KR20000069594A - 관절염의 신규 치료 방법 - Google Patents
관절염의 신규 치료 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 관절염 치료시 비국소적으로 경구 또는 직장 투여하기 위한 의약의 제조에 있어서 최소 전신 효과를 갖는 글루코코르티코이드 물질의 용도를 제공한다.
Description
관절염의 증상은 일반적으로 척추관절증 (예를 들면, 강직성 척추염, 건선성 관절증, 반응성 관절염 및 천장골염(薦腸骨炎)) 및 류마티스성 관절염과 관련된다. 이들 상이한 질환에서 관절염은 상이한 관절에 위치한다. 강직성 척추염에서 염증은 척추, 천장골 관절, 및 종종 말초 큰 관절 (예를 들면, 무릎, 팔꿈치 및 발목)에 위치한다. 천장골염에서 염증은 천장골 관절에 위치하지만, 또한 종종 말초 관절에서도 발생한다. 다른 척추관절증은 관절에 염증이 발생하는 한 유사한 임상 상황을 갖는다. 류마티스성 관절염에서는 대칭성 관절염이 발생한다.
류마티스성 관절염 및 척추관절증은 보통 활막(滑膜) 및 건(腱)과 인대와 같은 활막외 구조의 만성 염증을 갖는다. 관절 염증 반응은 모두 관절통 및 관절의 파괴에 기여하는 몇몇 염증 세포 (예를 들면, 호중구, 활성 림프구 및 대식세포)에 의해 지배된다.
관절염을 치료하기 위해 과거에 사용된 약물은 대증적(symptomatic) 항염 치료 또는 질병 조절(disease modifying) 치료에 기초하였다. 대증 치료에 우세한 약물은 비스테로이드성 소염제, 주로 전신 효과를 갖는 경구 활성 글루코코르티코이드 또는 글루코코르티코스테로이드의 관절내 주사제이다. 질병 조절 치료는 인체의 면역 반응에 영향을 끼쳐 관절염을 감소시키는 약물을 포함한다. 질병 조절 약물의 예로는 메토트렉세이트, 아자티오프린, 금염(gold salt), 시클로포스파미드 및 술파살라진을 포함한다. 불행히도 이들 치료는 모두 심각한 부작용을 일으키고 두드러지게 효과적이지는 않았다. 예를 들면, 글루코코르티코이드 투여는 일반적으로 국소 염증에 대한 것이며, 즉, 관절염에 존재하는 염증 세포를 직접 치료하기 위해 사용된다. 그러한 글루코코르티코이드 치료제를 투여하기 위해 이용되는 경로는 골격 및 근육에 대한 효과를 포함하여 인체에 심각한 부작용을 일으킨다.
놀랍게도 본 발명에 이르러 최소 전신 효과를 갖는 글루코코르티코이드 물질을 경구 또는 직장 투여하면 관절염을 제어하는데 효과적임을 발견하게 되었다.
(발명의 개요)
본 발명에 따라, 관절염 치료시 비국소적으로 경구 또는 직장 투여하기 위한 의약의 제조에 있어서 최소 전신 효과를 갖는 글루코코르티코이드 물질의 용도를 제공한다.
본 발명에 따라, 최소 전신 효과를 갖는 글루코코르티코이드 물질의 치료 유효량을 관절염으로 고통받는 사람 또는 사람을 제외한 포유동물에게 비국소적으로 경구 또는 직장 투여하는 것을 포함하는, 관절염으로 고통받는 사람 또는 사람을 제외한 포유동물의 치료 방법을 또한 제공한다.
본 발명에 따라, 최소 전신 효과를 갖는 글루코코르티코이드 물질을 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 관절염 치료시 비국소적으로 사용하기 위한 제약 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 관절염의 신규 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 바람직하게는 류마티스성 관절염, 말초 올리고관절염 (oligoarthritis), 말초 관절증 또는 척추관절증, 특히, 강직성 척추염, 건선성 관절증, 반응성 관절염 및 천장골염으로 고통받는 사람 또는 사람을 제외한 포유동물을 치료하기 위해 이용한다. 본 발명은 또한 관절염이 내장성 염증과 관련되는 질환으로 고통받는 사람 또는 사람을 제외한 포유동물을 치료하기 위해 이용할 수 있다.
본 발명을 이용하여 치료할 수 있는 사람을 제외한 포유동물은 고양이, 개, 말, 양 및 소와 같은 가축 포유동물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 글루코코르티코이드 물질은 바람직하게는 90% 이상의 1회 통과 대사를 받는 것이다. 글루코코르티코이드의 1회 통과 대사는 문헌[엔더슨, 피 (Andersson, P) 등, Xenobiotica (1987) 17: 35-44]에 기재된 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
더 바람직하게는, 글루코코르티코이드 물질은 부데소니드, 로플레포니드 또는 그의 유도체, 벨코메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손 모노프로피오네이트, 시클레소니드, 티프레단, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드 또는 플루티카손 프로피오네이트이다. 부데소니드가 특히 바람직하다.
