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KR20000071125A - 4-아미노에톡시인다졸 유도체 - Google Patents

4-아미노에톡시인다졸 유도체 Download PDF

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KR20000071125A
KR20000071125A KR1019997007413A KR19997007413A KR20000071125A KR 20000071125 A KR20000071125 A KR 20000071125A KR 1019997007413 A KR1019997007413 A KR 1019997007413A KR 19997007413 A KR19997007413 A KR 19997007413A KR 20000071125 A KR20000071125 A KR 20000071125A
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KR
South Korea
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alkoxy
halogen
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Withdrawn
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KR1019997007413A
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Inventor
뮤셔리차드에릭
버위지스안토니요한
Original Assignee
이곤 이 버그
아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 도파민 D2효능제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 도파민 D2효능제는 정신분열병, 토레트 증후군, 약물 및 알콜 남용의 치료에 유용하고, 또한 파킨슨병의 치료에 유용하다.
화학식 I
상기식에서,
Y는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알콕시이고,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
X는 메틸렌, 산소 또는 카보닐이고,
Ar은 비치환되거나 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 페닐중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 또는 티에닐이며,
n은 0 내지 4이다.

Description

4-아미노에톡시인다졸 유도체{4-Aminoethoxyindazole derivatives}
도파민 자가수용체 효능제를 사용하여 항정신병성 활성을 유도하려는 노력은 성공적이었다[참조: Dorsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol, 16, 645-648, 1977; Tamminga et al., Science, 200, 567-568, 1975; and Tamminga et al., Psychiatry, 398-402, 1986]. 도파민 D2수용체에서 고유 활성을 측정하는 방법은 최근에 보고되었다[참조: Lahti et al., Mol. Pharm., 42, 432-438, (1993)]. 고유 활성은 수용체의 "저-친화성 효능제"(LowAg) 상태와 수용체의 "고-친화성 효능제"(HighAg) 상태의 비율, 즉 LowAg/HighAg를 사용하여 예측된다. 이들 비율은 주어진 화합물의 효능제, 부분적 효능제 및 길항제 활성과 관련되는데, 여기서 활성은 항정신병성 효과를 제거하는 화합물의 능력을 특성화한다. 본 발명의 화합물은 다양한 고유 활성을 갖는 도파민 효능제로서, 이들중 일부는 선택적인 자가수용체 효능제, 및 따라서 부분적 효능제이다(즉, 시냅스후 D2도파민 수용체에 대해 자가수용체만을 활성화시킴). 이와 같이, 이들은 정신분열병의 치료에 임상적으로 효과적인 것으로 밝혀진 제제에 의해 종종 나타나는 심각한 부작용에 기인하는 것으로 관찰된 시냅스후 도파민 자가수용체를 과다하게 차단하지 않고서 뇌의 도파민 시스템을 기능적으로 조절한다. 도파민 수용체의 활성화는 도파민 합성 및 방출을 억제할 뿐만 아니라 뉴우론 열을 감소시킴으로써 도파민생성 시스템의 과활성을 조절하는 수단을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 높은 고유 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 이들은 천연 신경전달물질, 즉 완전한 효능제로서 작용할 수 있다. 이와 같이, 이들은 도파민 농도가 비정상적인 질환의 치료에 유용하며, 파킨슨병의 치료에 가능하게는 도파민 대체물로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 실질적으로 추체외로 부작용(EPS)이 없다.
본 발명은 항정신병성 효과 및 항파킨슨증에 유용한 도파민 D2효능제 활성을 갖는 4-아미노에톡시인다졸 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 4-아미노에톡시-벤즈이미다졸 유도체이다.
상기식에서,
Y는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알콕시이고,
R1은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
X는 메틸렌, 산소 또는 카보닐이고,
Ar은 비치환되거나 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 페닐중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된, 페닐 또는 티에닐이며,
n은 0 내지 4이다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 유리 염기의 유용성을 갖는 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 본 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조된 이러한 염은 무기산 또는 유기산, 예를 들어 푸마르산, 말레산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 비스메틸렌살리실산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠-설폰산, 염산, 브롬산, 황산, 사이클로헥실설팜산, 인산 및 질산으로 형성된다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 I에 제시된 일반적인 순서에 의해 제조된다:
중간체 및 본 발명의 화합물을 제조하는 하기 실시예는 설명하기 위해 포함된 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 기술 내용을 제한하고자 하는 것은 아니다. 유기 합성 분야에 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 화합물에 대한 기타 합성 경로를 인지할 것이다. 본원에 사용된 시약 및 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 표준 문헌 공정에 따라 제조한다.
중간체 1
1-(2-클로로에톡시)-2-메틸-3-니트로벤젠
