KR20000068099A - 신규한 폴리사이클릭 프탈라진 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 폴리사이클릭 프탈라진, 특히 화학식 Ⅰ의 2-치환된 마두라프탈라진(10,12,15,16-테트라하이드록시-8-메톡시-11-메틸-1,9,14-트리옥소-1,2,6,7,9,14-헥사하이드로나프타세노-1,2-g-프탈라진) 및 이의 용도에 관한 것이다. 당해 화합물은 그램-포지티브 세균 균주, 특히 다내성 스타필로코쿠스(MRSA) 및 글리코펩티드 내성, 예를 들어 반코마이신 내성 엔테로코쿠스에 대해 효과적이어서, 효과적인 항세균성 약제를 제조하는데 적합하다. 또한 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 염, 아미드 및 에스테르에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
R1은 카복시알킬 또는 카복시아릴이고,
R2및 R3은 H 또는 아실(예: CO-알킬, COO-알킬)이고, 단 R3이 C1-8알카노일인 경우, R1은 치환되거나 치환되지 않은 카복시페닐이 아니다.
Description
본 발명은 신규한 폴리사이클릭 프탈라진 유도체, 특히 2-카복시알킬- 및 2-카복시아릴-치환된 마두라프탈라진(10,12,15,16-테트라하이드록시-8-메톡시-11-메틸-1,9,14-트리옥소-1,2,6,7,9,14-헥사하이드로나프타세노-[1,2-g]-프탈라진) 뿐만 아니라 이의 염, 에스테르 및 아미드에 관한 것이다. 이는 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 특히 그램-포지티브(gram-positive) 스타필로코쿠스, 및 특별하게는 다내성(multi-resistant) 스타필로코쿠스(MRSA)와 내성 엔테로코쿠스(Enterococcus)에 대해 강력한 항세균 효과를 나타나는 물질로 이루어져 있고, 사람 및 동물의 감염성 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 이들 화합물은 매우 상이한 약제학적 제제 및 적용형을 제조하는데 적합하다.
이들 화합물은 나프타세노-[1,2-g]-프탈라진으로 명명된, 현재까지는 공지되어 있지 않은 환 시스템의 최초의 예이다. 이들은 아크티노마두라 루브라(Actinomadura rubra)로부터 생물공학적 경로로 수득할 수 있는 마두라하이드록시락톤 또는 마두란산으로부터 유도된다[참조 문헌: W. Fleck. D. G. Strauss, J. Meyer, Z. Allg. Mikrobiol. 18, 368-398(1978)]. 마두라하이드록시락톤(화학식 Ⅱ)의 구조는 파울러스(Paulus) 및 그의 동료에 의해 명확히 밝혀졌다[참조 문헌: E. F. Paulus, K. Dornberger, W. Werner, D. Fenske, Acta Cryst. (1994) C50, 2064-2067]. 마두라하이드록시락톤은 그 자체로는 만족스럽지 못한 생물학적 효능만을 나타낸다. 마두라하이드록시락톤은 베나노마이신 및, 특히 최근에 흥미로운 항진균 물질로서 공지된 프라디마이신의 벤조나프타센퀴논 부류의 한 부분을 형성한다[참조 문헌: T. Oki in "Recent Progress in Antifungal Chemotherapy", Eds. H. Yamaguchi, G. S. Kobayachi, H. Takahashi, Marcel Dekker, Inc., New York, Basle, Hong Kong, 1992, Page 38].
