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KR20000052921A - 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체 - Google Patents

뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체 Download PDF

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KR20000052921A
KR20000052921A KR1019990703789A KR19997003789A KR20000052921A KR 20000052921 A KR20000052921 A KR 20000052921A KR 1019990703789 A KR1019990703789 A KR 1019990703789A KR 19997003789 A KR19997003789 A KR 19997003789A KR 20000052921 A KR20000052921 A KR 20000052921A
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South Korea
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ego
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블라이틴데이빗제이.
첸시아오
프라이어리리챠드제이.
맥코믹케빈디.
피윈스키존제이.
쉬능-양
슈호-제인
Original Assignee
둘락 노먼 씨.
쉐링 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 둘락 노먼 씨., 쉐링 코포레이션 filed Critical 둘락 노먼 씨.
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
Z, Rc, y, m, u, Ar2, n, X, Rc', l 및 Ar2는 본원에서 정의한 바와 같다.
이들 화합물은 뉴로키닌 길항제이다. 이들 화합물은 천식과 같은 만성 기도 질환의 치료에 유용하다.

Description

뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체{Piperazino derivatives as neurokinin antagonists}
발명의 배경
본 발명은 뉴로키닌 수용체 길항제로서 유용한 화합물 종류에 관한 것이다. 특히, 이들은 뉴로키닌-1 수용체(NK1) 길항제일 수 있다. 몇몇은 뉴로키닌-1 수용체(NK1) 길항제 및 뉴로키닌-2 수용체(NK2) 길항제, 즉 NK1/NK2이원적인 수용체 길항제일 수도 있다. 몇몇은 뉴로키닌-3 수용체(NK3) 길항제일 수 있다.
뉴로키닌 수용체는 포유동물의 신경계와 순환계 및 말초 조직에서 발견되기 때문에 다양한 생물학적 과정에 관여한다. 결과적으로 뉴로키닌 수용체 길항제는 각종 포유동물의 질환 상태, 예를 들면, 천식, 기침, 기관지 경련, 만석 폐색성 폐질환 및 기도 활동항진과 같은 폐 장애; 아토피성 피부염 및 피부 팽진 및 장개와 같은 피부 장애 및 소양증; 관절염, 편두통 및 외상수용과 같은 신경원성 염증 염증성 질환; 불안, 구토, 파킨슨병, 운동 장애 및 정신병과 같은 CNS 질환; 경련성 장애, 신장 장애, 요실금, 눈 염증, 염증성 동통 및 음식섭취 억제와 같은 식이 장애; 알레르기성 비염, 신경변성 장애, 건선, 헌팅턴병, 우울증 및 크론병과 같은 각종 위장관 장애를 치료하거나 예방하는데 유용할 것으로 예상된다.
특히 NK1수용체는 미소혈관계 누출 및 점액 분비에 관여하는 것으로 보고되어 왔고 NK2수용체는 평활근 수축과 관련이 있어서, NK1및 NK2수용체 길항제는 특히 천식의 치료 및 예방에 유용하다.
더욱이, NK3수용체 길항제는 특히 천식, 눈 염증, 알레르기성 비염, 피부 팽진 및 장개, 건선 및 아토피성 피부염과 같은 염증성 질환 및 상태, 및 불안 및 파킨슨병과 같은 CNS 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
X는 각각 독립적으로 =O, (H,H), =NRd및 =S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n은 0 내지 2이고,
u는 0 내지 2이고,
l은 0 내지 2이고,
m은 1이고, y는 1 내지 3이거나, m은 2이고, y는 0이고,
Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -(CH2)n1-R4(여기서, n1은 1 내지 6이고, 단 잔기중에서 하나 이하의 Rc는 H가 아니다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rd는 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -ORa, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 -ORa, SRa,
이고,
Rc'는 H, C1-C6알킬 또는 (CH2)nORa(단 하나 이하의 Rc'는 H가 아니다)이고,
Ra와 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나(단 R4가인 경우, Ra는 H가 아니다), Ra와 Rb가 동일한 질소에 결합하는 경우, Ra와 Rb는 이들이 결합하는 질소와 함께 4 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
R1과 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -NO2, -ORa, -CN, -NRaRb, 로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나(단또는중의 Ra는 H가 아니다), R1과 R2가 환에서 인접한 탄소에 존재하는 경우, 이들은(여기서, n'은 1 또는 2이다)를 형성할 수 있고,
R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -ORa, -OCF3, 페닐,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X6은 =S 또는 =NR8이고,
Rb'는 Rb또는 -ORb이고,
R8은 Rm, -ORm, -O(CH2)n10-Rk또는 -O(CH2)n11-Rn이고,
Rm은 Ra또는 헤테로아릴이고,
Rk는 Rm, -ORm, -SO3H, -PO3H 또는이고,
n10은 2 내지 4이고,
Rn은 CN 또는이고,
n11은 1 내지 4이고,
X7은 =O, =S, =NRa또는 =N-ORa이고,
Ar1은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴,
이고,
Q는 =N- 또는 =CH-이고,
Ar2는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴,이고,
Z는
이고,
m1과 m2는 독립적으로 0 또는 1이고,
m3은 1, 2 또는 3이고,
n6은 0 내지 2이고,
X4와 X4a는 -O-, -S- 또는이고,
X5a, X5b, X5c및 X5d는 =O, =S, =NO-Ra, (H,-Ra), (-ORa,-Ra), =CH-Ra또는 =CH-R4이고,
G는
이고,
n3은 0 내지 4이고,
X8은 -ORm, -SRm, 할로겐, -O-(CH2)n10-Rk, -O-(CH2)n11-Rn, -S-(CH2)n10-Rk또는 -S-(CH2)n11-Rn이고,
Rg는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -NRaRb, -O-(CRa,Rb)n7-아릴, -O-(CRa,Rb)n7-치환된 아릴, -O-(CRa,Rb)n7-헤테로아릴, -O-(CRa,Rb)n7-치환된 헤테로아릴, -NRa-(CRa,Rb)n7-헤테로아릴, -NRa-(CRa,Rb)n7-치환된 헤테로아릴, -O-(CRa,Rb)n7-헤테로사이클로알킬, -O-(CRa,Rb)n7-치환된 헤테로사이클로알킬, -NRa-(CRa,Rb)n7-아릴, -NRa-(CRa,Rb)n7-치환된 아릴, -NRa-(CRa,Rb)n7-헤테로사이클로알킬 또는 -NRa-(CRa,Rb)n7-치환된 헤테로사이클로알킬이고,
Rh는 H, C1-C6알킬, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)CH(N(Ra)(Rb))-R7, -SO2Rm, -(CH2)n10-Rk, -(CH2)n11-Rn,(단 Rh가 -C(O)ORa인 경우, Ra는 H가 아니다)이고,
Rj는 -CN 또는 -Ra이고,
n7은 0 내지 4이고,
Re와 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n5는 1 내지 2이고,
R5는 각각 독립적으로 H, -OH,, C1-C6알킬 및 -(CH2)n1-R4(여기서, n1은 1 내지 6이고, 단 n1이 1인 경우, R4는 -OH 또는 -NRaRb가 아니고, 또한 n5가 2인 경우, R5는 C1-C6알킬이고, 2개의 R5그룹은 질소에 결합하여 4급염을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R6은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬,
[여기서, n3이 1인 경우, X3은 (H,H)가 아니다],
이고,
X3은 (H,H), =O, =NRd또는 =S이고,
n8은 0, 1 또는 2이고,
n9는 1 또는 2이고,
R7은이고,
단 X4가인 경우, X5a는 (H,H)이고, m1과 m2와의 합은 1 또는 2이며, G는가 아니고,
단 X5b가 (H,H)인 경우, m1은 0 또는 1이고, m2는 0이며, G는이 아니고, R3은 H, C1-C6알킬, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -ORa, -OCF3, 페닐,,이고,
단 X4a가인 경우, G는가 아니다.
상기 화학식에서 Z, R1, R2및 R3과 같은 모든 변수는 달리 규정짓지 않는 한 명세서 전체를 통해 동일한 의미를 갖는다.
X가 =O 또는 (H,H)이고, 하나 이상의 X가 =O인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 바람직한 화합물이다.
또한 X가 각각 =O인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 l이 0이고, m이 1이며, n이 1이고, u가 0이며, y가 1 내지 3인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 Ar1이
(여기서, Q는 =N- 또는 =CH-이고, X1은 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NRa-이며, X2는 각각 독립적으로 =CH- 또는 -N=이고, n4는 0 또는 1이다)이고, Ar2가
인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 Z가인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 Z가인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 Z가인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 Z가인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 Z가인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 Z가인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 Z가인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 X가 =O이고, l이 0이며, m이 1이고, y가 1 내지 3이며, n이 1이고, u가 0이며, Ar1이
이고, Ar2가
(여기서, n4는 0 또는 1이다)이고, Z가 화학식 I에서 정의한 바와 같으며, Re와 Rf가 H, C1-C6알킬 또는 알릴이고, R6이
[여기서, n3이 1인 경우, X3은 (H,H)가 아니다]
이고, Rg가
(여기서, Ra는 H가 아니다),,
인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한 화학식 II의 화합물이 바람직하며, 모든 에난티오머 및 부분입체이성체가 포함된다.
위의 화학식 II에서,
Rc는 H이고,
m1은 0 또는 1이고,
m2는 0 또는 1이고,
y는 1 내지 3이고,
X4는, -S- 또는이고,
X5d는 =O, =S, =NO-Ra, (H,Ra) 또는 (-ORa,-Ra)이고,
n5는 1 내지 2이고,
R5는 H 또는 C1-C6알킬이고,
G는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
Ar1은이고,
Ar2는이다.
또한 화학식 III의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
위의 화학식 III에서,
G는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
Ar1, Ar2, Rc, y, R5, n5, m1, m2및 X5d는 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
또한 X5d가 (H,H)이고, Re와 Rf가 각각 H인 화학식 III의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
또한 화학식 IIIA의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
위의 화학식 IIIA에서,
G는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
Ar1, Ar2, Rc, y, m1, m2및 X5d는 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
또한 X5d가 (H,H)이고, Re와 Rf가 각각 H인 화학식 IIIA의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
또한 화학식 IV의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
위의 화학식 IV에서,
Ar1, Ar2, Rc, y, R5, n5, m1및 m2는 화학식 II에서 정의한 바와 같고,
X5a는 =O, =S, =NO-Ra, (H,Ra) 또는 (-ORa,-Ra)이고,
G는
(여기서, R3은이다)이다.
또한 X5a가 (H,H)이고, Re와 Rf가 각각 H인 화학식 IV의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
또한 화학식 IVA의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
위의 화학식 IVA에서,
Ar1, Ar2, Rc, y, m1및 m2는 화학식 II에서 정의한 바와 같고,
X5a는 =O, =S, =NO-Ra, (H,Ra) 또는 (-ORa,-Ra)이고,
G는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
또한 X5a가 (H,H)이고, Re와 Rf가 각각 H인 화학식 IVA의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
또한 화학식 V의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
위의 화학식 V에서,
Ar1, Ar2, Rc, y, m1및 m2는 화학식 II에서 정의한 바와 같고,
X5b는 =O, =S, =NO-Ra, (H,Ra) 또는 (-ORa,-Ra)이고,
G는 화학식 IV에서 정의한 바와 같다.
또한 X5b가 (H,H)이고, Re와 Rf가 각각 H인 화학식 V의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
또한 화학식 VI의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
위의 화학식 VI에서,
G는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
Ar1, Ar2, Rc, n5, R5, y, m1및 m2는 화학식 II에서 정의한 바와 같고,
X5c는 =O, =S, =NO-Ra, (H,Ra) 또는 (-ORa,-Ra)이다.
또한 X5c가 (H,H)이고, Re와 Rf가 각각 H인 화학식 VI의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
또한 화학식 VII의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
위의 화학식 VII에서,
Ar1, Ar2, Rc, n5, R5및 y는 화학식 II에서 정의한 바와 같고,
G는 화학식 IV에서 정의한 바와 같다.
n3이 2인 화학식 VII의 화합물, 즉 부분 화학식을 갖는 화학식 VII의 화합물이 바람직하다. 또한 Re와 Rf가 각각 H인 화학식 VII의 화합물이 바람직하다.
또한 화학식 VIII의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
위의 화학식 VIII에서,
Ar1, Ar2, Rc, n5, R5, y 및 G는 화학식 II에서 정의한 바와 같다.
또한 Re와 Rf가 각각 H인 화학식 VIII의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 예시적인 화합물은 화학식
(여기서, G'는 다음 화학식으로 나타낸다:
이다)의 화합물;
화학식
[여기서, G"와 G'"는 화학식
(여기서, R6'는
이다)이거나, G"와 G'"는 화학식
(여기서, Rm'는 화학식
이다)이고, G"는 또한
이고, G'"는 또한
이다]의 화합물; 또는
화학식
(여기서, R6'는 위에서 정의한 바와 같고, Ar'는
이다)의 화합물; 이의 에난티오머, 부분입체이성체, 엔도, 엑소, R 또는 S 형태를 포함하는 입체이성체; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
또한 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 상태로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 뉴로키닌 길항적 유효량으로 투여함을 포함하는 뉴로키닌 길항작용 유발방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 천식 및 알레르기와 같은 만성 기도 질환, 염증성 대장 질환, 건선, 섬유조직염, 골관절염 및 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환, 구토, 우울증, 정신병, 치매 및 알쯔하이머병과 같은 중추신경계 장애, 다운 증후군, 신경병, 다발성 경화증, 안과적 장애, 결막염, 자기면역장애, 이식거부, 전신성 홍반성루푸스, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 위장관 장애, 방광기능 장애, 앙기나와 같은 순환장애, 레이노드병(Raynaud's disease), 기침 및 동통의 치료방법에 관한 것이다. 특히 또한 본 발명은 이와 같은 목적을 위한 화학식 I의 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 항천식 유효량으로 투여함을 포함하는 천식의 치료방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. 탄소수를 표시할 수 있다. 예를 들면, "C1-C6알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 쇄를 나타낸다.
용어 C3-C6사이클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬을 의미하며, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 알케닐은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 포화 알케닐을 의미한다. 탄소수를 표시할 수 있다. 예를 들면, "C2-C6알케닐"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 나타낸다.
용어 알키닐은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 의미한다. 탄소수를 표시할 수 있다. 예를 들면, "C2-C6알키닐"은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 굵은 검은선은 페이지의 평면 위로 나오는 화학결합을 나타낸다. 점선은 페이지의 평면 아래로 들어가는 화학결합을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이,는, 예를 들면, R1, R2및 R3이 앞의 나프틸 잔기의 환 중의 어느 위치에도 존재할 수 있음을 의미한다.
비대칭 중심이 본 발명의 화학식 I의 화합물에 존재한다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 입체이성체, 즉 에난티오머, 부분입체이성체, 엔도 및 엑소 형태를 포함한다.
이와 같은 모든 이성체 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주내에 든다. 달리 지시하지 않는 한, 비록 입체화학적 구조에 따라 생리학적 반응이 다양할 수 있으나, 본원에 기재된 제조방법은 모든 가능한 구조 이성체를 포함하는 생성물 분포가 생성되게 할 수 있다. 이성체는 분별 결정, 정제 플레이트 또는 실리카, 알루미나 상에서의 칼럼 크로마토그래피, 또는 역상 지지체 또는 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)와 같은 통상적인 수단에 의해 분리할 수 있다.
에난티오머는, 경우에 따라, 광학적으로 순수한 시약을 사용하는 유도체화 또는 염형성 후, 앞에서 언급한 방법 중의 하나에 의해 분리함으로써 분리할 수 있다. 또한, 에난티오머는 키랄 지지체 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 수화된 형태(예: 헤미하이드레이트)를 포함하는 용매화된 형태 뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매와 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서 용매화되지 않은 형태에 상당한다.
