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KR20000068311A - 안정한 아스피린 함유 외용제제 - Google Patents

안정한 아스피린 함유 외용제제 Download PDF

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KR20000068311A
KR20000068311A KR1019997001468A KR19997001468A KR20000068311A KR 20000068311 A KR20000068311 A KR 20000068311A KR 1019997001468 A KR1019997001468 A KR 1019997001468A KR 19997001468 A KR19997001468 A KR 19997001468A KR 20000068311 A KR20000068311 A KR 20000068311A
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aspirin
ester
oil
stable
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KR1019997001468A
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미조부치노리코
하세가와유이치
가와다미츠히로
히사이치신-이치
Original Assignee
아까자와 쇼조
데이고꾸세이약꾸가부시끼가이샤
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Publication date
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Abstract

장기간 동안 저장할 수 있고, 경피 흡수성이 우수한 아스피린 함유 외용제제.
상기 외용제제는 아스피린을 탄소원자 2 내지 20개를 갖는 유기산의 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 실리콘유, 탄화수소유 및 크로타미톤에서 선택한 적어도 하나의 물질과 함께 혼합시켜서 제조한다.

Description

안정한 아스피린 함유 외용제제{STABLE ASPIRIN-CONTAINING PREPARATIONS FOR EXTERNAL USE}
아스피린은 옛부터 항-염증성 해열 진통제서 사용되어 왔었다. 아스피린은 일반적으로 정제, 과립제 등의 제형으로 경구로 투여한다. 그러나, 아스피린에 의한 장의 손상 때문에, 아스피린의 외용이 최근에 연구되고 있다. 이 연구의 결과는 일본국 특허공고 (평)3-72,426호, (평)6-72,879호, (평)6-183,980호 및 (평)9-503,755호 등에 기재되어 있다.
이러한 기술들은 다음과 같은 것들이다. 즉, 경피흡수에 비중을 두지만 아스피린의 안정성을 조심하지 않는 것, 아스피린의 안정성을 단기간 동안 보증하지만, 이 안정성을 장기간 동안 반드시 만족시키지 않는 것, 일회 소비되고, 가끔 열고 닫는 팩으로 되는 제제물, 예를 들면 크림제, 액체 등에 적용하기에 매우 어려운 첩제(patcties)로 특징되는 방법, 결정이 존재하기 때문에 사용시 촉감이 매우 나쁘고, 거칠음에 의해 자극되므로, 열에 의한 상처와 같이 상처입은 피부 부위에 바르는 것이 매우 어려운 연고와 같은 제제물에 적용하는 경우, 이들 기술에 개선되어여 할 점들이 많다.
또한, 아스피린은 함유하는 첩제에 관한 기술이 일본국 특허공고 (평)8-104,624호, (평)8-104,625호 및 (평)8-113,531호에 기재되어 있으나, 아스피린을 첩제 중에서 장기간 동안 안정시키는 기술은 기재되어 있지 않다.
외용제제를 제외하고 아스피린은 제제 중에 안정화시키는 방법이 기재된 문헌은 일본국 특허공고 (소)56-32,425호, (소)62-89,619호, (평)4-346,930호 등이다.
아스피린을 소량의 물 존재에서도 쉽게 가수분해되고, 또한, 첨가제의 종류에 의존하여서 가수분해가 촉진되기 때문에, 상기 문헌에서는 첨가제와 접촉하는 것을 피하기 위하여, 슈크로즈로 되는 보호층을 사용하거나, 또는 물을 가능한한 많이 제거한 결합제를 사용하고, 윤활제로서 수소첨가유를 첨가하는 것이 기재되어 있다. 그러나, 이와 같은 기술을 외용제제에 거의 적용할 수 없다. 예를 들면, 아스피린과 연고제 중의 염기사이에 보호층을 만드는 것이 매우 어렵다.
아스피린 외용제제에 있어서, 그 자체만으로, 물을 제제 중에서 가능한 만큼 피하고, 외용제제의 제조에 있어서 아스피린의 안정성을 보증하기 위하여 물을 가능한 많이 제거한 패키지 중에 상기 제제를 저장하는 기술이 발견되었으나, 모든 외용제제에 적용되며, 만족한 안정성을 보증해주는 기술은 아직까지 개발되지 않았다.
본 발명은 아스피린(아세틸 살리실산)을 함유하는 안정한 외용제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 아스피린을 함유하는 외용제제를 장기간 동안 안정하게 저장하는 기술에 관한 것이며, 이 기술은 아스피린을 탄소원자 2 내지 20개를 갖는 유기산의 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 실리콘유, 탄화수소유 및 크로타미톤(cortamiton) 중에서 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합시킴을 특징으로하고 있다.