무수 테트라하이드로푸란(70ml)중의 2-메틸-3-니트로-페놀(3.0g, 19.6mmol), 트리페닐포스핀(7.2g, 27.4mmol) 및 클로로에탄올(1.89g, 23.5mmol)의 용액에 디에틸아지도디카복실레이트(4.78g, 27.4mmol)의 용액을 서서히 첨가한다. 1시간 후, 반응을 종결시키고, 용매를 제거한 다음 잔사를 1:1 에틸 아세테이트-헥산(150ml)에 용해시킨다. 30분 후, 고체 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하여 용매를 다시 제거한다. 조 생성물을 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 담황색 고체 4.2g(100%)을 수득한다(융점: 58 내지 59℃).
C9H10CINO3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 50.13; H, 4.68; N, 6.50
실측치: C, 50.15; H, 4.66; N, 6.47
중간체 2
1-(2-클로로에톡시)-2-메틸-3-아미노벤젠
5% 탄소상 팔라듐 500mg을 함유하는 에탄올(200ml)중의 1-(2-클로로에톡시)-2-메틸-3-니트로벤젠(10.7g, 50mmol)의 혼합물을 4시간 동안 50psi에서 수소화시킨다. 촉매를 Solka Floc를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일 9.1g(98.8%)을 수득한다:1H NMR(CDCl3) δ 2.76(3H, s), 3.92(2H, t, J=5.9Hz), 4.40(2H, t, J=5.9Hz), 6.70(1H, d, J=), 7.46(1H, app t, J=), 8.04(1H, d, J=), 8.24(1H, s).
중간체 3
1-아세틸-4-(2-클로로에톡시)-인다졸
1-(2-클로로에톡시)-2-메틸-3-아미노벤젠(9.0g, 48.6mmol), 아세트산 무수물(15.4ml, 163mmol) 및 칼륨 아세테이트(5.0g, 51mmol)의 혼합물에 80℃에서 이소아밀 니트라이트(10ml, 75mmol)을 적가한다. 반응물을 18시간 동안 80℃에서 교반한 다음 실온으로 냉각시켜 여과한다. 용매를 농축시켜 고체를 형성하고, 이를 여과한 다음 헥산으로 세척하여 황색 고체 9.3g(79.5%)을 수득한다(융점: 77 내지 79℃); IR(KBr) 1710cm-1; MS EI m/e 238/240(M+);1H NMR(CDCl3)δ 2.79(3H, s), 3.91(2H, t, J=5.9Hz), 4.41(2H, t, J=5.9Hz), 6.69(1H, d, J=8Hz), 7.44(1H, app t, J=8Hz), 8.03(1H, d, J=8Hz), 8.23(1H, d, J=1Hz).
C11H11ClN2O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.36; H, 4.65; N, 11.74
실측치: C, 55.17; H, 4.52; N, 11.40
실시예 1
벤질-[2-(1H-인다조-4-일옥시)-에틸]-아민
무수 디메틸설폭사이드(10ml)중의 1-아세틸-4-(2-클로로에톡시)-인다졸 (1.0g, 4.2mmol) 및 벤질아민(1.8g, 16.8mmol)의 용액을 100℃로 18시간 동안 가열한다. 반응물을 에테르(100ml)로 희석하고, 10% 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜 여과하고, 용매를 제거한다. 크로마토그래피(3% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 황색 고체 600mg(53%)을 수득한다(융점: 107 내지 108℃. 옥살레이트 염을 에탄올중에서 백색 고체로서 제조한다(융점: 220 내지 221℃).
C16H17N3O·C2H2O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 60.50; H, 5.36; N, 11.76
실측치: C, 60.23; H, 5.23; N, 11.62
실시예 2
[2-(1H-인다졸-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-일메틸-아민
실시예 1의 일반적인 공정에 따라 벤질아민을 2-티오펜-메틸아민으로 치환시켜 표제 화합물을 수율 87%로 수득한다. 상기 화합물은 에탄올로부터 옥살레이트 염으로서 분리한다(융점: 220 내지 221℃)(분해).
C14H15N3OS·C2H2O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.84; H, 4.71; N, 11.55
실측치: C, 52.72; H, 4.61; N, 11.55
실시예 3
[2-(1H-인다졸-4-일옥시)-에틸]-티오펜-3-일메틸-아민
실시예 1의 일반적인 공정에 따라 벤질아민을 2-티오펜-메틸아민으로 치환시켜 표제 화합물을 수율 87%로 수득한다. 상기 화합물은 에탄올로부터 옥살레이트 염으로서 분리한다(융점: 215 내지 216℃).
C14H15N3OS·C2H2O4에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.84; H, 4.71; N, 11.55
실측치: C, 52.72; H, 4.61; N, 11.37
약리학
본 발명의 화합물은 도파민 자가수용체 효능제이다. 즉, 이들은 신경전달물질 도파민의 합성 및 방출을 조절하기 위해 사용된다. 따라서, 이들은 도파민생성 시스템의 질환, 예를 들어 정신분열병, 파킨슨병 및 토레트 증후군의 치료에 유용하다. 이러한 제제는 시냅스후 도파민 D2수용체에서 부분적 효능제이고, 이에 의해 알콜 및 약물 남용의 치료에 유용하다.
도파민 자가수용체에 대한 친화성은 문헌[참조: Seemen and Schaus, European Journal of Pharmacology 203, 105-109, 1991]의 표준 실험 시험 공정을 변형시킴으로써 확립되었는데, 여기서는 균질화된 랫트 줄무늬 뇌 조직을3H-퀸피롤(Quin.) 및 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하고, 여과하여 세척한 다음 베타플레이트(Betaplate) 신틸레이션 계수기로 계수한다.
도파민 D-2 수용체에 대한 높은 친화성은 문헌[참조: Fields, et al., Brain Res., 136, 578(1977) and Yamamura et al., eds., Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. (1978)]의 표준 실험 시험 공정에 의해 확립되었는데, 여기서는 균질화된 지절 뇌 조직을3H-스피로페리돌(Spiper.) 및 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 항온처리하고, 여과하여 세척한 다음 하이드로플록 신틸레이션 칵테일(Hydrofluc sintillation cocktail; National Diagnostics)과 함께 진탕시켜 팩커드 460 CD 신틸레이션 계수기로 계수한다.
본 발명의 대표적인 화합물을 사용한 시험 결과는 다음과 같다:
실시예 번호 IC50(nM)D2Quin. IC50(nM)D2Spiper 비율
1 2.23 333 151
2 4.30 1092 254
3 2.78 - -
