석은 와트만 GF/B 글라스 파이버 필터를 통해 흡입(브란델 96-웰 하베스터)하에 여과로 종료된다. 수세를 반복한 후 필터를 신틸레이션 칵테일을 가진 계수 바이알에 놓고¹²⁵Ⅰ의 방사능을 측정한다. 각 실험에서 시험 화합물의 농도에 대해 잔존하는 특정 결합의 곡선작성으로 50% 저해농도(IC₅₀)을 얻는다. 각 화합물은 최소 4번 실험으로 시험되었다.

이 LH-RH 수용체 분석은 불특정 결합 측정을 위해 1μm 비표지 뷰저레린의 존재 또는 부재하에서 [¹²⁵Ⅰ]-뷰저레린의 증가 농도를 사용하는 4회 포화 실험에 의한다는 특색이 있다. 특정 결합 데이터는 스카트챠드의 방법에 따라 분석된다. 평형상태(2시간 배양)에서, 해리상수(kd) 와 [¹²⁵Ⅰ]-뷰저레린에 대한 결합 부위의 수는 각각 88 ±6pM 과 15.6 ±2.9pM 과 같다.

각 시험 화합물에서 저해 상수(Ki)는 쳉 과 푸루쏘흐의 방정식 : Ki-IC₅₀/(1+[라디오리간드]/Kd)에 따라 IC₅₀으로부터 계산된다. 그리고 Ki 는 친화성 정도의 최종 표현에서 pKi(=-log Ki)로 변환된다.

LH-RH 그 자체인 본래의 리간드 는 10nM 범위에서 실험적인 IC₅₀으로 즉, pKi 가 약 8에 상당하는 강한 친화성을 나타낸다.

뷰저레린, 류프로레린, 트립토레린, 히스트레린, 또는 데스로레린 과 같은 소위 강력 작용제 와 안티드 같은 길항작용제는 나노몰 이하 범위의 IC₅₀즉, pKi＞9로 LH-RH 수용체에 보다 강한 결합을 나타낸다.

LH-RH 수용체에 대한 본 발명의 시험 펩티드의 친화성을 아래 표1에 나타냈다.

표1. LH-RH 수용체에 대한 친화성

화합물	pKi(n)	화합물	pKi(n)
실시예 1	8.83(3)	실시예 14	9.50(3)
실시예 2	9.61(3)	실시예 15	9.23(3)
실시예 3	9.57(3)	실시예 16	10.17(3)
실시예 4	10.01(3)	실시예 17	9.72(3)
실시예 5	8.86(3)	실시예 18	10.07(3)
실시예 6	9.33(3)	실시예 19	10.11(3)
실시예 7	8.20(3)	LH-RH	8.04(4)
실시예 8	8.73(3)	고저레린	8.58(4)
실시예 9	8.63(3)	안티드	9.16(12)
실시예 10	9.64(3)	류프로레린	9.33(4)
실시예 11	9.34(3)	뷰저레린	9.35(108)
실시예 12	9.79(4)	트립토레린	9.85(4)
실시예 13	8.97(3)	데스로레린	9.90(4)
		히스트레린	9.98(4)

(n) : 검정 횟수

일반구조식(Ⅱa)에 따른 펩티드는 생체 내에서 LH-RH 수용체 상에 작용활성을 발휘하여 뇌하수체에 의한 LH 분비를 자극하고 수컷에서 정소에 의한 테스토스테론의 분비를 자극한다.

성숙한 웅성 스프라그-다우리 랫트에 다양한 용량으로 LH-RH, 트립토레린 또는 류프로레린, 또는 Leu⁷를 Npg⁷로 치환한 이들 각각의 대응물 ; 인산완충 식염수(PBS)에 용해된 실시예1([Npg⁷]-LH-RH), 실시예6([Npg⁷]- 류프로레린), 실시예11([Npg⁷]-트립토레린)을 피하 주사한다. 두 시간 후 다이렉트 라디오이뮤노아세이(Immunotech사)에 의한 전체 플라스마 테스토스테론을 측정하기 위해 혈액샘플을 채취한다. 실시예1은 LH-RH 그 자체 보다 활성이 2배에 지나지 않고, 다른 화합물은 LH-RH 보다 아주 적은 복용량(대수 x 축)에서 테스토스테론 분비의 강력한 자극을 유발하여 소위《강력작용약물》로 행동한다. (도1 ; 점 당 8마리 동물) 20ng/kg에서, 테스토스테론의 분비는 4개 강력 작용약물에 의해 최대로 자극된 것과 동등하지만(지수 y축 규모) ; 10ng/kg에서, 실시예 6 및 11은 각각 류프로레린과 트립토레린 활성보다 2배에 지나지 않는다.

10ng/kg의 이 중간 복용량에서, 본 발명에 따라 Leu⁷위치에 Npg⁷또는 Ada⁷을 가진 몇몇 실시예는 작용활성이 가려진다. (표 2 및 3), 바켐(Bachem, 프랑스) 또는 시그마(Sigma, 프랑스)로부터 이용가능할 때 Leu⁷을 가진 대응 표준 작용약물이 비교로 시험된다. 6가지 경우 모두에서 양 Npg⁷-및 Ada⁷- 수식 실시예는 Leu⁷대응 화합물에 의존하여 경미한 또는 상당한 정도로 활성적이다(표 2). 두 가지 경우에서 Ada⁷- 치환은 Npg⁷-보다 양호하다 (실시예27 및 28). 역으로 Npg⁷-은 두 가지의 다른 구조에서 Ada⁷보다 유효한 작용약물로 된다 (실시예 6 및 11).

이들 발견은, LH-RH 유사화합물의 7위치 아미노산의 전체 소수도의 증가는 생체 내에서 보다 큰 효능을 달성하는 의미가 있다는 것을 보여준다. 이 분자의 나머지 부분에 의존하여, 입체적 방해와 같은 7위치 측쇄의 다른 특징들이 활성도 증가를 조절한다.

Npg⁷로 예시된 바와 같이 소수도 증가는 3 및 6위치에서의 몇몇 변경과 적합하여 류프로레린 또는 트립토레린에 유사한 효능범위의 몇몇 작용약물이 수득된다 (실시예 5,9,13,20,21,22 또는 25 ; 표 2 및 3). Npg⁷의 N-메틸화 반응 또한 매우 강한 작용 활성에 적합하다 (실시예 23 ; 표3).