-CH2NH2와 같은 염기성 그룹을 함유하는 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 본 발명의 화합물에 각각 HCl, HBr, H2SO4또는 H3PO4와 같은 광산 또는 아세트산, 프로피온산, 발레르산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 라우르산, 벤조산, 락트산, 파라-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 석신산, 하이드록시프로판 설폰산 등과 같은 유기산을 거의 화학양론적 양으로 가함으로써 형성된 무독성 산 부가염이다.
일반적인 제조방법
본 발명의 화합물은 다음 일반적인 방법 중의 하나에 의해 제조할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, RT는 실온을 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, 아래 화학식에서의 변수는 앞에서 정의한 바와 같다. 아래 방법 및 실시예에서 사용되는 출발물질과 시약은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된 페닐"은(여기서, R1, R2및 R3은 본원에서 기술한 바와 같다)을 의미한다.
"치환된"은 본원에서 기술한 바와 같이 R1, R2및/또는 R3으로 치환됨을 의미한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 안트라세닐 또는 플루오레닐을 의미한다.
"할로게노"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자를 칭한다.
"헤테로사이클로알킬"은 -O-, -S- 및 -N(R6)-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고 환의 나머지 원자는 탄소인 4 내지 6원 환을 칭한다. 헤테로사이클로알킬 환의 예는 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이다.
"헤테로아릴"은 -O-, -S- 및 -N=으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원의 단일 또는 벤조융합된 방향족 환을 칭한다. 단일환 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아졸릴이다. 벤조융합된 헤텔아릴 그룹의 예는 퀴놀리닐, 티아나프테닐(즉, 벤조티에닐) 및 벤조푸라자닐이다. 질소 함유 헤테로아릴 그룹의 N-옥사이드도 포함한다. 예를 들어, 1-피리딜, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜과 같은 모든 위치 이성체가 예상된다.
R2및 R3치환체가 환을 형성하고 추가의 헤테로 원자가 존재하는 경우, 환은 인접한 산소 및/또는 황원자 또는 3개의 인접한 헤테로 원자를 포함하지 않는다. 이처럼 형성된 통상적인 환은 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피페리디닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "BOC"는 3급-부톡시카보닐을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "Ph"는 페닐을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "유사한 합성"은 각각의 용기에서 통상적으로 단일 기질에 대하여 상이한 시약을 사용하는, 예를 들어, 20, 30 또는 100개의 동일한 반응 배치 중의 하나와 같이 개개의 화학적 화합물을 제조함을 의미한다. 이러한 시약은 일련의 유사한 반응에서, 동일한 부류의 - 이 경우에 있어서, 카복실산 또는 유기 아민으로 이루어진다. 각각의 반응에 대하여 사용되는 조건은, 일반적으로 산 또는 염기로 간단히 세척하고, 경우에 따라, 이어서 물로 세척하는 단순화된 후처리를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예에서 기술한 조건과 동일하다. 생성물의 존재는 대표적인 표준물로서 알려진 생성물을 사용하는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 검출한다. 조합 HPLC/MS에 의한 추가의 특징화가 일반적으로 수행된다. 이들을 생물학적으로 검정하기 전에 이들 재료에 대한 추가의 정제를 수행하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, Rc와 Rc'는 각각 독립적으로 H,C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 치환되지 않거나 치환된 페닐 및 치환되지 않거나 치환된 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
아래 방법에서 출발물질은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 특히, 다음 화합물을 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다: 디아민(A), 에스테르(XI) 뿐만 아니라 화합물(A), (VI), (VIII), (X), (XI), (XIV), (XVIII), (XIX), (XXa), (A'), (XXV) 및 Z-H의 화합물 및 화학식의 화합물.
방법 1
그룹 Ar2가 I 또는 Br 치환체를 갖지 않는 방향족 그룹인 경우, 다음 방법을 유용한 중간체(IV)를 제조하는데 사용할 수 있다.
2-클로로피라진을 THF와 같은 무수 에테르 용매 중에서 방향족 그리니아 시약과 전이금속 촉매화 커플링시켜 아릴 치환된 피라진(II')을 수득한다. 나타낸 촉매, [1,2-비스(비페닐포스피노)에탄]니켈II클로라이드는 이러한 전환에 대한 바람직한 시약이다. Ar2가 할로 치환체를 갖지 않는 경우, 화합물(II')을, 예를 들어, 팔라듐 아세테이트를 사용하여 바람직하게는 아세트산 용매 중에서 촉매적 수소화반응에 의해 환원시켜 방향족 환은 환원되지 않은 채로 남겨두고 피라진 환이 우세하게 환원되게 하는, 즉 화합물(II)이 생성되게 한다. 유사하게는, 10% 탄소상 Pd(Pd-C)를 알콜 용매, 바람직하게는 메탄올 중에서 소량(1 내지 5당량)의 아세트산을 첨가하거나 첨가하지 않고서 사용할 수 있다. 이 반응에 대하여 일반적으로 약 1 내지 24시간의 반응시간이 충분하며, 우세하게는 실온 또는 약간 승온(약 50℃ 이하)에서 수소 1 내지 약 6대기압을 사용하여 수행한다.
또한 중간체(II)는, 그룹 Ar2가 할로겐 원자를 함유하더라도, 화합물(II')을 에테르, THF 또는 디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르 용매 중에서 강력한 H-이온 공여체, 바람직하게는 수소화알루미늄리튬(LAH) 또는 수소화알루미늄디이소부틸(DIBAL-H)을 사용하여 화합물(II')로부터 제조할 수 있다.
화합물(II)의 선택적인 알킬화는 저온 조건을 사용하여 가능하다. 따라서, 화합물(II)를 l이 0 내지 2인 치환된 아릴-알킬 할라이드(III)와 반응시켜 4-치환된 유도체(IV)를 형성되게 한다. 적합한 조건은 저온에서 CH2Cl2와 같은 할로겐화 용매를 사용함을 포함한다. 적합한 온도는, 반응이 몇시간 후에 완결되지 않는 경우, 처음 -78℃에서부터 반응 혼합물을 점점 실온으로 가온한다. 반응은 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민[휘니히 염기(Hunig's base)]과 같은 유기 염기를 동량 가함으로써 촉매화한다.
방법 2
그룹 Ar2가 방향족 환에 하나 이상의 할로겐 원자를 함유하고, 다른 그룹이 방법 1에서와 같은 경우, 화합물(IV)에 대해서 대안적인 경로가 바람직하다. 또한, 이 방법은 l이 0 내지 2인 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 디아민(A)을 메탄올과 같은 알콜 용매 중에서 바람직하게는 약 -10℃에서 바람직하게는 BOC 무수물 또는 3급-부톡시카보닐 보호 그룹을 도입하는 공지된 다른 제제로 일보호시켜 화합물(V)를 제조한다.
이들 화합물은 알데하이드(VI)를 사용하여 환원적 아미노화 반응을 수행하여 아민(VII)을 생성하는데 사용한다. [본원에서 화합물(A), (V), (VII) 및 (IX)의 구조에 있어서, Rc는 2개의 질소 사이의 임의의 위치에 결합할 수 있다. 아래 화합물(IVA)와 같은 사이클릭 구조에 있어서, Rc는 탄소가 위치하고 있는 2개의 질소 사이의 임의의 유용한 사이클릭 위치에 결합할 수 있다]
이러한 유형의 반응에 대한 적합한 조건은 아세트산과 같은 약한 유기산으로 약간 산성으로 만든 알콜 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 2,2,2-트리플루오로에탄올을 사용하고, 바람직한 환원적 아미노화 반응에 대하여 공지된 환원제, 바람직하게는 수소화붕소시아노나트륨, NaBH3CN을 사용함을 포함한다.
화합물(VII)을 휘니히 염기라고도 공지되어 있는 디-이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 THF와 같은 에테르 용매 중에서 Ar2가 바람직하게는 할로겐화 방향족 환이지만 청구된 임의의 방향족 환일 수 있는 α-할로케톤과 반응시켜 중간체(IX)를 형성시킨다.
트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산성 촉매를 사용하여 BOC 보호 그룹을 제거한 다음, 화합물(VII)의 제법에 대하여 위에서 기술한 바와 같은 조건하에 분자간 환원적 아미노화시킴으로써 화합물(IVA)를 형성시킨다.
방법 3
l이 0 내지 2인 본 발명의 화합물에 대한 대안적인 경로는 다음과 같다. Ar2가 위에서 정의한 바와 같은 N-보호된 아미노산(X)을 아미노산 에스테르 유도체[여기서, R'는 C2-C4알킬, 바람직하게는 에틸 에스테르(XI)이고, 화학식 중의 Et는 에틸을 의미한다]와 표준 커플링시켜 디펩티드(XII)를 제조한다. 많은 다른 보호 그룹을 사용할 수도 있으나, 적합한 보호 그룹은 BOC이다. 다른 아미노산의 에스테르를 또한 사용할 수 있다. 표준 커플링 기술을 적용할 수 있으며, 예를 들면, CH2Cl2및 DMF 또는 앞의 두 용매의 혼합물과 같은 비하이드록실 용매 중에서 N-하이드록시벤즈트리아졸(HOBT) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(DEC)와 같은 수용성 카보디이미드를 사용하는 것이다. 반응은 바람직하게는 실온 또는 실온 이하에서 수행하고, 기질에 따라 완결하는데 1 내지 40시간이 걸린다.
표준 조건하에 보호 그룹을 제거한 다음 생성물을 염기로 처리하여 디케토리페라진(XIII)으로 폐환시킨다. 예시한 BOC 그룹을 제거하기 위한 적합한 조건은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 트리플루오로아세트산(TFA)에 의해 촉매작용시킨다. 적합한 폐환용 염기는 용매로서 사용된 알콜 그 자체 중의 알콜의 알칼리 금속염이다. 예를 들면, 에탄올 중의 나트륨 에톡사이드 용액을 사용할 수 있다. 온도는 바람직하게는 거의 실온이지만, 약간 위 또는 아래일 수 있고, 0 내지 약 40℃의 범위이다. 반응은 일반적으로 몇 시간 이내에 완결된다. 적합한 반응 시간은 1 내지 24시간이다.
디케토피페라진(XIII)의 화합물(II)로의 환원은 우세하게는 LAH 또는 톨루엔 중의 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨(Red-AlR로도 공지되어 있다) 용액과 같은 강한 수소화물 환원제 또는 BH3·S(CH3)2착물로 수행할 수 있다. 이 반응에 대한 적합한 용매는 반응이 약 50 내지 약 110℃, 바람직하게는 약 90℃의 승온에서 수행되기 때문에 DME 또는 기타 고비점 에테르이다.
대체하여, 화합물(II)는 아래에 나타낸 반응식에 의해 제조될 수 있다[문헌 참조: J. Med. Chem., 9, 181 (1966)]. 본원에서 사용된 바와 같이, L은 C1-C7알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸과 같은 임의로 용이하게 사용할 수 있는 에스테르 잔기이다.
화합물(II)는 상기 방법 1 또는 아래 방법 6에 기술된 방법에 의해 화합물(IV)으로 전환시킬 수 있다.
방법 4
앞선 임의의 방법을 통해 형성된 중간체(IV) 또는 (IVA)는 다음과 같이 추가로 공정처리할 수 있다. 화합물(IVA)를 아래 반응식에서 사용할 것이다. 화합물(IVA)을 활성화 할로산, 일반적으로 화합물(XIV)의 산 할라이드(여기서, Hal은 Cl, Br 또는 I이다)와 반응시켜 화합물(I)에 있어서 m이 1인 화합물(XV)의 아실화 유도체를 수득한다. 유기 염기를 반응에서 형성된 수소 할라이드를 흡수하는데 사용하고, 적합한 염기는 트리에틸아민(TEA) 및 휘니히 염기이다. 적합한 반응 매질은 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 용매이다. 반응은 바람직하게는 적어도 초기에는 실온에서 수행한다. 적합한 온도는 -80 내지 -50℃이다. 반응 후기에는 혼합물을 거의 실온으로 가온하여 반응을 완결시키는 것이 바람직할 수 있다.
할로겐화 아미드(XV)를 화학식 Z-H의 아민과 반응시켜 본 발명의 화합물인 생성물(XVI)(여기서, X는 O이고, m은 1이다)을 형성시킨다. 이들 생성물을 화합물(IV) 뿐만 아니라 화합물(IVA)로부터 제조할 수 있음을 나타내기 위해서 화합물(XVI)을 수정하였다. 이 반응에 대한 적합한 용매는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소이고, 유기 염기는 형성된 H-Hal을 흡수하기 위해서 존재한다. 적당한 염기는 휘니히 염기이다. 반응은 실온 또는 거의 실온에서 수행하고, 적합한 온도는 일반적으로 0 내지 40℃이다. 반응은 1 내지 48시간 이내에 완결된다.
방법 5
y가 0이 아닌 화합물(XVI)은 조절된 조건하에 환원시킴으로써 화합물(XVII)의 본 발명의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
이러한 전환을 수행하는데 적합한 환원제는 LAH(LAH에 반응성인 다른 어떠한 그룹도 존재하지 않는다는 가정하에), Red-AlR및 에테르 중의 디보란과 같은 보다 덜 선택적인 기타 시약외에 보란-디메틸 설파이드 착체가 있다. 보란-디메틸설파이드 착체가 화합물(XVI)을 환원시키는데 효과적인 온도는 실온 내지 THF 중의 시약 용액의 환류 온도(약 80℃)이다.
방법 6
중간체(XVIII)는 산(XIX)과 커플링시킴으로써 선택적으로 아실화할 수 있다. 표준 커플링 기술을 적용할 수 있으며, 예를 들면, CH2Cl2와 같은 비하이드록실 용매 중에서 초기에 약 -20℃의 온도에서 HOBT, DEC와 같은 카보디이미드, Et3N과 같은 유기 염기를 사용한다. 혼합물을 실온으로 가온시켜 반응을 완결할 수 있다. 반응 생성물을 아미드(XX)이다.
화합물(XX)은 산 할라이드(XIV)를 사용하여 추가로 아실화시킬 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 -78℃에서 1 내지 12시간에 걸쳐 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 용매 또는 유사한 용매 중에서 수행한다. 유기 3급 아민은 반응에서 생성된 H-Hal을 흡수하는데 사용된다. 적합한 아민은 트리에틸아민 및 휘니히 염기이다. 본원에서 사용된 바와 같이, Hal은 Cl, Br 또는 I를 의미한다.
화학식 I에서 m이 1이고 y가 1 내지 3이며 l이 0 내지 2인 화합물(XXI)은 분리하지 않고서 추가로 반응에 사용할 수 있다. 추가의 유기 염기(예: 휘니히 염기)를 혼합물에 가한 다음 -78℃ 또는 거의 -78℃에서 Z-H를 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하여 반응을 완결시켜 표준 방법에 의해 후처리 및 정제한 후 화합물(XXII)을 수득한다.
Z 중의 그룹 X4가 -O-인 경우, Z-H와 화합물(XXI)와의 반응은 바람직하게는 에테르 용매(예: THF) 중에서 Z-H(여기서, X4는 -O-이다)의 용액에 실온 또는 거의 실온에서 N2하에 NaH 또는 유사한 염기를 가함으로써 화합물(XXI)를 분리한 후 수행한다. 교반 약 24시간 후, THF와 같은 용매 중의 화합물(XXI)을 가하고 혼합물을 2 내지 24시간 동안 실온에서 교반한 다음 후처리하고 플래쉬 크로마토그래피하여 X4가 -O-인 생성물(XXII)을 수득한다.
y가 1 내지 3인 화합물(XXII)은 조절된 조건하에 환원시킴으로써 다른 생성물(XXIII)로 전환시킬 수 있다.