도 1은 쥐의 피부결렬에 대한 아스피린함유 연고의 활성을 나타낸 것이다.
본 발명은 상기 문제점들을 고려해서 만들어졌으며, 본 발명의 목적은 안정성과 경피흡수가 우수하며, 장기간 동안 보관할 수 있는 아스피린함유 외용제제를 제공하는 것이다.
즉, 본 발명자들은 아스피린을 탄소원자 2 내지 20개를 갖는 유기산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 실리콘유 및 탄화수소유 중에서 선택된 적어도 하나의 물질과 혼합시킴으로써 상기 문제점들을 해결할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성했다.
본 발명의 외용제제 중에 유효성분으로서 아스피린의 양은 전체양에 대해서 0.001 내지 30 중량%, 바람직하기로는 0.01 내지 20 중량%, 더욱 바람직하기로는 0.05 내지 15 중량%이다. 아스피린이 30 중량% 이상인 경우에, 안정화제에 의한 안정화 효과의 증가에 기인해서 아스피린의 가수분해를 일으킨다. 이와 반대로, 아스피린이 0.01 중량% 미만인 경우에는 아스피린의 약리적 활성을 거의 나타낼 수 없다. 그러므로, 상기 각 경우는 바람직하지 않다.
본 발명의 안정화제는 아스피린을 용해시킬 수 있는 능력을 가진 물질로부터 선택하며, 예를 들면 탄소원자 2 내지 20개를 갖는 유기산의 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 실리콘유, 탄화수소유 및 크로타미론이 사용되며, 일반적으로 이들 중에서 선택된 하나 이상의 물질을 사용한다.
탄소원자 2 내지 20개를 갖는 유기산의 에스테르에 있어서 유기산의 예로 미리스트산, 라우린산, 올레산, 세바신산, 팔미트산, 카프릴산, 이소옥타노산, 스테아린산, 이소스테아린산, 아세트산, 프로피온산, 이소팔미틴산, 운레실산, 리놀레산, 아디프산, 살리신산, 안식향산, 락트산, 카프론산, 아이코산산 등이 있으며, 이중에서 바람직하기로는 미리스타산, 올레산, 세바신산, 팔미트산, 이소옥타노산, 이소스테아린산 및 아디프산이며, 더욱 바람직하기로는 미리스트산, 올레산, 세바신산 및 아디프산 이다. 유기산의 에스테르의 예로 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 헥실 에스테르, 옥틸 에스테르, 데실 에스테르, 세틸 에스테르, 이소세틸 에스테르, 스테아릴 에스테르, 이소스테아릴 에스테르, 올레일 에스테르 등의 지방족 모노알콜과의 에스테르가 있다.
글리세롤 지방산 에스테르의 예로 콩기름, 알몬드유, 참깨유, 올리브유, 동백기름, 옥수수 기름, 낙화생 기름 등의 식물 기름, 고래유, 돼지기름, 쇠기름, 간유 등의 동물기름, 트리아세틴(글리세롤 트리아세테이트), 중간 사슬 지방산 트리글리세라이드, 글리세롤 트리이소옥타노에이트 등이 있으며, 이중에서 바람직하기로는 콩기름, 알몬드유, 참깨유, 트리아세틴, 중간사슬 지방산 트리글리세라이드 및 글리세롤 트리이소옥타노에이트이고, 더욱 바람직하기로는 콩기름, 알몬드유 및 중간사슬 지방산 트리글리세라이드 이다.
탄화수소유의 예로 액체 파라핀, 스쿠알렌 등이 있고, 바람직하기로는 액체 파라핀 및 스쿠알렌 이다.
본 발명의 안정화제는 아스피린을 안정화시킬 뿐만 아니라 또한 아스피린을 용해시킨다. 그러므로, 외용제제 중에 안정화제를 혼합시키면 피부로부터 아스피린의 흡수효과를 증대시키므로 매우 바람직하다.
안정화제의 양은 아스피린의 양의 0.1 내지 20배가 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 0.5 내지 15배이다. 0.1배 미만인 경우에, 아스피린은 완전히 용해될 수 없으며, 그 결과, 경피흡수 증대 활성이 금지된다. 이와 반대로, 20배 이상인 경우에, 피부 등에 대한 자극이 일어난다. 전체 중량에 대한 안정화제의 양은 제제물의 형태에 의존하지만, 0.01 내지 50 중량%가 바람직하다. 경고제에 있어서 안정화제를 50 중량% 이상 사용할 경우에, 그 형태를 유지하기가 어려우며, 찜질약 또는 크림제에 있어서, 친수성 물질 등으로부터 분리와 피부 자극이 일어나므로 바람직하지 않다. 특히, 물이 첨가된 제제에서 0.01 중량% 미만인 경우에, 아스피린의 안정성을 보증하는 것이 어렵다.