표 2. 테스토스테론 분비의 자극

화합물	복용량(ng/kg)	전체 플라즈마테스토스테론(nmol/l)	n
담체(PBS)	-	2.7±0.3	46
[D-Ala⁶,]-LH-RH실시예 3	1010	6.4±1.916.7±1.9**	88
[D-Ala⁶,Pro⁹NEt]-LH-RH실시예 4실시예 28	101010	30.6±7.2*33.8±5.844.9±6.0**	161616
[D-Phe⁶, Pro⁹NEt]-LH-RH실시예 10실시예 27	101010	16.7±4.3*23.5±4.028.0±4.1**	161616
류프로레린실시예 6실시예 29	101010	33.5±3.5*48.6±4.336.2±4.5**	222216
트립토레린실시예 11실시예 30	101010	20.3±2.5*30.8±3.524.8±4.1**	222215
데스로레린실시예 12	1010	11.8±3.520.5±5.2*	66
실시예 5실시예 9실시예 13	101010	21.2±6.630.9±3.622.9±4.2**	686

*p＜0.05; **p＜0.01; ***p＜0.001 담체에 비교. n : 동물의 수.

표 3. 테스토스테론 분비의 자극

화합물	복용량(ng/kg)	전체 플라즈마테스토스테론(nmol/l)	n
담체(PBS)	-	4.3±1.2	16
실시예 20실시예 21실시예 22실시예 23실시예 24실시예 25실시예 26	10101010101010	24.9±5.032.4±7.034.8±4.5*49.4±4.614.3±4.327.3±6.9**12.2±2.7	8888888

*p＜0.05; **p＜0.01; ***p＜0.001 담체에 비교.

n : 동물의 수.

결론적으로, 7위치 아미노산의 소수도를 각각 Npg 또는 Ada로 증가하여 수득된, 한편으로는 실시예 6 및 23이, 다른 한편으로는 실시예 28이 기존의 치료적 LH-RH 유사화합물보다 효능 있는 LH-RH 작용약물로서 현재까지의 가장 좋은 실시예이다.

일반구조식(Ⅱb)에 따른 펩티드는 생체 내에서 LH-RH 수용체 상에 길항 작용 활성을 발휘하여 암컷에서 배란을 저해한다.

성숙한 암컷 위스터 랫트를 먼저 매일 질의 도포 표본으로 정상적인 발정 주기성을 관찰한다. 규칙적인 4일 주기가 최소 2회 경과한 후 이들에 피하주사로 담체만 (프로필렌글리콜 및 물 : 20/80 vol/vol 혼합물 0.5ml)이나 또는 이 담체에 용해된 구조식(Ⅱb)에 따른 LH-RH 길항제를 발정전기의 일 오후 2시경에 주입한다. 담체처리 동물외의 모두는 자발적으로 배란한다는 것이 다음날 아침 나팔관내에 다수의 난모세포 회수로 증명된다.

유효할 때, LH-RH 길항제는 배란을 완전히 차단한다. 상업적으로 이용할수 있는 표준 LH-RH 길항약물(프랑스, 바켐사제)인 안티드는 용량의존적 배란저해를 나타낸다(표 4). 반 대수적 회귀 분석으로 0.99㎍/랫트인 50% 저해 용량(ID₅₀)을 얻었다. 안티드 구조에서 Leu⁷이 Npg⁷로 치환될 때 (실시예 15) 저해능은 0.5 및 0.25㎍/랫트로 현저히 증가되어 ID₅₀이 0.26㎍/랫트 로 된다. 6 및 8 위치의 염기성 아미노산의 변화는 Npg⁷과 적합하여 실시예 16, 17, 18 또는 19의 1㎍/랫트의 용량에서 최대 또는 최대 바로 아래의 활성을 나타내는 바와 같이 안티드보다 강력한 길항약물을 수득한다 (표 4). 실시예 17이 특히 활성적이지만 그 효능은 연구된 복용 범위 내에서 용량에 의존하지 않는다. 따라서, Npg⁷로 Leu⁷을 치환함에 의해 안티드의 항배란능을 4배 증가하여 오늘날까지 최고로 예시된 바와 같이(실시예 15), 7위치에 소수성 아미노산의 도입은 강력한 LH-RH 길항 특성을 달성하는데 유리하다.

표 4 배란의 저해

처리	복용량(㎍/rat)	배란 암컷의 수/전체처리암컷의 수	저해율 %
담체	-	38/39	-
안티드	1052.510.5	0/80/112/65/164/5	100%100%67%69%20%
[Npg⁷]안티드(실시예 15)	10.50.250.1	1/50/54/105/5	80%100%60%0%
실시예 16	10.25	0/54/5	100%20%
실시예 17	10.750.50.25	0/120/74/71/5	100%100%43%80%
실시예 18	10.25	1/54/5	80%20%
실시예 19	10.25	0/53/5	100%40%

생체내에서 작용 및 길항에 관한 연구의 결론으로, Leu⁷를 Npg⁷또는 Ada⁷와 같은 보다 소수성인 비방향족 아미노산으로 치환하는 것이 현존 유사 화합물의 효능을 체계적으로 증가한다는 것이 나타났다. 더욱이 비교를 위해 직접 Leu⁷대응물 없이 7위치에 소수성 아미노산을 가진 아주 밀접한 유사 화합물은 가끔 그 자체로 흥미있는 수준의 활성도를 나타낸다. 따라서 일반식(Ⅰ)의 정의에 대응하는 LH-RH 유사 화합물 서열의 7위치에 Npg⁷, Ada⁷또는 어떤 다른 소수성 아미노산의 사용은 생체 내에서 높은 고양된 효능을 가진 새로운 LH-RH 작용약물 또는 길항약물을 얻는 일반 형태로서 요구된다.

본 발명의 펩티드는 약리학적 활성용량에서 독성이 전혀 관찰되지 않았다.

따라서 본 발명의 펩티드와 이들의 약학적으로 허용되는 염은 LH-RH 작용 또는 길항작용 활성이 필요한 다양한 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

LH-RH 의 주요 도달목표는 뇌하수체이지만 생식선 그 자체(정소 또는 난소), 흉선과 림프세포계, 비만세포 및 유방, 전립선 또는 췌장 종양상에 직접 작용한다고 보고되었다.

구조식(Ⅱa)에 따른 LH-RH 작용제는 LH-RH 민감 목표 상에서 단기간 급성에 의한 자극적 활성이나 또는 펄스 투여 또는 LH-RH 수용체의 무감각화와 규칙성저하를 유발하는 반복적 또는 지속적 투여에 의한 저해효과를 나타낸다. 시상하부-뇌하수체-생식선 축의 경우에 장기투여는 소위 "화학적"거세를 낳는다.

구조식(Ⅱb)에 따른 LH-RH 길항제는 LH-RH 민감 목표 상에 일차적으로 저해효과를 발현하지만 또한 처치가 중지될 때 LH와 FSH의 반향 자극적 방출을 얻거나 계획하는 데 유용하다.

