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KR20000068772A - 헤테로에티닐렌 라디칼을 통해서 연결된 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물 및 이를 함유하는 제약학적 및 화장용 조성물 - Google Patents

헤테로에티닐렌 라디칼을 통해서 연결된 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물 및 이를 함유하는 제약학적 및 화장용 조성물 Download PDF

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KR20000068772A
KR20000068772A KR1019997003283A KR19997003283A KR20000068772A KR 20000068772 A KR20000068772 A KR 20000068772A KR 1019997003283 A KR1019997003283 A KR 1019997003283A KR 19997003283 A KR19997003283 A KR 19997003283A KR 20000068772 A KR20000068772 A KR 20000068772A
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KR
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tetrahydro
tetramethyl
naphthylselanylethynyl
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methyl
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베르나르돈진-미셸
디아즈필립
Original Assignee
갈데르마 리서치 & 디벨로프먼트
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Abstract

헤테로에티닐렌 라디칼을 통해서 연결된 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물 및 이를 함유하는 제약학적 및 화장용 조성물
화합물의 구조식
여기에서 Ar은 다음 (a)에서 (c)의 구조식을 가지는 것으로부터 선택되는 라디칼을 나타낸다:
Z는 산소, 황, 또는 N-R6
R1은 바람직하게는 할로겐족원소, 메틸, 카르복실기,
R2및 R3는 바람직하게는 수소, 알킬, 시클로알킬 또는
R2및 R3는 함께 선택되어 5- 또는 6원환의 고리,
R4및 R5는 바람직하게는 수소 또는 할로겐족 원소,
R6는 바람직하게는 수소 또는 알킬,
X는 라디칼 -Y-C≡C-을 나타내며,
Y는 O, S(O)n, Se(O)n'을 나타내며,
n은 0, 1, 2
및 구조식 I을 가지는 화합물의 염.
이 화합물은 바람직하게는 피부의 각질화, 노화와 관련된 피부질환을 치료하는 것을 목적으로 한다.

Description

헤테로에티닐렌 라디칼을 통해서 연결된 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물 및 이를 함유하는 제약학적 및 화장용 조성물{Bi-aromatic compounds linked via a heteroethynylene radical, and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them}
본 발명을 통해 만들어지는 화합물들이 세포의 분화와 증식에 작용하는 것을 언급하고 있으며 더 자세히는 각화성질환(keratinization disorder)과 관련된 피부질환의 국소나 전신적인 치료에서, 염증 및/또는 면역알레르기성분과 관련된 피부질환 및 양성이든지 악성이든지 피부 또는 상표피의 증식에 이용된다. 이러한 화합물들은 결합조직의 퇴화에 관련된 질환의 치료, 광유도성이나 나이가 듦에 따라 발현되는 피부의 노화 및 상처가 잘 아물지 않는 질환 등의 치료에 사용될 수 있다. 또한 그 화합물들은 안과질환 더 나아가 각막질환에 적용할 수 있다는 것을 알게 되었다. 본 발명에 의해 생성된 화합물들은 신체 및 모발위생에 쓰이는 화장품의 조성물로 사용될 수 있다.
2가의 프로필렌기를 통해 이어진 두 개의 방향족 고리를 가지는 화합물이 약제나 화장품의 활성물로 쓰인 것에 관한 내용은 이미 EP-661,258에 언급이 되어 있다. EP-661,258에 언급된 화합물은 아래와 같은 일반구조를 가진다.
위 식에서 Ar은 2가의 방향족 라디칼이 임의로 R5로 치환이 되거나 헤테로원자가 질소인 경우 이 치환기는 임의로 R6와 치환되는 헤테로방향족 라디칼로 치환이 된다.
R1은 -H, -CH3, -CH2OR6, -OR6, -COR7, 또는 -S(O)tR9로서 대표되고 이 때 t의 수는 0, 1 또는 2가 된다.
R2와 R3은 동시에 -H, 탄소수 1 ~ 20개의 알킬기, -OR6또는 -SR6로 대표되거나 두 기가 환을 형성하여 5원환 또는 6원환의 고리를 만드는데 이 고리는 임의로 메틸기가 치환 및/또는 산소나 황 원자로 차단된다.
R4와 R5는 -H, 할로겐원소 저급알킬기 또는 -OR6으로서 대표된다.
R6는 H, 저급알킬기 또는 -OR9으로 대표된다.
R7은 H, 저급알킬기,또는 -OR8으로 대표된다.
여기에서 R8은 H, 직쇄 또는 가지상의 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 알케닐, 모노- 또는 폴리히드로알킬기로 대표되고 임의적으로 알릴이나 아랄킬 또는 당 또는 아미노산이나 펩티드로 치환된다.
R9은 저급알킬기로 대표된다.
R 과 R'은 H, 저급알킬, 모노- 또는 폴리히드로알킬로 대표되며 임의로 아릴 이나 당 또는 아미노산이나 펩티드로 치환되거나 R과 R'이 함께 선택되어 헤테로 고리를 만든다.
X는 아래와 같은 구조를 가지는 좌우가 임의로 치환되는 2가의 치환기로 대표된다.
여기에서
R10은 H, 저급의 알킬 또는 -OR6로 대표되고,
R11은 -OR6로 대표되고,
R10과 R11이 연결되어 옥소(=O) 라디칼,
및 R1이 카르복실산의 기능을 가질 때 상기 구조식의 상기 화합물의 염 및 이들 상기 화합물의 광학 및 기하 이성체를 형성한다.
본 발명에 의해 생성되는 화합물들은 라디칼 X 또는 2가의 프로필렌 라디칼이 2가의 헤테로에티닐렌 라디칼로 대체되는 점에서 필수적으로 EP-661,258의 것들과 다르다.
그 이유는 아주 우연하면서도 놀랍게 알게 되었는데, 이 구조의 변화는 이 화합물을 의약품이나 화장품의 조성물로서 부작용은 감소시키고 약작용은 증가시키는 것을 가능하게 하였다.
본 발명은 새롭고 유용한 공업적 산물로서 2가의 헤테로에티닐렌 라디칼을 통해 이어진 두 개의 방향족 고리를 가지는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 새로운 화합물이 사람이나 가축에 쓰이는 약제의 조성물과 화장품에 쓰이는 것에 관한 것이다.
본 발명의 과제는 아래와 같은 일반구조식으로 나타낼 수 있는 새로운 화합물이다:
이 구조식에서
Ar은 아래 (a)에서 (c)의 구조식으로부터 선택되는 라디칼로 대표된다:
Z는 산소 또는 황 원자, 또는 N-R6이고,
R1은 할로겐원자, -CH3, -CH2-OR7, -OR7, -COR8또는 폴리에테르기로 대표되며,
R2와 R3는 동일하거나 다를수 있으며, H, 직쇄 또는 가지상의 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 탄소수 3 ~ 12개의 시클로알킬, -OR7또는 -SR7으로 대표되고 R2와 R3중의 하나 이상은 직쇄 또는 가지상의 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 탄소수 3 ~ 12개의 시클로알킬이며,
또는 R2와 R3가 함께 선택되어 5원환 또는 6원환의 고리를 만들 수 있는데, 이 고리는 하나 이상의 메틸기로 선택적으로 치환 및/또는 O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 선택적으로 차단되며,
R4와 R5는 H, 할로겐원소, 직쇄 또는 가지상의 탄소수 1 ~ 20의 알킬, -OR7또는 폴리에테르기로 대표되며,
R6는 H, 직쇄 또는 가지상의 탄소수 1 ~ 10의 알킬 또는 -OCOR9으로 대표되며,
R7은 H, 직쇄 또는 가지상의 탄소수 1 ~ 10의 알킬 또는 -COR9으로 대표되며,
R8는 H, 직쇄 또는 가지상의 탄소수 1 ~ 10의 알킬 또는 -OR10또는으로 대표되며,
R9는 H, 직쇄 또는 가지상의 탄소수 1 ~ 10의 알킬로 R10은 H, 직쇄 또는 가지상의 탄소수 1 ~ 20의 알킬, 모노- 또는 폴리히드록시알킬, 임의로 아릴이나 아랄킬로 치환되는 알릴 또는 당으로 대표되며,
r'과 r"은 동일 또는 다를 수 있으며, H, 직쇄 또는 가지상의 탄소수 1 ~ 10의 알킬 모노- 또는 폴리히드록시알킬 또는 임의로 아릴, 아미노산이나 펩티드잔기로 치환되는 아릴, 또는 질소원자와 함께 환을 형성되는 헤테로고리로 대표되며,
X는 아래와 같은 구조를 가지는 좌우가 임의로 치환되는 2가의 치환기로 대표된다.
이 식에서
Y는 산소나 S(O)n또는 Se(O)n'으로 대표되며,
n=2이고 Ar은 상기 (a) 구조식의 라디칼일때, R1= -CH3이고 R5=H 이며 R2나 R3라디칼 중 하나 이상은 -CH3이외의 것이며,
구조식 (I)의 화합물의 광학이성질체뿐만 아니라 R1이 카르복시산 작용기로 대표될 때 구조식 (I)을 가지는 화합물의 염이라는 조건하에, n과 n'은 0, 1 또는 2이다.
본 발명에 의해 생성된 화합물들이 염을 형성할 때, 이것은 알칼리 금속이나 알칼리토금속 또는 아연이나 유기아민의 염보다 오히려 유용하다.
본 발명에 있어서 "탄소수 1~10의 알킬" 이라 함은 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 터트부틸, 헥실, 2-에틸헥실 그리고 옥틸기 중 하나를 칭한다.
"직쇄 또는 가지상의 탄소수 1~20의 알킬"이라 함은 메틸, 에틸, 프로필, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실, 헥사데실, 그리고 옥타데실기 중 하나를 칭한다.
"탄소수 3~12의 시클로알킬 라디칼"이라 함은 모노- 또는 폴리시클릭 라디칼로 상세히 말하자면 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로헥실 및 1-아다만틸 라디칼 중 하나를 칭한다.
"폴리에테르 라디칼"이라 함은 적어도 2개 이상의 산소 원자에 의해 차단된 2 내지 5개의 탄소 원자를 가지는 라디칼을 칭하고 예를 들면 메톡시메톡시, 메톡시에톡시 및 메톡시에톡시메톡시 라디칼이 있다.
"모노히드록시알킬"이라 함은 2 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 라디칼로 자세히 말하자면 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼을 칭한다.
"폴리히드록시알킬" 이라 함은 3 내지 6개의 탄소원자와 2 내지 5개의 히드록실 그룹을 포함하는 라디칼로서 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 및 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸라디칼 또는 펜타에리스리톨 잔기가 있다.
"아릴"이라 함은 하나 이상의 할로겐원소, 히드록실 또는 질소관능기로 임의로 치환되는 페닐 라디칼을 칭한다.
아랄킬"이라 함은 하나 이상의 할로겐원소, 히드록실 또는 질소관능기로 임의로 치환되는 벤질 또는 페네틸 라디칼을 칭한다.
"당잔기"라 함은 글루코즈, 갈락토즈, 만노즈 또는 글루쿠론산에서 부분적으로 치환된 잔기를 칭한다.
"아미노산 잔기"라 함은 리신, 글리신이나 아스파르트산에서 부분적으로 치환된 잔기를 칭하고
"펩티드잔기"라 함은 아미노산의 조합으로부터 분리된 디펩티드나 트리펩티드잔기를 칭한다.
"헤테로고리"라 함은 4번 탄소의 위치에서 탄소수 1 ~ 6의 저급알킬이나 위에서 정의한 모노- 또는 폴리히드록시알킬로 임의로 치환된 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼을 칭한다.
R1, R4및/또는 R5는 할로겐 원소로 대표되는데 이원소들은 불소, 염소 또는 브롬 원자를 칭한다.
본 발명을 통해서 가장 처음 만들어낸 화합물은 아래와 같은 일반 구조를 가지는 화합물이다.
이 식에서 Ar은 아래의 (a)와 (b)두 가지의 라디칼로 대표된다.
위 식에서 R1, R4, R5그리고 X는 앞서 정의한 식 I의 내용에 준한다. R11, R12, R13및 R14는 동일하거나 다를 수 있으며, H 또는 -CH3로 대표되고,
n은 1이나 2이다.
본 발명을 통해 두 번째로 만들어낸 화합물은 아래와 같은 일반구조를 가지는 화합물로 W는 산소나 황으로 대표된다.
R4, R11, R12, Ar' 및 X는 앞서 정의한 식 I, II의 내용에 준한다.
본 발명을 통해 마지막으로 만들어낸 화합물은 아래와 같은 일반구조를 가지는 화합물이다.
이 식에서 R4, Ar' 및 X는 앞서 정의한 식 I, II, III의 내용에 준하고 R'2및/또는 R'3중 하나 이상은 모노- 또는 폴리시클릭, 탄소수 5 ~ 10 시클로알킬 라디칼로 대표되고 나머지 하나는 이미 정의된 R2나 R3와 같은 의미로 대표된다.