본 발명은 2-치환된, 특히 2-카복시알킬- 및 2-카복시아릴-치환된 마두라프탈라진(10,12,15,16-테트라하이드록시-8-메톡시-11-메틸-1,9,14-트리옥소-1,2,6,7,9,14-헥사하이드로-나프타세노-[1,2-g]-프탈라진), 및 이의 상응하는 염, 에스테르 및 아미드를 제공하고, 또한 이의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물을 사용하여 항세균 제제, 특히 그램-포지티브 세균 및 특히 다내성 스타필로코쿠스에 대해 효과적인 제제의 범위를 증가시키려는 노력이 있어왔다. 이러한 신규한 화합물은 상기 목적을 성취하는데 유리한데, 왜냐하면 지금까지 공지된 화합물 또는 항감염성 제제는, 예를 들어 슈퍼 내성(super resistant) 세균 균주에 대해서는 불충분한 효과를 갖는 것과 같은 심각한 단점을 갖고 있기 때문이다[참조 문헌: W. Witte. C. Braulke, D. Heuck, C, Cuny; "Analysis of nosocomial outbreaks with multiple- and methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA) in Germany; implications for hospital hygiene", Infection 22, (1994), Suppl. 2, 128-134; G. M. Eliopulos, "Increasing problems in gene therapy of enterococcal infection", Eur. J. Clin, microbiol. Infect. Dis. 12, (1993) 409-412].
상기한 목적은 화학식 Ⅰ의 신규한 폴리사이클릭 프탈라진 유도체 뿐만 아니라 이의 염, 에스테르 및 아미드를 제공하는 본 발명에 의해 성취될 수 있다.
상기식에서,
R1은 카복시알킬 또는 카복시아릴이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 아실이고, 단, R3이 C1-8알카노일인 경우, R1은 치환되거나 치환되지 않은 카복시페닐 그룹이 아니다.
본 발명의 범주내에서, 용어 "알킬"(또한, 알콕시 또는 카복시알킬과 같은 화합물 용어)은 직쇄 또는 측쇄의 알킬일 수 있는 C1-10알킬, 바람직하게는 C1-4알킬이고, 아릴 라디칼(하기에서 추가로 인용될 아릴 라디칼 중의 하나 또는 아르알킬과 같은 화합물 용어를 포함)은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹, 특히 상응하는 페닐 그룹을 의미하는 것으로 이해할 수 있는데, 여기서 치환체는 OH, O-알킬, O-아릴, 할로겐, 알킬 또는 아릴일 수 있다. 본 발명의 범주내에서, 용어 "아실"은 일차적으로는 C1-8알카노일, C1-8알콕시카보닐 또는 아로일 그룹, 특히 벤조일 또는 치환된 벤조일 그룹(여기서, 치환체는 치환된 아릴에 대한 것과 동일하다), 및 1개 또는 2개의 C1-4알킬 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 카바모일 그룹을 의미한다.
상응하는 R1라디칼의 예는 화학식 -(CR4R5)n-COY의 라디칼(여기서, R4및 R5는 H, 알킬 또는, 아릴 또는 치환된 아릴이고, n은 1 내지 4이다) 또는 하기 화학식의 라디칼이다:
상기식에서,
R6은 H, 알킬, OH, o-, m- 또는 p-위치의 알콕시 또는 o-, m- 또는 p-위치의 COY이고,
Y는 OR7[여기서, R7은 H, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 알칼리 금속 이온(예: Na+또는 K+) 또는 암모늄 이온(예: NH4 +또는 모노-, 디- 또는 트리알킬암모늄 이온 또는 N-메틸-D-글루크암모늄 염)이다]이거나,
Y는 NR8R9(여기서, R8및/또는 R9는 H, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 아르알킬일 수 있다)이다.
비대칭 C 원자가 존재할 경우, 본 발명은 또한 상응하는 D- 및 L-형, 에난티오머 및 부분입체이성체에 관한 것이고, 또한 에난티오머와 부분입체이성체의 라세미체 또는 혼합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물에 있어서, R1은 카복시-C1-4알킬 또는 C1-4알콕시카보닐-C1-4알킬이거나 카복시페닐이고(여기서, 카복시 그룹은 이의 유리된 형태 또는 염의 형태로 존재한다), R2및 R3은 수소이다. 실시예에서 인용되는 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 강조되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 화학식 Ⅱ의 마두라하이드록시락톤 또는 마두란산(3,9,11,14,15-펜타하이드록시-10-메틸-7-메톡시-1,8,13-트리옥소-1,3,5,6,8,13-헥사하이드로-나프타세노-[1,2-f]-벤조이소푸란)을 하이드라지노알킬카복실산 또는 하이드라지노페닐카복실산, 또는 이의 에스테르 및 아미드, 임의로는 이의 염의 형태와 반응시킴으로써 제조한다. 반응은 적합한 용매, 예를 들어 빙초산을 사용하여 수행한다. 반응 온도는 일반적으로는 용매의 비등 온도이고, 반응 시간은 1시간 내지 몇 시간으로 다양할 수 있다.