본 발명의 제조에 있어서 아스피린의 가수분해를 가능한한 피하기 위하여, 물 함량에 대해서 주의해야한다. 예를 들면, 물을 첨가하는 것이 바람직하지 않거나, 또는 물을 첨가하는 경우라도 전체 중량에 대한 물의 양은 10% 미만이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 5% 미만이다. 이 범위내에서 안정화제에 의한 아스피린의 안정화효과가 나타나며, 아스피린의 가수분해를 피할 수 있다. 첨가되는 물의 양이 10 중량%를 벗어나면, 안정화제에 의한 아스피린의 안정화효과는 충분히 나타나지 않으며, 아스피린의 가수분해는 촉진되므로 바람직하지 않다. 본 발명의 아스피린 함유 제제의 종류는 이 제제가 보통으로 찜질약, 경고, 연고제, 크림제, 외용 분말제 등과 같은 외용제제로서 사용되는한 한정되지는 않는다.
본 발명의 안정화제를 제외한 기타 성분으로서, 보통의 외용제제에 사용되는 것들이 사용될 수 있다. 그러나, 아스피린의 안정성을 방해하는 물질은 피하거나 또는 최소한으로 사용해야 한다.
찜질약의 경우에, 찜질약을 아스피린 및 안정화제를 다음과 같은 접착겔 기제에 첨가한다. 즉, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 공중합체 등의 점착제 4 내지 20 중량%를 함유하는 접착제 겔 기제;황산 알루미늄, 황산 알루미늄 칼륨, 염화 알루미늄, 메타 규산 알루미늄 마그네슘, 아세트산 디하이드록시알루미늄 등의 가교제 1 내지 5 중량%; 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산 나트륨 등의 점도 증가제 1 내지 15 중량%; 및 글리세린, 폴리에틸렌글리콜(macrogol), 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올 등의 다가 알콜 30 내지 80 중량% 또한, 접착겔기제에 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 계면활성제, 1,-멘톨 등의 향료, p-하이드록시벤조에이트 등의 방부제, 소량의 물등을 혼합할 수 있다.
경고의 경우에, 경고를 제조하기 위해 아스피린 및 안정화제를 다음과 같은 접착기제에 첨가한다. 즉, 스티렌-이소프렌-스티렌 블럭 공중합체, 아크릴레이트 수지 등의 점착제 20 내지 40 중량%를 함유하는 점착기제, 사이클릭 포화 탄화수소, 수소첨가 송지 등의 점착제 수지 25 내지 45 중량%, 액체 고무 등의 연화제 5 내지 30 중량%, 및 디부틸 하이드록시톨루엔 등의 항산화제 1 내지 5 중량%, 그리고, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐알콜 등의 물을 함유할 수 있는 고분자량 화합물 0.1 내지 5 중량%와 소량의 물을 상기 접착기제에 첨가해서 물을 함유하는 경고를 제제할 수 있다. 또한, 프로필렌 글리콜 등의 다가 알콜, 올레산 등의 흡수 촉진제, 폴리옥시에틸렌 유도체 등의 계면활성제가 경고에 혼합될 수 있다.
연고 또는 크림제 경우에, 아스피린 및 안정화제를 백색 바세린(petrolatum), 황색 바세린(petrolatum), 라놀린, 정제 밀랍, 세타놀, 스테아릴 알콜, 수소첨가유, 탄화수소 겔, 폴리에틸렌 글리콜 등의 기제 30 내지 99.8 중량%에 첨가해서 연고를 제조하고, 또한 솔비탄 세스퀴올레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리솔베이트80 등의 계면활성제 0.1 내지 7 중량% 및 소량의 물을 더 혼합시켜서 크림제를 제조한다. 이들 제제는 토코페롤 유도체 등의 항산화제와 p-하이드록시안식향산 에스테르 등의 방부제를 함유할 수 있다.
외용분말제의 경우에, 이 제제는 감자 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 활석·산화아연 등의 충전제 50 내지 99.8 중량%를 아스피린 및 안정화제와 혼합시켜 제조한다.