본 발명에 의해 생성되는 구조식 I에서 IV 까지의 화합물은 다음과 같이 명명된다.
-메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐) 벤조에이트,
-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설포닐에티닐) 벤조산,
-메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시에티닐) 벤조에이트,
-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시에티닐)벤조산,
-메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐) 벤조에이트,
-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐)벤조산,
-메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설포닐에티닐) 벤조에이트,
-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설포닐에티닐)벤조산,
-메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설피닐에티닐)벤조에이트,
-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설피닐에티닐)벤조산,
-메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
-메틸 2-히드록시4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐) 벤조에이트,
-2-히드록시4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
-6-(4-메톡시메톡시페닐셀라닐-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌,
-에틸 6-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코티네이트,
-6-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴산,
-N-(4-히드록시페닐)-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤즈아미드,
-메틸 5-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-2-피리딘카르복실레이트,
-2-(4-클로로페닐셀라닐에티닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌,
-메틸 4-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
-4-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
-메틸 2-히드록시-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
-2-히드록시-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
-에틸 6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코티네이트,
-6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴산, -N-(4-히드록시페닐)-6-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴아미드,
-N-부틸-6-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴아미드,
-모르포린-4-일[6-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-3-피리딜]메타논,
-메틸 5-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)피리딘-2-카르복실레이트,
-5-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)피리딘-2-카르복실산,
-[4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)페닐]메탄올,
-메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설파닐)벤조에이트,
-메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설포닐)벤조에이트,
-메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설피닐)벤조에이트,
-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설파닐)벤조산, -4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설포닐)벤조산,
-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설피닐)벤조산, -4-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)페놀,
-에틸 4-(4-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
-에틸 4-(4-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
-4-(4-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
-4-(4-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
-에틸 4-(3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
-에틸 4-(3-메톡시에톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
-4-(3-메톡시에톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
-4-(3-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
-에틸 4-(3-펜틸옥시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
-4-(3-펜틸옥시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
-[4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)페닐]카르바알데하이드,
-메틸 4-(4,4-디메틸치오크로만-8-일셀라닐에티닐)벤조에이트, - 4-(4,4-디메틸치오크로만-8-일셀라닐에티닐)벤조에이트,
-4-(4,4-디메틸치오크로만-8-일셀라닐에티닐)벤조산,
-메틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
-메틸 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-1-일셀라닐에티닐]벤조에이트,
-4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-1-일셀라닐에티닐]벤조산,
-메틸 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐)-1-일셀라닐에티닐]벤조에이트,
-4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐)-1-일셀라닐에티닐]벤조산.
본 발명의 또 다른 과제는 표 A와 B에 도식화 해놓은 반응을 통하여 식 I의 화합물을 합성하는 과정이다.
표 A를 참조하여 보면 X가 2가의 라디칼로 대표되는 식 I의 화합물
즉 식 (Ia)의 화합물은 Y가 산소일 때와 산소가 아닐 때의 두 가지 경로로 합성할 수 있다. X가 산소일 때, 출발물질은 (1)식의 화합물로 반응은 수소화칼륨이나 수소화나트륨의 존재하에서 트리클로로에틸렌으로 쌍을 이룬다. 생성된 디클로로에틸렌 [식(2)]은 부틸리튬과 같은 리튬으로 처리된 염기에서 테트리히드로퓨란과 같은 용매의 존재하에서 반응하여 아세틸렌 화합물인 식(3)과 같은 화합물을 생성한다. 이 아세틸렌 화합물은 팔라듐 촉매하에서 할로겐화 아릴이나 할로겐화 헤테로 아릴등과 쌍을 이루어, Y가 산소인 구조식 (IIa)의 화합물을 생성한다.
Y가 산소가 아닐 때에는 테트라히드로퓨란 용매하에서 부틸리튬과 같은 리튬화 유도체의 촉매로하여 방향족 아세틸렌 또는 헤테로방향족 아세틸렌 화합물 (4)로부터 구조식 (5)의 아세틸화 리튬이 먼저 생성된다. 테트라히드로퓨란 용매하에서, 분리되지 않은 아세틸화 리튬 (5)을 출발물질로 하여 구조식 (6)화합물과의 커플링이 일어나서 Y가 산소가 아닌 구조식 (Ia) 화합물을 생성한다.
Y가 S또는 Se인 구조식 (Ia)를 출발물질로 하고, 메타클로로과벤조산(mCPBA)또는 과요오드산나트륨등을 산화제로 산화시켜서 산화된 유도체를 얻을 수 있다.
표B를 기준으로 하여, X가 이중결합 라디칼인 구조식 (I)의 화합물즉 구조식 (Ic)의 화합물은 Y가 산소인가의 여부에 따라 서로 다른 두 합성경로로부터 수득될 수 있다. Y가 산소일 때, 출발물질은 구조식 (7)을 가지는 방향족 또는 헤테로방향족 화합물이며 이것은 수소화 칼륨, 수소화 나트륨등의 염기의 존재하에 테트라히드로퓨란을 반응용매로 하여 트리클로로에틸렌등과 쌍을 이룰 수 있다. 수득된 디클로로에틸렌 (8)은 부틸리튬과 같은 리튬화 염기존재하에서 테트라히드로퓨란을 반응용매로 하여 옥소아세틸렌 화합물(구조식 9)이 되기 쉽다. 이 아세틸렌화합물은 특히 요오드유도체같은 아릴할라이드 (10)와 쌍을 이루어 팔라듐 촉매하에서 Y가 산소인 구조식 (Ic)인 화합물을 생성한다.
Y가 산소가 아닌 경우에, 출발물질 구조식 (11)을 가지는 방향족아세틸렌 화합물이며 테트라히드로퓨란을 반응용매로 하여 부틸리튬의 존재하에 리튬화 유도체로 전환될 수 있다. 분리되지 않은 리튬화된 아세틸렌 유도체들은 구조식 (13)을 가지는 방향족 또는 헤테로방향족 화합물과 쌍을 이루며, 이 반응은 테트라히드로퓨란같은 용매하에서 실행된다. Y가 산소가 아닌 구조식 (Ic)화합물은 이런 경로를 통해서 수득된다.
Y가 S또는 Se인 구조식 (Ic)화합물을 출발물질로 하고 메타-클로로과벤조산 (mCPBA)또는 과요오드산나트륨등을 산화제로 이용하여 산화된 형태의 유도체를 수득할 수 있다.
본 발명에 따르면 R1라디칼이 카르복시산인 경우, 알킬류의 보호작용기를 사용하여 카르복시산 작용기를 차폐함으로써 이 라디칼을 수득할 수 있다.
이에 해당되는 자유산들은 알콜이나 테트라히드로퓨란등을 반응 용매로 하여, 수산화나트륨이나 수산화리튬같은 염기들의 존재하에 에스테르작용기를 검화함으로써 수득될 수 있다.
R1이 알콜인 경우, 이 화합물은 붕산 등의 수소화물 존재하에 대응되는 산을 환원시킴으로써 수득될 수 있다.
R1이 알데히드인 경우, 이 화합물은 대응되는 산을 산화망간이나 피리디늄 디크로메이트등을 사용하여 산화시킴으로써 수득될 수 있다.
R1이인 경우, 이 화합물은 암모니아수나 적절한 아민등의 반응에 의해 대응되는 산을 산염화물(예를 들면 염화 티오닐)로 전환시킴으로써 수득될 수 있다.
또한 본 발명의 과제는 의약품으로서의 구조식(I)을 가지는 화합물이다.
일반식 (I)의 화합물은 마우스 배아최기형암세포 (F9)의 분화시험 (Skin Pharmacol., 3, pp 256-267, 1990)또는 생체외상의 인간각화세포 분화시험 (Skin Pharmacol., 3, pp 70-85), 1990)을 생물학적 지표로 사용하였을 때 효능약 또는 길항약의 효과를 나타내었다. 이런 활성은 또한 비. 에이. 베르나르 등(B. A. Bernard et al.,)이 제안한 방법인 RAR 재조합 수용체를 이용한 세포투과활성도시험에서도 측정될 수 있다. (Biochemical and Biophysical Research Communication, vol. 186, 977-983, 1992)
본 발명에 의거한 화합물은 바람직하게는 다음 질환분야에 적합하다.
1) 분화와 증식이 되는 각화성 질환(keratinization disorder)에 관련된 피부질환(dermatological complaints)의 치료로서 바람직하게는 일반적인 좌창(acne), 여드fma(comedones), 다중핵성 백반증(polymorphonuclear leukocytes), 구진(rosacea), 결절성좌창(nodulocystic acne), 집족성 좌창(conglobata), 노인성 좌창(senile acne), 또는 태양열, 의료처치후의 2차적인 좌창, 직업적인 좌창의 치료를 목적으로 사용하는 것.
2) 다른 종류의 각화성 질환의 치료로서 바람직하게는 어린선(ichthyosis), 어린선형 상태(ichthyosiform states), 다리에병(Darier disease), 손바닥각화증(palmoplantar keratoderma), 백반증(leucoplasias), 백반증 상태(leucoplasiform states), 피부 또는 점막 (볼)의 태선(mucous (buccal) lichen)등에 사용하는 것.
3) 염증성 또는 면역알레르기성 요소를 지니는 피부질환의 치료로서 바람직하게는 피부를 침범하거나 점막 또는 조갑건선(ungual psoriasis), 건선성 류마티스(psoriatic rheumatism), 아토피성 피부염 (습진)(cutaneous atopy(eczema)), 호흡기 아토피(respiratory atopy), 구내 과아토(gingival hypertropy)피등에 관계없이 모든 형태의 건선의 치료.; 이 화합물은 각화성 질환과 관련없는 다른 질환에도 사용될 수 있다.
4) 악성 또는 바이러스성 등에 관계없이 모든 피부, 표피 증식의 치료에 사용하는 것. 예를 들면 사마귀(common warts), 평사마귀(flat warts), 사마귀성 표피이상증식(verruciform epidermodysplasia)등. 이 화합물은 또한 자외선 등에 의한 구내(oral) 또는 유두상돌기(florid papillomatoses) 등의 치료에 유효하며 특히 호염기세포(baso와 척수세포 상피암(spinocellular epithelioma) 등에 사용될 수 있다.
5) 수포증(bullosis) 및 교원질(collagen diseases)등의 다른 피부질환에 사용되는 것.
6) 각막질환(corneopathies)같은 몇몇 안과질환에 사용
7) 광유도성(light-induced), 자연적 노화(chronological ageing)나 좌창성각질(actinic keratoses), 색소등의 감소, 자연적 또는 화학선에 의한 노화(actinic ageing)등의 여부에 관계없이 피부노화의 복구 또는 지연.
8) 국소 또는 전신성코르티코스테로이드(corticosteroids), 또는 다른 형태의 피부 위축(cutaneous atropy)으로 인한 표피 홍반 (stigmata of epidermal) 및/또는 진피 위축(dermal atropy)의 예방 및 치료
9) 반흔(cicatrization)의 예방 및 치료 또는 복부이완흔(stretch marks)의 예방 및 복구.
10) 과다지방성좌창9hyperseborrhoea of acne), 단순과다지방(simple seborrhoea)같은 지방질과다에 의한 질환의 치료.
11) 암(cancerous) 또는 전암상태(precancerous states)의 치료.
12) 관절염(arthritis)같은 염증성 질환(inflammatory)의 치료.
13) 바이러스성(viral origin) 피부질환의 치료.
14) 탈모증(alopecia)의 예방 및 치료.
15) 면역학적 요인(immunological component)에 의한 피부질환 또는 일반적 질환의 치료.
16) 관상동맥질환(arteriosclerosis) 같은 심혈관계(cardiovascular) 질환의 치료
상기에 열거된 치료영역에서 이 화합물은 아래의 다른 화합물들과 병용시 향상된 효과를 나타낼 수 있다. 예를 들면 레티놀타입의 화합물, 비타민 D 및 그의 유도체, 부신피질호르몬(corticosteroids), 항자유라디칼제(anti-free-radical agents), 알파-히드록시 또는 알파-케토산 및 그 유도체, 선택적으로 이온채널 차단약(ion-channel blockers). 비타민 D 및 그 유도체라 함은 예를 들면 비타민 D2또는 D3유도체로서 바람직하게는 1, 25-디히드록시비타민 D3를 말한다. 항자유라디칼제라 함은 예를 들면, 알파-토코페롤, 수퍼옥시드 디스뮤타아제 (SOD),유비퀴놀, 몇몇 금속착화제를 말한다. 알파-히드록시 또는 알파-케토산 및 그 유도체라 함은 예를 들어, 락트산, 말산, 씨트르산, 글리콘산, 만델산, 타르타르산, 글리세린산, 아스코르빈산 및 그의 염, 아미드, 에스테르를 말한다. 마지막으로 이온채널차단약이라 함은 예를 들면 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피레리디노피리미딘-3-옥시드)와 그 유도체를 말한다.
본 발명의 과제는 또한 상기의 구조식 (I) 과 그의 광학, 기하 이성질체 및 그의 염을 함유하는 제약학적 조성물을 말한다.