글루코코르티코이드 물질은 비국소적으로 사용하며, 경구 또는 직장 투여할 수 있다. 경구 투여하는 경우에는 일반적으로 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제의 형태로 식도로 투여하고; 직장 투여하는 경우에는 임의로 좌제 또는 관장제의 형태로 투여한다.
글루코코르티코이드 물질은 단독으로 또는 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 제약 조성물로서 투여할 수 있다. 알레르기성 반응과 같은 부작용을 일으킬 수 있는 물질을 함유하지 않는 조성물이 특히 바람직하다.
글루코코르티코이드 물질은 부형제 또는 담체 (예를 들면, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 예를 들면, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체); 결합제 (예를 들면, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈); 윤활제 (예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및(또는) 파라핀)와 혼합한 다음 정제로 압축할 수 있다. 피복정이 요구되는 경우, 상기한 바와 같이 제조한 코어를 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및(또는) 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축 당 용액으로 피복할 수 있다. 별법으로, 정제를 쉽게 휘발되는 유기 용매에 용해시킨 적당한 중합체로 피복할 수 있다. 바람직하게는, 정제를 하부 장관에서 글루코코르티코이드 물질을 방출하도록 장용 피복시킬 수 있다. 적합한 캡슐제는 유럽 특허 출원 제A-502092호, 국제 출원 공개 제WO 95/08323호 또는 동 제WO 97/27843호에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제의 제조에서, 글루코코르티코이드 물질을 예를 들면, 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 또한 정제에 대해 상기 언급한 부형제, 예를 들면, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 글루코코르티코이드 물질의 과립을 포함할 수 있다. 또한, 글루코코르티코이드 물질의 액제 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수도 있다.
경구 투여용 액제는 시럽제 또는 현탁제 형태, 예를 들면, 글루코코르티코이드 물질 (나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물임)을 함유하는 용액 형태일 수 있다. 임의로, 그러한 액제는 착색제, 조미제, 사카린 및 카르복시메틸셀룰로스 (농화제로서), 또는 당업계의 숙련인에게 공지되어 있는 다른 부형제를 함유할 수도 있다.
직장 관장 제제는 제약학적으로 허용되는 담체 중의 글루코코르티코이드 물질의 단순 현탁액 형태일 수 있거나, 예를 들면, 유럽 특허 출원 제A-468555호에 기재된 바와 같은 직장 발포제 형태일 수 있다.
글루코코르티코이드 물질은 바람직하게는 0.1 내지 40 ㎎, 더 바람직하게는 0.5 내지 20 ㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 10 ㎎의 투여량을 1일 1회 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 투여한다. 본 발명에 사용되는 경구 투여용 제약 조성물은 바람직하게는 글루코코르티코이드 물질이 소장 하부 또는 대장 상부에서 방출되는 방식으로 제조되어야 한다. 바람직하게는, 조성물은 물질이 소장의 하부 1/3에서 또는 대장의 상부 1/4에서 방출하도록 제조되어야 한다.
본 발명은 부데소니드를 유럽 특허 출원 제A-502092호에 기재된 바와 같은 Entocort™ 제제를 사용하여 경구 투여하는 다음 실시예로 예시한다.
실시예 1
7년 동안 천장골염과 말초 올리고관절염으로 고통받고 있는 36세 남자 환자는 이전에 다양한 소염제와 질병 조절약 (예를 들면, 비스테로이드성 소염제, 프레드니솔론 및 메토트렉세이트)으로 치료받았으나 실패하였다.
치료를 시작하기 전에 환자는 좌측 무릎과 발목이 부어있었고, 천장골 관절 염증의 임상 징후가 있었고, 8개월 동안 일을 할 수 없었다. 이 환자의 처음의 아침 견직 등급, 관절염 지수, 척추 운동 및 관절통을 하기 표 1에 나타냈다.
환자를 먼저 처음 4주 동안 9 ㎎의 부데소니드로 1일 1회 치료한 다음, 투여량을 1일 6 ㎎로 감량하였다. 치료 2개월 후의 결과를 하기 표 1에 나타냈다. 본 발명에 따른 치료를 중단한 지 2개월 후 환자의 증상은 악화되었다.
| 시험 | 전 | 후 |
| 아침 견직도/분 | 120 | 20 |
| 관절염 지수 | 127 | 0 |
| 척추 운동/㎝ | 1 | 4 |
| 관절통: 휴식시/운동시 | 5/9.5 | 1.5/1.5 |
아침 견직도의 정상값은 0분이다. 관절염 지수는 랜스버리 (Lansbury) 지수 (정상값은 0임)를 이용하여 측정하였다. 척추 운동은 쇼버(Shober's) 시험 (정상값은 5 내지 6 ㎝임)을 이용하여 측정하였다. 휴식시 및 운동시 관절통은 VAS (시각적 아날로그 스케일)을 이용하여 추정하였고, 이때, 0은 통증이 없음을 나타내고, 10은 매우 강한 통증을 나타낸다.