본 발명의 아스피린을 함유하는 외용제제는 종래의 외용제제 방법에 따라서 제조된다. 예를 들면, 연고는 기제 및 안정화제를 가온하에 용융시키고, 이들을 균일하게 혼합시키고, 필요에 따라서 항산화제, 방부제, 계면활성제, 정제수 등의 첨가제를 첨가하고, 이어서, 분말상 아스피린을 교반하에 첨가해서 제조한다.
찜질약은 폴리아크릴산 등의 점착제와 점도 증가제를 글리세린 등의 다가 알콜 중에서 가열시켜 용해하고, 냉각시킨 후에 아스피린, 안정화제 및 다른 첨가제를 첨가한 후 균일하게 혼합하고, 이어서 가교제를 첨가하여 접착겔기제를 제조한다. 이어서, 이와 같이하여 얻은 기제를 펠트(felt)와 같은 적당한 지지체상에 바르고, 이것을 목적하는 크기로 절단해서 찜질약을 제조한다.
경고는 다음고 같이 제조한다. 아크릴레이트 등의 점착제, 수소첨가 송지(松脂) 등의 점착제 수지, 액체 검(gum) 등의 연화제, 및 필요에 따라 항산화제를 교반하에 혼합·가열하고, 별도로 제조한 아스피린 및 안정화제의 혼합물을 첨가하고, 혼련시키고, 이어서 방출지(release paper) 위에 바르고, 폴리우테탄 필름, 폴리에틸렌 필름, 염화비닐 필름, 직조한 직물, 펠트 등의 부드러운 지지체에 건조 라미네이팅시킨 후, 이것을 목적하는 크리고 절단한다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1-7 (연고)
하기 표 1에 나타낸 성분에 따라서, 백색 바세린 또는 탄화수소 겔 및 안정화제를 항온조에 가온하에 용융시켰다. 여기에 아스피린을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반해서 아스피린을 분산시키고, 또 교반하에 냉각시켜서 연고를 제조했다. 이 방법에서, 진공 유화기(도꾸슈기까 고오교제 T.K.ROBO MIXER), 분쇄기, 유성 혼합기 등의 기계를 사용했다.
아스피린 함유 연고의 성분
실시예 1 2 3 4 5 6 7
성분 성분비 (중량%)
백색 바세린 97 94 98.4
탄화수소 겔 94.5 96 60 49.8
아스피린 0.5 5 0.1 0.5 0.5 15 0.01
이소프로필 미리스테이트 2.5 1 25
스쿠알렌 1.5
참깨유 2.5
실리콘유 1
크로타미톤 2.5 2.5 0.19
실시예 8-14 (크림제)
하기 표 2에 나타낸 성분에 따라서, 백색 바세린, 황색 바세린 또는 탄화수소 겔 및 안정화제를 항온조에서 가온하에 용융시켰다. 여기에 아스피린을 첨가하고, 혼합물을 잘 교반해서 아스피린을 분산시켰다. 한편, 계면활성제를 정제수에 첨가하고, 용액을 잘 교반시켰다. 이 용액을 위에서 제조한 아스피린함유 분산액에 첨가했다. 이 혼합물을 교반시키고, 냉각해서 크림제를 제조했다. 이 방법에서, 상기 진공유화기를 사용했다.
아스피린함유 크림제의 성분
실시예 8 9 10 11 12 13 14
성분 성분비 (중량%)
탄화수소 겔 59
백색 바세린 85 30 40 35 97.45 45
황색 바세린 24
세타놀 10
아스피린 0.5 5 2 5 5 0.5 5
이소프로필 미리스테이트 10 30
글리세린 트리옥타노에이트 40 45 45 0.05 30
폴리솔베이트80 0.5 1
글리세린 모노스테아레이트 2 5 5 1
솔비탄 세르퀴올레이트 5
정제수 4 5 2 5 10 1 5
실시예 15-20 (경고)
하기 표 3에 나타낸 성분에 따라서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블럭 공중합체, 사이클릭 포화 탄화수소 수지, 액체 검(폴리부텐, 폴리이소프렌 검),항산화제(디부틸하이드록시 톨루엔), 또는 액체 파라핀을 가온시킨 혼련기에 넣고, 가열하에 교반하면서 용융시켰다. 한편, 아스피린, 이소프로필 미리스테이트 및 수소첨가 송지 글리세린 에스테르를 혼합·교반하고, 이 혼합물을 앞에서 제조한 혼합물에 첨가한 후, 교반하에 잘 혼련시켰다.