제약학적 조성물은 바람직하게는 상기 열거된 질환들을 치료하기 위한 목적으로 만들어지는 것으로서, 투여경로에 적절한 약제학적으로 허용되는 지지체(support), 구조식(I)의 화합물 또는 그의 광학, 기하이성질체 또는 그의 염을 함유하는 것으로 특징지어 진다.
본 발명에 의한 화합물은 경구, 비경구, 경피, 안과용으로 투여될 수 있다.
경구투여 조성물은 정제, 젤라틴 캅셀, 당의정, 시럽제, 현탁제, 액제, 산제, 과립제, 분산제, 미세구, 나노입자, 또는 제어방출형 폴리머 또는 지질운반체등으로 투여될 수 있다. 비경구 경로로는 액제, 현탁제형태로 주사제로서 점적될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 몸무게에 대해서 일일 0.01mg/kg에서 100mg/kg까지 투여될 수 있으며 1~3회로 나누어서 투여 될 수 있다.
경피투여 경로에서, 본 발명에서의 약제학적 조성물은 특히 피부나 점막(mucosae)질환의 치료에 사용될 수 있으며, 연고제, 그림제, 유제, 고약, 산제, 경화파프, 액제, 겔제, 스프레이제, 로오션, 현탁제 등으로 투여 될 수 있다. 또한 이 조성물은 제어방출형 이론에 의해 미세구나 나노입자, 폴리머나 지질운반체, 하이드로겔 등의 방법으로도 투여될 수 있다. 더욱이, 본 경피제제는 적응증에 따라서 무수물이나 수화물의 형태로 투여될 수 있다.
안과경로 투여에서는 점안제 형태로 투여될 수 있다.
경피나 안과 투여경로에 사용되는 조성물의 경우 상기의 구조식 (I)의 화합물또는 그의 광학, 기하이성질체나 또는 그의 염 중의 하나를 함유하고 있으며, 바람직하게 총 중량의 0.001%에서 5%의 중량비의 농도를 가진다.
본 발명에 의한 구조식 (I)의 화합물은 향장학 분야에도 적용될 수 있으며 바람직하게는 신체 및 모발의 위생, 특히 좌창으로 발전되는 피부의 치료, 모발의 재생, 탈모방지, 피부와 모발의 지질화 예방, 태양으로부터의 유해한 효과 차단, 생리학적인 피부건조 치료, 태양광선에 의한 점진적 피부노화의 예방 및 치료 등에 이용될 수 있다.
향장학 분야에서 본 발명의 화합물은 다음 화합물들과 병용시 상승된 효과를 발휘할 수 있다. 예를 들면, 레티놀활성을 가지는 화합물, 비타민 D 및 그 유도체, 부신피질호르몬, 항자유라디칼제, 알파-히드록시 또는 알파-케토산 및 그 유도체, 이온채널 차단약 중의 하나가 선택되어질 수 있다. 각 화합물의 후자 화합물은 상기에서 정의되었다.
본 발명에 의한 화장용 조성물은 향장학적으로 허용되는 지지체와 구조식(I) 및 그의 광학, 기하이성질체 또는 그의 염 중의 최소한 하나를 함유하는 것으로 특징지어지며, 이런 화장용 조성물은 크림제, 유제, 로오션제, 겔제, 미세구, 나노입자, 폴리머 또는 지질운반체, 비누, 샴푸 등의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명에 의한 구조식(I)의 화합물의 화장용 조성물은 총 중량의 0.001%에서 3%의 중량비를 가질 때 가장 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제약학적, 화장용 조성물은 불활성 첨가제(inert additives), 약력학적(pharmacodynamically) 또는 향장학적 활성 첨가제, 또는 이 두 첨가제가 조합된 첨가제를 함유할 수 있으며, 예를 들면 습윤제(wetting agents), 히드로퀴논, 아젤란산, 카페인산, 코지산 등의 탈색제, 윤활제, 글리세롤, PEG-400, 티아모르폴리논 및 유도체, 요소 같은 보습제, S-카르복시메틸시스테인, S-벤질시스테아민 및 그 유도체와 염, 과산화벤젠 같은 항건선(anti-seborrhoea) 및 항 좌창제(anti-acne agents), 에리스로마이신(erythromycin) 및 그의 에스테르, 네오마이신 또는 클린다마이신 및 그의 에스테르, 테트라싸이클린 같은 항생제(antibiotics), 케토코나졸(ketoconazole), 4, 5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈같은 항진균제(antifungal), 미녹시딜 (2, 4-디아미노-6-피페리디노피리미딘-3-옥사이드) 및 유도체, 디아족사이드 (7-클로로-3-메틸-1, 2, 4-벤조티아디아진 1, 1-디옥사이드), 페니토인 (5, 4-디페닐이미다졸린-2, 4-디온)과 같은 발모제, 비스테로이드성 소염진통제(anti-inflammatory agents), 베타카로틴 같은 카로틴류(carotenoids), 안트랄린(anthraline) 같은 항건선제(anti-psoriatic agents), 아이코사-5, 8, 11, 14-테트라이노인산, 아이코사-5, 8, 11-트리이노인산 및 그 유도체 등이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 조성물은 방향제(flavour-enhancing agents), p-히드록시 벤조산의 에스테르등의 보존제(preserving agents), 안정제(sttabillizing agents), 수분조절제(moisture regulators), pH조절제, 삼투압 조정제, 유화제(emulsifying agents), UV-A 및 UV-B차단제, 알파-토코페롤, 부틸레이티드 히드록시 아니솔, 부틸레이티드 히드록시 톨루엔 같은 항 산화제(anti-oxidents)등을 포함할 수 있다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해서, 사용된 활성성분인 구조식(I)의 제법과 다양한 화장용, 제약학적 조성물의 실시예를 보여주고 있으며, 단지 이것에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 메틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐)-벤조에이트
(a) 메틸 4-트리메틸실릴에티닐벤조에이트
21.5g (0.1mol)의 메틸 4-브로모벤조에이트, 300ml의 트리에틸아민과 200mg의 초산팔라듐과 400mg의 트리페닐포스핀의 혼합물을 3구 플라스크에 넣는다. 20g (0.204mol)의 트리메틸실릴아세틸렌을 가하고, 이 혼합물을 단계적으로 1시간 동안 90℃ 까지 온도를 증가시키고 5시간동안 실온에서 방치한다. 반응용매를 식힌 후 염은 여과해서 버리고 여과된 액은 증발시킨다. 잔류물에 200ml의 염산(5%)과 400ml의 에틸에테르를 넣고 방치한다. 에테르층을 분리해 내고 물로 세척 후 황산마그네슘으로 탈수하고 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄을 전개용매로 한 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하고 용매를 증발시킨 후, 23g (100%)의 무색오일형태의 예상 유도체를 수득한다.
(b) 메틸 4-에티닐벤조에이트
상기에서 수득한 38.33g (226mmol)의 수득물을 300ml의 메탄올에 용해하고 3구플라스크에 옮긴다. 다음 125g의 탄산칼륨을 가하고 반응용매를 48시간동안 실온에서 교반한다. 반응용매를 증발시키고 잔류물은 디클로로메탄을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제한다. 용매를 증발시킨 후 헵탄에서 결정화하고 여과후, 32 g (100%)의 미황색고체형태의 예상유도체를 수득한다.
(c)에틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8,-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐) 벤조에이트
2.5M 부틸리튬의 헥산액 (20 mmol, 8.1 ml)을 메틸-4-에티닐벤조에이트 (3 g, 18.7 mmol)의 테트라히드로퓨란액 (300 ml)에 -78℃에서 가한다. 이 온도는 45분간 유지되며 그 후 -40℃로 온도를 상승한다. 이후 -40℃하에서 5,6,7,8,-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프탈렌 다이설파이드 (J. Med. Chem. 1995, 38, 3171)의 테트라히드로퓨란액 (60 ml)을 가한다.
그 후 반응액을 0℃에서 1시간 동안 섞어준 후 에틸 에테르와 포화염산암모늄액의 혼합액에 가한다. 유기층을 정제수로 2번 세척후 무수황산 마그네슘하에서 건조하고 40℃, 진공상태의 회전 증발기에서 농축한다. 헵탄/메틸렌 클로라이드 (60/40)혼합액을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제하고 증발건고후 1.9g의 흰색 고체(27%)가 수득된다.
1H (CDCl3) : 1.28(6H,s), 1.30(6H,s), 1.69(4H,s), 3.92(3H,s), 7.25 내지 7.31(2H Ar,m), 7.42(1H Ar,d,J=2Hz), 7.50(1H,Ar,d,J=7.5Hz), 8.00(1H,Ar,d,J=7.5 Hz).
13c (CDCl3) : 32.25 (CH3), 34.60 (C), 35.02 (C), 35.36 (CH2), 52.68 (OCH3). 81.26 (C), 96.96 (C), 124.82 (CH Ar), 125.56 (CH Ar), 128.29 (C Ar), 128.37 (CH, Ar), 128.85 (C Ar), 129.88 (C Ar), 130.04 (2 CH Ar), 131.29 (2 CH Ar), 144.66 (C, Ar), 146.88 (C Ar), 166.95 (COO).
실시예2 : 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설포닐에티닐) 벤조인산
메틸 4-95,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐) 벤조에이트 (590 mg, 1. 6mmol)와 수산화 리튬 (383 mg, 9.3 mmol)의 테트라히드로퓨란액을 24시간 동안 환류시킨다.
이 반응 혼합액을 에틸렌옥사이드/정제수 혼액에 가하고 진한 염산액으로 pH1로 산성화한 후 에틸 에테르로 추출한다. 정치에 의한 상 분리 후 유기층을 정제수로 2번 세척후 무수황산마그네슘하에서 건조하고 40℃, 진공상태의 회전감압농축기에서 농축한다. 수득된 고체는 헵탄에서 결정화되며 440 mg (77%)의 흰색 고체가 수득된다. 융점 : 193.5℃.
NMR δ ppm :
1H (CDCl3) : 1.28(6H,s), 1.30(6H,s), 1.69(4H,s), 7.29 내지 7.32(2H Ar, m), 7.42(1H Ar,d,J=2Hz), 7.53(1H Ar,d,J=8, 5Hz), 8.08(1H Ar,d,J=8.5Hz).
13c (CDCl3) : 31.44 (CH3), 33.80 (C), 34.22 (C), 34.54 (CH2), 81.30 (C), 100.01 (C), 124.06 (CH Ar), 124.81 (CH Ar), 127.59 (CH Ar), 127.94 (C Ar), 128.46 (C Ar), 129.87 (2 CH Ar), 130.49 (2 CH Ar), 143.93 (C Ar), 146.12 (C Ar), 171.06 (COO).
실시예 3 : 메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8,-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐) 벤조에이트
메타과벤조인산(meta-perbenzoic acid) (700mg)의 클로로포름액을 0℃에서 실시예1의 수득물의 클로로포름액 (6ml)에 적가한다. 1시간 동안 혼화 후 혼액을 진공 상태의 회전감압농축기에서 농축한다. 헵탄/메틸렌클로리드 (30/70)액으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한 후 280mg (52%)의 흰색 고체가 수득된다.
1H (CDCl3) : 1.32(6H,s), 1.34(6H,s), 1.73(4H,s), 3.93(3H,s), 7.51(2H Ar ,d,J=8.3Hz), 7.60(2H Ar,d,J=8.5Hz), 7.78(1H Ar,dd,J1=8.5Hz, J2=2Hz), 7.98 내지 8.05(3H Ar,m).
13c (CDCl3) : 31.63 (CH3), 31.73 (CH3), 34.58 (CH2), 34.64 (CH2), 34.85 (C), 34.98 (C), 52.52 (CH3), 87.77 (C), 90.99 (C), 122.61 (C Ar), 124.35 (CH Ar), 125.99 (CH Ar), 128.04 (CH Ar), 129.68 (CH Ar), 132.44 (C Ar), 132.69 (CH Ar), 138.37 (C Ar), 152.50 (C Ar), 165.83 (COO).
실시예 4: 메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8,-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐) 벤조에이트
(a) 5,6,7,8,-테트라히드로-5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프탈렌 디셀레니드
1.7M 테트라부틸리튬의 펜탄액 (37.4 mmol, 22 ml)을 2-브로모-5,6,7,8--테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-나프탈렌 (4.22 g, 15.8 mmol)의 테트라히드로퓨란액(100 ml)에 -78℃에서 10분간 가한다. 혼액을 0℃에서 30분간 혼화한다. 셀레늄(1.33 g, 16.8 mmol)을 두 번에 나누어 가한다.
혼액을 0℃에서 15분간 혼화하고 상온에서 30분간 혼화한다. 1N 염산액 40 ml를 가하고 에틸 에테르로 처리한다. 유기층을 정제수로 2번 세척 후 무수황산마그네슘하에서 건조하고 40℃, 진공상태의 회전 감압농축기에서 농축한다. 10 ml의 에탄올과 50 mg의 수산화나트륨을 수득된 유상에 가한다. 혼액을 몇 분간 격렬히 혼화 후 40℃, 진공상태의 회전 감압농축기에서 농축한다. 수득된 고체는 헵탄을 사용하여 실리카겔로 여과하고 에탄올/에테르 혼액으로 결정화한다. 여과 후 2.9 g (69%)의 오렌지색 고체가 수득된다.