LH-RH 작용 및 길항작용제의 이러한 양면적 효과에 기인하여 구조식(Ⅰ)에 따른 모든 유사화합물은 인간뿐만 아니라 모든 동물에게, 처리영역 및 투여경로에 따라, 생식내분비학에 있어서 및 성호르몬 의존 양성 또는 악성종양 치료 및 예방에 있어서 단독으로 또는 다른 호르몬이나 항종양제와 조합하여 적정한 치료적 용도를 발견할 수 있다. LH-RH 민감성인 성호르몬 비의존 양성 또는 악성 종양은 또한 구조식(Ⅰ)에 따른 LH-RH 유사 화합물 단독 또는 항종양제와 조합하여 처리하여 퇴행시킬 수 있다. 면역 메카니즘 또한 구조식(Ⅰ)에 따른 LH-RH 유사화합물 단독 또는 글루코코르티코이드, 사이클로스포린, 라파마이신 타크로리머스, 이들의 유도체 등과 같은 면역조절제 또는 억제제와 조합하여 변경시킬 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 LH-RH 유사화합물은 자가면역질병, 이식거부 또는 자가성 질병의 치료 및 예방과 양성 또는 악성 림프세포 증식성 장애의 치료에 매우 가치 있는 것이다.

구조식(Ⅰ)에 따른 LH-RH 유사 화합물은 단독으로 또는 성 스테로이드 또는 생식선 자극 호르몬 과 조합되어 생체내 수태 프로그램에서 배란의 저해, 계획 및 촉발에, 그리고 수컷 및 암컷 불임 또는 성기능저하 상태의 치료에 특히 유용하다. 역으로 이것은 또한 단독으로 또는 성 스테로이드나 생식선자극호르몬과 조합하여 수컷 및 암컷의 피임 또는 성기능 저하 상태의 치료에 사용될 수 있다. 이것은 남자와 여자에 적용되고 또한 야생(동물) 또는 가축에도 다산성 수행의 증가 또는 조절, 또는 번식법은 적정화하는 도구와 같은 용도로 적용된다.

또한 구조식(Ⅰ)에 따른 LH-RH 유사 화합물은 남성에 있어 진행된 전립선암을 치료하는데 특히 유용할 뿐 아니라 또한 단독으로 또는 안드로겐 작용 저해제, 즉 시프로테론 아세테이트, 오사테론 아세테이트, 클로르매디논 아세테이트, 플루트아미드, 닐루트아미드 또는 비칼루트아미드 등과 같은 안티안드로겐과 또는 피나스터라이드, 에프리스터라이드 또는 튜로스터라이드 등과 같은 5α- 리덕타제 저해제와 또는 아비라테론등과 같은 C_17-20리아제 저해제와 조합하여 전립선암 징후와 양성 전립선 비대의 초기 치료에 사용될 수 있다.

또한 구조식(Ⅰ)에 따른 LH-RH 유사 화합물 단독 또는 타목시펜, 라록시펜 또는 드로록시펜 등 과 같은 안티에스트로겐과, 또는 아타메스탄, 포르메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸 등과 같은 아로마타제 저해제와 또는 아비라테론등과 같은 C_17-20리아제 저해제와 조합하여 여성 및 남성에 있어 유방암, 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양의 치료 및 예방에 특히 유용하고 LH-RH 유사화합물의 직접적인 효과에 또는 이들의 생식선 억제 활성에 간접적으로 감응하는 에스트로겐 수용체 음성 종양의 치료 및 예방에 유용하다.

자궁내막과형성, 평활근종, 선근종, 자궁내막증, 다낭난소 증후군, 다모증 및 양성유방질환(통증, 낭증 또는 섬유증)과 같은 다른 부인과 질환 또한 구조식(Ⅰ)에 따른 LH-RH 유사 화합물 단독 또는 에스트로겐(상기 인용한 것)과, 시프로테론 아세테이트, 오사테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 노메게스트롤 아세테이트, 프로메게스톤, 디메게스톤, 트리메게스톤 등과 같은 프로게스틴과 또는 에스트라디올이나 에티닐에스트라디올과 같은 에스트로겐과 불임이나 폐경후 대체 복합 처방약과 조합하여 치료되거나 또는 예방될 수 있다. 본 발명의 펩티드는 또한 그 단독으로 또는 에스트로겐(상기 인용한 것)과 미페프리스톤과 같은 안티프로게스틴과 또는 설프로스톤과 같은 프로스타글란딘 유사화합물과 조합되어 유산유발 또는 출산촉발에 의해 임신을 방해할 수 있다.

유사한 징후로 구조식(Ⅰ)에 따른 LH-RH 유사 화합물의 사용을 요할 수 있는 수컷 및 암컷 가축 또는 야생동물의 가축병 치료약에 주입될 수 있다.

따라서 본 발명의 다른 측면을 구조식(Ⅰ) 최소한 하나의 펩티드 또는 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염이 단독으로 또는 적당한 약학적 부형제와 혼합되어 유효량 함유된 약학적 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 구조식(Ⅰ)의 펩티드 또는 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 환자 또는 동물에 그들에게 요구되는 치료유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기질환의 치료 및/또는 예방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 구조식(Ⅱa) 또는 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 펩티드를 LH-RH 작용활성을 갖는 약제의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다. 또한 LH-RH 길항작용 활성을 갖는 약물의 조제에 구조식(Ⅱb)의 펩티드 또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용이 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명의 펩티드는 복용량이 적절히 증가된다면 경구제제로도 또한 유효하지만 좋기로는 비경구 경로로 투여된다.

장기간 뇌하수체 - 생식선 억제 증후에 구조식(Ⅱa)의 LH-RH 작용제의 적당한 전달 시스템은 1개월 내지 1년의 범위 내에서 작용을 지속시키기 위해 사람 환자당 1mg~ 100mg 의 펩티드 또는 그들의 적당한 염을 복용단위로 서서히 방출되게 주입할 수 있는 도구, 또는 주사 가능한 생분해성 폴리머형 마이크로- 또는 나노- 입자 또는 캡슐, 또는 마이크로- 또는 나노- 현탁제 이다. 구조식(Ⅱb)의 LH-RH 작용제의 장기투여는 동일한 서방형 제제로 1주 내지 1년동안 10mg~ 1g 의 활성 범위로 하여, 일반적으로 보다 높은 투여량이 필요하다. 동물 복용량은 구조식(Ⅰ)의 LH-RH 작용 또는 길항작용제로 투여되는 야생 또는 사육종에 의존하여 체중 기준으로 변경된다.