실시예 15∼18의 경우에, 이와 같이 제조한 접착제를 적당한 지지체상에 바르고, 이것을 목적하는 크기로 절단해서 아스피린함유 경고를 제조했다. 실시예 19 및 20의 경우에, 폴리아크릴산 나트륨을 가온시킨 정제수에 교반하에 용해시키고, 이 용액을 위에서 제조한 오일 점착제에 첨가하고, 이 혼합물을 균일하게 교반시킨 후, 적당한 지지체상에 바르고, 이어서 이것을 목적하는 크기로 절단해서 아스피린을 함유하는 경고를 제조했다.
아스피린함유 경고의 성분
실시예 15 16 17 18 19 20
성분 성분비 (중량%)
아스피린 2.5 10 15 5 5 5
스티렌-이소프렌-스티렌블럭 공중합체 30 30 25 35 25 30
수소첨가 송지 글리세린 에스테르 40 40 40
폴리부텐 9 5
폴리이소프렌 검 10 10
디부틸 하이드록시톨루엔 1 1 1 1
엑체 파라핀 10 15 20
이소프로필 미리스테이트 5 10 9 14 10 15
사이클릭 포화 탄화수소 41.5 38.5 27.5
폴리아크릴산 나트륨 0.5
폴리비닐 알콜 1.5
정제수 5 2
실시예 21-27 (찜질약)
폴리아크릴산 및 폴리비닐피롤리돈을 가온하에 프로필렌 글리콜, Macrogol 200, Mocrogol 400 또는 1,3-부탄디올 중에 분산시키고, 이어서, 용해시켰다. 이와 별도로, 아스피린을 이소프로필 미리스테이트, 크로타미톤 또는 피마자유 중에 용해시키고, 이 용액을 위에서 제조한 기제 용액에 첨가하고, 혼련시킨 후, 메타규산 알루미늄 마그네슘 또는 폴리솔베이트를 첨가하고, 이어서 혼련했다. 생성되는 접착제를 펠트와 같은 적당한 지지체에 발라서 아스피린을 함유하는 찜질약을 제조했다.
아스피린함유 찜질약의 성분
실시예 21 22 23 24 25 26 27
성분 성분비 (중량%)
아스피린 5 1 10 0.5 0.1 25 5
이소프로필 미리스테이트 10 4 10 4.5 0.4 5
크로타미톤 5 5 5 0.5 5
폴리아크릴산 15 15 5 10 9 10 10
글리세린 20 20 13 40 10 12 23
프로필렌글리콜 30 30 20 20
Macrogol 200 5 25 20
Macrogol 400 10 10 10 10 25
1,4-부탄디올 10 27.5 15
메타규산 알루미늄 마그네슘 3 3 2 1 2 3 2
폴리비닐 피롤리돈 5 5 10 3 10 5 5
피마자유 10 10
폴리솔베이트 80 2 2 5 1 0.5 5 5
실시예 28-32 (외용 분말제)
아스피린 및 이소프로필 미리스테이트, 콩기름 또 액체 파라핀을 잘 혼합하고, 이 혼합물을 감자 전분, 옥수수 전분, 활석 또는 산화아연에 첨가한 후, 균일하게 혼합했다. 이와 같이하여 아스피린을 함유하는 외용 분말제를 제조했다.
아스피린함유 외용분말의 성분
실시예 28 29 30 31 32
성분 성분비 (중량%)
아스피린 5 20 0.50 0.5 25
이소프로필 미리스테이트 5 2.5 5
콩기름 10 5
액체 파라핀 4.5 5
감자 전분 30 25 30
옥수수 전분 20 30 47
활석 40 40 50 30
산화아연 50 20
비교예 1
아래에 기재한 성분에 따라서, 백색 바세린 및 이소스테아린산을 항온조에서 가온하에 용융시켰다. 여기에 아스피린을 첨가하고, 이 혼합물을 교반해서 잘 분산시키고, 냉각시켜서 연고를 제조했다. 이 방법에서 상기 진공 유화기를 사용했다.
성분 함량
아스피린 0.5g
백색 바세린 97.0g
이소스테아린산 2.5g
비교예 2
비교예 1에 기재된 방법과 성분에 따라서 행하되, 예외로 이소스테아린산 대신에 올레일 알콜을 사용해서 연고를 제조했다.
비교예 3
비교예 1에 기재된 방법과 성분에 따라서 행하되, 예외로 이소스테아린산 대신에 벤질알콜을 사용해서 연고를 제조했다.
비교예 4
다음의 성분에 따라서, 아스피린을 소량의 에탄올 중에 용해시키고, 용매를 증류·제거해서 미세한 분말을 제조했다. 여기에, 폴리솔베이트80 및 탄화수소 겔을 첨가하고, 이 혼합물을 균일하게 혼합해서 연고를 제조했다.
