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KR20000035863A - Ｈｉｖ 감염과 관련된 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위해 ｐｋｃ의 억제제를 사용하는 방법 - Google Patents

Ｈｉｖ 감염과 관련된 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위해 ｐｋｃ의 억제제를 사용하는 방법 Download PDF

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KR20000035863A
KR20000035863A KR1019997001558A KR19997001558A KR20000035863A KR 20000035863 A KR20000035863 A KR 20000035863A KR 1019997001558 A KR1019997001558 A KR 1019997001558A KR 19997001558 A KR19997001558 A KR 19997001558A KR 20000035863 A KR20000035863 A KR 20000035863A
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KR
South Korea
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alkyl
independently
inhibitor
hydrogen
protein kinase
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Application number
KR1019997001558A
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English (en)
Inventor
마이클 알. 지로세크
더글라스 케이. 웨이스
로렌스 이. 스트람
Original Assignee
피터지.스트링거
엘리릴리앤드캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 피터지.스트링거, 엘리릴리앤드캄파니 filed Critical 피터지.스트링거
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Abstract

본 발명은 HIV 감염과 관련된 중추 신경계 질환을, 특히 이소자임 선택성 PKC 억제제인 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-(2"-에톡시)-3"'(O)-4"'-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드 염을 이용하여 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＩＶ 감염과 관련된 중추 신경계 질환 치료용 약제를 제조하기 위해 ＰＫＣ의 억제제를 사용하는 방법 {USE OF INHIBITORS OF PKC FOR THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT FOR THE TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISEASES ASSOCIATED WITH HIV INFECTION}
HIV 유행병은 급속도로 계속 증가하며, 이 바이러스 감염과 관련된 임상적 증상은 점차로 더욱 복잡한 의료적 및 사회경제적 문제를 나타낸다. 급성 HIV 감염에 의해 빠른 바이러스 복제의 주기가 야기되어, 바이러스의 1차 표적인 순환성 T 림프구를 1% 이상 감염시키는 바이러스혈증이 수반된다. 그러나, HIV에 의해 감염된 세포가 HIV 감염된 T 세포의 10 내지 100배 감소를 초래시키는 효과적인 숙주 면역 반응에 의해 순환으로부터 제거되기 때문에, 바이러스혈증은 일시적이다. 불행하게도, 노출 후의 바이러스 활성화를 억제시키기 위한 효과적인 치료법은 아직 존재하지 않는다. 따라서, 초기 숙주 반응이 HIV 감염된 세포수를 감소 및 제어하는 데에 효과적이라고 하더라도, 숙주 보유 세포, 예를 들어 순환성 CD4+ T 림프구 및 단구/대식구의 후통합 잠복성 또는 저수준존속성(LLP) 무증후 감염을 억제하기에는 불충분하다. 따라서, HIV의 궁극적 병원성 효과는 억제되지 않으며, 잠복성 또는 LLP 상태로부터 유도된 후에, 후천성 면역 결핍증(AIDS)이 나타난다.
중추 신경계(CNS) 질환은 AIDS 총체증상을 나타내는 HIV 감염된 환자의 두드러진 특징이다. 이 CNS 질환과 관련된 증상으로는 마비, 치매 및 사망이 있다. HIV 관련된 CNS 질환은 HIV 감염의 정착 도중에 발생하지만, 병인은 직접적 바이러스 세포용해 효과가 아니라 바이러스에 대한 숙주 반응인 것으로 여겨진다.
아직까지는 HIV 감염 및 이와 관련된 CNS 질환에 대한 치료제가 발견되지 않아 왔다. 현재의 치료법은 질환의 진행을 지연시키거나 질환의 증상을 완화시키고자 하는 것이다. 최근 도입된 몇몇 HIV 프로테아제 억제제를 포함하는 약제가 HIV 감염의 치료에 사용되거나 제안되어 왔지만, 어느 것 하나도 완전하게 효과적인 것으로 입증되지 않았다. 특히, HIV 감염과 관련된 CNS 질환을 특이적으로 치료하기 위해 제공되어온 치료제는 없었다. 따라서, 당 분야에는 HIV 감염과 관련된 CNS 질환을 치료하기 위한 치료제의 개발이 요구된다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 사람 면역결핍 바이러스 감염과 관련된 중추신경계 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 이러한 목적 및 그 밖의 목적은 하기 기술된 하나 이상의 구체예에 의해 제공된다.
본 발명의 한 구체예는 사람 면역결핍 바이러스 감염과 관련된 중추 신경계 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 단백질 키나아제 C 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 당 분야에 HIV 관련된 CNS 질환을 치료하는 데에 효과적인 화합물을 제공한다.
본 발명은 넓게는 HIV 감염과 관련된 중추 신경계(CNS) 질환을 치료하기 위해 특정 부류의 이소자임 선택성 단백질 키나아제 C(PKC) 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