비경구 투여의 다음의 모든 다른 수단은 본 발명 펩티드의 즉시, 지연 또는 계획된 전달에 적합하다 ; 피하, 근육내, 정맥내, 생식선내 또는 종양내로 볼러스 주사 또는 적당한 펌프 기술을 이용하여 지속성 또는 펄스투여, 계획된 관류 또는 미세주입 ; 가스 추진 피하 미세주입 ; 질 크림, 겔 또는 페사리 ; 직장 관장 또는 좌제 ; 경피크림, 겔, 로션, 용액, 패치 또는 이온삼투장치 ; 비강 분무 또는 건조 분말 흡입 장치 ; 안구용액, 겔, 크림 또는 콘텍트 렌즈 ; 손으로 또는 적당한 분쇄장치로 제조한 마이크로- 또는 나노- 입자 또는 소적의 폐로 흡입.

이들 경구투여의 복용단위는 인간에 있어 구조식(Ⅱa)의 LH-RH 작용제는 0.001mg 내지 10mg/일의 범위로, 구조식(Ⅱb)의 LH-RH 길항작용제는 0.01mg 내지 100mg/일의 범위로 1일당 1 내지 16회 (펄스 투여의 경우)로 된다.

본 발명에 따른 펩티드의 경구 투여는 2가지 이상의 성분을 함유하는 코팅된 알약 또는 정제, 경화 젤라틴 캡슐, 본 발명의 펩티드를 함유하는 특정 중합형 마이크로- 또는 나노- 비즈, 또는 위 내부에서 분해로부터 보호되고 필요할 때 방출되도록 설계된 도구로 될 수 있는 위 저항이고 지연된 소장 또는 대장 방출제제를 사용하여 보다 유효하게 된다. 용액, 현탁액, 시럽, 겔 등과 같이 경구로 투여될 수 있는 모든 다른 제제 또는 설(舌), 설하 또는 씹을수 있는 제제도 복용량이 증가된다면 적당하다.

무엇보다도 효과적인 경구처리는 상기제제로 사람 환자당 구조식(Ⅰ)의 펩티드를 1mg 내지 1g 범위의 복용단위로 1일당 1 내지 16회(펄스 투여의 경우) 투여로 달성된다.

상기한 모든 경구 또는 비경구 제제의 본 발명에 따른 펩티드와 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염은 하나 또는 몇 가지의 약학적으로 적당한 부형제, 하나 또는 몇 가지의 프로테아제 저해제 및 특정 투여경로에 필요한 하나 또는 몇 가지의 흡수촉진제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 순수 펩티드 또는 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염의 조 분말은 또한 특히 급속 설하 투여용으로 동결건조 형태로 사용될수 있다.

이하 본 발명을 실시예를 참고로 보다 자세히 기술하지만 이는 어떤 면에서도 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다. 본 실시예에서 사용된 출발 물질은 아래 언급한 바와 같이 상업적으로 이용될 수 있는 것이거나 또는 합성된 것이다.

- Fmoc-Glu-OH, Fmoc-Tyr(OBut)-OH, Fmoc-Trp-OH 및 Fmoc-His(Trt)는 Propeptide 사(프랑스)로부터 구입하였다.

- Fmoc-β-Nal-OH 및 Fmoc-pClPhe는 라세미체로 합성된다. 이들 아미노산 및 그들의 대응 아세틸 에틸에스테르는 서브틸리신을 사용하여 효소적으로 용해되었다(5).

-다른 Fmoc 보호 아미노산은 Bachem 사(스위스), Novabiochem 사(스위스), American Peptide C°사(미국), Neosystem 사(프랑스)로부터 구입하였다.

- 아다만틸알라닌은 김 광도등(6)에 의해 기술된 바에 따라 합성된다.

실시예 1 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Npg-Arg-Pro-Gly-NH₂

실시예1은 발명 펩티드의 일반합성에 상술된 바와 같이 Fmoc법을 사용하여 링크 레진 상에서 합성된다. 단리는 스카벤져 존재 하에서 TFA로 수행된다.

정제는 10내지 40%의 선형 기울기의 용리액B (CH₃CN/0.1% TFA 60/40_V/_V)를 사용하여 30분 이상 수행된다.

68mg (약 수율 24%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1195.3

검정값 : 1195.7

총 펩티드 함량 73.9% ; 순도 97.2% ; 체류시간 16.4분

실시예 2 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Npg-Arg-Pro-NEt

합성은 Boc-Pro-PAM 레진 상에서 수행된다. 2차 아미노산인 아르기닌 또한 Boc법을 통해 도입된다. 그 다음의 아미노산은 Fmoc법을 통해 도입된다. N-말단 아미노산의 커플링 후 펩티드를 레진으로부터 단리하고 에틸아민을 사용한 아미노라이시스에 의해 에틸아미드로 전환한다(펩티드 레진g 당 5ml의 에틸아민 20시간,-78℃).

단리후 보호된 펩티드를 메탄올로 추출하고 상술한 바와 같이 HF로 건조하고 탈보호한다.

정제는 10 내지 60%의 선형 기울기의 용리액B를 사용하여 30분 이상 수행된다. 15mg(약 수율 8%)의 정제물이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1166.3

검정값 : 1166.8

총 펩티드 함량 72.7% ; 순도 95.0% ; 체류시간 15.1분

실시예 3 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-Gly-NH₂

펩티드의 조합 및 단리는 실시예1에 기술한 바와 같이 수행된다.

정제는 10부터 50%의 선형 기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

66mg (약 수율 27%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1209.4

검정값 : 1209.5

총 펩티드 함량 72.6% ; 순도 95.2% ; 정체시간 14.5분

실시예 4 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Npg-Arg-Pro-NEt

펩티드의 조합 및 단리는 실시예2에 기술한 바와 같이 수행된다.

정제는 10부터 60%의 선형 기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

8mg (약 수율 7%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1180.3

검정값 : 1181.0

총 펩티드 함량 69.5% ; 순도 96.9% ; 체류시간 17.7분

실시예 5 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-Gly-NH₂

정제는 15 내지 50%의 선형 기울기의 용리액 B를 사용하여 30분 이상 수행된다.

123mg (약 수율 36%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1251.4

검정값 : 1251.9

총 펩티드 함량 71.7% ; 순도 95.7% ; 체류시간 13.9분

실시예 6 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt

정제는 15에서 50%의 선형기울기의 용리액 B를 사용하여 30분 이상인 제1단계 15에서 40%의 선형기울기의 용리액 B를 사용하여 30분 이상인 제2단계의 두 단계로 수행된다.