성분 함량
아스피린 0.5g
탄화수소 겔(일본국 제약 부형제) 94.5g
폴리솔베이트 80 5.0g
비교예 5
다음의 성분에 따라서, 아스피린, 탄화수소겔 및 카르나우바 왁스를 균일하게 혼합해서 연고를 제조했다.
성분 함량
아스피린 0.5g
탄화수소 겔(일본국 제약 부형제) 98.5g
카르나우바 왁스 5.0g
실험예 1
하기 표 6-8에 나타낸 처방 1 내지 42에 기초해서 제조한 본 발명의 연고와 비교예 1-4에서 제조한 연고에 대해서 75% RH, 40℃ 및 50℃에서 저장시 안정성을 시험했다. 시료를 각각의 조건하에서 1 내지 2개월 동안 저장하고, 샘플링한 후, 각 시료 중에 남아있는 아스피린의 함량을 측정하고, 초기 함량당 잔존 백분율을 계산해서 하기 표 9-10에 나타냈다.
표 9 및 10에 나타낸 바와 같이, 비교예들의 제제들을 40℃ 및 50℃에서 2개월씩 저장했을 경우에, 전자의 경우에, 아스피린의 적어도 약 20%가 분해했고, 후자의 경우에는 아스피린이 거의 분해했다. 이와 반대로, 본 발명의 안정화제를 함유하는 제제를 상기한 것과 동일한 조건에서 저장했을 경우에, 아스피린의 적어도 93%가 40℃에서 남았고, 50℃에서는 아스피린의 약 70℃가 남았다. 그리하여, 본 발명자들은 본 발명의 제제가 비교예의 제제와 비교했을 때에 우수한 안정성 효과를 나타냄을 발견했다.
실험예 2
실시예 14에서 제조한 크림제, 실시예 16 및 18에서 제조한 경고 및 실시예 29에서 제조한 외용 분말제에 대해서 실험예 1과 동일한 방법으로 75% RH, 40℃에서 저장시 안정성을 시험했다. 아스피린의 함량을 측정하고, 그 결과를 하기 표 11에 나타냈다.
실험예 3
하기 표 6-8에 나타낸 처방 제 18,20,25,27,28,30,32,33,34,35,36,37,39,40 및 41에 기초해서 제조한 본 발명의 연고와 비교예 4 및 5에서 제조한 연고를 사용하여 시험관내 피부투과시험을 행했다. 위스타(Wistar) 쥐 (생후 6주)의 복부 피부를 절취하고, 이 쥐의 피하 지방을 제거한 후, 프란쯔(Frantsu)형 팽창세포(리시버의 세포 용적:10㎤, 유효 팽창 표면적: 2.27㎠)상에 고정했다. 인산염 완충액(pH 7.2)을 리시버에 채워넣고, 연고(100㎎)를 진피(眞皮)의 측면에 발랐다. 연고를 바르고, 4시간, 8시간 및 24시간 후에, 리시버 중의 용액을 취하여 이 용액중의 아스피린 및 살리실산의 양을 측정했다. 살리실산의 양을 아스피린의 양으로 계산했다. 두개의 양을 합하고, 이것을 연고 중에 함유된 아스피린의 양으로 나눈 후 100을 곱해서 그 값을 하기 표 12에 나타냈다.
표 12에 나타낸 바와 같이, 비교예의 제제의 경우에, 최대 피부투과율은 기껏해서 약 20% 이였으나, 안정화제를 사용하는 본 발명의 연고의 경우에, 투과율은 적어도 20% 이상이였으며, 어떤 경우에는 70% 이상이었으므로, 본 발명의 연고는 피부투과에 있어서 비교예의 것보다 우수하다.
실험예 4
피부상처 입은 쥐에 아스피린 함유 연고의 활성
6마리의 위스타 쥐(체중 400∼450g)로 구성되는 군을 사용했다. 쥐등의 털을 제거한 후, 이 등을 IsodineR(포피돈-아이오딘)으로 살균시키고, 이 등의 피부를 에테르로 마취시켜 둥근 펀치(내부 직경:12㎜)로 구멍을 뚫어서 메사드(mesad)에 대하여 2개의 상처부분을 대칭적으로 만들었다. 상처를 낸지 1일 후에, 처방제 1,18,30,32 및 40에 기초해서 제조한 연고를 1일 1회 상처 부위에 0.2g씩 14일 동안 발랐다. 대조군은 처리하지 아니하였다. 효과의 판단을 다음과 같이 하였다. 상처의 주축과 소축을 측정하고, 면적을 계산하고, 면적 변화를 다음 식으로 계산하여 면적변화의 곡선을 만들었다. 이와 같이하여 얻은 곡선 밑의 면적을 계산하고, 그 값을 지수(치료 지수)로 삼았다. 결과를 도 1에 나타냈다.