이러한 전환을 수행하는데 적합한 환원제는 에테르 또는 기타 비반응성 용매(예; THF) 중의 LAH, Red-AlR및 디보란과 같은 기타 덜 선택적인 시약 뿐만 아니라 보란-메틸 설파이드 착체가 있다. 약 80℃인 용액의 환류 온도에서 THF 중의 보란-메틸 설파이드 착체를 사용하여, 기질에 따라 약 2 내지 48시간 내에 반응을 완결한다.
알킬화 반응을 위한 기질 Z-H 중 몇몇은 디아미노 화합물(A)로부터 먼저 3급-BOC 보호된 유도체(B)로 전환시킨 다음 Pd(OH)2와 같은 적합한 촉매로 가수소분해시킴으로써 벤질 알콜을 제거하여 3급-BOC 보호된 유도체(C)를 수득한다. 화합물(C)의 후속적인 처리는 이들 반응에 대한 시약의 유용성에 따라 알킬화 또는 환원적 아미노화에 의해 수행할 수 있다.
중간체(C)를, 메탄올 중에서 NaBH3CN의 존재하에 및 충분한 AcOH(아세트산)의 존재하에서와 같이 환원적 아미노화 조건하에 반응시키고, 3급-BOC 그룹을 디옥산 중의 4N-HCl로 제거하여 아민(E)을 생성시킨 다음, 예를 들어, NaOH 수용액으로 염기성화하여 화합물(F)를 수득한다.
동일한 생성물(Ea)은, 화합물(C)로부터 "Hal"이 Cl, Br 또는 I인 할라이드 유도체(G)로 알킬화함으로써 제조할 수 있다. 또한 기타 활성화된 이탈 그룹은 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 시약이 가능하다. 시약은 바람직하게는 1급이지만, 종종 2급 유도체가 반응에 허용될 수도 있다.
알킬화 생성물(Ea)은 상기 기술한 바와 같이 처리하여 Z의 바람직한 형태 중의 하나인 시약(Fa)를 생성시켜 이를 화합물(XXI)을 화합물(XXII)로 전환시키는데 사용할 수 있다.
중간체(C)(아래)는 또한, 예를 들어, 산 할라이드(H)로 아실화에 의해 변환시켜 n3이 0이 아닌 중간체(I)를 생성한다. 앞서 기술한 바와 같이 BOC 보호 그룹을 제거하여 Z의 바람직한 형태 중의 하나인 아민(J)이 되게 한다. 이들은 화합물(XXI)을 위에서 기술한 바와 같이 본 발명의 화합물로 전환시키는데 사용할 수 있다.
또한, 앞서 정의한 바와 같은 다른 구조의 Z 변형물은 이와 동일한 순차적인 반응을 통해 수행할 수 있다. 아래 반응식에서, Z의 일반적인 정의에 있어서 G는 기술된 반응 순서에 의해 순차적으로 제조되는 화합물(A)에서 벤질 그룹을 나타내고, X4는 -NHR5이다. 따라서, 화합물(A)의 구조는 기재된 Z 잔기 중의 몇몇 대표적인 것으로 나타낼 수 있다.
방법 6a
그룹 Z 중에서 특정 변형물에 대한 유용한 중간체는 화합물(K)이다. 이는 화합물(XXI)과 보호된 아민(L)으로부터 제조할 수 있다. 이 과정에 대한 출발물질은 N-BOC 보호된 아민(M)이며, 이를 피리딘 중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 옥심을 형성시킨 다음 에탄올 용액 중에서 라니 니켈 상의 수소로 환원시킴을 포함하는 표준 기술에 의해 화합물(L)로 전환시킨다. 앞서 기술한 조건하에 화합물(K)로부터 보호 그룹을 제거하여 아민(N)을 생성시킨다.
이 중간체를 조절된 조건하의 아실화 조건하에 사용하여 환 질소원자에서 반응시켜 화합물(O)와 같은 생성물을 수득한다. 산 할라이드, 예를 들면, 클로라이드(P)를 사용할 수 있거나, 카복실산과의 커플링 반응을, 예를 들면, 수용성 카보디이미드를 사용하여 앞서 기술한 것과 필수적으로 유사한 조건하에 사용할 수 있다.
때때로 출발물질(N)을 HCl염과 같은 염으로서 제공한다. 이러한 경우에 있어서, 휘니휘 염기와 같은 유기 3급 염기를 가하여 유리 아민을 생성시킬 필요가 있다.
화합물(N)의 알킬화는 적합한 할로겐 함유 시약으로 수행하여, 예를 들면, 화합물(Q)을 제조할 수 있다. 화합물(G)와 같은 시약을 이와 같은 전환에 사용할 수 있다.
몇몇 경우에 있어서, -C(Re)(Rf)- 그룹 중의 하나는 카보닐의 탄소가 질소원자에 직접 결합(이러한 경우, 이들 생성물은 위에서 기술한 바와 같이 아미드이기 때문이다)될 수 없는 것을 제외하고는 카보닐 그룹일 수 있다.
특정 환경하에서, 환 질소에 직접 결합된 탄소원자 상의 그룹 Re및 Rf중의 하나 이상이 H인 경우, 앞에서 기술한 바와 같이 환원적 알킬화 반응을 수행하여 본 발명의 화합물(R)을 제조한다. 이러한 전환에 사용되는 시약은 화합물(D), 알데하이드(Re가 H인 경우) 또는 케톤이다.
또한, 다른 Z 구조 변형물은 이와 동일한 반응 순서를 통해 수행할 수 있다. 상기 반응식에서, Z의 일반적인 정의에 있어서, G는 기술된 반응 순서에 의해 순차적으로 제조되는 화합물(M) 또는 (M') 중의 BOC 그룹으로 나타내고, X4는 -NHR5이다. 따라서, 화합물(A)는 기재된 Z 잔기의 몇몇 대표로 나타낼 수 있다.
방법 7
방법 6으로부터의 아실화 유도체(XX)를 포화 알킬쇄 유도체(IVA)로 환원시킬 수 있다.
이러한 전환을 수행하기 위한 과정은 화합물(XXII)을 화합물(XXIII)로 전환시키기 위한 방법 6에서 기술한 바와 같다. 바람직한 시약은 보란-메틸 설파이드 착체이다.
화합물(IVA)는 앞에서 기술한 바와 같이 목적 화합물(XVI)로 전환시킬 수 있다.
또한 화합물(XXII)에 대한 또 다른 경로는 화합물(XVIII)을 사용하여 출발한다. 아민 보호 그룹 시약과, 바람직하게는 BOC 무수물과 바람직하게는 약 -20 내지 0℃에서 먼저 반응시켜 N-3급-부틸옥시카보닐 유도체(XXVIII)를 수득한다.
앞에서와 같이, 반응은 우세하게는 Ar2그룹으로부터 보다 멀리 떨어진 질소원자에서 일어난다. 위에서 기술한 바와 같이 이 중간체를 시약(XIV)과 반응시켜 할로-유도체(XXIX)를 수득한다. 또한 위에서 기술한 바와 같이 화합물(XXIX)를 Z-H와 반응시켜 중간체(XXX)를 생성시키고 이를 탈보호시켜 화합물(XXXI)를 제조할 수 있다. 적합한 시약은 트리플루오로아세트산 및 HCl이다.
위에서 기술한 바와 같이 이러한 커플링 조건하에 화합물(XXXI)을 카복실산(XIX)과 반응시켜 화합물(XXII)를 제조한다.
방법 7a
펜던트 방향족 그룹 Ar2, 또는 펜던트 방향족 그룹 Ar2및 이의 측쇄가 화합물(XXII)에 대한 또 다른 환 위치에 위치하는 본 발명의 화합물[즉, 아래 화합물(C)]의 합성은 출발물질로서 방법 7로부터의 화합물(XXVIII)을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물(XXVIII)을 표준 커플링 조건하에, 예를 들면, CH2Cl2중에서 HOBT, Et3N 및 DEC를 사용하여 산과 커플링시켜 중간체(A)를 제조한다.
표준 조건하에 3급-BOC 또는 다른 보호 그룹을 제거하여 유리 아민(B)을 유리시킨다. 화합물(B)을 아실화시키고 Z-H와의 추가 반응을 화합물(XX)에서 화합물(XXI)을 경유하여 화합물(XXII)로 전환시키는 방법 6에 기술한 바와 같이 수행하여 본 발명의 화합물(C)을 제조한다.
방법 8
본 발명의 화합물의 측쇄에 그룹 Rc를 도입하는 방법은 앞에서 제조된 화합물(XX)로 출발한다. 이를 적합하게 보호된 아미노산 유도체(XXXII)와 커플링시키고, 3급-BOC 그룹을 대표적인 보호 그룹으로서 사용한다. BOP-Cl(XXXIII)와 같은 비교적 반응성인 커플링제를 사용하는 것이 바람직하고, 반응은 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지된 표준 커플링 조건하에 수행한다. 적합한 조건은 트리에틸아민 또는 휘니히 염기와 함께 용매로서 CH2Cl2및/또는 DMF를 사용하고, 온도는 초기의 0℃ 내지 실온이다. 통상의 후처리 조건하에 보호된 중간체(XXXIV)를 수득한다.
화합물(XXXIV)의 경우에, N-보호 그룹이 3급-BOC이면, 이러한 그룹을 제거하는 통상의 조건을 사용하여 아민 작용기를 유리시킬 수 있다. 다양한 농도의 CH2Cl2중의 CF3CO2H가 통상적으로 충분할 것이다. 몇몇 기질에 있어서 매우 희석된 용액(예: 2N)이 충분한 반면, 또 다른 경우에는 보다 농축된 용액, 니트(neat)상태까지의 TFA가 필요할 수 있다. 또한, 다른 N-보호 그룹을 사용하고 당해 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제거할 수 있다. 한 예는 N-Cbz를 사용하는 것이고, 이는 산성 또는 가수소분해 조건하에 제거할 수 있다. 탈보호 결과는 아민 중간체(XXXV)이다.
이어서, 중간체(XXXV)를 본 발명의 화합물로 전환시키는 것은 환원적 알킬화 방법에 의해 수행한다.
최종 생성물에서 X4가 -NHR5인 그룹 Z는, 앞서 언급한 그룹이 화합물(XXXV)의 아미노 그룹에 결합되어 있는 탄소원자에 존재하는 알데하이드 또는 케톤을 사용하는(XXXVI)의 화합물이다.
당해 기술분야의 숙련가라면 다른 Z 그룹을 화합물(XXXVI) 대신에 사용할 수 있을 것으로 생각된다.
반응 후 이 그룹은 본 발명의 화합물의 Z 그룹으로 되고, 즉 화학식(XXXVII)의 화합물에 나타낸 "Y-NH" 그룹이 발명의 요지에서 나타낸 "Z" 그룹에 상당한다. 이러한 환원적 아미노화 과정에 대한 조건은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 몇 당량의 아세트산을 첨가하여 MeOH 중의 NaBH3CN를 사용하는 것을 예로 들 수 있다. 일반적으로 반응은 실온에서 수행되고 밤새 반응되도록 방치한다.
생성물은 표준 수단, 예를 들면, H2O로 과량의 시약을 분해시키고 생성물을 CH2Cl2또는 Et2O 및 CH2Cl2의 혼합물과 같은 유기 용매로 추출함으로써 분리한다.
위에서 기술한 것과 유사한 과정을 사용하거나 당해 기술분야에 공지된 과정을 사용하여, 누구라도 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, Rc잔기가 피페라진 환의 여러 탄소 상에 존재하는 화학식 I의 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 시험관 내 및 생체 내 활성은 다음 과정에 따라 측정한다.
NK1활성을 동정하기 위한 생체내 과정
적출 기니아 피크 정관에 대한 NK1효능제 섭스탠스 P(Substance P)의 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 평가한다. 갓 절단한 정관을 수컷 하틀리(Hartely) 기니아 피그(230 내지 350g)로부터 제거하고, 크렙스 헨셀라이트 용액을 함유하는 25㎖의 조직욕에 현수시키고 37℃로 가온하고 95% O2및 5% CO2로 계속 통기시킨다. 조직을 0.5g으로 조정하고 30분 동안 평형화시킨다. 정관을 60초마다 조직이 최대 용량의 80% 수축되도록 하는 강도로 전기장 자극[그래스(Grass) S48 자극기]에 노출시킨다. 모든 반응은 그래스 힘변위 변환기(FT03) 및 하버드(Harvard)에 의해 등축으로 기록한다. 섭스탠스 P는 기니아 피그 정관의 전기장 촉진-유발된 수축을 증폭시킨다. 연결되지 않은 연구에서, 모든 조직(대조 또는 약물 처리된)을 축적 농도의 섭스탠스 P(1x10-10M 내지 7x10-7M)에 노출시킨다. 시험 화합의 단일 로그 농도를 별개의 조직에 제공하고 섭스탠스 P 농도-반응 곡선이 생기기 전에 30분 동안 평형화시킨다. 5개 이상의 별개의 조직을 각각의 대조 및 모든 약물 검정에 대한 개개의 약물-농도로 사용한다.
섭스탠스 P가 억제되는 것은 농도-반응 곡선이 오른쪽으로 이동하는 것으로 나타난다. 이러한 이동은 pA2값을 측정하는데 사용하고, 이는 2배의 효능제를 선정된 반응을 이끌어내는데 사용할 것을 요구하게 하는 억제제의 몰 농도의 음의 로그값으로서 정의된다. 이 값은 상대적인 길항제 효력을 결정하는데 사용된다.
적출 햄스터 기관 NK2검정
NK2단일수용체 검정법을 제공하는 뉴로키닌 효능제에 대한 햄스터 기관 반응의 일반적인 방법론과 특징은 문헌에서 찾을 수 있다[참조: C.A. Maggi, et al., Eur. J. Pharmacol. 166(1989) 435 및 J.L. Ellis, et al., J. Pharm. Exp. Ther. 267(1993) 95].
연속적인 등축 장력 모니터링은 벅스코 일렉트로닉스 예비증폭기(Buxco Electronics preamplifiers; 제조원 Graphtec Linearcorder Model WR 3310)에 연결된 그래스 FT-03 힘변위 변환기로 달성한다. 체중 100 내지 200g의 수컷 챨스 리버(Charles River) LAK:LVG(SYR) 햄스터를 머리에 일침을 가해 기절시키고 각막반사의 소실을 확인한 후, 햄스터를 개흉시켜 희생시키고 심장을 절개한다. 경추 기관 분절을 실온에서 크렙스 완충액(pH 7.4)으로 분리해내고 95% O2-5% CO2로 통기시키고 부착된 조직을 세척한다. 분절을 2개의 3 내지 4mm 길이의 륜상 분절로 절단한다. 기관륜을 변환기에 현수시키고, 스테인레스 스틸 훅과 6-0번 명주사에 의해 15.0㎖의 물로 채운 기관욕에 고정시킨다. 욕을 크렙스 완충액(pH 7.4)으로 충전시키고 37℃로 유지시키고 95% O2-5% CO2가스로 계속 통기시킨다. 기관륜을 1.0g의 초기 장력하에 두고 4회의 1μM NKA 챌린지로 90분 평형화시키고 세척하고 20분 간격으로 회복 주기를 갖는다. 30분간 부형제 예비처리한 다음 증가 용량의 NKA(3nM 내지 1μM 최종 농도, 5분 간격으로 첨가)를 축적 첨가한다. 최종 NKA 반응을 15분 세척하고 회복 기간을 갖는다. 시험 화합물 또는 이의 부형제로 30분 예비처리한 다음 증가 용량의 NKA(3nM 내지 10μM 최종 농도, 필요한 경우, 5분 간격으로 첨가)를 축적 첨가한다. 최종 NKA 반응에 이어서 1mM 카바콜 챌린지하여 각각의 조직에서 최대 장력 반응을 수득한다.