본 발명에 따라 제조한 화학식 Ⅰ의 화합물은 당해 분야에서 공지된 방법으로 화학식 Ⅰ의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 따라서, 수득가능하고 Y가 O-알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물을 알칼리성 비누화(alkaline saponification)(예: 2M의 수산화나트륨을 사용)하고, 이어서 산성화(예: 2M의 염산을 사용)하여 상응하는 산(Y가 OH인 화학식 I의 화합물)으로 전환시킬 수 있다. 또한, 수득가능하고 R2또는 R3이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물을, 제2 단계에서 페놀성 OH 그룹을 아실화시킴으로써 R2또는 R3이 H 또는 아실인, 상응하는 화학식 Ⅰ의 O-아실 유도체(예: -CO-알킬 또는 -COO-알킬)로 전환시킬 수 있다. 상기한 반응 단계는 페놀성 OH 그룹의 아실화를 위한 통상적인 방법, 예를 들어 산 무수물(예: 아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물)을 사용하거나 알칼리 용액(예: 2M의 수산화나트륨 또는 테트라하이드로푸란/트리에틸아민) 중의 클로로포름산의 에스테르(예: 메틸 클로로포르메이트)를 사용하여 수행한다. 반응 온도는 -20℃ 내지 20℃로 다양할 수 있다.
Y가 OH인, 수득된 화합물은 통상적인 방법을 사용하여 Y가 OR7[여기서, R7은 알칼리 금속 이온(예: Na 또는 K) 또는 암모늄 이온(예: NH4, 모노-, 디- 또는 트리알킬암모늄 이온, 예를 들어 트리에틸암모늄 이온 또는 N-메틸-D-글루크암모늄 이온)이다]인 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 합성한 화합물은 통상적인 방법(예: 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피)으로 정제할 수 있다.
본 발명에 따라 제조한 화합물은 세균, 특히, 그램-포지티브 세균, 특별하게는 다내성 스타필로코쿠스 및 엔테로코쿠스의 성장을 억제한다. 특히 중요한 한 양태는, 본원의 화합물이 또한 퀴놀론 내성 스타필로코쿠스에 대해 매우 효과적이고, 다내성 균주(MRSA)에 대해서도 또한 매우 효과적이며, 심지어는 글리코펩티드 내성 균주, 예를 들어 반코마이신에 내성인 병원성 균주에 대해서도 매우 효과적이라는 점이다.
화학물의 최소 억제 농도(minimum inhibiting concentration, MIC)는 다음의 세균 균주에 대해 DIN 58 940(부분 8)에 따라 마이크로-브로쓰(micro-broth) 희석 시험으로 검사한다: 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 균주 8325-4(감수성의 스타필로코쿠스 아우레우스 균주의 대표종), NCTC 6571(감수성의 국제적인 대조 균주), 108/84(퀴놀론 내성이 아닌 "구" MRSA), 134/94(퀴놀론 내성인 "신" MRSA), 스타필로코쿠스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis) CCM 2124(감수성의 대조 균주), 엔테로코쿠스 파에시움(Enterococcus faecium) 70/90(반코마이신 내성 균주) 및 64/3(감수성 균주). 구조적으로는 서로 상이할지라도 공지된 물질인 반코마이신, 테이코플라닌 및 시프로플록사신을 시험에서 비교하는데 사용한다.
항세균 시험의 결과는 표 1에서 비교한다. 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 물질은, 비교 물질을 대해 상당히 뛰어난 내성을 보이는 몇몇 세균 균주에 대해 억제 효과를 나타냈으며, 세균 내성을 성공적으로 극복할 수 있는 것으로 나타났다.