1H NMR (CDCl3) : 1.21(6H,s), 1.25(6H,s), 1.65(4H,s), 7.20(1H Ar,d,J=8. 25Hz), 7.38(1H Ar,dd,J=1.9Hz, J=8.25Hz), 7.51(1H Ar,d,J=1.9Hz).
(b) 메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8,-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐) 벤조에이트
브롬 (0.15 ml, 2.9 mmol)을 5,6,7,8,-테트라히드로5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프탈렌 디셀레니드 (1.5 g, 2.8 mmol)의 테트라히드로퓨란액 (3 ml)에 가한다. 혼액을 상온에서 2시간동안 혼화하고 용매를 제거한다. 요오드화 구리 (2.15 g, 11.3 mmol)와 실시예1(b)에서의 메틸 4-에티닐 벤조에이트(810 mg, 5 mmol) 그리고 디메틸포름아미드 (15 ml)를 가한다. 반응액을 상온에서 3시간 동안 혼화하고 에틸 에테르와 암모니아수를 처리한다. 유기층을 정제수로 2번 세척후 무수황산마그네슘하에서 건조하고 40℃, 진공상태의 회전 감압농축기에서 농축한다. 잔류물은 헵탄에서 재결정화되며 여과 후 1.8 g (75%)의 흰색 고체가 수득된다. 융점 : 90-91℃
1H NMR (CDCl3) : 1.28(6H,s), 1.30(6H,s), 1.69(4H,s), 3.92(3H,s), 7.29 (1H Ar,d,J=8.3Hz), 7.36(1H Ar,dd,J=1.9Hz, J=8.3Hz), 7.48 내지 7.53(3H Ar,m), 7.98(2H Ar,d,J=8.5Hz).
실시예 5 : 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐) 벤조인산
수산화리튬(440mg)을 실시예4의 메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐) 벤조에이트(740 mg, 1.74 mmol)의 테트라히드로퓨란(15 ml)과 정제수/메탄올 (1/1)액에 가한다. 반응액을 8시간동안 환류시킨다. 이 반응 혼합액을 에틸 에테르/정제수 혼액에 가하고 진한 염산으로 pH1로 산성화한 후 에틸 에테르로 추출한다. 침전에 의한 상 분리 후 유기층을 정제수로 2번 세척후 무수황산마그네슘하에서 건조하고 40℃, 진공상태의 회전감압농축기에서 농축한다. 잔류물은 헵탄에서 재결정화되며 여과후 615 mg(86%)의 흰색 고체가 수득된다. 융점 : 182℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.28(6H,s), 1.30(6H,s), 1.69(4H,s), 7.29(1H Ar,d,J=8.3 Hz), 7.36(1H Ar,dd,J=1.9Hz, J=8.3Hz), 7.52 내지 7.55(3H Ar,m), 8.07(2H Ar,d,J =8.5Hz).
실시예 6 : 메틸 2-히드록시-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐) 벤조에이트
(a)메틸 4-트리메틸실라닐에틸-2-히드록시벤조에이트
실시예1(a)와 유사한 방법으로, 메틸 4-이오도-2-히드록시벤조에이트 4.00 g으로 오렌지색 유상 3.07 g (86%)이 수득된다.
1H NMR (CDCl3) : 0.06(s,9H), 3.75(s,3H), 6.76(dd,1H,J=8.2 / 1.5Hz), 6.87(d,1H,J=1.4Hz), 7.56(d,1H,J=8.2Hz), 10.53(s,1H).
(b)메틸 4-에티닐-2-히드록시벤조에이트
3.07 g의 메틸 4-트리메틸실라닐-에티닐-2-히드록시벤조에이트(12.4 mmol)와 50 ml의 테트라히드로퓨란을 500 ml용량의 3구 플라스크(three-necked flask)에서 혼화한 후 13.7 ml의 테트라부틸암모늄 플루오리드(1M/THF)를 적가한다. 반응액을 상온에서 1시간 동안 혼화후 정제수에 가하고 에틸 에테르로 추출한다. 침전에 의한 상 분리 후 유기층을 황산마그네슘 하에서 건조하고 농축한다. 2.48 g(100%)의 베이지색 가루가 수득된다. 융점:62℃.
1H NMR (CDCl3) : 3.21(s,1H), 3.96(s,3H), 6.98(dd,1H,J=8.2 / 1.5Hz), 7.10(d,1H,J=1.3Hz), 7.78(d,1H,J=8.2Hz), 10.76(s,1H).
(c) 메틸 2-히드록시-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐) 벤조에이트
실시예 4(b)과 유사한 방법으로, 2 ml의 테트라히드로퓨란 하에서 1.5 g (2.8 mmol)의 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프탈렌 디셀레니드, 브로민(0.15 ml, 2.9 mmol), 요오드화 구리(2.15 g, 11.3 mmol)를 반응시킨 후 메틸 4-에티닐-2-히드록시벤조에이트 (890 mg ; 5 mmol)의 DMF(10 ml)액을 가한다. 디클로로메탄/헵탄 (10/90)으로 실리카 칼럼에서 정제하면 노란색 고체인 에스테르 유도체 2.15g(97%) 이 수득된다. 융점:70℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.28(d,12H) ; 1.69(s,4H) ; 3.95(s,3H) ; 6.94(dd,1H) ; 7.04(d,1H) ; 7.26 내지 7.37(m,2H) ; 7.51(d,1H) ; 7.77(d,1H) ; 10.77(s,1H).
13C NMR (CDCl3) : 31.8 ; 4*CH3/ 34.2 ; Cq/ 34.6 ; Cq/ 34.9 ; 2*CH2/ 52.4 ; CH3/ 75.1 ; Cq/ 101.6 ; Cq/ 111.9 ; Cq/ 119.7 ; CH/ 121.9 ; CH/ 124.5 ; Cq/ 127.0 ; CH/127.8 ; CH/ 128.1 ; CH/ 129.9 ; CH/ 130.4 ; Cq/ 144.7 ; C/ 146.7 ; Cq/ 161.2 ; Cq/ 170.1 ; Cq.
실시예 7 : 2-히드록시-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐) 벤조인산
실시예 6 (c)에서 수득된 2-히드록시-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐) 벤조에이트 (1.2 g ; 2.72 mmol)와 수산화나트륨 (1.5 g ; 37.5 mmol)을 테트라히드로퓨란 하에서 24시간동안 환류한다. 이 반응액을 에틸 아세테이트/정제수 혼액에 가하고 진한 염산으로 pH1로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 침전에 의한 상 분리후 유기층을 정제수로 2번 세척후 무수황산마그네슘하에서 건조하고 40℃, 진공상태의 회전 증발기에서 농축한다. 1g (86%)의 노란색 고체가 수득된다. 융점 : 170℃.
1H NMR (DMSO) : 1.28(m,12H) ; 1.68(s,4H) ; 6.95(d,1H) ; 7.03(s,1H) ; 7.25 내지 7.37(m,2H) ; 7.51(s,1H) ; 7.83(d,1H).
13C NMR (DMSO) : 31.8 ; 4*CH3/ 34.2 ; Cq/ 34.6 ; Cq/ 34.9 ; 2*CH2/ 76.0 ; Cq/ 101.5 ; Cq/ 119.7 ; CH/ 122.1 ; CH/ 124.4 ; Cq/ 127.1 ; Cq/ 127.9 ; CH/ 128.2 ; CH/ 130.9 ; CH/ 131.4 ; Cq/ 144.7 ; Cq/ 146.7 ; Cq/ 161.6 ; Cq/ 174.2 ; Cq.
실시예 8 : 6-(4-메톡시메톡시페닐에티닐-세라닐)-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3 ,4-테트라히드로나프탈렌
(a) 1-이오도-4-메톡시메톡시벤젠
75% 수소화나트륨 (872 mg ; 27.25 mmol)의 디메틸포름아미드 (20 ml)현탁액에 5 g (22.7 mmol)의 4-이오도페놀을 가한다. 혼합물을 상온에서 30분간 혼화하고 2.59 ml(34.1 mmol)의 메톡시메틸클로리드를 가한다. 이 반응액을 2시간 동안 혼화하고 에틸 아세테이트/정제수 혼액에 가한다. 침전에 의한 상 분리 후 유기층을 정제수로 2번 세척후 무수황산마그네슘하에서 건조하고 40℃, 진공상태의 회전 증발기에서 농축한다. 5.74 g (96%)의 무색 유상이 수득된다.
1H NMR (CDCl3) : 3.45(s,3H) ; 5.13(s,2H) ; 6.80(d,2H) ; 7.55(d,2H).
13C NMR (CDCl3) : 56.0 ; CH3/ 84.3 ; Cq/ 94.3 ; CH2/ 118.4 ; 2*CH/ 138.2 ; 2*CH/ 157.0 ; Cq.
(b) 1-트리메틸실릴에티닐-4-메톡시메톡시벤젠
5.74 g (21.7 mmol)의 1-이오도-4-메톡시메톡시벤젠, 100 ml의 트리에틸아민 그리고 1.53 g (2.18 mmol)의 디클로로비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐과 831 mg (4.37 mmol)의 요오드화 구리 혼합물을 3구 플라스크에 취한다. 그 후 6.14 ml (43.5 mmol)의 트리메틸실릴아세틸렌을 가하고 상온에서 48시간 동안 혼화하여 준다. 이 반응액을 정제수/에틸 아세테이트 혼액에 가하고 유기층을 정제수로 2번 세척한다. 침전에 의한 상 분리 후 무수황산마그네슘으로 세척하고 농축한다.
(c) 1-에티닐-4-메톡시메톡시벤젠
실시예 1(b)와 유사한 방법으로, 실시예 8 (b)에서의 생성물과 50 ml의 메탄올, 탄산칼륨을 상온에서 반응시킨다. 디클로로메탄/헵탄 (20/80)으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피에서 정제하면 840mg(24%)의 노란색 유상이 수득된다.
1H NMR (CDCl3) : 3.00(s,1H) ; 3.46(s,3H) ; 5.17(s,2H) ; 6.97(d,2H) ; 7.42(d, 2H).
13C NMR (CDCl3) : 56.1 ; CH3/ 76.1 ; Cq/ 83.5 ; CH/ 94.2 ; CH2/ 115.4 ; Cq/ 116.1 ; CH/ 133.6 ; CH/ 157.6 ; Cq.
(d) 6-(4-메톡시메톡시페닐에티닐세라닐-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
실시예 4 (b)와 유사한 방법으로, 2ml의 테트라히드로퓨란 하에서 1.3 g (2.44 mmol)의 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프탈렌 디셀레니드, 브롬 (0.13 ml, 2.5 mmol), 요오드화 구리(1.86 g, 9.8 mmol)를 반응시킨 후 1-에티닐-4-메톡시메톡시벤젠 (713 mg ; 4.4 mmol)의 DMF(10 ml)액을 가한다. 디클로로메탄/헵탄(20/80)으로 실리카겔 컬럼크로마토그래피에서 정제하면 노란색 유상의 유도체 1.7 g (90%) 이 수득된다.
1H NMR (CDCl3) : 1.27(m,12H) ; 1.67(s,4H) ; 3.47(s,3H) ; 5.18(s,2H) ; 6.98(dd,2H) ; 7.01 내지 7.51(m,5H).
13C NMR (CDCl3) : 31.8 ; 4*CH3/ 34.1 ; Cq/ 34.5 ; Cq 34.9 ; 2*CH2/ 56.1 ; CH3/ 68.3 ; Cq/ 77.5 ; Cq/ 102.0 ; Cq/ 116.1 ; 2*Ch/ 116.7 ; Cq/ 125.3 ; Cq/ 133.3 ; 2*CH/ 144.2 ; Cq/ 146.5 ; Cq/ 157.4 ; Cq.
실시예 9 : 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐) 니코틴산.
(a) 에틸 6-트리메틸시릴에티닐-3-피리딘-카르복시레이트
실시예1(a)와 유사한 방법으로, 메틸 6-이오도-3-피리딘카르복시레이트 4.00 g (14.4 mmol)으로 베이지색 가루 3.29 g (92%)이 수득된다. 융점:55℃
1H NMR (CDCl3) δ 0.10(s,9H), 1.22(t,2H,J=7.1Hz), 4.23(q,3H,J=7.1Hz), 7.33(d,1H,J=8.2Hz), 8.6(dd,1H,J=8.1 / 2.1Hz), 8.97(d,1H,J=2.1Hz).