NKA에 대한 조직 반응은 기본선으로부터의 포지티브 펜 변위로서 기록되고, 표준 중량과 비교하여 g 장력으로 전환시킨다. 반응은 최대 조직 장력의 %로서 정규화한다. ED50은 대조 및 처리된 NKA 용량 반응으로부터 산출하고 비교한다. 1μM의 선별 농도(즉 pA2≥ = 6.0)에서 2 이상의 효능제 용량비를 생성하는 시험 화합물을 활성이 있는 것으로 간주한다. 추가의 용량 반응 데이터를 활성물질에 대하여 수득하여 겉보기 pA2추정값을 산출할 수 있도록 한다. pA2는 퍼치곳(여기서, pA2= -Log Ki,R.F. Furchgott, Pharm. Rev. 7[1995] 183) 또는 데이터가 충분한 경우, 쉴드 플롯 분석법(O. Arunnnlakshana & H.O. Shild, Br.J.Pharmacol. 14[1959] 48)에 의해 기술된 바와 같이 Ki추정에 의해 산출한다.
기니아 피그에서 섭스탠스 P 유발된 기도 미소혈관계 누출에 대한 NK1길항제의 효과
연구는 체중 400 내지 650g의 수컷 하틀리 기니아 피그에서 수행한다. 동물에게 음식과 물을 무제한적으로 제공한다. 디알우레탄(디알릴바르비투르산 0.1g/㎖, 에틸우레아 0.4g/㎖ 및 우레탄 0.4g/㎖ 함유)을 복강내 주사하여 동물을 마취시킨다. 후두 바로 아래에서 기관에 캐뉼라 삽입하고 하버드 설치류 호흡기로 환기시킨다(VT= 4㎖, f = 45호기/분). 약물을 주입하기 위해서 경정맥에 캐뉼라 삽입한다.
에반스 블루 염색법(Danko, G. et al., Pharmacol. Commun., 1, 203-209, 1992)을 사용하여 기도 미소혈관계 누출(AML)을 측정한다. 에반스 블루(30mg/kg)를 정맥내 주사한 다음 1분 후에 섭스탠스 P(10㎍/kg)를 정맥내 주사한다. 5분 후, 기관을 개방하고, 끝이 무딘 13게이지의 바늘을 대동맥에 통과시킨다. 우심방을 절개하고 대동맥 카테터를 통해 식염수 100㎖를 플러슁시켜 혈액을 방출시킨다. 폐와 기관을 일괴로 제거한 다음, 기관과 기관지를 여과지로 빨아들이고 칭량한다. 에반스 블루를 마개가 있는 튜브에서 포름아미드 2㎖ 중에서 37℃에서 18시간 동안 조직을 항온처리하여 추출한다. 염색액의 포름아미드 추출물의 흡광도는 620nm에서 측정한다. 염색액의 양은 포름아미드 중의 0.5 내지 10㎍/㎖의 에반스 블루 표준 곡선으로부터 외삽에 의해 산출한다. 염색액 농도는 염색액/조직 습윤중량(ng/mg)으로 나타낸다. 시험 화합물을 사이클로덱스트란 부형제로 현탁시키고 섭스탠스 P로 처리하기 5분 전에 정맥내에 제공한다.
생체 내에서 NK2활성의 측정
무제한적으로 과량의 음식과 물을 제공한 수컷 하틀리 기니아 피그(400 내지 500g)를 디알우레탄(디알릴바르비투르산 0.1g/㎖, 에틸우레아 0.4g/㎖ 및 우레탄 0.4g/㎖ 함유)을 복강내 주사하여 마취시킨다. 마취로 외과수술면을 유도한 후, 기관, 식도 및 경정맥 캐뉼라를 이식하여 기계적인 호흡, 식도압의 측정 및 약물 투여를 각각 촉진시킨다.
기니아 피그를 전체 혈량계 안에 넣고 카테터를 혈량계 벽면의 유출구 포트에 연결시킨다. 기류는 혈량계 벽면에서 1in의 구멍을 덮는 와이어 메쉬 망을 가로지르는 압력을 측정하는 시차 압력 변환기(Validyne, Northridge CA, 모델 MP 45-1, 범위 ±2cmH2O)를 사용하여 측정한다. 기류 시그널을 전기적으로 용적에 대한 시그널 비율로 집적시킨다. 경폐압은 시차 압력 변환기(Validyne, Northridge, CA, 모델 MP 45-1, 범위 ±20cmH2O)를 사용하여 기관과 식도 사이의 압력차로서 측정한다. 용적, 기류 및 경폐압 시그널은 폐 분석 컴퓨터(Buxco Electronics, Sharon, CT, 모델 6)에 의해 모니터링하고, 폐 저항성(RL)과 동적 폐 탄성(CDyn)을 유도하기 위해서 사용한다.
NKA에 기인하는 기관지 수축
증가 정맥내 용량의 NKA를 1/2 로그(0.01 내지 3㎍/kg) 간격으로 투여하여 각각의 용량 사이에 기본선 폐 역학으로 회복되도록 한다. 최대 기관지 수축은 각 용량의 효능제를 투여한 후 30초 내에 발생한다. 용량 반응은 CDyn이 기본선으로부터 80 내지 90% 감소될 때 중단한다. NKA에 대한 하나의 용량 반응을 각각의 동물에 수행한다. 시험 화합물을 사이클로덱스트란 부형제로 현탁시키고 NKA 용량 반응을 개시하기 5분 전에 정맥내에 제공한다.
각각의 동물에 대하여 NKA에 대한 용량 반응 곡선은 효능제의 로그 용량에 대한 RL의 증가% 또는 CDyn의 감소%를 플롯팅함으로써 작성한다. 기본선 값으로부터 RL이 100% 증가하거나(RL100) CDyn이 40% 감소하는 NKA의 용량은 용량 반응 곡선의 로그 선형 외삽에 의해 수득한다.
뉴로키닌 수용체 결합 검정(들)
사람 뉴로키닌 2(NK2) 수용체 중의 사람 뉴로키닌 1(NK1)에 대한 암호화 영역으로 트랜스펙션시킨 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포를 10% 태아 송아지 혈청, 0.1mM 비필수 아미노산, 2mM 글루타민, 100단위/㎖의 페니실린 및 스트렙토마이신 및 G418/㎖ 0.8mg을 보충시킨 둘베코 최소 필수 배지에서 5% CO2를 함유하는 습윤 대기하에 37℃에서 성장시킨다.
세포를 인산염 완충 식염수 중의 5mM EDTA를 함유하는 멸균 용액으로 T-175 플라스크로부터 떼어낸다. 세포를 원심분리하여 수집하고 RPMI 배지로 40℃에서 5분 동안 세척한다. 펠렛을 1μM 포스포라미돈과 키모스타틴 4㎍/㎖을 함유하는 트리스-HCl(pH 7.4)로 30x106세포/㎖의 세포 밀도로 재현탁시킨다. 이어서, 현탁액을 30 내지 45초 동안 브링크만 폴리트론(Brinkman Polytron, 5로 설정)에서 균질화시킨다. 균질물을 800 x g으로 5분 동안 4℃에서 원심분리하여 파괴되지 않은 세포와 핵을 수거한다. 상등액을 소르발(Sorvall) RC5C로 19,000rpm(44,00 x g)으로 4℃에서 30분 동안 원심분리한다. 펠렛을 재현탁시키고, 앨리쿼트를 단백질 측정(BCA)을 위해 제거하고 다시 세척한다. 생성된 펠렛은 -80℃에서 저장한다.
수용체 결합을 검정하기 위해서, [3H]-섭스탠스 P(9-Sar, 11-Met[02])(비활성도 41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(NK-1 검정에 대하여 0.8nM) 또는 [3H]-뉴로키닌 A(비활성도 114Ci/mmol)(Zenca)(NK-2 검정에 대하여 1.0nM) 50㎕를 완충액[1mM MnCl2및 0.2% 소혈청 알부민을 함유하는 50mM 트리스-HCl(pH 7.4)] 및 DMSO 또는 시험 화합물을 함유하는 튜브에 가한다. 결합은 사람 NK-1 또는 NK-2 수용체를 함유하는 멤브레인(10 내지 20g) 100㎕를 가함으로써 개시하고 최종 용적이 200㎕가 되게 한다. 실온에서 40분 후, 반응을 0.3% 폴리에틸렌이민에 미리 침지시킨 와트만(Whatman) GF/C 여과기에서 신속하게 여과하여 중단시킨다. 여과기를 50mM 트리스-HCl(pH 7.4) 3㎖로 2회 세척한다. 여과기를 레디-세이프(Ready-Safe) 액체 신틸레이션 칵테일에 가하고 LKB 1219 락베타(RackBeta) 계수기로 액체 신틸레이션 분광기에 의해 정량한다. 비특이적 결합은 CP-99994(NK1) 1μM 또는 SR-48968(NK2) 1μM(둘다 쉐링 플라우 연구소의 화학부에서 합성)을 가함으로써 결정한다. IC50값은 경쟁 결합 곡선으로부터 결정하고, Ki값은 NK1수용체에 대하여 0.8nM 및 NK2수용체에 대하여 2.4nM의 실험적으로 측정된 값을 사용하여 청 및 프루소프(Cheng and Prusoff)에 따라 결정한다.
본 발명의 모든 화합물에 있어서, NK1결합은 1μM의 농도에서 약 0 내지 100% 억제 범위내이다. 본 발명의 모든 화합물에 있어서, NK2결합은 1μM의 농도에서 약 0 내지 100% 억제의 범위내이다. 본 발명의 특정 화합물에 대한 NK 결합이 1μM의 농도에서 0%로 낮다는 것은 보다 고농도에서 이들 화합물이 NK 결합 억제 활성을 가짐을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
화합물의 Ki는 NK1또는 NK2를 50% 억제하는 화합물의 농도이다. NK1을 50% 이상 억제하는 본 발명의 화합물에 대하여 NK1에 대한 Ki값을 결정한다. 이러한 화합물에 있어서 NK1에 대한 Ki값은 약 0.1nM 내지 약 1μM의 범위내에 든다.
NK2를 50% 이상 억제하는 본 발명의 화합물에 대하여 NK2에 대한 Ki값을 결정한다. 이러한 화합물에 있어서 NK2에 대한 Ki값은 약 0.1nM 내지 약 1μM의 범위내에 든다.
화학식 I의 화합물은 다양한 정도로 NK1및 NK2길항제 활성을 나타내며, 다시 말해서 어떤 화합물은 강력한 NK1길항제 활성을 갖지만 보다 약한 NK2길항제 활성을 갖는다. 다른 것은 강력한 NK2길항제이지만 보다 약한 NK1길항제이다. 어떤 화합물은 NK1및 NK2길항제 활성이 둘다 강력하다. 또한 몇몇 화합물은 NK3길항제일 수 있다.
여러 화학식 I의 화합물은 비대칭 중심이 있기 때문에 에난티오머 쌍으로서 존재한다. 이러한 경우에 있어서, 한 에난티오머가 다른 에난티오머보다 상이한 생물학적 활성을 가질 수 있다. 예를 들면, 한 에난티오머는 강력한 NK1활성 및 약한 NK2활성을 갖는 반면, 다른 에난티오머는 약한 NK1활성과 강력한 NK2활성을 갖는다.
화학식 I의 특정 화합물은 NK1및 NK2수용체 둘다에 대한 길항제인 것으로 밝혀져서 NK1및 NK2수용체의 활성에 의해 유발되거나 악화된 상태를 치료함에 있어서 유용하다.
또한 본 발명은 화학식 I의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 캡슐제, 정제, 산제, 카세제, 현탁제 또는 액제와 같은 통상적인 경구 제형 또는 재-제조용 용액, 현탁액 또는 분말과 같은 주사용 제형으로 투여할 수 있다. 약제학적 조성물은 널리 공지된 제형화 기술을 사용하여, 통상적인 부형제 및 첨가제로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제는 무독성 및 화학적으로 적합한 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 향미제, 증점제, 착색제 또는 유제 등을 포함한다.
천식, 기침, 기관지 경련, 염증성 질환, 편두통, 외상수용 및 위장관 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 1일 용량은 약 0.1 내지 약 20mg/체중kg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15mg/체중kg/일, 보다 바람직하게는 0.5 내지 약 5mg/체중kg/일이다. 따라서, 평균 체중 70kg에 대하여, 복용량 범위는 단일 용량 또는 2 내지 4회의 분복량으로 제공하여, 1일당 약물 약 1 내지 약 1500mg, 바람직하게는 약 50 내지 약 100mg이다. 그러나, 정확한 용량은 주치의에 의해 결정되고, 투여되는 화합물의 효력, 나이, 체중, 환자의 상태 및 반응에 좌우된다.
본원에서 기재된 발명은 다음 실시예에 의해 예시하지만, 본 발명의 범주를 이에 한정해서는 안된다. 본 발명의 범주 내에서 또 다른 기전의 경로 및 유사한 구조가 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
실시예 1
2-(3,4-디클로로페닐)피페라진
A. 라세미 화합물의 합성
2-(3,4-디클로로페닐)피페라진은 문헌(참조: J. Med. Chem. 9, 181, 1966)에 기재된 방법에 따라 합성한다.
A. 2-아릴-피페라진 유도체의 일반적인 합성방법
B. 2-(3,4-디클로로페닐)피페라진의 분할
단계 1: CH3OH(200㎖) 중의 2-(3,4-디클로로페닐)피페라진(36.05g, 0.156mol) 용액을 2당량의 N-아세틸-L-로이신(54.02g, 0.312mol)을 함유하는 용액으로 처리하고 모든 물질이 용해될 때까지 가열한다. EtOAc(2.2ℓ)를 이 용액에 가하고 주위 온도에서 밤새 정치시킨다. 용매 상을 침전된 염으로부터 경사여과하고 진공하에 농축시킨다. 이 과정을 2-(3,4-디클로로페닐)피페라진 37.88g(0.164mol)과 N-아세틸-L-로이신 56.68g(0.327mol)을 사용하여 반복한다.
단계 2: 단계 1의 두 용매 상으로부터의 농축된 염을 합하고 모든 물질이 용해될 때까지 메탄올(550㎖) 중에서 가열한다. EtOAc(2.75ℓ)를 이 용액에 가하고 주위 온도에서 밤새 정치시킨다. 용매 상을 침전된 염으로부터 경사여과하고 진공하에 농축시켜 피페라진 염을 약 95g(에난티오머 A의 72% ee) 수득한다.
단계 3: 단계 2의 용매 상으로부터의 염을 H2O(800㎖)와 수성 암모니아(400㎖)의 용액에 용해시키고 CH2Cl2(4x400㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 피페라진 유리 염기 37g을 수득한다. 유리 염기를 헥산으로 3회(890, 600 및 450㎖) 재결정화하여 피페라진 16g(에난티오머 A의 99.9% ee 이상)을 수득한다.
[α]D 24.7℃= 45.0o(MeOH)
단계 4: 단계 1로부터의 침전된 염을 합하고 모든 물질이 용해될 때까지 메탄올(220㎖) 중에서 가열한다. EtOAc(2.2ℓ)를 이 용액에 가하고 주위 온도에서 밤새 정치시킨다. 용매 상을 침전된 염으로부터 경사여과하고 진공하에 건조시켜 피페라진 염을 약 43g(에난티오머 B의 93% ee) 수득한다.
단계 5: 단계 4에서와 동일한 과정에 의해 제조된 염(에난티오머 B의 75% ee) 12.3g을 0.5M NaOH(400㎖)에 용해시키고 CH2Cl2(4x155㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 피페라진 유리 염기 3.72g을 수득한다. 유리 염기를 헥산(90 및 70㎖)으로 2회 재결정화하여 피페라진 2.1g(에난티오머 B의 98% ee)을 수득한다.