이의 항세균 특성 때문에, 화학식 Ⅰ의 화합물은 세균 감염, 특히 다내성 스타필로코쿠스의 감염에 대한 약제로 사용하기에 적합하다. 상기한 바와 같은 질환의 경우, 화학식 Ⅰ의 화합물은 그 자체로 사용되거나 또는 생리학적으로 적합한 보조 물질 또는 지지 물질과 함께 사용될 수 있는데, 모든 통상적인 약리학적 적용 형태 및 생리학적으로 적합한 복용형이 원칙적으로 가능하다. 적용은 경구적으로 또는 비경구적, 예를 들어 정맥내로 수행할 수 있다.
실시예 1
물질 1:
2-(4-카복시페닐)-마두라프탈라진(2-(4-카복시페닐-10,12,15,16-테트라하이드록시-8-메톡시-11-메틸-1,9,14-트리옥소-1,2,6,7,9,14-헥사하이드로-나프타세노-[1,2g]-프탈라진), R1이 4-카복시페닐이고, R2및 R3이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물, C33H22N2O10(606.54)
마두라하이드록시락톤(80%) 100㎎(0.02mmol)과 4-하이드라지노-벤조산 50㎎(0.2mmol)의 혼합물을 환류하에 빙초산 10㎖ 중에서 4시간 동안 비등시킨다. 이로써 수득한 적색 결정을 에테르로 세척한다.
물질을 제조적 DC[머크(Merck)의 기성품 1㎜의 Si 60플레이트, 이동상 CH2Cl2/CH3OH(9:1)]를 통해 2회 정제하고, THF에 용해시키고, 여과시키고 석유 에테르로 침전시킨다.
수율: 78㎎(이론치의 63%), 융점: 350℃를 초과함,
HPLC[에우로스퍼(Eurospher), 아세토니트릴/물(3:2)]로 측정한 순도: 94.7%, t=9.4분,
DC[머크 알루폴리에(Merck Alufolie) Si 60, 이동상 CH2Cl2/CH3OH(9:1)], Rf=0.77.
MS FAB(3NBA)[M+H]+: 측정된 질량수 = 607.1
1H NMR(DMSO-D6):d (ppm)=14.1. 13.6, 12.98, 11.2(4H, s, 10-, 12-, 15-, 16-OH), 8.6(1H, s, 4-CH), 7.3 및 7.5(2x1H, s, 5-CH 및 13-CH), 7.8, 7.83, 8.08, 8.12(4H, 2-페닐렌), 3.85(3H, s, 8-OCH), 2.1(3H, s 11-CH3).
실시예 2
물질 2:
2-에톡시카보닐메틸-마두라프탈라진(10,12,15,16-테트라하이드록시-8-메톡시-2-에톡시카보닐-메틸-11-메틸-1,9,14-트리옥소-1,2,6,7,9,14-헥사하이드로-나프타세노-[1,2-g]-프탈라진), R1이 CH2COOC2H5이고, R2및 R3이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물, C30H24N2O10(572.53)
마두란산(97%) 1g(2mmol)과 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드 400㎎(2.5mmol)의 혼합물을 빙초산 20㎖ 중에서 2시간 동안 교반시키면서 비등시킨다. 이를 흡입 여과시킨 후, 생성물을 물 및 빙초산으로 잘 세척하고, 빙초산으로부터 재결정화한다. 담적색 결정을 수득한다.
융점: 324-325℃(분해됨), 수율: 622mg(이론치의 54%),
HPLC[누클레오실(Nucleosil) RP18, 아세토니트릴/물(3:2)]로 측정한 순도: 98.14%, t=10.45분.