도 1에서 명백한 바와 같이, 도 1은 본 발명이 안정화제를 사용하는 연고가 쥐의 피부상처에 대해서 치료효과를 나타낸 것이다. 면적의 변화 = [관찰 일자의 상처의 주축×소축]/[상처 입은지 1일 후 상처의 주축×소축]×100
아스피린 함유 연고의 처방
처방예 1 2 3 4 5 6 7
성분 성분비 (중량%)
백색 바세린 97 97 97 97 97 97 97
아스피린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
디에틸 세바시네이트 2.5
미리스틸 미리스테이트 2.5
세틸 파미테이트 2.5
이소프로필 미리스테이트 2.5
글리세롤 트리이소옥타노에이트 2.5
이소스테아릴 팔미테이트 2.5
올레일 올레에이트 2.5
표 6 계속
처방예 8 9 10 11 12 13 14
성분 성분비 (중량%)
백색 바세린 97 97 97 97 97 97 97
아스피린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
세틸 이소옥타노에이트 2.5
이소세틸 이소스테아레이트 2.5
이소프로필 팝테이트 2.5
옥틸노데실 미리스테이트 2.5
스쿠알렌 2.5
콩기름 2.5
참깨유 2.5
아스피린 함유 연고의 처방
처방예 15 16 17 18 19 20 21
성분 성분비 (중량%)
백색 바세린 97 97 97 97 97 97 97
아스피린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
감미로운 알몬드유 2.5
실리콘유 2.5
액체 파라핀 2.5
크로타미톤 2.5
중간사슬-지방산 트리글리세라이드 2.5
디이소프로필 아디피네이트 2.5
트리아세틴 2.5
표 7 계속
처방예 22 23 24 25 26 27 28
성분 성분비 (중량%)
백색 바세린 97 97 97
탄화수소 겔 98.5 98 97.5 97
아스피린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
디이소프로필 세바시네이트 2.5
n-부틸 아세테이트 2.5
헥실 라우레이트 2.5
크로타미톤 1 1.5 2.0 2.5
아스피린 함유 연고의 처방
처방예 29 30 31 32 33 34 35
성분 성분비 (중량%)
탄화수소 겔 97 94.5 94.5 94.5 94.5 94.5 94.5
아스피린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
이소프로필 미리스테이트 2.5
크로타미톤 5
이소프로필 미리스테이트 5
올레일 올레에이트 5
디이소프로필 세바시네이트 5
디이소프로필 아디피네이트 5
중간사슬-지방산 트리글리세라이드 5
표 8 계속
처방예 36 37 38 39 40 41 42
성분 성분비 (중량%)
탄화수소 겔 94.5 94.5 94.5 94.5 94.5 94.5 94.5
아스피린 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
옥틸도데실 미리스테이트 5
참깨유 5
콩기름 5
스쿠알렌 5
글리세롤 트리옥타노에이트 5
이소프로필 미리스테이트 1 2.5
크로타미톤 2.5 2.5
아스피린 함유 연고의 안정성에 대한 시험결과
처방 40℃ 75% RH 50℃ 75% RH
잔존율(%)
초기 1개월 2개월 초기 1개월 2개월
1 100 96.0 93.8 100 90.7 81.9
2 100 99.6 99.3 100 98.4 97.6
3 100 98.4 97.5 100 95.6 93.3
4 100 98.5 96.4 100 95.6 86.1
5 100 99.0 98.9 100 97.5 95.6
6 100 98.3 94.0 100 95.3 89.8
7 100 98.6 98.0 100 94.6 81.