49mg (약 수율 20%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1222.4

검정값 : 1223.6(MH⁺)

총 펩티드 함량 73.6% ; 순도 95.3% ; 체류시간 14.6분

실시예 7 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Npg-Npg-Arg-Pro-Gly-NH₂

정제는 30에서 60%의 선형 기울기의 용리액 B를 30분 이상 사용한 제1단계와, 25에서 60%의 선형기울기의 용리액 B를 30분이상 사용한 제2단계의 두 단계로 수행된다.

13mg (약 수율 4%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1265.5

검정값 : 1266.0

총 펩티드 함량 71.1% ; 순도 97.8% ; 체류시간 15.1분

실시예 8 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Npg-Npg-Arg-Pro-NEt

정제는 20에서 80%의 선형기울기의 용리액 B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

13mg(약 수율 4%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1236.4

검정값 : 1237.5(MH⁺)

총 펩티드 함량 68.5% ; 순도 96.2% ; 체류시간 13.9분

실시예 9 :pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Npg-Arg-Pro-Gly-NH₂

정제는 25에서 80%의 선형 기울기의 용리액 B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

61mg(약 수율 16%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1285.5

검정값 : 1286.2(MH⁺)

총 펩티드 함량 71.8% ; 순도 96.8% ; 체류시간 14.9분

실시예 10 :pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Npg-Arg-Pro-NEt

정제는 20부터 80%의 선형 기울기의 용리액 B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

6mg (약 수율 4%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1256.4

검정값 : 1257.4(MH⁺)

총 펩티드 함량 63.2% ; 순도 96.9% ; 체류시간 13.9분

실시예 11 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Npg-Arg-Pro-Gly-NH₂

정제는 20부터 80%의 선형 기울기의 용리액 B를 30분이상 사용하여 수행된다.

22mg (약 수율 7%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1324.5

검정값 : 1325.5(MH⁺)

총 펩티드 함량 71.6% ; 순도 97.1% ; 체류시간 13.1분

실시예 12 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Npg-Arg-Pro-NEt

10mg (약 수율 5%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1295.4

검정값 : 1296.3(MH⁺)

총 펩티드 함량 71.3% ; 순도 98.4% ; 체류시간 13.8분

실시예 13 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH₂

정제는 15부터 75%의 선형 기울기의 용리액 B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

205mg (약 수율 50%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1335.6

검정값 : 1336.2(MH⁺)

총 펩티드 함량 74.8% ; 순도 95.6% ; 체류시간 14.9분

실시예 14 :pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Nal-Npg-Arg-Pro-NEt

정제는 25부터 50%의 선형 기울기의 용리액 B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

82mg (약 수율 22%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1306.5

검정값 : 1307.2(MH⁺)

총 펩티드 함량 76.0% ; 순도 97.4% ; 체류시간 15.8분

실시예15: AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Npg- IprLys-Pro-D-Ala-NH₂

합성은 4-메틸벤즈히드릴아민 레진 상에서 수행된다.

D-알라닌 및 프롤린은 발명 펩티드의 일반 합성에 대해 상술한 바와 같이 Boc법을 사용하여 도입된다. 다른 아미노산은 상술한 바와 같이 Fmoc법을 통해 도입된다.

합성은 Boc-D-Ala-OH로 시작된다.

펩티드는 상술한 바와 같이 HF를 사용하여 레진으로부터 탈 보호되고 단리된다.

정제는 15부터 70%의 선형 기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

49mg (약 수율 31%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1605.3

검정값 : 1605.5

총 펩티드 함량 67.6% ; 순도 98.3% ; 체류시간 15.5분

실시예16:AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-Arg-Pro-D-Ala-NH₂

펩티드의 합성 및 단리는 실시예15에 기술된 방법을 사용하여 수행되어, 아르기닌이 Boc법으로 도입된다.

정제는 30부터 60%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

16mg (약 수율 9%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1444.9

검정값 : 1444.6

총 펩티드 함량 67.1% ; 순도 97.0% ; 체류시간 16.8분

실시예17:AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH₂

펩티드의 합성 및 단리는 실시예15에 기술된 방법을 사용하여 수행된다.

정제는 10부터 60%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

55mg (약 수율 29%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1459.9

검정값 : 1459.3

총 펩티드 함량 69.8% ; 순도 96.4% ; 체류시간 11.2분

실시예18:AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-IprLys-Pro-D-Ala-NH₂

정제는 30부터 50%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

40mg (약 수율 17%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1473.2

검정값 : 1473.2

총 펩티드 함량 69.8% ; 순도 95.7% ; 체류시간 15.9분

실시예19: AcD-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-HCit-Npg-Arg-Pro-D-Ala-NH₂

펩티드의 합성 및 단리는 실시예16에 기술된 방법을 사용하여 수행된다.

55mg (약 수율 21%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1459.1

검정값 : 1459.2

총 펩티드 함량 68.2% ; 순도 96.6% ; 체류시간 15.7분

실시예 20 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Pal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH₂

펩티드의 합성 및 단리는 실시예1에 기술된 바와 같이 수행된다.

정제는 5부터 50%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

74mg (약 수율 29%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1287.3

검정값 : 1287.3

총 펩티드 함량 72.1% ; 순도 98.6% ; 체류시간 12.5분

실시예 21 : pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-4Pal-Npg-Arg-Pro-Gly-NH₂

정제는 10부터 30%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

7mg 의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1287.3

검정값 : 1287.2

총 펩티드 함량 64.3% ; 순도 98.4% ; 체류시간 12.2분

실시예22:pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-HPhe-Npg-Arg-Pro-Gly-NH₂

정제는 15부터 70%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

94mg (약 수율 36%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1300.3

검정값 : 1300.2

총 펩티드 함량 74.2% ; 순도 97.5% ; 체류시간 15.5분

실시예23:pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-MeNpg-Arg-Pro-NEt

펩티드의 합성 및 단리는 실시예2에 기술된 바와 같이 수행된다.

정제는 20부터 80%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

50mg (약 수율 17%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1237.5

검정값 : 1237.4

총 펩티드 함량 73.7% ; 순도 95.0% ; 체류시간 16.2분

실시예24:pGlu-His-1Nal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt

정제는 10부터 70%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

68mg (약 수율 7%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1234.5

검정값 : 1234.2

총 펩티드 함량 73.3% ; 순도 98.5% ; 체류시간 15.5분

실시예25:pGlu-His-2Nal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt

정제는 10부터 65%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

17mg (약 수율 7%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1234.5

검정값 : 1234.2

총 펩티드 함량 71.5% ; 순도 98.0% ; 체류시간 14.0분

실시예26:pGlu-His-Bal-Ser-Tyr-D-Leu-Npg-Arg-Pro-NEt

정제는 20부터 70%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

41mg (약 수율 16%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1240.5

검정값 : 1240.4

총 펩티드 함량 89.0% ; 순도 97.4% ; 체류시간 15.6분

실시예27:pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Ada-Arg-Pro-NEt

정제는 15부터 50%의 선형기울기의 용리액B를 30분 이상 사용하여 수행된다.