실시예 2
12년 동안 강직성 척추관절증으로 고통받고 있는 43세 남자 환자는 이전에 비스테로이드성 소염제 및 질병 조절약, 예를 들면, 술파살라진 및 메토트렉세이트로 치료받았으나 실패하였다. 처음에, 환자의 좌측 무릎, 양쪽 발목 및 양쪽 흉쇄골과 천장골 관절에 임상적으로 염증이 발생했고, 환자는 하기 표 2에 나타낸 증상을 나타냈다.
환자를 9 ㎎의 부데소니드로 2일 1회 치료하였고, 치료를 시작한 지 1개월 후 환자는 하기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이 증상이 뚜렷이 개선되었다. 치료를 모두 중단한 지 1개월 후, 환자의 상태는 치료를 시작하기 전과 같은 정도로 재발되었다.
| 시험 | 전 | 후 |
| 아침 견직도/분 | 270 | 0 |
| 관절염 지수 | 127 | 80 |
| 척추 운동/㎝ | 2.5 | 3.5 |
| 관절통: 휴식시/운동시 | 8/8 | 1/1.7 |
| ESR 속도/ ㎜/h | 85 | 30 |
| C-반응성 단백질/ (㎎/ℓ) | 140 | 25 |
실험실 염증 활성을 ESR (적혈구 침강 속도; 정상값은 5 ㎜/h 미만임)와 C-반응성 단백질 농도 (보통 10㎎/ℓ 미만임)를 이용하여 측정하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법으로 시험을 수행하였다.
실시예 3
18개월 전에 손과 발의 소관절의 염증을 일으킨 71세 여자 환자는 처음에는 양쪽 손목, 모든 손가락 관절과 발목에서 대칭성 염증을 나타냈다. 이 환자는 류마티스성 관절염으로 진단되었다.
이 환자를 9 ㎎의 부데소니드로 2일 1회 치료하였다. 환자의 처음 증상과 치료 4개월 후 증상을 하기 표 3에 나타냈다.
| 시험 | 전 | 후 |
| 아침 견직도/분 | 180 | 0 |
| 관절염 지수 | 205 | 0 |
| ESR 속도/ ㎜/h | 70 | 16 |
| C-반응성 단백질/ (㎎/ℓ) | 41 | 10 |
증상에 대한 시험은 실시예 1 및 2에서와 동일한 방식으로 수행하였다.
실시예 4
이전에 건강하였고 어떠한 관절 질환도 없었던 47세 남자 환자는 양쪽 발목과 양쪽 발의 족근중족 관절에서 염증 반응을 일으켰다. 차츰 환자는 또한 좌측 무릎 관절의 염증과 양쪽 아킬레스건의 건염을 일으켰다. 이 환자는 비스테로이드성 소염제 및 프레드니솔론으로 치료하였고, 관절통이 약간 경감되었다. 4개월 후 입원시, 반응성 관절염과 관련된 HLA-B27로 진단이 확정되었다. 3주 동안 9㎎의 부데소니드로 1일 1회 치료한 후, 환자의 아킬레스건 건염이 없어졌고, 하기 표 4에서 알 수 있는 바와 같이 증상이 뚜렷이 개선되었다.
| 시험 | 전 | 후 |
| 아침 견직도/분 | 120 | 60 |
| 관절염 지수 | 112 | 6 |
| 리치에(Ritchie) 지수 | 9 | 4 |
| 리치에 지수는 대안적인 관절염 지수이다. |
실시예 5
22세 남자 환자는 8년 동안 말초 관절증을 갖는 천장골염과 관련된 HLA-B27로 고통받고 있었다. 환자는 이전에 상이한 약물: 메토트렉세이트, 술파잘라진, 금염 및 프레드니솔론으로 치료받았으나 뚜렷한 질병 조절 효과가 없었다. 입원했을 때, 환자는 천장골 관절의 직접적인 통증과 좌측 무릎과 좌측 발목의 염증으로 고통받고 있었다. 천장골 관절 방사선 사진은 천장골염을 보여주었다. 1일 9 ㎎의 부데소니드로 치료한 지 2주 후, 환자는 개선되기 시작하였고, 부데소니드를 사용하여 치료를 시작한 지 6주 후까지의 임상 추적 조사에서 환자의 증상은 하기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이 상당히 개선되었다.