C. 피페라진 에난티오머 순도를 측정하기 위한 분석 과정
피페라진의 에난티오머 순도는 디-3급-부톡시카보닐 피페라진 유도체의 키랄 HPLC에 의해 측정한다. 디-3급-부톡시카보닐 유도체는 소량의 피페라진 샘플(유리 염기 또는 염)(약 .2mg)을 디-3급-부틸 디카보네이트(약 1mg)와 메탄올(0.5㎖)에 가하고 80℃에서 1시간 동안 가열함으로써 제조한다. 피페라진 샘플이 염인 경우, 또한 트리에틸아민(20㎕)을 가한다. 유도체를 95:5 헥산-이소프로필 알콜로 용출시켜 키랄팩 AD(ChiralPak AD) 칼럼을 사용하여 HPLC에 의해 분석한다.
실시예 2
(+,-)-[3,5-디메틸벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페라진
2-(3,4-디클로로페닐)피페라진(6.934g, 30mmol), 3,5-디메틸벤조산(4.55g, 30mmol) 및 N-하이드록시벤조트리아졸 1수화물(4.05g, 30mmol)을 함유하는 CH2Cl2(600㎖)의 냉각된 용액에 -20℃에서 Et3N(4.2㎖, 30mmol) 및 N,N-디메틸아미노프로필에틸카보디이미드(DEC)(5.86g, 30mmol)를 질소하에 가한다. 반응물을 1시간 동안 -20℃에서 유지시키고 밤새 점차 실온으로 가온한다. 22시간 교반 후, 반응을 완결시키고 CH2Cl2(200㎖)를 가한다. 유기 용액을 염수(150㎖, 3회)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과 및 진공하에 농축시켜 조 생성물 8.2g을 수득한다. 생성물을 CH2Cl2/헥산으로 결정화하여 담황색 고체(6.3g, 17.34mmol, 57.8%)를 수득한다. 융점: 139 내지 141℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 363.1.
실시예 3
(+,-)-브로모아세틸-2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)피페라진
CH2Cl2(200㎖) 중의 (+,-)-[3,5-디메틸벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페라진(11.5g, 31.65mmol)의 냉각된 용액에 0℃에서 휘니히 염기(4.5g, 35mmol)와 브로모아세틸 브로마이드(6.4g, 31.65mmol)를 가한다. 용액을 0℃에서 N2하에 밤새 교반한다. 반응 완결 후, CH2Cl2(400㎖)로 희석시키고 염수(300㎖, 2회)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과 및 농축시킨다. 조 물질을 2% [NH4OH/MeOH(1:9)]/98% CH2Cl2로 용출시켜 플래쉬 등급의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(7.1g, 47.3%)를 수득한다. 융점: 77 내지 79℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl,79Br 482.9, 484.9.
실시예 4
(+)-[3,5-디메틸벤조일]-3(R)-(3,4-디클로로페닐)피페라진(에난티오머 B)
표제 화합물을 (+,-)-2-(3,4-디클로로페닐)피페라진 대신에 (-)2(R)-(3,4-디클로로페닐)피페라진을 사용하여 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 융점: 97 내지 100℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 363.1; [α]D 22.5℃= +87.2o(MeOH).
실시예 5
(-)-브로모아세틸-2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)피페라진(에난티오머 B)
표제 화합물을 (+,-)-[3,5-디메틸벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페라진 대신에 (+)-[3,5-디메틸벤조일]-3(R)-(3,4-디클로로페닐)피페라진(에난티오머 B)(실시예 4)을 사용하여 실시예 3에서 기술한 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. 융점: 68 내지 71℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl,79Br 482.9, 484.8; [α]D 21.9℃= -45.6o(MeOH).
실시예 6
1,1-디메틸에틸 5-아미노-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트[화합물 (F)]
단계 1: DME(100㎖) 중의 (+,-)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(3.9g, 35.7mmol) 용액에 0℃에서 N2하에 1M LAH/THF 용액(180㎖, 180mmol)을 서서히 가한다. 가한 후, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시킨다. 과량의 LAH를 반응 용기를 N2하에 드라이아이스-아세톤 욕 중에서 -78℃로 유지하면서 포화 Na2SO4용액(50㎖)으로 서서히 켄칭한다. 밤새 교반 후, 백색 고체를 여과해내고 여액을 에테르 중의 1M HCl로 산성화시킨 다음 농축시켜 HCl염으로서의 화합물 2를 갈색 고체(3.5g, 26.6mmol, 75%)로서 수득한다. FAB MS [M+1]+96.
단계 2: CH2Cl2(40㎖) 중의 화합물 2(3.93g, 29.8mmol)(2개의 배치로부터 수득됨)의 현탁액에 휘니히 염기(5.6g, 29.8mmol)를 가한다. 이 화합물 2의 용액에 실온에서 N2하에 CH2Cl2(30㎖) 중의 3급-BOC 무수물(6.5g, 29.8mmol) 용액을 서서히 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 물(100㎖, 2회)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한다. 여액을 진공하에 증발 건조시켜 화합물 3(5.5g, 28.17mmol, 94.5%)을 갈색 액체로서 수득한다. FAB MS [M+1]+196.4.
단계 3*: H2O(30㎖) 및 THF(23㎖) 중의 Hg(OAc)2(9g, 28.2mmol)의 냉각된 황색 현탁액에 0℃에서 화합물 3(5.5g, 28.17mmol)을 적가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 3N NaOH 중의 0.5M NaBH4(30㎖)를 가한다. 혼합물이 검은 색으로 변하고 Hg가 가라앉는다. 상등액을 경사여과하고 에테르(70㎖, 2회)로 추출하고 건조(Na2SO4)시키고, 여과 농축시켜 담갈색 오일(5.5g)을 수득한다. 조 물질을 30% EtOAc/헥산으로 용출시켜 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물(A)를 오일(2g, 9.37mmol, 33%)(FAB MS [M+1]+214.4)로서 수득하고, 화합물(B)를 오일(1.5g, 7mmol, 25%)(FAB MS [M+1]+214.4)로서 수득한다.
*문헌 참조[H. Firouzubadi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, (1983), p. 914]
단계 4: 무수 CH2Cl2(90㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(2.1g, 16.2mmol) 용액에 -78℃에서 DMSO(1.9g, 24.3mmol)를 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 무수 CH2Cl2(50㎖) 중의 화합물(B)(1.73g, 8.1mmol) 및 Et3N(8.2g, 81mmol) 용액을 캐뉼라를 통해 가한다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온한다. 반응이 완결된 후, EtOAc(300㎖)를 가하고 생성된 용액을 포화 NaHCO3(2x200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고 건조(MgSO4) 및 여과하고 증발시켜 화합물(D)를 갈색 오일로서 수득한다. FAB MS [M+1]+212.3.
단계 5: 피리딘(6㎖) 중의 화합물(D)(1.7g, 8mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.56g, 8mmol)의 혼합물을 100℃(오일욕 온도)에서 8시간 동안 가열한다. 반응이 완결된 후, 과량의 피리딘을 제거하여 잔사를 수득하고 CH2Cl2(100㎖)에 재용해시키고 염수(50㎖, 3회)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 증발시켜 화합물(D)의 옥심 유도체를 갈색 고무 물질(1.6g, 7mmol)로서 수득한다. FAB MS [M+1]+227.3.
단계 6: 무수 EtOH(40㎖) 중의 라니 니켈(5g, 무수 EtOH로 3회 세척)의 현탁액에 화합물(D)의 옥심 유도체(1.56g, 6.89mmol)를 가한다. 혼합물을 파르 진탕기에서 49psi하에 24시간 동안 수소화시킨다. 완결 후, 라니 니켈을 여과해내고(주의; 발화 위험) 여액을 농축시켜 오일을 수득하며, 이를 CH2Cl2(50㎖)에 재용해시키고 포화 NaHCO3(50㎖, 2회)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 농축시켜 표제 화합물(F)를 오일(1.0g, 0.47mmol)로서 수득한다. FAB MS [M+1]+213.2.
실시예 7
1,1-디메틸에틸 5-[[2(R)-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노[-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트, 부분입체이성체
무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 브로모아세트아미드 중간체(실시예 5로부터)(0.8g, 1.65mmol) 용액에 무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 화합물(F)(실시예 6)(0.9g, 4.24mmol) 용액과 휘니히 염기(0.21g, 1.65mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고 염수(50㎖x3)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 농축시켜 갈색 고체(1g)를 수득한다. 조 물질을 4% [(1:9) NH4OH/MeOH]/96% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(G)을 황갈색 고체(0.73g, 1.18mmol, 72%)로서 수득한다. FAB MS [M+1]+ 35Cl 615.1.
실시예 8
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]아미노]아세틸]피페라진, 부분입체이성체
무수 CH2Cl2(2㎖) 중의 화합물(G)(실시예 7)(0.54g, 0.88mmol)의 용액에 4M HCl/디옥산(2.2mmol) 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 과량의 HCl과 용매를 증발시켜 표제 화합물(H)을 이의 2HCl염(0.51g, 0.88mmol)으로서 수득한다. FAB MS [M+1]+ 35Cl 515.4.
실시예 9
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[2-(페닐메틸)-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]아미노]아세틸]피페라진, 부분입체이성체
CH2Cl2(3㎖) 중의 화합물(H)(실시예 8)(0.2g, 0.34mmol), 휘니히 염기(0.15g, 1.2mmol) 및 벤질 브로마이드(58mg, 0.34mmol)를 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, CH2Cl2(30㎖)를 가하고 혼합물을 물(30㎖, 2회)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 여과 및 농축시켜 갈색 고무상 고체(0.2g)를 수득한다. 조 물질을 5% [(1:9)(NH4OH/CH3OH)]/95% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔(50g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 69 내지 71℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 605.0; C34H39N4O2Cl2에 대한 HR MS [M+H]+; 계산치 605.2450; 실측치 605.2449.
실시예 10
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[2-(페닐메틸)-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]아미노]아세틸]피페라진, 부분입체이성체 A 및 B
실시예 9로부터 수득한 화합물을 CH3OH:H2O:TFA(60:40:0.1%)로 용출시켜 0.8㎖/분의 유속으로 YMC 페닐 칼럼 상에서 분리한다. 체류시간이 7.78분(부분입체이성체 A) 및 9.35분(부분입체이성체 B)인 2개의 화합물로 분할한다. 2개의 부분입체이성체는 용매를 증발시킨 후 백색 고체이다.
실시예 11
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[2-(페닐메틸)-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]아미노]아세틸]피페라진, 에난티오머 1 및 2
실시예 10으로부터 수득된 부분입체이성체 B를 헥산:CH3OH:EtOH:Et2N(20:40:40:0.1)로 용출시켜 0.6㎖/분의 유속으로 키랄팩 AD(Daicel) 칼럼 상에서 분리한다. 체류시간이 10.97분(에난티오머 1) 및 12.49분(에난티오머 2)인 2개의 에난티오머로 분할한다. 2개의 에난티오머는 용매를 증발시킨 후 고체이다.
실시예 12
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[2-(페닐메틸)-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]아미노]아세틸]피페라진, 에난티오머 3 및 4
실시예 10으로부터 수득된 부분입체이성체 A를 헥산:CH3OH:EtOH:Et2N(20:40:40:0.1)로 용출시켜 0.6㎖/분의 유속으로 키랄팩 AD(Daicel) 칼럼 상에서 분리한다. 체류시간이 14.91분(에난티오머 3) 및 17.98분(에난티오머 4)인 2개의 에난티오머로 분할한다. 2개의 에난티오머는 용매를 증발시킨 후 고체이다.
실시예 13
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[2-(4-아세틸아미노페닐메틸)-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]아미노]아세틸]피페라진, 부분입체이성체
실시예 8로부터의 화합물을 사용하고, 벤질 브로마이드 대신에 4-아세트아미도벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 9에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 실리카겔 크로마토그래피 정제한 후 백색 고체로서 수득한다. 융점: 110 내지 112℃; C36H42N5O3Cl2에 대한 HR MS [M+H]+; 계산치 662.2665, 실측치 662.2674.
실시예 14
N-[4-[[5-[[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]메틸-2-티아졸릴]아세트아미드(부분입체이성체)
실시예 8로부터의 화합물을 사용하고, 벤질 브로마이드 대신에 2-아세트아미도-4-클로로메틸티아졸을 사용하여 실시예 9에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 실리카겔 크로마토그래피한 후 백색 고체로서 수득한다. 융점: 135 내지 137℃; C33H39N6O3SCl2에 대한 HR MS [M+H]+; 계산치 669.2181, 실측치 669.2186.
실시예 15
(-)-1,1-디메틸에틸 2-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-카복실레이트
파트 1: 무수 CH2Cl2(320㎖) 중의 (+)-[3,5-디메틸벤조일]-3(R)-(3,4-디클로로페닐)-피페라진(에난티오머 B)(실시예 4)(20.7g, 57mmol) 용액에 -78℃에서 3-브로모프로피오닐 클로라이드(9.8g, 57mmol)와 Et3N(5.76g, 57mmol)을 가한다. -78℃에서 4시간 동안 교반한 후, 추가의 3-브로모프로피오닐 클로라이드(0.5㎖, 4.96mmol)와 Et3N(0.5㎖, 4mmol)을 가한다. 물질 일부(40㎖)를 실시예 4에 기술된 과정과 유사하게 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고 물로 세척함으로써 후처리하여 위에서 나타낸 바와 같은 브로모프로피오닐 중간체 A를 수득한다. FAB MS [M+1]+ 35Cl,79Br 498.9, 500.9.
파트 2: 상기 반응 생성물 중 나머지를 물로 세척하지 않고서 증발시켜 갈색 고체(25g, 50.5mmol)를 수득하고, 이를 무수 EtOH(200㎖)에 재용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 이 냉각 용액에 (1S,4S)-N-3급-BOC-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄(9.0g, 45.5mmol)과 Et3N(4.1g, 40.4mmol)를 가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 완결 후 EtOH를 여과해내고 잔사를 CH2Cl2(500㎖)에 재용해시키고 염수(300㎖, 3회)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 농축시켜 황갈색 조 생성물(30g)을 수득한다. 조 물질을 3% [(1:9)(NH4OH:CH3OH)]/97% CH2Cl2로 용출시켜 플래쉬 등급의 실리카겔(400g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(15.5g, 25.1mmol, 55%)로서 수득한다. 융점: 78 내지 82℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 615.1; [α]D 22℃(MeOH)= -51.1o.
실시예 16
(-)-1-[3-[(1S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-옥소프로필]-2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)피페라진 하이드로클로라이드염
CH2Cl2(25㎖) 중의 실시예 15로부터 수득된 화합물(14.5g, 23.55mmol)의 용액에 실온에서 4M HCl/디옥산(58.8㎖, 235.2mmol) 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 과량의 산과 용매를 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체(15.5g)로서 수득한다. 융점: 60 내지 64℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 515.2; [α]D 22℃(MeOH)= -34.4o.
실시예 17
1,1-디메틸에틸[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2-옥소-1(R)-페닐에틸]카바메이트(에난티오머 B)
CH2Cl2(5㎖) 중의 실시예 16으로부터의 화합물(0.3g, 0.51mmol) 용액에 휘니히 염기(0.23g, 1.8mmol), N-3급-BOC-D-페닐글리신(0.13g, 0.51mmol), HOBT(69mg, 0.51mmol) 및 DEC(98mg, 0.51mmol)를 가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 CH2Cl2(50㎖)로 희석시키고 물(30㎖, 3회)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 농축시켜 조 생성물(0.4g)을 수득한다. 조 물질을 3% [(NH4OH-CH3OH)(1:9)]/97% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔(40g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.25g, 0.33mmol, 65%)로서 수득한다. 융점: 120 내지 122℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 748.3.