(b)에틸 6-에티닐니코티네이트
실시예 6 (b)와 유사한 방법으로, 3.29g(13.3mmol)의 에틸 6-트리메틸시릴에티닐니코티네이트로 1.00g(43%)의 베이지색 박편(flake)이 수득된다. 융점:35℃
1H NMR (CDCl3) δ 1.42(t,3H,J=7.1Hz), 3.33(s,1H), 4.42(q,2H,J=7.2Hz), 7.56(d,1H,J=8.1Hz), 8.28(dd,1H,J=8.1 / 2.1Hz), 9.18(d,1H,J=2.0Hz).
(c) 에틸 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐)니코티네이트.
실시예 4(b)와 유사한 방법으로 제조한다. 브롬(0.18 ml, 3.49 mmol)과 5,6, 7,8,-테트라히드로5,5,8,8,-테트라메틸-2-나프탈렌 디셀레니드 (1.84 g, 3.4 mmol)의 테트라히드로퓨란액 (3 ml)을 반응시킨다. 요오드화 구리 (2.64 g, 13.9 mmol )와 에틸 6-에티닐 니코티네이트(1 g, 5.7 mmol)의 디메틸포름아미드 (10 ml)액을 가한다. 1.95 g (78%)의 갈색 유상 유도체 수득된다.
1H NMR (CDCl3) : 1.28 내지 1.30(m,12H) ; 1.40(t,3H) ; 1.69(s,4H) ; 4.41 (q,2H) ; 7.12 내지 7.59(m,4H) ; 8.24(dd,1H) ; 9.16(d,1H).
(d) 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸세라닐에티닐) 니코틴산.
실시예 7과 유사한 방법으로, 600 mg (1.36 mmol)의 에틸 6-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐) 니코티네이트를 30 ml의 테트라히드로퓨란용매하에 1g의 수산화 나트륨과 반응시킨 후, 헵탄으로부터 결정화하여, 200mg (36%)의 황색고체형태의 예상 화합물을 수득한다. 융점=128℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.27 내지 1.30(m,12H) ; 1.68(s,4H) ; 7.26 내지 7.52 (m,5H) ; 8.32(d,1H) ; 9.26(s,1H).
13C NMR (CDCl3) : 31.8 ; 4*CH3/ 34.2 ; Cq/ 34.6 ; Cq/ 34.8 ; CH2/ 34.9 ; CH2/ 78.6 ; Cq/ 101.4 ; Cq/ 123.6 ; Cq/ 123.8 ; Cq/ 125.8 ; CH/ 127.8 ; CH/ 128.4 ; CH/ 128.5 ; 137.9 ; CH/ 145.1 ; Cq/ 146.8 ; Cq/ 147.0 ; Cq/ 151.5 ; CH/ 169.0 ; Cq.
실시예 10 : N-(4-히드록시페닐)-4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐) 벤자미드
실시예 5에 수득한 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산 250mg(0.63mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 169 mg (1.25 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC) 240 mg (1.25 mmol), 4-아미노페놀 82mg (0.75mmol)을 테트라히드로퓨란 20ml에 용해 후 실온에서 15시간동안 교반한다. 물과 초산에틸을 가한다. 진탕 및 상이 분리될 때까지 방치 후 수층을 초산에틸로 추출한다. 계속해서 유기층을 모으고 물로 다시 세척한 후, 황산마그네슘으로 탈수하고 회전감압농축기로 감압하에 40℃에서 농축한다. 수득물을 실리카로 충진된 컬럼 및 초산에틸/헵탄의 20/80혼합액을 이용하여 컬럼크로마토그래피를 수행한다. 200mg (65%)의 백색고체를 수득한다. 융점=202℃.
1H NMR (DMSO) : 1.23(s,6H) ; 1.25(s,6H) ; 1.64(s,4H) ; 6.72 내지 6.76 (d,2H) ; 7.39(c,1H) ; 7.51 내지 7.55(d,2H) ; 7.59 내지 7.61 (d,2H) ; 7.64 내지 7.67(d,2H) ; 7.95 내지 7.98(d,2H) ; 9.28(s,1H) ; 10.10(s,1H).
실시예 11 : 메틸 5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-2-피리딘카르복실레이트
(a) 메틸 5-트리메틸실릴에티닐-2-피리딘카르복실레이트
실시예 1(a)와 유사한 방법으로 7 g (26.6 mmol)의 메틸-5-이오도-2-피리딘카르복실레이트를 출발물질로 하여 4.25g (68%)의 오랜지색분말 형태의 예상된 수득물을 얻었다. 융점=45℃.
1H NMR (CDCl3) δ 0.28(s,9H), 4.01(s,3H), 7.87(dd,1H,J=8.1 / 2.0Hz), 8.08(d,1H,J=8.1Hz), 8.77(d,1H,J=1.3Hz).
(b) 메틸 5-에티닐2-피리딘카르복실레이트
실시예 6 (b)와 유사한 방법으로 2.25 g (9.6 mmol)의 메틸 5-트리메틸실릴에티닐-2-피리딘카르복실레이트를 출발물질로 하여 380 mg (24%)의 황색 분말 형태의 예상된 수득물을 얻었다. 융점=40~45℃.
1H NMR (CDCl3) δ 3.40(s,1H), 4.02(s,3H), 7.93(dd,1H,J=8.1 / 2.0Hz), 8.12(d,1H,J=8.1Hz), 8.83(d,1H,J=1.9Hz).
(c) 메틸 5-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-2-피리딘카르복실레이트
실시예 4(b)와 유사한 방법으로 2 ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 918 mg (1.73 mmol)의 5,6,7,8-테트라히드로-5,5,8,8-테트라메틸-나프탈렌-2-디셀레나이드를 브롬 (0.092 ml, 1.78 mmol)과 반응 후, 10 ml의 디메틸포름아미드에 용해된 요오드화 구리(1.62 g ; 8.5 mmol)와 메틸 5-에티닐-2-피리딘카르복실레이트 (500 mg ; 3.1 mmol)을 가한다. 헵탄으로부터 결정화 후, 420 mg (32%)의 예상된 유도체를 황색 고체형태로 수득한다. 융점=75℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.28 내지 1.29(d,12H) ; 1.69(s,4H) ; 4.02(s,3H) ; 7.27 내지 7.37(m,2H) ; 7.54(d,1H) ; 7.84(dd,1H) ; 8.11(d,1H) ; 8.77(s,1H).
13C NMR (CDCl3) : 31.7 ; 4*CH3/ 34.2 ; Cq/ 34.6 ; Cq/ 34.8 ; 2*CH2/ 53.0 ; CH3/ 79.2 ; Cq/ 98.3 ; Cq/ 123.9 ; 2*Cq/ 124.5 ; CH/ 127.4 ; CH/ 128.2 ; CH/ 128.3 ; CH/ 138.7 ; CH/ 145.1 ; CH/ 145.8 ; Cq/ 146.9 ; Cq/ 151.6 ; CH/ 165.2 ; Cq.
실시예 12 : 2-(4-클로로페닐셀라닐에티닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로 나프탈렌
실시예 4(b)와 유사한 방법으로 5ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 2g (5.25mmol)의 비스(4-클로로페닐)디셀레나이드를 브롬 (0.266ml, 5.15mmol)과 반응후, 20ml의 디메틸포름아미드에 용해한 요오드화 구리 (4.11g, 21.6mmol)와 6-에티닐-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로 나프탈렌 (2.18g ; 10mmol) (유럽특허제출번호 EP 0,661, 258 A1에서 기술됨)을 가한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 헵탄을 용매로 하여 수행하여 정제후, 1.85g (45%)의 무색오일형태의 예상 유도체화물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) : 1.28(s,12H) ; 1.68(s,4H) ; 7.26 내지 7.30(m,4H) ; 7.46 내지 7.52(m,3H).
실시예 13 : 메틸 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트
(a) 5,6,7,8-테트라히드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈렌 디셀레나이드
실시예 4(a)와 유사한 방법으로 4.4g(15.8mmol)의 2-브로모-(5,6,7,8-테트라히드로-3,5,5,8,8-펜타메틸나프탈렌)을 22ml의 3차-부틸리튬과 셀레늄(1.33g ; 16. 8mmol)과 100ml의 테트라히드로퓨란을 용매로 하여 반응 후, 3.26g (74%)의 예상된 셀렌화 유도체를 황색고체형태로 수득한다. 융점=126℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.14(6H,s), 1.23(6H,s), 1.61(4H,s), 2.35(3H,s), 7.05 (1H Ar,s), 7.55(1H Ar,s).
(b) 메틸 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트
실시예 4(b)와 유사한 방법으로 5 ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 1.5g (2.75mmol)의 5,6,7,8-테트라히드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈렌 디셀레나이드를 브롬 (0.15ml, 2.9mmol)과 반응후, 20 ml의 디메틸포름아미드에 용해한 요오드화 구리 (2.1g, 11.05mmol)와 메틸-4-에티닐 벤조에이트 (790mg ; 4.94mmol)을 가한다. 헵탄으로부터 결정화후, 1.57g (70%)의 예상 유도체화화합물을 백색고체형태로 수득한다. 융점=104℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.27 내지 1.29(m,12H) ; 1.68(s,4H) ; 2.36(s,3H) ; 3.91 (s,3H) ; 7.12(s,1H) ; 7.50(d,2H) ; 7.73(s,1H) ; 8.00(d,2H).
13C NMR (CDCl3) : 21.4 ; CH3/ 32.3 ; 2*CH3/ 32.4 ; 2*CH3/ 34.5 ; Cq/ 34.8 ; Cq/ 35.5 ; 2*CH2/ 52.7 ; CH3/ 75.0 ; Cq/ 102.2 ; Cq/ 125.9 ; Cq/ 128.5 ; Cq/ 129.1 ; 2*CH/ 129.8 ; Cq/ 130.1 ; 2*CH/ 131.5 ; 2*CH/ 134.9 ; Cq/ 144.7 ; Cq/ 145.3 ; Cq/ 167.0 ; Cq.
실시예 14 : 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산
실시예 7과 유사한 방법으로 20ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 1.35g (3.07 mmol)의 메틸 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트와 3g의 수산화나트륨을 반응한다. 헵탄으로부터 결정화 후 1.05g (80%)의 예상화합물을 백색고체형태로 수득한다. 융점=240℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.27 내지 1.30(m,12H) ; 1.68(s,4H) ; 2.35(s,3H) ; 7.13 (s,1H) ; 7.50(d,2H) ; 7.71(s,1H) ; 8.00(d,2H).
13C NMR (CDCl3) : 20.5 ; CH3/ 31.5 ; 4*CH3/ 33.6 ; Cq/ 33.9 ; Cq/ 34.6 ; 2*CH2/ 73.6 ; Cq/ 101.6 ; Cq/ 125.0 ; Cq/ 127.1 ; Cq/ 127.9 ; CH/ 128.3 ; CH/ 129.4 ; 2*CH/ 130.5 ; 2*CH/ 133.8 ; Cq/ 143.9 ; 2*Cq/ 144.5 ; Cq/ 167.5 ; Cq.
실시예 15 : 메틸-2-히드록시-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트
실시예 4(b)와 유사한 방법으로 5 ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 1g (1.78 mmol)의 5,6,7,8-테트라히드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈렌 디셀레나이드를 브롬 (0.092ml, 1.78mmol)과 반응후, 10ml의 디메틸포름아미드에 용해한 요오드화 구리 (1.36g, 7.15mmol)와 실시예 6(b)에서 수득한 메틸 4-에티닐-2-히드록시벤조에이트 (566mg ; 3.2mmol)을 가한다. 헵탄으로부터 결정화 후, 715mg (49%)의 예상 유도체를 갈색고체형태로 수득한다. 융점=102℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.20(s,6H) ; 1.23(s,6H) ; 1.60(s,4H) ; 2.28(s,3H) ; 3.87(s,3H) ; 6.87(dd,1H) ; 6.97(d,1H) ; 7.04(s,1H) ; 7.64(s,1H); 7.71(d,1H) ; 10.70(s,1H).
13C NMR (CDCl3) : 20.7 ; CH3/ 31.7 ; 4*CH3/ 33.8 ; Cq/ 34.1 ; Cq/ 34.8 ; 2*CH2/ 74.9 ; Cq/ 101.4 ; Cq/ 111.7 ; Cq/ 119.4 ; Cq/ 121.6 ; CH/ 125.1 ; Cq/ 128.4 ; 2*CH/ 129.7 ; CH/ 130.3 ; Cq/ 134.2 ; Cq/ 144.1 ; Cq/ 144.7; Cq/ 161.1 ; Cq/ 169.9 ; Cq.
실시예 16 : 2-히드록시-4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산
실시예 7과 유사한 방법으로 500mg (1.1mmol)의 메틸 2-히드록시-4-(3,5,5, 8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트를 20ml의 테트라히드퓨란용매하에서 500mg의 수산화나트륨과 반응한다. 464mg (99%)의 예상화합물을 갈색고체형태로 수득한다. 융점=248℃.
1H NMR (CDCl3+DMSO) : 0.89(s,6H) ; 0.92(s,6H) ; 1.30(s,4H) ; 1.96(s,3H) ; 6.55(dd,1H) ; 6.60(s,1H) ; 7.31(s,1H) ; 7.43(d,1H) ; 10.96(sb,1H).