| 시험 | 전 | 후 |
| 아침 견직도/분 | 180 | 0 |
| 관절염 지수 | 127 | 0 |
| 리치에 지수 | 3 | 0 |
| 관절통: 휴식시/운동시 | 9.5/8 | 0/0 |
실시예 6
48세 남자 환자는 10개월 동안 확산 관절통과 아침 견직으로 고통받았다. 환자의 증상이 악화되었고 입원하게 되었다. 환자는 손가락 관절 (중수골 관절 및 기부 지골간 관절)과 우측 손목에서 두드러진 대칭성 활막 염증을 나타냈다. 환자는 류마티스 인자에 대해 양성 반응을 나타냈고, 류마티스성 관절염으로 진단되었다. 환자를 1일 9 ㎎의 부데소니드로 치료하였고, 4주 후까지 추적 조사에서 환자의 질병은 표 6에서 알 수 있는 바와 같이 제어되었다. 추가로 4주 후, 환자의 증상은 더욱 개선되었고, 환자는 다시 일할 수 있게 되었다.
| 시험 | 전 | 후 |
| 아침 견직도/분 | 120 | 60 |
| 관절염 지수 | 64 | 0 |
| 리치에 지수 | 8 | 5 |
실시예 7
73세 여자 환자는 약 5개월 동안 관절이 부었고 관절통으로 고통받고 있었다. 입원시 환자는 손가락 관절, 양쪽 무릎 및 좌측 발목이 대칭적으로 부었다. 이 환자는 디클로페낙으로 치료중이었다. 류마티스 인자 시험에서 양성이었고, 류마티스성 관절염으로 진단되었다. 디클로페낙 치료를 중단하고, 환자에게 1일 9 ㎎의 부데소니드를 투여하였다. 3주 후까지의 추적 조사에서, 환자의 증상은 하기 표 7에서 알 수 있는 바와 같이 뚜렷하게 개선되었다.
| 시험 | 전 | 후 |
| 아침 견직도/분 | 210 | 15 |
| 관절염 지수 | 112 | 15 |
| 리치에 지수 | 19 | 5 |
| 관절통: 휴식시/운동시 | 10/5 | 0/0 |
실시예 8
73세 남자 환자는 2개월 동안 양쪽 손의 손가락 관절(중수골 관절, 기부 지골간 관절)과 손목의 급속 진행성 염증으로 고통받고 있었다. 류마티스성 관절염으로 진단되었다. 9㎎의 부데소니드를 1일 1회 투여한 후, 14일 후 환자가 개선되는 것을 느끼기 시작하였고, 부데소니드 치료를 시작한 지 3주후 까지의 1차 임상 추적 조사에서 환자의 상태는 정상화되기 시작하였다 (하기 표 8의 관절염 지수 및 리치에 지수에 대한 데이타를 참조하시오). 3주후 까지의 2차 추적 조사에서 환자의 증상은 임상 측정과 실험실 측정 모두에서 더욱 개선되었다 (하기 표 8의 관절통 데이타를 참조하시오).
| 시험 | 전 | 후 |
| 관절염 지수 | 90 | 0 |
| 리치에 지수 | 16 | 2 |
| 관절통: 휴식시/운동시 | 7/7 | 1/1 |
Claims (15)
- 관절염 치료시 비국소적으로 경구 또는 직장 투여하기 위한 의약의 제조에 있어서 최소 전신 효과를 갖는 글루코코르티코이드 물질의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 의약이 류마티스성 관절염 또는 척추관절증 치료용인 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 의약이 강직성 척추염 치료용인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이 글루코코르티코이드 물질을 0.1 내지 40 ㎎의 1일 투여량을 제공하는 양으로 포함하는 용도.
- 제4항에 있어서, 상기 의약이 1일 1회 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 투여되는 용도.
- 최소 전신 효과를 갖는 글루코코르티코이드 물질 치료 유효량을 관절염 환자에게 비국소적으로 경구 또는 직장 투여하는 것을 포함하는, 관절염 환자의 치료 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 환자가 류마티스성 관절염 또는 척추관절증 환자인 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 환자가 강직성 척추염 환자인 방법.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 물질을 0.1 내지 40 ㎎의 1일 투여량을 제공하는 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 물질을 1일 1회 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 투여하는 방법.
- 최소 전신 효과를 갖는 글루코코르티코이드 물질을 제약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 포함하는, 비국소용인 관절염 치료용 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 류마티스성 관절염 또는 척추관절증 치료용인 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 강직성 척추염 치료용인 조성물.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 물질을 0.1 내지 40 ㎎의 1일 투여량을 제공하는 양으로 포함하는 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 의약을 1일 1회 투여량 또는 2 내지 4회 분할 투여량으로 투여하는 조성물.
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