실시예 18
2-[(R)-아미노(페닐)아세틸]-5-[3-(2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 디하이드로클로라이드(에난티오머 B)
CH2Cl2(1㎖) 중의 실시예 17로부터의 화합물(0.20g, 0.267mmol) 용액에 4M HCl-디옥산(3㎖, 12mmol) 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매 및 과량의 HCl을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.19g, 0.267mmol)로서 수득한다. 융점: 210℃ 이상; FAB MS[M+1]+ 35Cl 721.56.
실시예 19
실시예 16으로부터 생성물 중의 다수의 N-3급-BOC-D- 또는 L-아미노산 유도체는 실시예 17에 기술된 방법에 따라 N-3급-BOC-D-페닐글리신 대신에 N-3급-BOC-D-아미노산 또는 N-3급-BOC-L-아미노산을 사용하여 제조한다.
실시예 20
실시예 19에 열거한 N-3급-BOC-D- 또는 L-아미노산 유도체를 실시예 18에 기술한 방법에 따라 상응하는 D- 또는 L-아미노산 유도체로 전환시킨다.
실시예 21
N-[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아지비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]-2-옥소-1-페닐에틸]아세트아미드(에난티오머 B)의 제조
N-3급-BOC-D-페닐글리신 대신에 N-아세틸-D,L-페닐글리신을 사용하는 것을 제외하고 실시예 17에 기술한 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 기포상 물질로서 수득한다. 융점: 115 내지 119℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 690.3.
실시예 22
(+,-)-1,1-디메틸에틸-4-[[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-1-피페리딘 카복실레이트
피리딘(50㎖) 중의 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리돈 1(15g, 75.3mmol) 용액에 하이드록실아민·HCl(5.23g, 75.3mmol)을 가한다. 혼합물을 오일 욕 중에서 65℃로 1시간 동안 가열한다. 냉각 후, 피리딘을 감압하에 제거하고 잔사를 고진공하에 밤새 건조시켜 고체를 수득한다. 이 고체에 물(100㎖)을 가하고 혼합물을 초음파처리한다. 침전을 여과하고 물로 세척한 다음 고진공하에 건조시켜 화합물 1의 옥심 유도체(10.5g, 65%)를 수득한다; FAB MS [M+1]+215.3. 옥심(10g, 46.67mmol)을 무수 EtOH(100㎖)에 용해시킨 다음 라니 Ni(29g, 무수 EtOH로 세척)를 가한다. 혼합물을 파르 진탕기에서 50psi하에 밤새 수소화시킨다. 반응이 완결된 후, 라니 Ni을 여과해내고(주의; 발화 주의) 여액을 농축시켜 화합물 2(9.2g, 46mmol, 98% 수율)를 오일로서 수득하고 고진공하에 건조시켜 고체화시킨다. FAB MS [M+1]+201.3.
CH2Cl2(62㎖) 중의 브로모아세트아미드 유도체 3(3.0g, 6.2mmol)의 용액에 -10℃에서 휘니히 염기(1.2㎖, 6.82mmol)와 화합물 2(2.48g, 12.39mmol)를 가한다. 용액을 밤새 점차적으로 실온으로 가온한다. 반응 완결 후, CH2Cl2(300㎖)를 가하고 혼합물을 염수(100㎖, 3회)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과한다. 여액을 증발 건조시켜 담황색 고체를 수득하고 이를 5% [NH4OH/MeOH(1:9)]/CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔(200g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4를 백색 고체(2.66g, 4.4mmol, 수율 71%)로서 수득한다.
융점: 78 내지 81℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 603.1.
C31H40N4O4Cl2에 대한 원소분석:
계산치 C, 61.69; H, 6.68; N, 9.28; Cl, 11.74.
실측치 C, 61.33; H, 6.94; N, 9.17; Cl, 11.27.
실시예 23
(-)-1,1-디메틸에틸 4-[[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-1-피페리딘카복실레이트(에난티오머 B)
키랄 브로모아세트아미드 화합물(실시예 5에서 제조)을 사용하여 실시예 22에서 기술한 것과 유사한 방법을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 72 내지 75℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 603.2. [α]D 22℃= -32.8o(MeOH).
실시예 24
(+,-)-2-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-디메틸벤조일]-1-[(4-피페리디닐아미노)아세틸]피페라진, 디하이드로클로라이드
CH2Cl2(20㎖) 중의 (+,-)-1,1-디메틸에틸-4-[[2-[2-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-1-피페리딘-카복실레이트(실시예 22)(2.5g, 4.14mmol)의 용액에 0℃에서 4M HCl-디옥산(10.35㎖, 41.4mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 3시간에 걸쳐 점차 실온으로 가온한다. 반응 완결 후, 과량의 HCl과 용매를 증발시켜 담황색 고체를 수득하고 추가로 정제하지 않고서 사용한다. FAB MS [M+1]+ 35Cl 503.1.
실시예 25
(-)-2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-[3,5-디메틸벤조일]-1-[(4-피페리디닐아미노)아세틸]피페라진, 디하이드로클로라이드(에난티오머 B)
실시예 23으로부터 수득된 키랄 물질을 사용하여, 실시예 24에 기술한 것과 유사한 방법을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. FAB MS [M+1]+ 35Cl 503.2; [α]D 22.1℃= -38o(MeOH).
실시예 26
실시예 25로부터의 생성물 중의 다수의 N-3급-BOC-D- 또는 L-아미노산 유도체는 실시예 17에 기술된 방법에 따라 N-3급-BOC-D-페닐글리신 대신에 실시예 25의 화합물 및 N-3급-BOC-D-아미노산 또는 N-3급-BOC-L-아미노산을 사용하여 제조한다.
실시예 27
실시예 26에 열거한 N-3급-BOC-D- 또는 L-아미노산 유도체는 실시예 18에 기술한 방법에 따라 상응하는 D- 또는 L-아미노산 유도체로 전환시킨다.
실시예 28
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[1-옥소-3-[5-페닐설포닐-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]프로필]피페라진
CH2Cl2(4㎖) 중의 실시예 16으로부터 수득된 화합물(206mg, 0.35mmol)의 용액에 휘니히 염기(0.18g, 1.4mmol)와 페닐설포닐 클로라이드(70mg, 0.39mmol)를 가한다. 용액을 N2하에 실온에서 교반한다. 반응 완결 후, 반응물을 CH2Cl2(40㎖)로 희석시키고 물(30㎖, 3회)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 농축시켜 백색 고체를 수득한다. 조 물질을 4% [NH4OH:CH3OH(1:9)]/96% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔(40g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 93 내지 95℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 655.2.
실시예 29
5-[1-시아노이미노)-1-메틸티오]-2-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄
단계 1: CH2Cl2(100㎖) 중의 실시예 16으로부터의 화합물(1.0g, 1.7mmol)의 용액에 휘니히 염기(0.621㎖, 3.57mmol)를 가한다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고 염수(30㎖, 3회)로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 여과 및 농축시켜 화합물 A(0.7g, 11.9mmol, 70%)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 2: 무수 EtOH(5㎖) 및 디메틸-N-시아노디티오이민(150mg, 0.93mmol) 중의 화합물 A(0.5g, 0.85mmol)의 혼합물을 오일 욕 중에서 N2하에 80℃에서 밤새 가열한다. 완결 후, N2를 반응 용액에 버블링시키고 EtOH를 감압하에 증발시켜 오일을 수득하며 이를 5% [NH4OH:CH3OH(1:9)]/95% CH2Cl2로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 91 내지 93℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 613.2.
실시예 30
5-[1-(시아노이미노)-1-페닐아미노메틸]-2-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄
DMF 중의 K2CO3중 화합물 B(실시예 29)(0.2g, 0.326mmol)와 아닐린(0.06㎖, 0.652mmol)의 혼합물을 N2하에 80℃에서 오일 욕에서 가열한다. 생성물을 정제한다.
실시예 31
5-[1-(시아노이미노)-1-페닐메틸아미노메틸]-2-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄
DMF 중의 K2CO3중 화합물 B(실시예 29)(0.2g, 0.326mmol)와 벤질아민(0.071㎖, 0.652mmol)의 혼합물을 N2하에 80℃에서 가열한다. 생성물을 정제한다.
실시예 32
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[6-(페닐메틸)-2-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-6-일]메틸아미노]아세틸]피페라진
표제 화합물은 상기 반응식에 따라 니트론의 올레핀으로의 분자간 1,3-이극성 사이클로 첨가반응을 사용하여[문헌: Chem. Comm., 874 (1984)] 폴리사이클릭 이소바졸리딘 1 및 2를 수득한다. 화합물 1은 화합물 1을 수소화시킴으로써 화합물 3으로 전환시키고 질소를 3급-BOC 무수물로 보호한다. 실시예 6, 7, 8 및 9에 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 3을 화합물 9로 전환시킨다.
실시예 33
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[6-(페닐메틸)-6-아자비사이클로[3.2.2]노난-3-일]아미노]아세틸]피페라진
표제 화합물은 상기 반응식에 따라 니트론의 올레핀으로의 분자간 1,3-이극성 사이클로 첨가반응을 사용하여[문헌: Chem. Comm., 874 (1984)] 폴리사이클릭 이소바졸리딘 1 및 2를 수득한다. 화합물 2는 수소화시킴으로써 화합물 3으로 전환시키고 질소를 3급-BOC 무수물로 보호한다. 실시예 6, 7, 8 및 9에 기술한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 3을 표제 화합물 9로 전환시킨다.
실시예 34
메틸[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]카보닐-2-페닐]카바메이트(에난티오머 B)
CH2Cl2(2㎖) 중의 실시예 20으로부터의 화합물(1)(74mg, 0.1mmol)의 용액에 휘니히 염기(56㎕, 0.32mmol)와 메틸 클로로포르메이트(8㎕, 0.103mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 완결 후, CH2Cl2(5㎖)를 가하고 염수(2㎖, 3회)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 증발 건조시킨다. 조 물질을 5%(1:9) [NH4OH:CH3OH]/95% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 다른 모든 동족체는 적당한 클로로포르메이트 시약을 사용하여 바로 기술한 방법에 의해 제조한다. 이들 화합물의 물리적 데이터는 아래에 열거한다.
실시예 35
N-[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]카보닐-2-페닐에틸]-N'-메틸우레아(에난티오머 B)
메틸클로로포르메이트 대신에 메틸이소시아네이트를 사용하여 실시예 34에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 다른 모든 동족체는 적당한 이소시아네이트 시약을 사용하여 실시예 34에 기술된 방법에 따라 제조한다. 이들 화합물의 물리적 데이터는 다음 표에 열거한다.
실시예 36
5-[3-(2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-2-[2(R)-[[(메틸아미노)카보닐]아미노]-1-옥소-3-(2-티에닐)프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄(에난티오머 B)
실시예 17에서의 N-3급-BOC-D-페닐글리신 대신에 N-3급-BOC-D-티에닐알라닌을 사용하여 실시예 17, 18, 19 및 35에 대하여 기술된 것과 유사한 방법을 사용함으로써 표제 화합물을 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피한 후 백색 고체로서 수득한다. 융점: 120 내지 130℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl; 계산치 725.2444, 실측치 725.2452.
실시예 37
2-[3-[2-(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤지오일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-5-[2-[[이미노(메틸아미노)메틸]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄
무수 에탄올(EtOH)(2㎖) 중의 화합물 1(실시예 20으로부터)(200mg, 0.301mmol)의 용액에 1,2-디메틸-2-티오슈도우레아 하이드로요오다이드(77mg, 0.33mmol), Et3N(126㎕, 0.9mmol) 및 N,N-디메틸피리딘(5mg)을 가한다. 혼합물을 7일 동안 환류시킨다. 반응 완결 후, EtOH를 증발시키고 잔사를 CH2Cl2로 희석시키고 염수(30㎖, 3회)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 증발 건조시킨다. 조 물질을 9% (1:9) [NH4OH:CH3OH]/91% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 74 내지 78℃; FAB MS35Cl[M+1]+690.2.
실시예 38
5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-2-(2(R)-하이드록시-1-옥소-3-페닐프로필)-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로-[2.2.1]헵탄(에난티오머 B)
N-3급-BOC-D-페닐알라닌 대신에 D-(+)-3-페닐락트산을 사용하여 실시예 17에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 90 내지 95℃; FAB MS35Cl[M+H]+663.
실시예 39
5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-2-(2(S)-하이드록시-1-옥소-3-페닐프로필)-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로-[2.2.1]헵탄(에난티오머 B)
N-3급-BOC-D-페닐알라닌 대신에 L-(-)-3-페닐락트산을 사용하여 실시예 17에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 100 내지 105℃; FAB MS35Cl[M+H]+663.
실시예 40
2-[2(S)-(시아노메톡시)-1-옥소-3-페닐프로필]-5-[3-[2(R)-(3,4-(디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로-[2.2.1]헵탄(에난티오머 B)
무수 DMF(1.0㎖) 중의 실시예 39의 생성물(129mg, 0.195mmol)의 용액에 0℃에서 60% NaH(8.6mg, 0.211mmol)를 가한다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 브로모아세토니트릴(15㎖, 0.211mmol)을 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반 후, 반응물을 물(2㎖)로 켄칭한다. 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고 염수로 세척하고(50㎖, 3회) 건조(MgSO4)시키고 여과 및 증발시켜 황색 고체를 수득한다. 조 생성물을 6% (1:9)[NH4OH:CH3OH]/94% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 70 내지 73℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 702.
실시예 41
2-[2(R)-(시아노메톡시)-1-옥소-3-페닐프로필]-5-[3-[2(R)-(3,4-(디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로-[2.2.1]헵탄(에난티오머 B)
실시예 39로부터의 화합물 대신에 실시예 38로부터의 화합물을 사용하여 실시예 40에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 50 내지 53℃; FAB MS35Cl[M+1]+663.
실시예 42
2-[2(R)-2-(아미노하이드록시이미노)에토일]-1-옥소-3-페닐프로필]-5-[3-[2(R)-(3,4-(디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄
무수 EtOH(3.5㎖) 중의 실시예 41의 생성물(98.0mg, 0.113mmol)의 용액에 1N KOH-CH3OH(0.566㎖, 0.569mmol)를 가한 다음 H2NOH·HCl(39.2mg, 0.569mmol)을 가한다. 혼합물을 60℃에서 N2하에 4시간 동안 가열한다. 냉각 후, 용매를 증발시키고 잔사를 CH2Cl2(100㎖)에 재용해시키고 포화 NaHCO3(30㎖, 2회)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 증발 건조시킨다. 조 물질을 5% (1:9) [NH4OH:CH3OH]/95% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(40mg, 0.054mmol, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 100 내지 105℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 735.
실시예 43
[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아지비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]메틸카바메이트(에난티오머 B)
CH2Cl2(2㎖) 중의 실시예 38의 생성물(100mg, 0.15mmol)의 용액에 메틸이소시아네이트(12.5㎕, 0.21mmol)와 N,N-디메틸아미노피리딘(4.5mg, 0.037mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 며칠간 교반한다. 반응 완결 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 5% (1:9)[NH4OH:CH3OH]/95% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(85mg, 0.118mmol, 79%)을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 60 내지 62℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 720.
실시예 44
[1(S)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아지비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]메틸카바메이트(에난티오머 B)
실시예 38로부터의 화합물 대신에 실시예 39로부터의 화합물을 사용하여 실시예 43에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 실리카겔 크로마토그래피한 후, 표제 화합물을 백색 고체(42%)로서 수득한다. 융점: 87 내지 90℃; C38H44N5O5Cl2에 대한 HRMS [M+1]+ 35Cl; 계산치 720.2720, 실측치 720.2716.