13C NMR (CDCl3+DMSO) : 20.6 ; CH3/ 31.6 ; 4*CH3/ 34.0 ; Cq/ 34.6 ; Cq/ 34.7 ; 2*CH2/ 74.1 ; Cq/ 101.6 ; Cq/ 112.5 ; Cq/ 118.9 ; CH/ 121.3 ; CH/ 125.0 ; Cq/ 128.0 ; CH/ 128.3 ; CH/ 129.6 ; Cq/ 130.4 ; CH/ 133.9 ; Cq/ 144.0 ; Cq/ 144.0 ; Cq/ 144.5 ; Cq/ 161.4 ; Cq/ 171.9 ; Cq.
실시예 17 : 에틸 6-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에틸)-니코티네이트
실시예 4(b)와 유사한 방법으로 5 ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 1g (1.78 mmol)의 5,6,7,8-테트라히드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈렌 디셀레나이드를 브롬(0.092ml, 1.78mmol)과 반응후, 10ml의 디메틸포름아미드에 용해한 요오드화 구리 (1.36g, 7.15mmol)와 에틸 6-에티닐니코티네이트(463mg ; 2.64mmol)을 가한다. 1.06g (88%)의 예상 유도체화화합물을 갈색고체형태로 수득한다. 융점=95℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.20(s,6H) ; 1.24(s,6H) ; 1.34(t,3H) ; 1.61(s,3H) ; 4.33(q,2H) ; 7.07(s,1H) ; 7.38(d,1H) ; 7.67(s,1H) ; 8.17(dd,1H) ; 9.08(d,1H).
13C NMR (CDCl3) : 13.9 ; CH3/ 20.9 ; CH3/ 31.5 ; 4*CH/ 33.7 ; Cq/ 34.0 ; Cq/ 34.6 ; 2*CH2/ 61.2 ; CH2/ 77.2 ; Cq/ 101.2 ; Cq/ 124.2 ; Cq/ 124.3 ; Cq/ 125.2 ; Cq/ 128.4 ; CH/ 129.4 ; CH/ 134.8 ; Cq/ 136.8 ; Cq/ 144.0 ; Cq/ 145.1 ; Cq/ 146.3 ; Cq/ 150.8 ; Cq/ 164.5 ; Cq.
실시예 18 : 6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-니코틴산
실시예 7과 유사한방법으로 800mg (1.73mmol)의 에틸 6-(3,5,5,8,8-펜타메틸 -5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코티네이트를 20ml의 테트라히드로퓨란을 용매로 하여 800mg의 수산화나트륨과 반응한다. 이 화합물을 실리카겔컬럼크로마토그래피를 초산에틸을 전개용매로 하여 정제후 135mg (19%)의 예상화합물을 황색고체의 형태로 수득한다. 융점=185℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.27(s,6H) ; 1.31(s,6H) ; 1.68(s,4H) ; 2.40(s,3H) ; 7.15(s,1H) ; 7.26(s,1H) ; 7.49(d,1H) ; 7.74(s,1H) ; 8.32(d,1H) ; 9.25(s,1H).
13C NMR (CDCl3) : 21.7 ; CH3/ 32.2 ; 4*CH/ 34.5 ; Cq/ 34.7 ; Cq/ 35.3 ; 2*CH2/ 78.9 ; Cq/ 101.7 ; Cq/ 124.0 ; Cq/ 124.9 ; Cq/ 126.1 ; CH/ 129.1 ; CH/ 130.2 ; CH/ 135.6 ; Cq/ 1382 ; CH/ 144.8 ; Cq/ 145.9 ; Cq/ 147.6 ; Cq/ 152.0 ; CH/ 169.5 ; Cq.
실시예 19 : N-(4-히드록시페닐)-6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴아미드
실시예 10과 유사한 방법으로 300mg (0.72mmol)의 6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐) 니코틴산을 20ml의 테트라히드로퓨란을 반응용매로 하여 194mg (1.45mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 300mg (1.45mmol ) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 95mg (0.87mmol)의 4-아미노페놀을 반응시켰다. 초산에틸/헵탄의 20/80혼합액을 전개용매로한 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용하여 정제후 20mg(6%)의 황색고체를 수득한다. 융점=172℃.
1H NMR (DMSO) : 1.17 내지 1.19(m,12H) ; 1.56(s,4H) ; 2.27(s,3H) ; 6.68 (d,2H) ; 7.21(s,1H) ; 7.46(d,2H) ; 7.58(d,1H) ; 7.64(s,1H) ; 8.22(dd,1H) ; 8.99(s,1H)9.30(s,1H) ; 10.2(s,1H).
13C NMR (DMSO) : 31.6 ; 4*CH3/ 33.5 ; CH2/ 33.8 ; CH2/ 34.0 ; Cq/ 34.5, Cq/ 47.6 ; CH3/ 74.9 ; Cq/ 102.0 ; Cq/ 115.2 ; 2*CH/ 122.3 ; 2*CH/ 124.4 ; Cq/ 125.9 ; CH/ 128.7 ; CH/ 128.9 ; CH/ 130.4 ; Cq/ 134.8 ; Cq/ 136.1 ; CH/ 144.0 ; Cq/ 144.1 ; Cq/ 145.1 ; Cq/ 149.3 ; Cq/ 154.1 ; Cq/ 156.8 ; Cq.
실시예 20 : N-부틸-6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴아미드
실시예 10과 유사한 방법으로 300mg (0.72mmol)의 6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴산을 20ml의 테트라히드로퓨란을 반응용매로하여 194mg (1.45mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 300mg (1.45mmol)의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 63.5mg (0.87mmol)의 부틸아민을 반응시켰다. 초산에틸/헵탄의 20/80혼합액을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 정제하였고, 60mg (17%)의 황색고체 화합물을 수득한다. 융점=172℃.
1H NMR (CDCl3) : 0.97(t,3H) ; 1.27 내지 1.37(m,12H) ; 1.37 내지 1.46 (m,4H) ; 1.68(s,4H) ; 2.39(s,3H) ; 3.47(q,2H) ; 6.13(m,1H) ; 7.14(s,1H) ; 7.46(d,1H) ; 7.74(s,1H) ; 8.07(dd,1H) ; 8.87(s,1H).
13C NMR (CDCl3) : 31.8 ; CH3/ 20.2 ; CH2/ 21.2 ; CH3/ 31.7 ; 4*CH3/ 34.0 ; Cq/ 34.3, Cq/ 35.0 ; 2*CH2/ 40.0 ; CH2/ 76.2 ; Cq/ 101.2 ; Cq/ 124.7 ; Cq/ 126.0 ; CH/ 128.7 ; CH/ 129.7 ; CH/ ; CH/ 35.1 ; Cq/ 135.3 ; CH/ 144.3 ; Cq/ 145.4 ; Cq/ 145.5 ; Cq/ ; Cq.
실시예 21 : 모르폴린-4-일-[6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-3-피리딜]메타돈
실시예 10과 유사한 방법으로, 300mg (0.72mmol)의 6-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴산을 20ml의 테트라히드로퓨란을 반응용매로 하여 194mg (1.45mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸, 300mg (1.45mmol )의 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 75.7mg (0.87mmol)의 모르폴린을 반응시켰다. 초산에틸/헵탄의 20/80혼합액을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 정제후, 60mg (17%)의 무색오일 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) : 1.27 내지 1.32(m,12H) ; 1.68(s,4H) ; 2.39(s,3H) ; 3.81 (sbr,8H) ; 7.13(s,1H) ; 7.45(d,1H) ; 7.71 내지 7.75(m,2H) ; 8.61(d,1H).
13C NMR (CDCl3) : 21.2 ; CH3/ 31.8 ; 4*CH3/ 34.1 ; Cq/ 34.3, Cq/ 35.0 ; 2*CH2/ 66.8 ; 4*CH2/ 75.5 ; Cq/ 101.1 ; Cq/ 124.7 ; Cq/ 126.0 ; CH/ 128.7 ; CH/ 129.4 ; Cq/ 129.7 ; CH/ 135.1 ; Cq/ 135.5 ; CH/ 144.3 ; Cq/ 144.5 ; Cq/ 145.4 ; Cq/ 148.3 ; CH/ 167.4 ; Cq.
실시예 22 : 메틸 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-2-피리딘카르복실레이트
실시예 4(b)와 유사한 방법으로 5ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 945mg (1.68mmol)의 5,6,7,8-테트라히드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈렌 디셀레나이드를 브롬 (0.092ml, 1.78mmol)과 반응후, 10ml의 디메틸포름아미드에 용해한 요오드화 구리 (1.32g : 6.95mmol)와 메틸 5-에티닐-2-피리딘카르복실레이트 (500mg ; 3.1mmol)을 가한다. 헵탄으로부터 결정화 후, 1g (73%)의 예상 유도체화화합물을 황색 고체형태로 수득한다. 융점=52℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.27 내지 1.29(m,12H) ; 1.68(s,4H) ; 2.37(s,3H) ; 4.02(s,3H) ; 7.14(s,1H) ; 7.71(s,1H) ; 7.85(dd,1H) ; 8.02(s,1H) ; 8.11(d,1H).
13C NMR (CDCl3) : 20.7 ; CH3/ 31.5 ; 2*CH3/ 31.6 ; 2*CH3/ 33.7 ; Cq/ 34.0 ; Cq/ 34.6 ; 2*CH2/ 52.7 ; CH3/ 78.9 ; Cq/ 98.1 ; Cq/ 123.7 ; Cq/ 124.2 ; CH/ 124.5 ; Cq/ 128.4 ; CH/ 128.5 ; CH/ 134.3 ; Cq/ 138.3 ; CH/ 144.0 ; Cq/ 144.9 ; Cq/ 145.5 ; Cq/ 151.2 ; CH/ 162.2 ; Cq.
실시예 23 : 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-2-피리딘카르복시산
실시예 7과 유사한 방법으로, 800mg (1.73mmol)의 메틸 5-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-2-피리딘카르복실레이트를 20ml의 테트라히드퓨란용매하에서 2g의 수산화나트륨과 반응한 후 헵탄으로부터 결정화하여, 580mg (65%)의 예상화합물을 백색 고체형태로 수득한다. 융점=164℃.
1H NMR (CDCl3) : 1.28(s,6H) ; 1.30(s,6H) ; 1.69(s,4H) ; 2.39(s,3H) ; 7.16(s,1H) ; 7.69(s,1H) ; 7.93(d,1H) ; 8.17(dbr,1H) ; 8.66(sbr,1H).
13C NMR (CDCl3) : 21.2 ; CH3/ 31.8 ; 2*CH3/ 3.9 ; 2*CH3/ 34.1 ; Cq/ 34.3 ; Cq/ 34.9 ; 2*CH2/ 124.6 ; Cq/ 128.8 ; CH/ 129.3 ; CH/ 134.9 ; Cq/ 139.8 ; CH/ 144.4 ; 2*Cq/ 145.5 ; 2*Cq.
실시예 24 : [4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-페닐]메탄올
톨루엔 (4ml, 4mmol)에 용해한 1mol농도의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드용액을 실시예 4에서 수득한 메틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-벤조에이트 (750mg, 1.8mmol)을 톨루엔 20ml에 용해한 액에 0℃에서 적가한다. 이 용액을 0℃에서 4시간동안 교반한 다음 타르타르산칼륨나트륨 용액으로 처리하고, 여과후 에틸에테르와 물의 혼합액을 넣었다. 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 다음 회전감압농축기로 감압하에 40℃에서 농축한다. 418mg (60%)의 무색오일형태의 화합물을 수득한다.
1H NMR (CDCl3) : 1.26(s,6H) ; 1.28(s,6H) ; 1.76(s,4H) ; 4.67(s,2H), 7.24 내지 7.37(m,4H), 7.46(d,2H,J=8.2Hz), 7.52(d,1H,J=1.9Hz).
실시예 25 : 메틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설파닐)-벤조에이트
실시예 1(c)와 유사한 방법으로 5ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 234mg (1.1mmol)의 6-에티닐-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌을 2.5mol농도의 부틸리튬 (0.4ml, 1mmol), 2,2'-디티오비스(메틸벤조에이트) (267mg ; 0.8 mmol)과 반응시켰다. 디클로로메탄/헵탄의 30/70혼합액을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색고체의 예상유도체를 수득한다.
1H NMR (CDCl3) : 1.28(6H,s), 1.29(6H,s), 1.69(4H,s), 3.91(3H,s), 7.30( 2H Ar,s), 7.49 내지 7.54(3H Ar,m), 8.0(2H Ar,d,J=6.9Hz).
실시예 26 : 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)페놀
(a) 4-트리메틸실릴에티닐페닐아세테이트
실시예 1(a)와 유사한 방법으로 4.63g (17.7mmol)의 4-이오도페닐아세테이트로부터 3.72g (90%)의 예상화합물을 황색고체 형태로 수득한다. (mp=45℃)
1H NMR/CDCl3: 0.05(s,9H) ; 2.10(s,3H) ; 6.84(dt,2H) ; 7.28(dt,2H).