따라서, 본 발명의 화합물은 신경전달물질 도파민의 합성을 수행하고, 따라서 정신분열병, 파킨슨병, 토레트 증후군, 알콜 남용, 코카인 남용, 및 유사한 약물의 남용과 같은 도파민생성 질환의 치료에 유용하다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 대한 적용가능한 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압착 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 산제에 있어서, 담체는 미분화된 활성 성분과 혼합되어 있는 미분화된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 압착 특성을 갖는 담체와 혼합되어 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 99% 이하의 활성 성분을 함유한다. 적합한 고체 담체에는 예를 들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토즈, 덱스트란, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지가 포함된다.
액체 담체는 액제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘리시르의 제조에 사용된다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들 둘의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 기타 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들어 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 농조화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액제 담체의 적합한 예에는 물(특히 상기 첨가제를 함유함, 예를 들어 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액), 알콜(1차 알콜 및 다가 알콜을 함유함, 예를 들어 글리콜) 및 이들의 유도체, 및 오일(예: 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)이 포함된다. 비경구 투여를 위한 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체 형태의 조성물에 사용된다.
멸균 액제 또는 현탁제인 액상 약제학적 조성물은 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사에 의해 이용될 수 있다. 또한, 멸균 액제는 정맥내 투여될 수 있다. 경구 투여는 액제 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 용량형, 예를 들어 정제 또는 캡슐제로서 존재한다. 이러한 형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분되며, 단위 용량형은 충전된 조성물, 예를 들어 충전된 산제, 바이알, 앰플, 예비충전된 주사기 또는 액제를 함유하는 사세츠일 수 있다. 단위 용량형은 예를 들어 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 패키지 형태의 적합한 수의 임의의 이러한 조성물일 수 있다.
특정한 정신병의 치료에 사용되는 용량은 개체에 따라 주치의에 의해 결정되어야 한다. 이와 관련된 변수에는 특정한 정신병 및 환자의 크기, 연령 및 반응 양태가 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    Y는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알콕시이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    X는 메틸렌, 산소 또는 카보닐이고,
    Ar은 비치환되거나 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 페닐중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된, 페닐 또는 티에닐이며,
    n은 0 내지 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 벤질-[2-(1H-인다조-4-일옥시)-에틸]-아민인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, [2-(1H-인다졸-4-일옥시)-에틸]-티오펜-2-일메틸-아민인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, [2-(1H-인다졸-4-일옥시)-에틸]-티오펜-3-일메틸-아민인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 도파민 D2효능제를 사용한 치료에 반응하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 포유동물의 질환을 치료하는 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    Y는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알콕시이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    X는 메틸렌, 산소 또는 카보닐이고,
    Ar은 비치환되거나 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 페닐중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된, 페닐 또는 티에닐이며,
    n은 0 내지 4이다.
  6. 제5항에 있어서, 치료되는 질환이 정신분열병인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 치료되는 질환이 파킨슨병인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 치료되는 질환이 토레트 증후군인 방법.
  9. 제5항에 있어서, 치료되는 질환이 약물 또는 알콜 남용인 방법.
  10. 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    Y는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알콕시이고,
    R1은 수소 또는 C1-C6알킬이며,
    X는 메틸렌, 산소 또는 카보닐이고,
    Ar은 비치환되거나 C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 페닐중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 그룹에 의해 치환된, 페닐 또는 티에닐이며,
    n은 0 내지 4이다.
KR1019997007413A 1997-02-18 1998-02-13 4-아미노에톡시인다졸 유도체 Withdrawn KR20000071125A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80132597A 1997-02-18 1997-02-18
US8/801,325 1997-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000071125A true KR20000071125A (ko) 2000-11-25

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Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997007413A Withdrawn KR20000071125A (ko) 1997-02-18 1998-02-13 4-아미노에톡시인다졸 유도체

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0960101A1 (ko)
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