DC[머크 알루폴리에(Merck Alufolie) Si 60]: 부틸 아세테이트/빙초산(4:1): Rf=0.87,
MS FAB(3NBA)[M+H]+: 측정된 질량수 = 573.1
1H NMR(DMSO-D6) d(ppm):14.07, 13.56, 12.77, 11.18(4xH, s, 10, 12, 15 및 16-OH), 8.50(1H, s, 4-CH), 7.40 및 7.28(2H, s, 5-CH 및 13-CH), 4.97(2H, s, NCH2), 4.15-4.25(2H, q, 에틸의 CH2), 3.81(3H, s, 8-OCH3), 2.08(3H, s 10-CH3), 1.20-1.268(3H, t, 에틸의 CH3).
실시예 3
물질 3:
2-카복시메틸-마두라프탈라진(10,12,15,16-테트라하이드록시-8-메톡시-2-카복시메틸-11-메틸-1,9,14-트리옥소-1,2,6,7,9,14-헥사하이드로-나프타세노-[1,2-g]-프탈라진), R1이 CH2COOH이고, R2및 R3이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물, C28H20N2O10(544.47)
2-카브에톡시메틸-마두라프탈라진(물질 2) 570㎎(1mmol)을 2M의 수산화나트륨 용액 35㎖ 중에서 1일 동안 정치시킨다. 이어서, 생성물을 2M의 염산으로 산성화한다. 이로써 수득한 적색 결정을 재결정화하거나 빙초산 속에서 비등시켜 정제하거나, 또는 테트라하이드로푸란에 용해시키고 석유 에테르로 침전시켜 정제한다.
융점: 234-236℃(분해), 수율: 322mg(이론치의 59%).
HPLC[누클레오실(Nucleosil) RP18, 아세토니트릴/물(3:2)]로 측정한 순도: 99.8%, t=0.87분.
DC[머크 알루폴리에(Merck Alufolie) Si 60]: 부틸 아세테이트/빙초산(4:1): Rf=0.31,
MS FAB(3NBA)[M+H]+: 측정된 질량수 = 545.0
1H NMR(CDCl3): d (ppm): 14.0, 13.5, 12.8, 11.2(4H, s, 10,12,15 및 16-OH), 8.42(1H, s, 4-CH), 7.2 및 7.3(2H, s, 5-CH 및 13-CH), 3.9(3H, s, 7-OCH3), 2.9 및 2.5(2x2H, s, 6- 및 7-CH2), 2.1(3H, s, 10-CH3),
13C NMR(CDCl3) 28 C 원자; d(ppm): 187.66 및 185.54(퀴논 그룹), 169.0(2-COOH), 61.04(OCH3), 52.30(NCH2), 29.21 및 22.21(6- 및 7-CH2), 8.17(11-CH3).
13C NMR DEPT 135; d(ppm): 139.44(CH=N), 114.19, 106.06(2xArH), 60.79(8-OCH3), 52.04(NCH2), 29.05, 21.96(2xCH2), 7.92(11-CH3).
수용성 트리알킬암모늄 염, 예를 들어 트리에틸암모늄 염 또는 N-메틸-D-글루크암모늄 염은 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에서 아민(예: 트리에틸아민 또는 N-메틸-D-글루크아민)을 첨가함으로써 물질 3으로부터 수득할 수 있다.
실시예 4
물질 4:
2-(D,L-a-카복시프로필)-마두라프탈라진(10,12,15,16-테트라하이드록시-8-메톡시-2-(D,L-a-카복시프로필-11-메틸-1,9,14-트리옥소-1,2,6,7,9,14-헥사하이드로나프타세노-[1,2-g]-프탈라진), R1이 D,L-a-카복시-프로필이고, R2및 R3이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물, C30H24N2O10(572.15)
마두라하이드록시락톤 2g(4.1mmol)과 D,L-a-하이드라지노부티르산 0.52g(4.4mmol)의 혼합물을 환류하에 빙초산 50㎖ 중에서 2시간 동안 비등시킨다. 이를 밤새 정치시킨 후, 암적색 결정을 흡입하에 여과시키고 에테르로 세척하고, 빙초산으로부터 재결정화한다.