13C NMR/CDCl3: 0.00 ; 2*CH3/ 21.2 ; CH3/ 94.4 ; Cq/ 104.3 ; Cq/ 120.9 ; Cq/ 121.2 ; 2*CH/ 133.2 ; 2*CH/ 150.7 ; Cq/ 169.1 ; Cq.
(b) 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)페닐아세테이트
실시예 4(a)와 유사한 방법으로 테트라히드로퓨란에 용해한 1.39g (2.4mmol)의 5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌 디셀레나이드를 브롬( 0.22ml, 4.3mmol)과 반응후, 디메틸포름아미드에 용해한 요오드화 구리 (1.82g : 9.6mmol)와 4-트리메틸실릴에티닐페닐 아세테이트 에스테르 (1.0g ; 4.3mmol)을 80℃에서 15시간동안 가한다. 디클로로메탄/헵탄의 20/80 혼합액을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 정제 후, 220mg (16%)의 예상 유도체를 황색 오일형태로 수득한다.
1H NMR/CDCl3: 1.19(d,12H) ; 1.59(s,4H) ; 2.22(s,3H) ; 2.26(s,3H) ; 6.97 내지 7.02(m,3H) ; 7.39 내지 7.42(dd,2H) ; 7.65(s,1H).
13C NMR/CDCl3: 19.2 ; CH3/ 19.5 ; CH3/ 30.3 ; 4*CH3/ 32.4 ; Cq/ 32.7 ; Cq/ 33.4 ; CH2/ 33.5 ; CH2/ 68.7 ; Cq/ 99.9 ; Cq/ 119.5 ; Cq/ 120.1 ; 2*CH/ 124.2 ; Cq/ 126.7 ; CH/ 126.9 ; CH/ 131.0 ; 2*CH/ 133.0 ; Cq/ 142.5 ; Cq/ 143.5 ; Cq/ 138.0 ; Cq/ 167.5 ; Cq.
(c) 4-(3,5,5,8,8-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)페놀
메탄올 (20ml)에 용해한 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)페닐아세테이트 (500mg, 1.1mmol)와 탄산칼륨 (160mg, 1.1mmol)을 실온에서 24시간 교반 후 에틸에테르와 물로 추출한다. 유기층을 물로 2회 세척하고 무수 황산마그네슘을 탈수한 후, 40℃에서 회전감압농축기로 감압 농축한다. 수득한 화합물을 초산에틸/헵탄의 20/80 혼합액을 전개용매로 한 실리카겔컬럼 크로마토그래피를 수행하여 300mg (66%)의 투명한 오일형태의 화합물을 수득한다.
1H NMR/CDCl3: 1.25 내지 11.27(m,12H) ; 1.66(s,4H) ; 2.35(s,3H) ; 6.77 (d,2H) ; 7.09(s,1H) ; 7.38(dd,2H) ; 7.73(s,1H).
13C NMR/CDCl3: 20.3 ; CH3/ 31.4 ; 4*CH3/ 33.6 ; 2*Cq/ 34.6 ; 2*CH2/ 67.2 ; Cq/ 103.7 ; Cq/ 115.3 ; Cq/ 115.6 ; 2*CH/ 127.7 ; Cq/ 128.5 ; 2*CH/ 133.0 ; 2*CH/ 133.6 ; Cq/ 143.6 ; Cq/ 143.9 ; Cq/ 156.0 ; Cq.
실시예 27 : 에틸 4-(4-히드록시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트
실시예 4(b)와 유사한 방법으로 테트라히드로퓨란에 용해한 1.0g (1.5mmol)의 4-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌 디셀레나이드를 브롬(0.092ml, 1.78mmol)과 반응 후, 디메틸포름아미드에 용해한 요오드화 구리와 에틸 4-트리메틸실릴에티닐벤조에이트 (6440mg ; 2.8mmol)을 80℃에서 15시간동안 가한다. 디클로로메탄/헵탄의 20/80 혼합액을 전개용매로 한 컬럼크로마토그래피를 수행하여 220mg (15=6%)의 예상 화합물을 황색오일의 형태로 수득한다.
1H NMR/CDCl3: 1.29(s,6H) ; 1.37 내지 1.43(m,9H) ; 1.65(q,4H) ; 4.39(q, 2H) ; 5.72(s,1H) ; 7.26(s,1H) ; 7.43(s,1H) ; 7.55(d,2H) ; 8.03(d,2H).
실시예 28 : 에틸 4-(4-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐) 벤조에이트
실시예 4(b)와 유사한 방법으로, 테트라히드로퓨란에 용해한 1g (1.5mmol)의 4-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌 디셀레나이드를 브롬(0.092ml, 1.78mmol)과 반응시킨 후, 디메틸포름아미드에 용해한 요오드화 구리와 에틸 4-트리메틸실릴에티닐벤조에이트 (644mg ; 2.8 mmol)을 80℃하에서 15시간동안 가한다. 디클로로메탄/헵탄의 20/80 혼합액을 전개용매로 한 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 정제후, 420mg (31%)의 예상 유도체를 황색 오일형태로 수득한다.
1H NMR/CDCl3: 1.17(q,6H) ; 1.31(m,9H) ; 1.49 내지 1.57(m,4H) ; 3.38(s, 3H) ; 4.25(q,2H) ; 5.10(s,2H) ; 7.08(d,1H) ; 7.14(d,1H) ; 7.41(d,2H) ; 7.88( d,2H).
실시예 29 : 4-(4-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산
실시예 7과 유사한 방법으로 30ml의 테트라히드로퓨란을 용매로하여 300mg의 에틸 4-(4-메톡시메톡시-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트 에스테르와 500mg의 수산화 나트륨을 반응시킨후 헵탄에서 결정화 하여 백색고체의 예상 화합물을 수득한다.
1H NMR/CDCl3: 1.28(s,6H) ; 1.39(s,6H) ; 1.66(m,2H) ; 3.51(s,3H) ; 5.23 (s,2H) ; 7.19(d,1H,J=1.8Hz) ; 7.25(d,1H,J=1.8Hz) ; 7.56(d,2H,J=8.5Hz) ; 8.06 (d,2H,J=8.5Hz).
실시예 30: [4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-페닐]카르보알테히드
디클로로메탄 (10ml)용매하에서 실시예 24에서 수득한 [4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-페닐]메탄올 (280mg, 0.7mmol)과 피리디늄 디크로메이트 (526mg, 1.4mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 교반한다. 실리카로 여과후 40℃에서 회전감압농축기를 이용하여 농축한 후 173mg (63%)의 예상화합물을 황색오일의 형태로 수득한다.
1H NMR/CDCl3: 1.28(s,6H) ; 1.30(s,6H) ; 1.70(s,4H) ; 4.67(s,2H) ; 7.23 (1H Ar,d,J=8.3Hz), 7.29(1H Ar,dd,J=1.9Hz, J=8.3Hz), 7.52 내지 7.59(3H Ar,m), 7.84(1H Ar,d,J=6.7Hz) ; 9.99(.H,s).
실시예 31 : 메틸 4-(4,4-디메틸치오크로만-8-일셀라닐에티닐벤조에이트
(a) 2-브로모-1-(3-메틸부트-2-에닐치오)벤젠
19.30g (102.0mmol)의 2-브로모치오페놀, 160ml의 디메틸포름아미드, 15.50g (112.0mmol)의 탄산칼륨을 3구플라스크에 넣었다. 13ml (112.0mmol)의 1-브로모-3-메틸-2-부텐을 여기에 적가하고 이 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 반응물에 물을 붓고 초산에틸로 추출한 후 유기층이 분리되도록 정치하고 물로 세척히 황산마그네슘으로 탈수후 증발시켰다. 26.00g (99%)의 예상화합물을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
1H NMR/CDCl3d 1.65(s,3H), 1.73(s,3H), 3.56(d,2H,J=7.7Hz), 5.32(td,1H, J=7.7 / 1.4Hz), 6.96 내지 7.06(m,1H), 7.22 내지 7.26(m,2H), 7.52(d,1H,J= 7.7Hz).
(b) 4,4-디메틸-8-브로모치오크로만
20g (102.0mmol)의 2-브로모-1-(3-메틸부트-2-에닐치오) 벤젠, 180ml의 톨루엔, 23.20g (122.0mmol)의 파라-톨루엔설폰산을 3구 플라스크에 넣고 4시간동안 환류시킨후 증발시켰다. 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 넣고 초산에틸로 추출한다. 추출액을 정치하여 유기층을 분리하고 무수 황산마그네슘으로 탈수하고 증발시켰다. 수득된 잔사를 헵탄을 전개용매로 하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 20.00g (76%)의 예상화합물을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
1H NMR (CDCl3) d 1.33(s,6H), 1.94(t,2H,J=6.0Hz), 3.04(t,2H,J=6.1Hz), 6.89(t,1H,J=7.9Hz), 7.34(d,2H,J=7.9Hz).
(c) 4,4-디메틸-80치오크로만 디셀레나이드
요오드 결정 한 개, 마그네슘 (208mg, 8.56mmol), 에틸에테르에 용해한 4,4-디메틸-8-브로모치오크로만 (2g, 7.78mmol) 수적을 유기마그네슘시액반응이 시작될때까지 가열한다. 잔여용액은 추가로 적가한다. 반응용매는 2시간동안 가열한 다음 실온에서 셀레늄 (615mg, 7.78mmol)을 가한다. 30분가 계속 교반 후 1노르말농도의 염산용액을 가한다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 처리한다. 유기층은 물로 2회 세척하고 무수황산 마그네슘으로 탈수후 회전감압농축기로 40℃에서 감압농축한다. 수득한 오일형태의 화합물에 에탄올과 수산화나트륨을 가한다. 이 혼합물을 수 분동안 격렬히 교반하고 회전감압농축기로 40℃에서 감압농축한다. 수득된 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄20/헵탄80)를 이용하여 정제하고 300mg (15%)의 백색 고체를 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : 1.33(6H,s), 1.96(2H,m), 3.09(2H,m), 6.93(1H Ar,t,J= 7.8Hz), 7.26(1H Ar,dd,J=7.8Hz, J=1.3Hz), 7.47(1H Ar,dd,J=7.8Hz, J=1.3Hz).
(d) 메틸 4-(4,4-디메틸치오크로만-8-일셀라닐에티닐)벤조에이트
실시예 4(b)와 유사한 방법으로 2ml의 테트라히드로퓨란에 용해한 300mg (1.9mmol)의 4,4-디메틸-8-치오크롬 디셀레나이드를 브롬(0.117ml, 2.2mmol)과 반응시킨 후, 20ml의 디메틸포름아미드에 용해한 요오드화 구리 (780mg)와 메틸 4-에티닐벤조에이트 (562mg ; 3.5mmol)을 가한다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄20/헵탄80)를 수행하여 정제후, 황색고체의 예상유도체를 수득한다.
1H NMR (CDCl3) : 1.35(6H,s), 1.97(2H,m), 3.10(2H,m), 3.93(3H,s), 7.07 (1H Ar,t,J=7.8Hz), 7.31(1H Ar,dd,J=7.8Hz, J=1.3Hz), 7.55(2H Ar,d,J=8.5Hz), 7.59(1H Ar,dd,J=7.8Hz, J=1.3Hz), 8.00(2H Ar,d,J=8.5Hz).
실시예 32 : 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설파닐)벤조산
실시예 2와 유사한 방법으로 테트라히드로퓨란에 용해한 메틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설파닐)벤조에이트의 반응에 의해, 헵탄으로부터 결정화한 후, 예상 유도체를 백색고체형태로 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : 1.28(6H,s), 1.29(6H,s), 1.70(4H,s), 7.30(2H Ar,s), 7.43 내지 7.50(3H Ar,t), 7.99(2H Ar,d,J=7.5Hz).
[조성물 실시예]
실시예 1 :
본 발명에 근거한 많은 제약학적, 화장용 조성물을 보여주었다.
A. 경구투여경로
(a) 0.2g 정제
-실시예 1의 화합물 10.001g
-전분 0.114g
-인산이칼슘 0.020g
-실리카(silica) 0.020g
-유당(lactose) 0.030g
-탈크(talc) 0.010g
-스테아린산마그네슘 0.005g
이 실시예에서, 실시예 1의 화합물은 동량의 실시예 4, 6, 11, 13, 15의 화합물 중 하나로 대체될 수 있다.
(b) 5ml 경구 현탁 액제
-실시예 3의 화합물 20.001g
-글리세롤 0.500g
-70%솔비톨 0.500g
-사카린산나트륨 0.010g
-방향제, 적량
-정제수 적량 5ml
(c) 0.8g 정제
-실시예 2의 화합물 0.500g
-젤라틴화전분 0.100g
-미세결정셀룰로오스 0.115g
-유당 0.075g
-스테아린산마그네슘 0.010g
이 실시예에서, 실시예 2의 화합물은 동량의 실시예 6, 11, 14, 28의 화합물 중 하나로 대체될 수 있다.