90mg (약 수율 14%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1335.6

검정값 : 1335.5

총 펩티드 함량 76.3% ; 순도 97.8% ; 체류시간 17.0분

실시예28:pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ala-Ada-Arg-Pro-NEt

150mg (약 수율 24%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1259.5

검정값 : 1259.0

총 펩티드 함량 72.9% ; 순도 97.4% ; 체류시간 14.1분

실시예29:pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Ada-Arg-Pro-NEt

100mg (약 수율 15%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1301.6

검정값 : 1301.5

총 펩티드 함량 72.7% ; 순도 97.3% ; 체류시간 17.7분

실시예30:pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Ada-Arg-Pro-Gly-NH₂

30mg (약 수율 11%)의 정제된 물질이 수득된다.

질량 스펙트럼분석 -ES⁺모드 :

기대값 : 1403.6

검정값 : 1403.2

총 펩티드 함량 82.9% ; 순도 95.0% ; 체류시간 16.0분

참고문헌

(1) G.바라니 ＆ R.B.머리필드(1979)

더 펩티드, 분석, 합성, 바이올로지, Vol. 2, Chapter 1

(2) E.아더톤 ＆ R.C. 셉파드(1989)

고체상 펩티드 합성, IRL 프레스, 옥스퍼드

(3) D.르 구웬, A.하이츠 ＆ B.카스트로(1987)

J. Chem. Soc. Perkin Trans, Ⅰ, 1915

(4) E.카이저, R.L.코레스콧, C.D.보씽거 ＆ P.I.쿡(1970)

Anal. Biochem. 34, 595

(5) P.N.라오, J.E.버뎃트 Jr., J.W.세사드, C.M. 디 눈노, D.M.피터슨 ＆ H.K.김(1987)

Int J. Pept. Protein Res., 29, 118

(6) 김광도, P.타네이, M.카비젤 ＆ R.슈바이처(1979)

Helvetica Chimica Acta, 62, 956-964

서열목록

(1) 일반정보

(ⅰ) 출원인 :

(A) 명칭 : 라보라뚜아 테라멕스

(B) 거리 : 6, 에비뉴 프린스 헤레디테르 알베르

(C) 도시 : 모나코

(E) 국가 : 모나코

(F) 우편번호 : 98000

(G) 전화번호 : 377 92 05 08 08

(H) 팩스번호 : 377 92 05 70 00

(ⅱ) 발명의 명칭 : 엘에이치-알에이치 펩티드 유사 화합물, 이의 용도 및 이를

함유하는 약학적 조성물

(ⅲ) 서열 수 : 8

(ⅳ) 컴퓨터 판독 형태 :

(A) 매체형 : 플로피디스크

(B) 컴퓨터 : IBM PC 호환형

(C) 작동시스템 : PC-DOS/MS-DOS

(D) 소프트웨어 : PatentIn Release #1.0 Version #1.30(EPO)

(2) SEQ ID NO. (서열 인식번호):1의 정보 :

(ⅰ) 서열특성

(A) 길이 : 10 아미노산

(B) 타입 : 아미노산

(D) 형태학 : 선상

(ⅱ) 분자형 : 펩티드

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 1

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro; AcPro; ForPro; OH-Pro; Ac-OH-Pro; dehydro-Pro; Ac-dehydro-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; 또는 선택적으로 아실화된 방향족 D-아미노산임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 2

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 직접결합; His; 또는 방향족 D-아미노산 임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 3

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 방향족 L- 또는 D-아미노산임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 4

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) 또는 Thr임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 5

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 방향족 L-아미노산 또는 염기성 L- 또는D-아미노산임"

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 6

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBu^t); D-Asp(OBu^t); D-Glu(OBu^t); D-

Thr(OBu^t); D-Cys(OBu^t); D-Ser(OR₁), 여기에서 R₁은 당 부분; 아자-아미노산; 이미다졸환에 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₇)아실기로 치환될 수 있는 D-His; (C₁-C₈)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 갖는 지방족 D-아미노산; 방향족 D-아미노산; D-시클로헥사디에닐-Gly; D-퍼히드로나프틸-Ala; D-퍼히드로디페닐-Ala; 또는 염기성 L- 또는 D-아미노산임"

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 7

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 탄소원자수가 5∼20인 비방향족 소수성 아미노산임"

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 8

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 염기성 L- 또는 D-아미노산임"

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 10

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 GlyNH₂; D-AlaNH₂; azaGlyNH₂; 또는 -NHR_2,여기에

서 R₂는 선택적으로 치환된 (C₁-C₄)알킬임."

(xi) 서열 명세 : SEQ ID NO. 1 :

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa

1 5 10

(2) SEQ ID NO:2 의 정보 :

(ⅰ) 서열특성

(A) 길이 : 10 아미노산

(B) 타입 : 아미노산

(D) 형태학 : 선상

(ⅱ) 분자형 : 펩티드

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 1

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 pGlu, Sar 또는 AcSar 임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 2

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 His 임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 3,4,7

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 SEQ ID NO:1에서 정의한 것과 같음."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 5

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 방향족 L-아미노산임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 6

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBu^t); D-Asp(OBu^t); D-Glu(OBu^t); D-Thr(OBu^t); D-Cys(OBu^t); D-Ser(OR₁), 여기에서 R₁은 당 부분; 아자-아미노산; 이미다졸환에 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₇)아실기로 치환될 수 있는 D-His; (C₁-C₈)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 갖는 지방족 D-아미노산; 방향족 D-아미노산; D-시클로헥사디에닐-Gly; D-퍼히드로나프틸-Ala; D-퍼히드로디페닐-Ala; 또는 염기성 L- 또는 D-아미노산임"

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 8

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 염기성 L-아미노산임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 10

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 GlyNH₂; azaGlyNH₂또는 -NHR_2,여기에서 R₂는 SEQ ID NO:1에서 정의한 것과 같음."