8 100 99.8 99.6 100 97.5 96.4
9 100 99.0 98.6 100 96.3 92.5
10 100 99.2 98.8 100 94.9 91.9
11 100 98.6 97.9 100 93.4 91.0
12 100 99.5 99.3 100 98.0 96.2
13 100 99.6 98.2 100 96.2 92.3
14 100 99.8 98.6 100 98.5 97.5
15 100 98.5 96.7 100 96.0 90.0
16 100 99.5 99.0 100 99.1 97.7
17 100 99.1 99.0 100 98.3 96.8
18 100 97.5 94.8 100 88.1 80.7
19 100 99.7 99.4 100 98.3 97.2
20 100 99.6 99.6 100 96.7 95.1
21 100 93.5 88.9 100 88.3 71.6
22 100 99.4 98.5 100 98.0 95.6
23 100 99.5 98.7 100 96.8 95.1
24 100 99.0 97.3 100 95.8 93.3
아스피린 함유 연고의 안정성에 대한 시험결과(계속)
처방 40℃ 75% RH 50℃ 75% RH
잔존율(%)
초기 1개월 2개월 초기 1개월 2개월
25 100 98.1 97.4 100 90.1 89.0
26 100 97.1 93.4 100 96.5 89.9
27 100 96.3 93.9 100 84.4 78.3
28 100 97.4 95.9 100 94.4 84.6
29 100 99.2 99.2 100 98.8 96.6
30 100 94.6 90.0 100 88.5 79.1
31 100 98.7 95.9 100 95.4 93.6
32 100 98.7 97.0 100 96.1 94.9
33 100 97.9 96.8 100 93.5 90.7
34 100 99.3 98.8 100 94.5 89.3
35 100 100.0 99.8 100 96.5 94.8
36 100 99.9 97.0 100 96.6 93.9
37 100 98.4 97.9 100 96.1 94.2
38 100 99.0 97.6 100 94.7 93.1
39 100 99.0 98.2 100 97.2 95.6
40 100 99.2 98.2 100 96.7 94.5
41 100 97.7 96.6 100 90.8 86.5
42 100 96.3 93.8 100 87.2 82.7
비교예 1 100 84.9 80.8 100 80.7 54.7
비교예 2 100 66.1 46.0 100 1.1 0
비교예 3 100 61.4 28.5 100 2.8 0
비교예 4 100 20.4 11.4 100 0 0
아스피린 함유 제제의 안정성에 대한 시험결과
잔존율(%)
초기 1개월 2개월
실시예 14 (크림제) 100 89.1 74.7
실시예 16 (경고) 100 94.3 90.2
실시예 18 (경고) 100 89.3 79.3
실시예 29 (외용 분말제) 100 96.6 90.1
아스피린 시험관내 피부투과에 대한 측정결과
처방번호 4시간 후 8시간 후 24시간 후
투과율 (%)
18 5.8 12.2 24.7
20 0.7 6.6 23.4
25 7.9 14.9 33.4
27 10.7 20.4 42.8
28 14.5 26.7 53.6
30 4.7 11.6 36.4
32 7.8 13.4 44.9
33 7.7 15.8 47.3
34 3.8 10.9 34.6
35 5.2 6.3 28.4
36 3.9 15.4 37.6
37 2.5 5.9 24.0
39 3.6 9.4 30.0
40 16.7 30.9 70.8
41 16.9 27.5 59.5
비교예 4 1.3 4.5 19.3
비교예 5 0.7 3.1 11.8
아스피린을 함유하는 본 발명의 외용제제는 아스피린을 장기간 동안 보존할 수 있으며, 피부로부터 아스피린의 경피흡수에 있어서 우수하다.

Claims (7)

  1. 아스피린을 탄소원자 2 내지 20개를 갖는 유기산의 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 실리콘유, 탄화수소유 및 크로타미톤에서 선택한 적어도 하나의 물질과 함께 혼합시킴을 특징으로 하는 안정한 아스피린 함유 외용제제.
  2. 제 1항에 있어서, 유기산의 에스테르가 미리스트산, 라우린산, 올레산, 세바신산, 팔미트산, 이소옥타노산, 이소스테아린산, 아세트산 또는 아디프산의 에스테르인 안정한 함유 외용제제.
  3. 제 1항에 있어서, 유기산의 에스테르가 미리스트산, 올레산, 세바신산, 팔미트산, 이소옥타노산, 이소스테아린산 또는 아디프산의 에스테르인 안정한 아스피린 함유 외용제제.
  4. 제 1항에 있어서, 유기산의 에스테르가 미리스트산, 올레산, 세바신산 및 아디프산의 에스테르인 안정한 아스피린 함유 외용제제.
  5. 제 1항에 있어서, 글리세롤 지방산 에스테르가 콩기름, 알몬드유, 참깨유, 트리아세틴, 중간 사슬-지방산 트리글리세라이드 또는 글리세롤 트리이소옥타노산인 안정한 아스피린 함유 외용제제.
  6. 제 1항에 있어서, 글리세롤 지방산 에스테르가 콩기름, 알몬드유, 참깨유 또는 중간사슬-지방산 트리글리세라이드인 안정한 아스피린 함유 외용제제.
  7. 제 1항에 있어서, 탄화수소유가 액체 파라핀 또는 스쿠알렌인 안정한 아스피린 함유 외용제제.
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