(d) 10ml 경구 현탁 액제
-실시예 3의 화합물 0.200g
-글리세롤 1.000g
-70%솔비톨 1.000g
-사카린산나트륨 0.010g
-메틸파라벤 0.080g
-방향제,적량
-정제수적량 10ml
B. 경피투여경로
(a) 연고제
-실시예 2의 화합물 20.020g
-이소프로필미리스테이트 81.700g
-유동액상석유젤리 9.100g
-실리카 (드구싸(Degussa)사의 상품명 "Aerosil 200") 9.180g
(b) 연고제
-실시예 1의 화합물 0.300g
-백색 석유젤리 100g
(c) 비이온성 유중수형 크림
-실시예 1의 화합물 0.100g
-유화 라놀린, 알콜, 왁스, 오일의 혼합물
(BDF사의 상품명"anhydrous eucerin") 39.900g
-메틸파라벤 0.075g
-프로필파라벤 0.075g
-멸균 탈광수 적량 100g
이 실시예에서, 실시예 1의 화합물은 동량의 실시예 4, 16, 22, 27, 32의 화합물 중 하나로 대체될 수 있다.
(d) 로오숀제
-실시예 3의 화합물 0.100g
-폴리프로필렌글리콜(PEG-400) 69.900g
-95%에탄올 30.000g
(e) 소수성 연고제
-실시예 1의 화합물 0.300g
-이소프로필미리스테이트 36.400g
-실리콘유 (뢴-풀렌(Rhone-Pouenc)사의 상품명 "Rhodorsil 47V300)
36.400g
-비왁스 13.600g
-실리콘유 (골드슈미트(Goldschmidt)사의 상품명 "Abil 300.000cst")
100g
(f) 비이온성 수중유형 크림제
-실시예 2의 화합물 1.000g
-세틸알콜 4.000g
-글리세릴모노스테아레이트 2.500g
-폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트 502.500g
-카라이트(Karite) 버터 9.200g
-프로필렌글리콜 12.000g
-메틸파라벤 0.075g
-프로필파라벤 0.075g
-멸균 탈광수 100g
이 실시예에서, 실시예 2의 화합물은 동량의 실시예 5, 9, 12, 19, 32의 화합물 중 하나로 대체될 수 있다.
[활성 시험]
Skin Pharmacol (3, pp. 256~267, 1990)에 기술된 방법에 따라서 RAR-효능분자를 확인하기 위한 마우스의 배아최기형암세포 분화시험의 결과.
다음 표에 나열된 화합물을 시험 화합물로서 처리후, 마우스의 배아최기형암 F9세포는 내피세포로 분화되었다. 이 분화는 배양배지로의 플라스미노겐(plasmino gen) 활성화 인자의 분비를 의미한다.
화합물의 활성은 AC50으로 나타내었으며, AC50은 플라스미노겐 활성화 인자를 분비하는 최대효능의 절반을 나타내기 위한 화합물의 농도이다.
실험예 F9 AC50(nM)
화합물 1 20
화합물 2 1
화합물 4 4
화합물 5 21
화합물 16 33
화합물 18 34
이 결과에서 실험예 1, 2, 4, 5, 16, 18화합물이 RAR효능약임을 알 수 있다.

Claims (26)

  1. 다음 분자식(Ⅰ)으로 특징지어지며 헤테로에티닐렌 결합으로 연결된 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
    특히 Ar은 분자식 (a)에서 (c)중 선택되어지는 라디칼
    Z는 할로겐족원소, -CH3, -CH2-OR7, -OR7, -COR8, 또는 폴리에스테르 라디칼,
    R2, R3는 동일하거나 다를 수 있으며 H, 직쇄 또는 가지형 C1-C20의 알킬, C3-C12의 시클로알킬, -OR7또는 -SR7이며, R2또는 R3 중 하나 이상은 직쇄 또는 가지형 C1-C20알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고 또는
    R2, R3함꼐 선택되어 5- 또는 6환의 고리를 형성하거나, 또는 선택적으로 하나 이상의 메틸기로 치환되거나 또는 선택적으로 산소나 황원자 중에 선택된 헤테로원자에 의해 선택적으로 차단되며
    R4와 R5는 수소, 할로겐족 원소, 직쇄 또는 가지형 C1-C20의 알킬, -OR7또는 폴리에테르 라디칼로 대표되며,
    R6은 수소, 직쇄 또는 가지형 C1-C20의 알킬, 또는 -OCOR9로 대표되며,
    R7은 수소, 직쇄 또는 가지형 C1-C20의 알킬, 또는 -COR9로 대표되며,
    R8은 수소, 직쇄 또는 가지형 C1-C20의 알킬, -OR10또는로 대표되며,
    R9는 직쇄 또는 가지형 C1-C20의 알킬로 대표되며,
    R10은 수소, 직쇄 또는 가지형 C1-C20의 알킬, 모노 또는 폴리히드록시 알킬, 알릴, 선택적으로 치환된 아릴 또는 아랄킬 또는 당의 잔기로 대표되며,
    r'과 r''은 동일하거나 다를 수 있으며 수소, C1-C10알킬, 모노 또는 폴리히드록시알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 아미노산이나 펩티드 잔기, 또는 헤테로 환을 형성하는 질소와 함께 있는 것으로 대표되며,
    X는 이중결합된 라디칼로서 좌우 또는 역을 형성하며 다음 구조식을 가진 것으로 대표되며
    여기에서
    Y는 산소, S(O)n, 또는 Se(O)n,
    n=2이고 Ar은 상기 (a) 구조식의 라디칼일때, R1= -CH3이고 R5=H 이며 R2나 R3라디칼 중 하나 이상은 -CH3이외의 것이며,
    구조식 (I)의 화합물의 광학이성질체뿐만 아니라 R1이 카르복시산 작용기로 대표될 때 구조식 (I)을 가지는 화합물의 염이라는 조건하에, n과 n'은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서, 알칼리 금속, 알칼리토금속, 또는 아연이나 유기아민의 염의 형태인 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, C1-C20알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 3차부틸, 헥실, 2-에틸헥실, 옥틸 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  4. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, C1-C20의 직쇄 또는 가지형 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실, 헥사데실, 옥타데실 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  5. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, C3-C12시클로알킬 라디칼이 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-메틸시클로헥실, 1-아다만틸 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  6. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에테르 라디칼이 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 메톡시에톡시메톡시 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  7. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 모노히드록시알킬 라디칼이 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  8. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 폴리히드록시알킬 라디칼이 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸, 2, 3, 4, 5-테트라히드록시펜틸 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  9. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 아릴 라디칼이 하나의 할로겐족 원자, 히드록실 또는 니트로기 중의 하나로 선택적으로 치환된 페닐라디칼인 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  10. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 아랄킬 라디칼이 할로겐족 원소, 히드록실, 니트로기 중의 하나로 선택적으로 치환된 벤질 및 페닐 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  11. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 당 잔기가 글루코스, 갈락토오스, 만노오스, 글루쿠론산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  12. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 아미노산 잔기가 리신, 글라이신, 아스파르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  13. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 헤테로고리 라디칼이 4번위치에 C1-C6알킬 또는 모노-, 폴리히드록시알킬로 선택적으로 치환된 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페라지노 라디칼로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  14. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐족 원소가 불소, 염소, 브롬으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 두 개의 방향족고리를 가지는 화합물.
  15. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 일반식에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    여기에서 Ar'는 라디칼구조식으로 나타낸다:
    R1, R4, R5및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    R11, R12, R13 A및 R14는 동일하거나 다를수 있으며, H 또는 -CH3로 대표되고, n=1 또는 2이다.
  16. 제 1항 내지 제 14항 중 어는 한 항에 있어서, 다음의 일반식에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    여기에서 W는 O 또는 S로 대표되며,
    R4, R11, R12, Ar' 및 X는 제 15 항에 정의된 바와 같다.
  17. 제 1항 내지 제 14항 중 어는 한 항에 있어서, 다음의 일반식에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
    여기에서 R4, Ar' 및 X는 제 15 항에서 정의된 바와 같으며, R'2, R'3중의 하나 이상의 라디칼은 모노- 또는 폴리시클릭 C5-C10시클로알킬 라디칼이며, 다른 것들은 제 1 항에 정의된 바와 같은 R2, R3로 나타낸다.
  18. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 다음 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    -메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐)벤조에이트,
    -4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐)벤조산,
    -메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설포닐에티닐)벤조에이트,
    -메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시에티닐)벤조에이트,
    -4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸옥시에티닐)벤조산,
    -메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐)벤조에이트,
    -4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설파닐에티닐)벤조산,
    -메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설포닐에티닐)벤조에이트,
    -4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설포닐에티닐)벤조산,
    -메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설피닐에티닐)벤조에이트,
    -4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸설피닐에티닐)벤조산,
    -메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
    -4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
    -메틸 2-히드록시-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
    -2-히드록시-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
    -6-(4-메톡시메톡시페닐에티닐셀라닐)-1,1,4,4-테트라메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌,
    -에틸 6-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코티네이트,
    -6-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴산,
    -N-(4-히드록시페닐)-4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤즈아미드,
    -메틸 5-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐) -2-피리딘 카르복실레이트,
    -2-(4-클로로페닐셀라닐에티닐)-5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌,
    -메틸 4-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
    -4-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
    -메틸 2-히드록시-4-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
    -2-히드록시-4-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
    -에틸 6-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코티네이트,
    -6-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴산,
    -N-(4-히드록시페닐)-6-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴아미드,
    -N-부틸-6-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)니코틴아미드,
    -모르포린-4-일-[6-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)-3-피리딜]메타논,
    -메틸 5-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)피리딘-2-카르복실레이트,
    -5-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)피리딘-2-카르복실산,
    -[4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)페닐]메탄올,
    -메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설파닐)벤조에이트,
    -메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설포닐)벤조에이트,
    -메틸 4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설피닐)벤조에이트,
    -4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설파닐)벤조산,
    -4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설포닐)벤조산,
    -4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸에티닐설피닐)벤조산,
    -4-(3,5,5,8,8,-펜타메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)페놀,
    -에틸 4-(4-히드록시-5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
    -에틸 4-(4-메톡시메톡시-5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
    -4-(4-메톡시메톡시-5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
    -4-(4-펜틸옥시-5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
    -에틸 4-(3-메톡시메톡시-5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
    -에틸 4-(3-메톡시에톡시메톡시-5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
    -4-(3-메톡시에톡시메톡시-5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
    -4-(3-메톡시메톡시-5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
    -에틸 4-(3-펜틸옥시-5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
    -4-(3-펜틸옥시-5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
    -[4-(5,5,8,8,-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸셀라닐에티닐)페닐]카르바알데히드,
    -메틸 4- (4,4,-디메틸치오크로만-8-일셀라닐에티닐) 벤조에이트,
    -4-(4,4-디메틸치오크로만-8-일셀라닐에티닐)벤조산,
    -메틸 4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-나프틸셀라닐에티닐)벤조에이트,
    -4-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-나프틸셀라닐에티닐)벤조산,
    -메틸 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-1-일셀라닐에티닐]벤조에이트,
    -4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-1-일셀라닐에티닐]벤조산,
    -메틸 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐)-1-일셀라닐에티닐]벤조에이트,
    -4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐)-1-일셀라닐에티닐]벤조산.
  19. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서의 용도.
  20. 제 19항에 있어서, 의약품으로서의 용도가 피부질환과 염증 및/또는 류마티스나 호흡기종류의 면역학적 알레르기를 나타내는 종류의 피부질환, 심혈관계질환, 안과질환의 치료를 위한 의약품으로서의 용도.
  21. 피부질환과 염증 및/또는 류마티스나 호흡기종류의 면역학적 알레르기를 나타내는 종류의 피부질환, 심혈관계질환, 안과질환의 치료목적의 의약품 제조를 위한 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에서 정의된 하나 이상의 화합물의 용도.
  22. 제약학적으로 허용될 수 있는 지지체에서, 제 1항 내지 제 18항에서 정의된 하나 이상의 화합물을 포함하여 구성하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 제 1항 내지 제 18항 중 하나 이상의 화합물의 농도가 총 조성물의 0.001%~5% 중량비인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제약학적으로 허용될 수 있는 지지체에서, 제 1항 내지 제 18항에서 정의된 하나 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 화장용 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 제 1항 내지 제 18항 중 하나 이상의 화합물의 농도가 총 조성물의 0.001%~3% 중량비인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 23항 또는 25항 중의 하나에 정의된 바와 같은, 신체 또는 모발의 위생을 위한 화장용 조성물의 용도.
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GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1609460A1 (en) * 2004-06-24 2005-12-28 The Procter & Gamble Company Skin care compositions comprising fatty material having a melting temperature range of 21-40 C
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
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SG11201806628UA (en) * 2016-02-03 2018-09-27 Galderma Res & Dev New bi-aromatic propynyl compounds, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and uses thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2767526B1 (fr) 1997-08-21 2002-10-04 Galderma Rech Dermatologique Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPS4913326B1 (ko) * 1970-06-20 1974-03-30
FR2713635B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.

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