(xi) 서열 명세 : SEQ ID NO: 2 :

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa

1 5 10

(2) SEQ ID NO. (서열 인식번호):3의 정보 :

(ⅰ) 서열특성

(A) 길이 : 10 아미노산

(B) 타입 : 아미노산

(D) 형태학 : 선상

(ⅱ) 분자형 : 펩티드

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 1,3,4,5,7,8

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 SEQ ID NO:1에서 정의한 것과 같음."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 2

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 직접결합 또는 방향족 D-아미노산임"

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 6

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBu^t); D-Asp(OBu^t); D-Glu(O-Bu^t); D-Thr(O-Bu^t); D-Cys(-OBu^t); D-Ser(O-R₁), 여기에서 R₁은 당 부분; (C₁-C₈)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 갖는 지방족 D-아미노산; 방향족 D-아미노산; D-시클로헥사디에닐-Gly; D-퍼히드로나프틸-Ala; D-퍼히드로디페닐-Ala; 또는 염기성 L- 또는 D-아미노산임"

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 10

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 GlyNH₂또는 D-AlaNH₂임."

(xi) 서열 명세 : SEQ ID NO: 3:

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa

1 5 10

(2) SEQ ID NO. (서열 인식번호):4의 정보 :

(ⅰ) 서열특성

(A) 길이 : 10 아미노산

(B) 타입 : 아미노산

(D) 형태학 : 선상

(ⅱ) 분자형 : 펩티드

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 1,

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 pGlu임"

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 3,7

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 SEQ ID NO:2에서 정의한 것과 같음."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 6

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 Gly; (C₁-C₈)알킬 측쇄를 갖는 지방족 D-아미노산; 또는 방향족 D-아미노산임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 10

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 GlyNH₂또는 NHC₂H₅기임."

(xi) 서열 명세 : SEQ ID NO: 4 :

Xaa His Xaa Ser Tyr Xaa Xaa Arg Pro Xaa

1 5 10

(2) SEQ ID NO. (서열 인식번호):5의 정보 :

(ⅰ) 서열특성

(A) 길이 : 10 아미노산

(B) 타입 : 아미노산

(D) 형태학 : 선상

(ⅱ) 분자형 : 펩티드

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 1

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 Ac-D-Nal임. "

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 2

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 D-pClPhe임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 3

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 D-Pal임."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 5,7,8

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 SEQ ID NO:3에서 정의한 것과 같음."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 6

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 Gly 또는 염기성 L- 또는 D-아미노산"

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 10

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 D-AlaNH₂임"

(xi) 서열 명세 : SEQ ID NO: 5 :

Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa

1 5 10

(2) SEQ ID NO. (서열 인식번호):6의 정보 :

(ⅰ) 서열특성

(A) 길이 : 10 아미노산

(B) 타입 : 아미노산

(D) 형태학 : 선상

(ⅱ) 분자형 : 펩티드

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 1,2,3,4,5,6,8,10

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 SEQ ID NO:1에서 정의한 바와 같음."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 7

(D) 기타정보 : /주="Npg는 한 개 또는 몇 개의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬기로 N-알파-치환가능함."

(xi) 서열 명세 : SEQ ID NO: 6 :

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Npg Xaa Pro Xaa

1 5 10

(2) SEQ ID NO. (서열 인식번호):7의 정보 :

(ⅰ) 서열특성

(A) 길이 : 10 아미노산

(B) 타입 : 아미노산

(D) 형태학 : 선상

(ⅱ) 분자형 : 펩티드

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 1,2,3,4,5,6,8,10

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 SEQ ID NO:2에서 정의한 바와 같음."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 7

(xi) 서열 명세 : SEQ ID NO : 7:

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Npg Xaa Pro Xaa

1 5 10

(2) SEQ ID NO. (서열 인식번호):8의 정보 :

(ⅰ) 서열특성

(A) 길이 : 10 아미노산

(B) 타입 : 아미노산

(D) 형태학 : 선상

(ⅱ) 분자형 : 펩티드

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 1,2,3,4,5,6,8,10

(D) 기타정보 : /주="Xaa는 SEQ ID NO:3에서 정의한 바와 같음."

(ⅸ) 특징 :

(A) 명칭/키 : 수식부

(B) 위치 : 7

(xi) 서열 명세 : SEQ ID NO : 8 :

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Npg Xaa Pro Xaa

1 5 10

Claims

탄소원자수 7∼20인 비방향족 소수성 아미노산이 Leu⁷대신 치환된, 엘에이치-알에이치(LH-RH) 펩티드 유사 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1항에 있어서,

다음 구조식(서열 특정번호: 1)을 갖는 펩티드 유사 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.;

A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z .........(I)

여기서,

- A1은 pGlu; D-pGlu; Sar; AcSar; Pro; Acpro; ForPro; OH-Pro; Ac-OH-Pro; 디하이드로-Pro; Ac-디하이드로-Pro; Ser; D-Ser; Ac-D-Ser; Thr; D-Thr; Ac-D-Thr; 또는 아실화될 수 있는 방향족 D-아미노산이고;

- A2는 직접결합; His; 또는 방향족 D-아미노산이고;

- A3은 방향족 L- 또는 D-아미노산이고;

- A4는 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBu^t), Ser(OBzl) 또는 Thr이고;

- A5는 방향족 L-아미노산 또는 염기성 L- 또는 D-아미노산이고;

- A6는 Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBu^t); D-Asp(OBu^t); D-Glu(OBu^t); D-Thr(OBu^t); D-Cys(OBu^t); D-Ser(OR₁), 여기에서 R₁은 당 부분; 아자아미노산; 이미다졸환에 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₇)아실기에 의해 치환가능한 D-His; (C₁-C₈)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 갖는 지방족 D-아미노산; 방향족 D-아미노산; D-시클로헥사디에닐-Gly; D-퍼히드로나프틸-Ala; D-퍼히드로디페닐-Ala; 또는 염기성 L- 또는 D-아미노산이고,

- HAA는 탄소원자수 7∼20인 비방향족 소수성 아미노산이고,

- A7은 염기성 L- 또는 D-아미노산이고,

- Z는 GlyNH₂; D-AlaNH₂; azaGlyNH₂; 또는 -NHR₂기, R₂는 한 개의 하이드록시기 또는 한 개∼몇 개의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬기, (C₃-C₆)시클로알킬기 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리딜 중에서 선택된 헤테로사이클기임.
제 2항에 있어서,

다음 구조식 (서열 특정번호: 2)을 갖는 펩티드 유사 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.;

A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-Pro-Z .........(IIa)

여기서,

- A1은 pGlu; Sar; 또는 AcSar이고;

- A2는 His이고;

- A3, A4는 청구항2의 구조식(I)에서 정의된 바와 같고,

- A5는 방향족 L-아미노산이고;