실시예 45
2-[2(S)-메톡시-1-옥소-3-페닐프로필]-5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로-[2.2.1]헵탄(에난티오머 B)
DMF(1㎖) 중의 실시예 39의 생성물(100mg, 0.15mmol)의 용액에 0℃에서 광유중 60% NaH(7.2mg, 0.18mmol)를 가한다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, CH3I(11㎕, 0.18mmol)를 가하고 0℃에서 30분 동안 계속 교반한다. 반응물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고 염수(30㎖, 2회)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 증발시켜 고체를 수득한다. 생성물을 6%(1:9)[NH4OH-CH3OH]/95% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 융점: 102 내지 104℃; C37H43N4O4Cl2에 대한 HRMS[M+1]+ 35Cl; 계산치 677.2661, 실측치 677.2662.
실시예 46
(1R,4R)-1,1-디메틸에틸 5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(5) 및 (1S,4S)-1,1-디메틸에틸 5-하이드록시-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(7)
화합물(5) 및 (7)의 제법은 출발물질로서 키랄(1S,4R) 또는 (1R,4S)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-3-온(1a) 또는 (1b)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6(단계 1, 2 및 3)에 기술되어 있다.
실시예 47
(엑소)-1,1-디메틸에틸 5-[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에톡시]-1(R),4(R)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(에난티오머 B)
THF(20㎖) 중의 실시예 46으로부터의 화합물(5)(1.1g, 5.2mmol)의 용액에 광유중 60% NaH(0.23g, 5.7mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, THF(5㎖) 중의 브로모 중간체(실시예 5로부터)의 용액을 질소하에 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl(100㎖)로 켄칭하고 CH2Cl2(70㎖, 3회)로 추출하여 건조(Na2SO4)시키고 여과하여 진공하에 농축시켜 담갈색 오일(3.8g)을 수득한다. 조 생성물을 2.5%(1:9)[NH4OH/CH3OH]/97.5% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔(150g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 분리한다. 융점: 91 내지 93℃; FAB MS [M+1]+ 35Cl 616; C32H40N3O5Cl2에 대한 HRMS[M+1]+ 35Cl; 계산치 616.2345, 실측치 616.2340.
실시예 48
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[엑소-1(R),4(R)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]옥시]아세틸]피페라진(에난티오머 B) 하이드로클로라이드염
CH2Cl2(3㎖) 중의 실시예 47의 생성물(2.5g, 4.05mmol) 용액에 4M HCl/디옥산(10㎖)을 가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 표제 화합물(HCl염)을 담황색 고체(2.2g, 4.05mmol)로서 수득한다. FAB MS [M+1]35Cl 516.
실시예 49
실시예 48의 화합물과 벤질 브로마이드 또는 치환된 벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 9에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 다음 화합물을 고체로서 제조한다.
실시예 50
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[엑소-2-(3-티에닐메틸)-1-(S),4(S)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]옥시]아세틸]피페라진(에난티오머 B)
키랄 (1S,4S) 동족체 [2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[엑소-1(S),4(S)-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]옥시]아세틸]피페라진(에난티오머 B) 하이드로클로라이드염]를 실시예 46으로부터의 화합물(7)을 사용하여 실시예 47 및 48에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다. CF3CH2OH(3㎖) 중의 이 (1S,4S) 화합물(0.17g, 0.3mmol)의 용액에 휘니히 염기(35mg)와 3-티오펜카복스알데하이드(50mg, 0.45mmol)를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaBH3CN(37mg, 0.6mmol)을 가한다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반한 다음 포화 NaHCO3(30㎖)로 켄칭하고 CH2Cl2(30㎖, 2회)로 추출한다. 합한 CH2Cl2추출물을 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 증발시켜 조악한 고무상 고체(0.17g)를 수득한다. 3% (1:9)[NH4OH/CH3OH]/97% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔(30g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득한다. 융점: 72 내지 74℃; C32H36N3O3Cl2S에 대한 HR MS35Cl[M+1]+; 계산치 612.1854, 실측치 612.2502.
실시예 51
실시예 48로부터의 (1R,4R) HCl염 대신에 키랄 (1S,4S) HCl염을 사용하여 실시예 9, 49 또는 50에 기술된 것과 유사한 방법을 사용함으로써 다음 화합물을 고체로서 수득한다. 모든 화합물은 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 52
1,1-디메틸에틸 3-옥소-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(3) 및 1,1-디메틸에틸 3-엔도-하이드록시-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(4)
EtOAc(220㎖) 중의 N-벤질-3-옥소-8-아자비사이클로[3.2.1]-옥탄(20g, 93mmol) 용액에 3급-BOC 무수물(24.2g, 112mmol)과 20% Pd(OH)2/C(4g)를 가한다. 혼합물을 38.5psi하에 가수소분해시킨다. 반응 완결 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 고체 조 생성물(21g)을 수득한다. 조 물질(19g, 84mmol)을 CH3OH(100㎖)에 용해시키고 NaBH4(4.8g, 127mmol)를 0℃에서 조금씩 가한다. 반응물을 0℃에서 교반하고 점차 실온으로 가온한다. 3시간 후, 반응물을 아세트산(8㎖)로 켄칭하고 CH3OH를 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2(300㎖)에 재용해시키고 포화 NaHCO3용액으로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 증발시켜 고체를 수득한다. 조 물질을 25% EtOAc/헥산으로 용출시켜 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔 400g)로 정제하여 엑소 화합물 3(9.8g, 43.1mmol, 51.4%)와 엔도 화합물 4(5g, 22mmol, 26.2%)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 53
(엑소)-1,1-디메틸에틸 3-[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에톡시]-8-아자[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(에난티오머 B)
실시예 46으로부터의 화합물(5) 대신에 실시예 52로부터의 화합물(3)을 사용하여 실시예 47에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 백색 기포상 물질로서 수득한다. 융점: 85 내지 87℃; FAB MS35Cl[M+1]+630.
실시예 54
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[엑소-8-아자[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]아세틸]피페라진(에난티오머 B) 하이드로클로라이드염
실시예 47의 생성물 대신에 실시예 53으로부터의 화합물을 사용하여 실시예 48에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 백색 기포상 하이드로클로라이드염으로서 수득한다. FAB MS35Cl[M+1]+530.
실시예 55
실시예 48의 생성물 대신에 실시예 54로부터의 생성물을 사용하여 실시예 49 또는 50에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 다음 화합물을 수득한다. 아래에 나타낸 모든 화합물은 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 56
(엔도)-1,1-디메틸에틸 3-[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에톡시-8-아자-[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(에난티오머 B)
엑소 화합물(3)(실시예 52) 대신에 엔도 화합물(4)을 사용하여 실시예 47 및 53에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 고체로서 수득한다. 융점: 85 내지 87℃; FAB [M+1]+ 35Cl 630.
실시예 57
2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[엔도-8-아자-[3.2.1]옥탄-3-일]옥시]아세틸]피페라진(에난티오머 B) 하이드로클로라이드염
엑소 화합물(실시예 47) 대신에 실시예 56에서 제조된 엔도 화합물을 사용하여 실시예 48에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 고체로서 수득한다. FAB MS [M+1]+ 35Cl 530.
실시예 58
엑소 화합물(실시예 34) 대신에 실시예 57에서 제조된 엔도 화합물을 사용하여 실시예 9, 49 및 50에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 다음 화합물을 고체로서 제조하고 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다.
실시예 59
N-1(R)-[[5-[3-2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]메틸설폰아미드(에난티오머 B)
CH2Cl2(3.5㎖) 중의 실시예 16의 생성물(130mg, 0.176mmol)의 용액에 휘니히 염기(0.1㎖, 0.58mmol)를 가한 다음 CH3SO2Cl(15㎕, 0.194mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 1.4시간 동안 교반하고, CH2Cl2(200㎖)로 희석시키고 염수(50㎖, 3회)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 농축시켜 고체를 수득한다. 생성물을 5% (1:9)[NH4OH/CH3OH]/95% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 110 내지 115℃; C37H44N5O5Cl2S에 대한 HR MS35Cl[M+1]+; 계산치 740.2440, 실측치 740.2443.
실시예 60
2-[2(R)-(시아노메틸아미노)-1-옥소-3-페닐프로필]-5-[3-[2-(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄
THF(6㎖) 중의 실시예 16의 생성물(300mg, 0.408mmol)의 용액에 Et3N(0.199㎖, 1.43mmol)을 가한 다음 BrCH2CN(30㎕, 0.428mmol)과 4Å 분자체를 가한다. 반응물을 60℃에서 4일 동안 교반한다. 냉각 후, 분자체를 여과해내고 여액을 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2(200㎖)로 희석시키고 염수(50㎖, 3회)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 여과 및 농축시켜 고체를 수득한다. 생성물을 5% (1:9)[NH4OH/CH3OH]/95% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 87 내지 90℃; FAB MS35Cl[M+1]+701.
실시예 61
2-[2(R)-[[2-(아미노하이드록시이미노)에틸]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]-5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄
실시예 41의 생성물 대신에 실시예 60으로부터의 화합물을 사용하여 실시예 42에 기술한 것과 유사한 방법을 사용함으로써, 플래쉬 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 75 내지 78℃; C38H46N7O4Cl2에 대한 HR MS35Cl [M+1]+; 계산치 734.2988, 실측치 734.2989.
실시예 62
(+,-)-2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[엔도-2-[(3,5-디메틸-4-이속사조일)메틸]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-5-일]아미노]-아세틸]피페라진(에난티오머 B로부터)
단계 1:
CF3CH2OH(16㎖) 중의 실시예 6으로부터의 화합물(D)(3.01g, 14mmol), 벤질 아민(1.56㎖, 14mmol) 및 NaBH3CN(1.76g, 24mmol)의 혼합물을 N2하에 실온에서 밤새 교반한다. 반응 완결 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc(150㎖)에 용해시키고 포화 NaHCO3용액(150㎖, 2회)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 증발시켜 생성물을 갈색 오일로서 수득한다. 생성물을 CH2Cl2중의 2% NH3-CH3OH로 용출시켜 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 엔도 생성물{FABMS35Cl[M+1] 303.3} 및 엑소 생성물{FABMS35Cl[M+1] 303.3}을 수득한다.
단계 2:
CH3OH(40㎖) 중의 단계 1로부터의 엔도 화합물(1.73g, 5.4mmol) 용액을 0.8M HCl(2㎖, 1.6mmol) 및 20% Pd(OH)2/C(0.6g)와 혼합하고 50psi하에 4일 동안 가수소분해시킨다. 반응 완결 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 생성물을 연녹색 오일(1.2g)으로서 수득하고 이를 정제하지 않고서 다음 단계에 사용한다. FABMS35Cl[M+1] 212.8.
단계 3:
CH2Cl2(5㎖) 중의 실시예 5로부터의 브로모아실 유도체(1.94g, 4mmol) 용액에 단계 2로부터의 엔도 화합물(1.14g, 5mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 완결 후, 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고 염수(50㎖, 4회)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 증발시켜 생성물을 갈색 오일로서 수득한다. 생성물을 3.5% [(1:9)NH4OH-CH3OH]/96.5% CH2Cl2로 용출시켜 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 황색 고체(1.4g)로서 수득한다. 융점: 96 내지 98℃; FABMS35Cl[M+1] 615.3.
단계 4:
CH2Cl2(2㎖) 중의 단계 3의 생성물(1.25g, 2.03mmol) 용액에 4M HCl-디옥산 용액(6㎖, 24mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 과량의 HCl을 증발시켜 황색 고체(1.2g)를 수득한다. FABMS35Cl[M+1] 515.1.
단계 5:
CH2Cl2(4㎖) 중의 단계 4의 생성물(0.15g, 0.255mmol), 휘니히 염기(0.12g, 0.9mmol) 및 4-클로로메틸-3,5-디메틸-이속사졸(37mg, 0.255mmol)의 혼합물을 N2하에 실온에서 3일 동안 교반한다. 완결 후, 반응물을 CH2Cl2(40㎖)로 희석시키고 염수(30㎖, 3회)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 농축시켜 생성물을 갈색 오일로서 수득한다. 생성물을 5% [(1:9)NH4OH-CH3OH]/95% CH2Cl2로 용출시켜 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(1.4g)를 수득한다. 융점: 78 내지 80℃; FABMS35Cl[M+1] 624.2; C33H40N5O3Cl3에 대한 HRMS35Cl[M+1]+; 계산치 624.2508, 실측치 624.2506.
실시예 63
1,1-디메틸에틸[1(R)-[[엔도-5-[[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-2-아자비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-일]카보닐]-2-페닐에틸]카바메이트(에난티오머 B로부터의 라세미 혼합물)
N-3급-BOC-D-페닐글리신 대신에 N-3급-BOC-D-페닐알라닌을 사용하고 실시예 16의 생성물 대신에 실시예 62, 단계 4의 생성물을 사용하여 실시예 17에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 112 내지 114℃; C41H50N5O5Cl2에 대한 HRMS35Cl[M+1]+; 계산치 762.3189, 실측치 762.3188.
실시예 64
엔도-2-(2(R)-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-5-[[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-2-아자[2.2.1]헵탄, 디하이드로클로라이드(에난티오머 B)
실시예 17의 생성물 대신에 실시예 63으로부터 수득된 화합물을 사용하여 실시예 18에 기술된 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 200℃ 이상; C36H42N5O3Cl2에 대한 HRMS35Cl[M+1]+; 계산치 662.2665, 실측치 662.2645.
실시예 65
1,1-디메틸에틸 3-[(페닐메틸)아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(엑소 및 엔도 생성물)
CF3CH2OH(50㎖) 중의 실시예 52의 화합물 2(10g, 44.4mmol)의 용액에 벤질아민(4.8g, 44.4mmol)과 NaBH3CN(5.7g, 62.84mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 반응 완결 후, 용매를 제거하고 잔사를 EtOAc(200㎖)에 재용해시키고 포화 NaHCO3용액(150㎖, 2회)으로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 농축시켜 생성물을 오일로서 수득한다. 조 물질을 2% [(NH4OH:CH3OH)(1:9)]/98% CH2Cl2로 용출시켜 실리카겔(300g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 엔도 생성물(3.6g, 11.73mmol, 25.6%; FAB MS[M+1]+314.4)을 백색 고체로서 수득하고 엑소 생성물(3.6g, 11.73mmol, 25.6%; FAB MS[M+1]+313.3)을 투명한 오일로서 수득한다.
실시예 66
1,1-디메틸에틸 3-엔도-아미노-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
실시예 65로부터의 엔도 화합물(3.6g, 11.3mmol)을 CH3OH(100㎖)에 용해시키고 Pd(OH)2-C(0.76g)를 가한다. 혼합물을 실온에서 45psi하에 2일 동안 가수소분해시킨다. 추가의 Pd(OH)2-C(0.76g)를 가하고 45psi하에 1일 더 계속해서 가수소분해시킨다. 반응 완결 후, 촉매를 여과해내고 여액을 농축시켜 오일로서 수득하고 이를 5% [(NH4OH:CH3OH)(1:9)]/95% CH2Cl2로 용출시켜 플래쉬 등급의 실리카겔(150g) 상에서 정제하여 표제 화합물을 고체(1.9g, 8.39mmol, 74%)로서 수득한다. FAB MS[M+1]+227.1.
실시예 67
1,1-디메틸에틸 3-[[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]엔도-아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
CH2Cl2(2㎖) 중의 실시예 5로부터의 브로모아세틸 유도체(1.33g, 2.75mmol)의 용액과 실시예 66으로부터의 엔도 화합물(0.75g, 3.3mmol)에 휘니히 염기(0.13g, 2.75mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고 물(50㎖, 3회)로 세척하고 건조(Na2SO4)시키고 여과 및 농축시켜 생성물을 황색 고체(1.9g)로서 수득한다. 조 물질을 3.5% [(1:9)(NH4OH:CH3OH)]/96.5% CH3OH로 용출시켜 실리카겔(100g) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(1.5g, 2.38mmol, 87%)로서 수득한다. 융점: 98 내지 100℃; FAB MS[M+1]+ 35Cl 629.3.