수율: 1.8g(이론치의 76%), 융점: 225-230℃(분해됨),
HPLC[RP 18 에우로스퍼(Eurospher) 100 C7, 아세토니트릴/물(3:2) + 0.05%의 트리플루오로아세트산]로 측정한 순도: 99.6%, t=13.3분,
DC[머크 알루폴리에(Merck Alufolie) Si 60]: 부틸 아세테이트/빙초산(4:1): Rf=0.79,
MS FAB(3NBA)[M+H]+: 질량수 = 573.4,
1H NMR(DMSO-D6) d(ppm): 14.1, 13.6, 12.9, 11.3(4H, s, 10,12,15 및 16-OH), 8.5(1H, s, 4-CH), 7.2 및 7.4(2H, s, 5-CH 및 13-CH), 5.3(1H, d, NCH), 3.9(3H, s, 7-OCH3), 2.0(3H, s, 10CH3), 0.9(3H, s, CH3알파).
13C NMR(DMSO-D6) Dept 135: d(ppm): 29.48, 22.43, 22.22(3xCH2).
실시예에서 사용되는 약어는 하기의 의미를 갖는다:
DC-박층 크로마토그래피
THF-테트라하이드로푸란
HPLC-고성능 액체 크로마토그래피
min-분
m.p-융점
MS-질량 분광분석법
NMR-핵자기 공명
| 물질 | MIC(mg/ml) | ||||||
| 스타필로코쿠스 아우레우스 | NCTC | 스타필로코쿠스 에피데르미디스 | 엔테로코쿠스파에시움 | ||||
| 8325-4a) | 108/83b) | 134/94c) | |||||
| 6571 | CCM 2124 | 70/90 | 64/3 | ||||
| 1 | 0.5 | 0.25 | 0.5 | 〈0.125 | 〈0.125 | 0.5 | 0.5 |
| 3 | 0.063 | 0.063 | 0.25 | 〈0.125 | 〈0.125 | 2 | 0.5 |
| 4 | 0.063 | 0.032 | 0.016 | ||||
| 반코마이신 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 1024 | 〈0.25 | |
| 테이코플라닌 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 256 | 〈0.25 | |
| 시프로플록사신 | 0.25 | 0.25 | 16.0 | 0.25 | 1 | 〈0.25 |
a) 감수성의 스타필로코쿠스 아우레우스 균주의 대표적인 종.
b) "구" MRSA(퀴놀린 내성이 없음)
c) "신" MRSA(퀴놀린 내성이 있음)
Claims (8)
- 화학식 Ⅰ의 폴리사이클릭 프탈라진 유도체, 및 이의 염, 에스테르 및 아미드.화학식 Ⅰ상기식에서,R1은 카복시알킬 또는 카복시아릴이고,R2및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 아실이고, 단, R3이 C1-8알카노일인경우, R1은 치환되거나 치환되지 않은 카복시페닐 그룹이 아니다.
- 제1항에 있어서, R1이 화학식 -(CR4R5)n-COY의 라디칼(여기서, R4및 R5는 H, 알킬 또는, 아릴 또는 치환된 아릴이고, n은 1 내지 4이다) 또는 하기 화학식의 라디칼인 화합물.상기식에서,R6은 H, 알킬, OH 또는 알콕시이고,Y는 OR7(여기서, R7은 H, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 알칼리 금속 이온 또는 암모늄 이온이다)이거나,Y는 NR8R9(여기서, R8및 R9는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 아르알킬이다)이다.
- 제1항에 있어서, R1이 카복시-C1-4알킬, C1-4알콕시카보닐-C1-4알킬 또는 카복시페닐이고, R2및 R3이 수소이고, 카복시 그룹이 이의 유리된 형태 또는 염의 형태로 존재하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 염의 형태인 화합물.
- 제1항에 있어서, R7이 트리알킬암모늄 이온 또는 N-메틸-D-글루크암모늄 이온인 화합물.
- 제1항에 있어서, 2-카복시메틸-마두라프탈라진 및 이의 염인 화합물.
- 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 약제학적 지지 물질과 함께 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하는 약제.
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