- A6는 Gly; D-Pro; D-Ser; D-Thr; D-Cys; D-Met; D-Pen; D-(S-Me)Pen; D-(S-Et)Pen; D-Ser(OBu^t); D-Asp(OBu^t); D-Glu(OBu^t); D-Thr(OBu^t); D-Cys(OBu^t); D-Ser(OR₁), 여기에서 R₁은 당 부분; 아자아미노산; 이미다졸환에 (C₁-C₆)알킬 또는 (C₂-C₇)아실기에 의해 치환가능한 D-His; (C₁-C₈)알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 갖는 지방족 D-아미노산; 방향족 D-아미노산; D-시클로헥사디에닐-Gly; D-퍼히드로나프틸-Ala; D-퍼히드로디페닐-Ala; 또는 염기성 D-아미노산이고,

- HAA는 청구항2의 구조식(I)에서 정의된 바와 같고,

- Z는 GlyNH2; azaGlyNH2; 또는 -NHR₂기, R₂는 청구항2의 구조식(I)에서 정의된 바와 같음.
제 3항에 있어서,

다음 구조식 (서열 특정번호: 4)을 갖는 펩티드 유사 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.;

pGlu-His-A3-Ser-Tyr-A6-HAA-Arg-Pro-Z .........(IIIa)

여기서,

- A3 및 HAA는 청구항3의 구조식(IIa)에서 정의된 바와 같고,

- A6는 Gly; (C₁-C₈)알킬 측쇄를 갖는 지방족 D-아미노산; 방향족 D-아미노산이고,

- Z는 GlyNH₂또는 -NHC₂H₅기임.
제 4항에 있어서,

A3는 Trp인 펩티드 유사 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 3항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서,

HAA는 Ada, 또는 한 개 또는 몇 개의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬기에 의해 N-알파 치환될 수 있는 NPg인 펩티드 유사 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 6항에 있어서,

HAA는 한 개 또는 몇 개의 불소 원자로 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬기에 의해 N-알파 치환될 수 있는 Npg인 펩티드 유사 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 7항에 있어서,

HAA는 N-알파 메틸화될 수 있는 Npg인 펩티드 유사 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
제 2항에 있어서,

다음 구조식 (서열 특정번호: 3)을 갖는 펩티드 유사 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.;

A1-A2-A3-A4-A5-A6-HAA-A7-Pro-Z (Ⅱb)

여기서 ;

-A1은 청구항 2에 (Ⅰ)에서 정의한 것이고 ;

-A2는 직접결합 또는 방향족 D-아미노산이고;

-A3, A4 및 A5는 청구항 2에 (Ⅰ)에서 정의한 것이고;

-A6 은 Gly ; D-Pro ; D-Ser ; D-Thr ; D-Cys ; D-Met ; D-Pen; D-(S-Me)Pen ; D-(S-Et)Pen ; D-Ser(OBu^t) ; D-Asp(OBu^t) ; D-Glu(OBu^t) ; D-Thr(OBu^t) ; D-Cys(OBu^t) ; D-Ser(OR₁), 여기서 R₁은 당 부분이고; (C₁-C₈) 알킬 또는 (C₃-C₆)시클로알킬 측쇄를 가진 지방족 D-아미노산 ; 방향족 D-아미노산; D-시클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala; D-퍼하이드로 디페닐-Ala ; 또는 염기성 L- 또는 D-아미노산 이고;

- HAA 및 A7은 청구항 2에 (Ⅰ)에서 정의한 것과 같으며;

- Z는 GlyNH₂또는 D-AlaNH₂이다 ;
제 9항에 있어서,

다음 구조식 (서열 특정번호: 5)을 갖는 펩티드 유사 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.;

Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-HAA-A7-Pro-D-AlaNH₂(Ⅲb)

여기서 ;

-A5 는 청구항9 에 (Ⅱb)에서 정의한 것이고 ;

-A6은 Gly 또는 염기성 L- 또는 D-아미노산이고 ;

-HAA 및 A7은 청구항9의 (Ⅱb)에서 정의한 것이다 ;
제 9항 또는 10항에 있어서,

HAA는 Ada 또는 Npg이고, 여기서 Npg 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬 기에 의해 N-알파-치환될 수 있는 것인 펩티드 유사화합물 및 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
제 11항 있어서,

HAA는 Npg이고, 여기서 Npg 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C₁-C₄)알킬기에 의해 N-알파-치환될 수 있는 것인 펩티드 유사화합물 및 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
제 12항에 있어서,

HAA는 N-알파-메틸화될 수 있는 Npg인 펩티드 유사화합물 및 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
청구범위 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 유사화합물 또는 그들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효량 함유하는 약학적 조성물.
제 14항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여용의 약학적 조성물.
불임 또는 성기능 저하 또는 과민상태 치료용 약물의 제조에 있어 청구항 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 유사화합물을 단독으로 또는 성 스테로이드 또는 생식선 자극 호르몬 과 조합하여 사용하는 것.
피임약의 제조에 있어 청구항 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 유사화합물을 단독으로 또는 성 스테로이드 또는 생식선 자극 호르몬 과 조합하여 사용하는 것.
전립선암 또는 양성 전립선 비대의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 있어 청구항 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 유사화합물을 단독으로 또는 안드로겐 작용 저해제, 5α-리덕타제 저해제 또는 C₁₇-₂₀리아제 저해제와 조합하여 사용하는 것.
유방암 치료 또는 예방용 약물의 제조에 있어 청구항 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 유사화합물을 단독으로 또는 안티에스트로겐, 아로마타제 저해제 또는 C₁₇-₂₀리아제 저해제와 조합하여 사용하는 것.
성 호르몬 의존형 양성 또는 악성 종양의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 있어 청구항 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 유사화합물을 단독으로 또는 호르몬제 또는 항종양제와 조합하여 사용하는 것.
성 호르몬 비의존형이고 LH-RH 민감성인 양성 또는 악성 종양의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 있어 청구항 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 유사화합물을 단독으로 또는 항종양제와 조합하여 사용하는 것.
양성 또는 악성의 림프세포 증식성 장애의 치료 또는 예방용 약물의 제조에 있어 청구항 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 펩티드 유사화합물을 단독으로 또는 면역 조절제 또는 면역 억제제와 조합하여 사용하는 것.
LH-RH 작용 활성을 갖는 약물의 제조에 있어 청구항 3항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (Ⅱa) 또는 (Ⅲa)의 펩티드 유사화합물을 사용하는 것.
LH-RH 길항작용 활성을 갖는 약물의 제조에 있어 청구항 9항 내지 13항 중 어느 한 항에 따른 구조식 (Ⅱb) 또는 (Ⅲb)의 펩티드 유사화합물을 사용하는 것.
LH-RH 수용체에 높은 친화도를 가진 약물의 제조에 LH-RH 유사화합물 서열의 7위치에 7내지 20탄소원자를 가진 비방향족 소수성 아미노산을 사용하는 것.