실시예 68
2-(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[8-아자비사이클로-[3.2.1]옥탄-3-일]엔도-아미노]아세틸]피페라진 하이드로클로라이드
CH2Cl2(2㎖) 중의 실시예 67(1.46g, 2.35mol)의 화합물의 용액에 4M HCl/디옥산(10㎖, 40mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매와 과량의 HCl을 증발시켜 표제 화합물을 정량적인 수율로 백색 고체로서 수득한다. FAB MS[M+1]+ 35Cl 529.4.
실시예 69
1,1-디메틸에틸 3-엑소-아미노-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
표제 화합물은, 실시예 65로부터의 엔도 생성물 대신에 실시예 65로부터 제조된 엑소 생성물을 사용하여, 가수소분해 동안 HCl(0.5당량)을 가하여 실시예 66에 기술된 방법에 따라 이의 HCl염으로서 제조한다. FAB MS[M+1]+227.0.
실시예 70
1,1-디메틸에틸 3[[2-[2-(R)-(3,4-디클로로페닐)-2-옥소에틸]엑소-아미노]-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
표제 화합물은 실시예 65에서 제조된 엔도 생성물 대신에 실시예 69로부터 제조된 화합물을 사용하여 실시예 67에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조한다. FAB MS[M+1]+ 35Cl 629.2.
실시예 71
2-(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-[[[8-아자비사이클로-[3.2.1]옥탄-3-일]엑소-아미노]아세틸]피페라진 하이드로클로라이드
표제 화합물은 실시예 67로부터의 엔도 생성물 대신에 실시예 70의 생성물을 사용하여 실시예 68에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조한다. FAB MS[M+1]+ 35Cl 529.3.
실시예 72
1,1-디메틸에틸 [1(S)-[[엑소-3-[[2-2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-8-아자[3.2.1]옥탄-8-일]카보닐]-2-페닐에틸]카바메이트(에난티오머 B)
실시예 71의 생성물을 사용하고 N-3급-BOC-L-페닐알라닌과 반응시켜 실시예 17에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 112 내지 114℃; C42H52N5O5Cl2에 대한 HRMS35Cl[M+1]+: 계산치 776.3346, 실측치 776.3360.
실시예 73
엑소-8-(2(S)-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-3-[[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-8-아자[3.2.1]옥탄, 디하이드로클로라이드(에난티오머 B)
실시예 17의 생성물 대신에 실시예 72로부터 수득된 화합물을 사용하여 실시예 18에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 200℃ 이상; C37H44N5O3Cl2에 대한 HRMS35Cl[M+1]+: 계산치 676.2821, 실측치 676.2825.
실시예 74
1,1-디메틸에틸 [1(S)-[[엔도-3-[[2-2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-8-아자[3.2.1]옥탄-8-일]카보닐]-2-페닐에틸]카바메이트(에난티오머 B)
실시예 67의 생성물을 사용하고 N-3급-BOC-L-페닐알라닌과 반응시켜 실시예 17에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 112 내지 114℃; C42H52N5O5Cl2에 대한 HRMS35Cl[M+1]+: 계산치 776.3346, 실측치 776.3352.
실시예 75
엔도-8-(2(S)-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-3-[[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-8-아자[3.2.1]옥탄, 디하이드로클로라이드(에난티오머 B)
실시예 17의 생성물 대신에 실시예 74의 생성물을 사용하여 실시예 18에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 200℃ 이상; C37H44N5O3Cl2에 대한 HRMS35Cl[M+1]+: 계산치 676.2821, 실측치 676.2816.
실시예 76
1,1-디메틸에틸 [1(R)-[[엑소-3-[[2-2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-8-아자[3.2.1]옥탄-8-일]카보닐]-2-페닐에틸]카바메이트(에난티오머 B)
실시예 71의 생성물을 사용하고 N-3급-BOC-D-페닐알라닌과 반응시켜 실시예 17에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 112 내지 114℃; C42H52N5O5Cl2에 대한 HRMS35Cl[M+1]+: 계산치 776.3346, 실측치 776.3357.
실시예 77
엑소-8-(2(R)-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)-3-[[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-8-아자[3.2.1]옥탄, 디하이드로클로라이드(에난티오머 B)
실시예 17의 생성물 대신에 실시예 76의 생성물을 사용하여 실시예 18에 기술한 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 200℃ 이상; C37H44N5O3Cl2에 대한 HRMS35Cl[M+1]+: 계산치 676.2821, 실측치 676.2818.
실시예 78
(+,-)-N-[4-[[엔도-5-[[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]메틸]-페닐]아세트아미드(에난티오머 B로부터)
4-클로로메틸-3,5-디메틸-이속사졸 대신에 4-아세토-아미노벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 62에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실리카겔 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 122 내지 124℃; C36H42N5O3Cl2에 대한 HRMS35Cl[M+1]+: 계산치 662.2665, 실측치 662.2652.
실시예 79
(+,-)-N-[3-[[엔도-5-[[2-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소에틸]아미노]-2-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]메틸]-페닐]아세트아미드(에난티오머 B로부터)
3-클로로메틸-3,5-디메틸-이속사졸 대신에 3-아세토-아미노벤질 클로라이드를 사용하여 실시예 62에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실리카겔 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 111 내지 113℃; C36H42N5O3Cl2에 대한 HRMS35Cl[M+1]+: 계산치 662.2665, 실측치 662.2658.
실시예 80
(+,-)-1,1-디메틸에틸 트랜스-2-[[5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-3-옥소프로필]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로-[2.2.1]헵탄-2-일]카보닐]-3-페닐-1-아제티딘카복실레이트(에난티오머 B)
N-3급-BOC-D-페닐글리신 대신에 트랜스-N-3급-BOC-2-페닐 아자티딘 카복실산을 사용하여 실시예 17에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 실리카겔 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다. 융점: 143 내지 145℃; FABMS35Cl[M+1]+774.
실시예 81
(+,-)-[5-[3-[2(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-1-피페라지닐]-2-옥소프로필]-2-[(트랜스-3-페닐-2-아제티디닐)카보닐]-1(S),4(S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 디하이드로클로라이드(에난티오머 B)
실시예 18에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득한다. 융점: 175 내지 180℃; FABMS35Cl[M+1]+674.
실시예 82
다음 화합물은 실시예 46으로부터의 화합물(5) 대신에 실시예 6으로부터의 화합물(A)를 사용하여 실시예 6, 47, 48, 49 및 50에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조한다.
실시예 83
일련의 (-)-1-[3-[1(S),(4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]-헵탄-2-일)-1-옥소프로필]-2-(R)-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,5-디메틸벤조일)-피페라진 하이드로클로라이드염(실시예 16으로부터) 유도체를, 벤질 브로마이드(실시예 9) 또는 3-티오펜카복스알데하이드(실시예 50) 대신에 적당한 시약을 사용하여 실시예 9 또는 실시예 50에 기술된 방법에 따라 순수한 에난티오머로서 제조한다.
실시예 84
실시예 16의 생성물의 일련의 벤질우레아 유도체를 다음 반응식에 따라 제조하고 이들의 스펙트라 데이터는 아래 표에 나타내었다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X는 각각 독립적으로 =O, (H,H), =NRd및 =S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    n은 0 내지 2이고,
    u는 0 내지 2이고,
    l은 0 내지 2이고,
    m은 1이고, y는 1 내지 3이거나, m은 2이고, y는 0이고,
    Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 및 -(CH2)n1-R4(여기서, n1은 1 내지 6이고, 단 잔기중에서 하나 이하의 Rc는 H가 아니다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Rd는 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CN, -ORa, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 -ORa, SRa,
    이고,
    Rc'는 H, C1-C6알킬 또는 (CH2)nORa(단 하나 이하의 Rc'는 H가 아니다)이고,
    Ra와 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나(단 R4가인 경우, Ra는 H가 아니다), Ra와 Rb가 동일한 질소에 결합하는 경우, Ra와 Rb는 이들이 결합하는 질소와 함께 4 내지 7원 환을 형성할 수 있고,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -NO2, -ORa, -CN, -NRaRb,
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나(단또는중의 Ra는 H가 아니다), R1과 R2가 환에서 인접한 탄소에 존재하는 경우, 이들은(여기서, n'은 1 또는 2이다)를 형성할 수 있고,
    R3은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -ORa, -OCF3, 페닐,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X6은 =S 또는 =NR8이고,
    Rb'는 Rb또는 -ORb이고,
    R8은 Rm, -ORm, -O(CH2)n10-Rk또는 -O(CH2)n11-Rn이고,
    Rm은 Ra또는 헤테로아릴이고,
    Rk는 Rm, -ORm, -SO3H, -PO3H 또는이고,
    n10은 2 내지 4이고,
    Rn은 CN 또는이고,
    n11은 1 내지 4이고,
    X7은 =O, =S, =NRa또는 =N-ORa이고,
    Ar1은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴,
    이고,
    Q는 =N- 또는 =CH-이고,
    Ar2는 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴,
    이고,
    Z는
    이고,
    m1과 m2는 독립적으로 0 또는 1이고,
    m3은 1, 2 또는 3이고,
    n6은 0 내지 2이고,
    X4와 X4a는 -O-, -S- 또는이고,
    X5a, X5b, X5c및 X5d는 =O, =S, =NO-Ra, (H,-Ra), (-ORa,-Ra), =CH-Ra또는 =CH-R4이고,
    G는
    이고,
    n3은 0 내지 4이고,
    X8은 -ORm, -SRm, 할로겐, -O-(CH2)n10-Rk, -O-(CH2)n11-Rn, -S-(CH2)n10-Rk또는 -S-(CH2)n11-Rn이고,
    Rg는 H, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, -NRaRb, -O-(CRa,Rb)n7-아릴, -O-(CRa,Rb)n7-치환된 아릴, -O-(CRa,Rb)n7-헤테로아릴, -O-(CRa,Rb)n7-치환된 헤테로아릴, -NRa-(CRa,Rb)n7-헤테로아릴, -NRa-(CRa,Rb)n7-치환된 헤테로아릴, -O-(CRa,Rb)n7-헤테로사이클로알킬, -O-(CRa,Rb)n7-치환된 헤테로사이클로알킬, -NRa-(CRa,Rb)n7-아릴, -NRa-(CRa,Rb)n7-치환된 아릴, -NRa-(CRa,Rb)n7-헤테로사이클로알킬 또는 -NRa-(CRa,Rb)n7-치환된 헤테로사이클로알킬이고,
    Rh는 H, C1-C6알킬, -C(O)Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)ORa, -C(O)CH(N(Ra)(Rb))-R7, -SO2Rm, -(CH2)n10-Rk, -(CH2)n11-Rn,[단 Rh가 -C(O)ORa인 경우, Ra는 H가 아니다)이고,
    Rj는 -CN 또는 -Ra이고,
    n7은 0 내지 4이고,
    Re와 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질 및 알릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    n5는 1 내지 2이고,
    R5는 각각 독립적으로 H, -OH,, C1-C6알킬 및 -(CH2)n1-R4(여기서, n1은 1 내지 6이고, 단 n1이 1인 경우, R4는 -OH 또는 -NRaRb가 아니고, 또한 n5가 2인 경우, R5는 C1-C6알킬이고, 2개의 R5그룹은 질소에 결합하여 4급염을 형성한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R6은 H, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 치환된 C3-C8사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬,[여기서, n3이 1인 경우, X3은 (H,H)가 아니다],
    이고,
    X3은 (H,H), =O, =NRd또는 =S이고,
    n8은 0, 1 또는 2이고,
    n9는 1 또는 2이고,
    R7은이고,
    단 X4가인 경우, X5a는 (H,H)이고, m1과 m2와의 합은 1 또는 2이며,
    G는가 아니고,
    단 X5b가 (H,H)인 경우, m1은 0 또는 1이고, m2는 0이며, G는이 아니고, R3은 H, C1-C6알킬, -CF3, -C2F5, Cl, Br, I, F, -ORa, -OCF3, 페닐,이고,
    X4a가인 경우, G는가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1이고, X가 각각 =O이며, l이 0이고, n이 1이며, u가 0이고, y가 1 내지 3이며, Ar1이
    (여기서, Q는 =N- 또는 =CH-이고, X1은 각각 독립적으로 -O-, -S- 또는 -NRa-이며, X2는 각각 독립적으로 =CH- 또는 -N=이고, n4는 0 또는 1이다)이며, Ar2가
    이다)인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가
    인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Re또는 Rf가 H, C1-C6알킬 또는 알릴이고, R6이
    [여기서, n3이 1인 경우, X3은 (H,H)가 아니다]
    인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, Rg가
    (여기서, Ra는 H가 아니다),
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    Rc는 H이고,
    m1은 0 또는 1이고,
    m2는 0 또는 1이고,
    y는 1 내지 3이고,
    X4는 -O-, -S- 또는이고,
    X5d는 =O, =S, =NO-Ra, (H,Ra) 또는 (-ORa,-Ra)이고,
    n5는 1 또는 2이고,
    R5는 H 또는 C1-C6알킬이고,
    Ar1은 이고,
    Ar2는이다.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물.
    화학식 IV
    위의 화학식 IV에서,
    Rc는 H이고,
    m1은 0 또는 1이고,
    m2는 0 또는 1이고,
    y는 1 내지 3이고,
    X5a는 =O, =S, =NO-Ra, (H,Ra) 또는 (-ORa,-Ra)이고,
    n5는 1 내지 2이고,
    R5는 H 또는 C1-C6알킬이고,
    Ar1은
    이고,
    Ar2는이고,
    G는
    (여기서, R3은이다)이다.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물.
    화학식 V
    위의 화학식 V에서,
    Rc는 H이고,
    m1은 0 또는 1이고,
    m2는 0 또는 1이고,
    y는 1 내지 3이고,
    X5b는 =O, =S, =NO-Ra, (H,Ra) 또는 (-ORa,-Ra)이고,
    Ar1은
    이고,
    Ar2는이고,
    G는
    (여기서, R3은
    이다)이다.
  9. 제6항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, X5d가 (H,H)이고, X4가이며, X5a가 (H,H)이고, X5b가 (H,H)이며, Re와 Rf가 각각 H인 화합물.
  10. 화학식
    (여기서, G'는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 화합물;
    화학식
    [여기서, G"와 G'"는
    (여기서, R6'는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, G"와 G'"는
    (여기서, Rm'는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, G"는 또한
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, G'"는 또한
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]의 화합물; 및
    화학식
    (여기서, R6'는 위에서 정의한 바와 같고, Ar'는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물; 이의 에난티오머, 부분입체이성체, 엔도, 엑소, R 또는 S 형태를 포함하는 입체이성체; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 화학식(여기서, Ga는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 화합물;
    화학식(여기서, Gb는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 화합물;
    화학식
    (여기서, Gc는
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)의 화합물;
    화학식
    (여기서, Gc는 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물 및
    화학식
    (여기서, Gc는 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 뉴로키닌 길항적 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 뉴로키닌 길항작용을 유발하는 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  14. 폐 장애, 피부 장애 또는 소양증, 신경원성 염증성 질환, 중추신경계 장애, 다운 증후군, 신경병, 다발성 경화증, 안과적 장애, 결막염, 자기면역장애, 이식 거부, 전신성 홍반성 루푸스, 위장관 장애, 방광 기능 장애, 순환 장애, 레이노드병(Raynaud's disease), 기침 또는 동통 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제13항에 따르는 화합물의 용도.
  15. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 투여함을 포함하는 제12항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 폐 장애, 피부 장애 또는 소양증, 신경원성 염증성 질환, 중추신경계 장애, 다운 증후군, 신경병, 다발성 경화증, 안과적 장애, 결막염, 자기면역장애, 이식 거부, 전신성 홍반성 루푸스, 위장관 장애, 방광 기능 장애, 순환 장애, 레이노드병, 기침 또는 동통의 치료방법 또는 뉴로키닌 길항작용 유발방법.
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