특정 부류의 단백질 키나아제 C 억제제, 즉, 단백질 키나아제 C의 β 이소자임의 억제제 및 특히 PKC의 β 이소자임 선택성 억제제가 HIV 감염과 관련된 CNS 질환에 대해 치료적 효과를 가지며, gp120이 HIV 감염된 환자에 대해 작용하는 효과를 특이적으로 지연시킨다는 것이 본 발명의 발견이다.
gp120은 HIV 감염된 세포로부터 세포외 공간으로 방출되는 HIV 게놈의 생성물이다. gp120은 시험관내 및 생체내 신경독성을 모두 유도시킬 수 있다 (참조: Gendilman et al., 1994, J.Leukocyte Biol. 56:389-398; Corw et al., 1994, J.Leukocyte Biol., 56:215-217; Rosenberg Z 및 Fauci A., 1990. Immunol. Today 11: 176-180; Mosier D 및 Sieburg H., 1994. Immunol. Today 15: 332-339). gp120 양성 성상교세포, 특히 반응성 성상세포증(또는 반응성 신경교증이라 명명됨)은 HIV 감염된 환자에게서 나타나는 CNS 증상을 초래하는 CNS 상해에 관련되어 왔다. 성상교세포에 대한 gp120의 과발현이 표적화된 HIV 감염된 형질전환된 마우스는 어느 것 하나도 CNS 총체증상을 나타내는 HIV 감염된 환자의 뇌에서 발견되는 신경 및 신경교 상해와 매우 유사한 신경 및 신경교 상해를 나타내지 않음이 입증되어 왔다 (참조: Toggas et al., 1994. Nature 367: 188-193).
gp120은 PKC를 활성화시키는 것으로 공지되어 있다. PKC 활성은 gp120 양성 HIV-1 트랜스펙션된 세포, gp120 형질전환된 마우스의 CNS 및 HIV 감염된 환자의 뇌로부터의 표본에서 상향 조절된다. gp120이 존재하면 PKC의 활성화과 상호관련된 gp120 형질전환된 마우스에서의 정상 상태 신경교 근원섬유 산성 단백질(GFAP) mRNA 수준의 현저한 상승이 유도되는 것으로 공지되어 있다 (참조: Wyss-Coray, et al., J. Clin. Invest., 97(3): 789-798 (1996)). GFAP는 CNS 질환과 밀접하게 관련된 질환인 성상세포증을 유발시킨다. GFAP의 상향 조절은 신경 상해 및 HIV 관련된 중추 신경계(CNS) 질환인 현저한 반응성 성상세포증과 관여한다. gp120 효과는 단백질 키나아제 A의 억제제가 아닌 PKC 억제제에 의해 감소된다 (참조: Wyss-Coray, et al., J. Clin. Invest., 97(3): 789-798 (1996)).
임의의 기술적 설명에 제한시키고자 하는 것은 아니지만, 본 출원인은 HIV 관련된 CNS 신경독성이 gp120 유도된 PKC 활성화 및 반응성 신경교증 때문인 것으로 믿는다. PKC 경로는 HIV 관련된 CNS 질환을 앓는 환자에게서 나타나는 반응성 신경교증에 필요한 성분이다. gp120 유도된 성상교세포 활성화를 차단하는 PKC 억제제의 능력은 PKC 경로를 특이적으로 간섭하는 치료법이 반응성 성상세포증 및 HIV 관련된 CNS 질환과 관련된 임상적 총체증상을 초래하는 이것의 부수적인 신경독성을 차단시킬 수 있음을 입증한다. 따라서, 본 발명은 CNS 장애의 진행을 지연 또는 정지시키고, HIV 관련 CNS 합병증과 관련된 마비, 치매 및 사망을 감ㅅ시키기 위해 β 이소자임에 대해 선택적으로 나타나는 PKC 억제제 화합물을 치료적으로 사용하는 방법을 제안한다.
본 발명의 방법은 β 이소자임을 효과적으로 억제하는 단백질 키나아제 C 억제제를 이용하는 것이 바람직하다. 하나의 적합한 군의 화합물은 일반적으로 비스-인돌릴말레이미드 또는 매크로고리 비스-인돌릴말레이미드로서 종래에 공지되어 있다. 종래에 널리 인지된 비스인돌릴말레이미드는 미국 특허 제5,621,098호, 제5,552,396호, 제5,545,636호, 제5,481,003호, 제5,491,242호 및 제5,057,614호에 기술된 화합물을 포함하며, 이들 특허는 모두 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다. 매크로고리 비스-인돌릴말레이미드는 특히 하기 화학식(I)의 화합물로 표현된다. 이들 화합물 및 이들의 제조방법은 본원에 참고문헌으로 인용된 미국 특허 제5,552,396호에 기술되어 있다. 이들 화합물은 사람에게 치료적 유효량으로 투여되어, HIV 감염과 관련된 CNS 질환을 치료하며, 특히 HIV 감염된 환자내에서 gp120 효과를 억제시킨다. 이들 화합물은 또한 상기 언급된 질병에 걸릴 위험이 있는 환자에게 예방제로서 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 하나의 바람직한 부류의 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 프로드러그 또는 에스테르이다 :
(I)
상기식에서,
W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-C6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-C6알케닐렌, -아릴-, 아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합된 비사이클릭-, 융합된 비사이클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
X 및 Y는 독립적으로 C1-C4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, X, Y 또는 W는 함께 결합하여 -(CH2)n-AA-를 형성하며;
R1은 수소, 또는 할로, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로알킬, 니트로, -NR4R5또는 -NHCO(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의적 치환기이고;
R2는 수소, CH3CO-, -NH2또는 히드록시이고;
R3는 수소, -(CH2)m아릴, -C1-C4알킬, -COO(C1-C4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 이들을 결합시키는 질소와 결합되어 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
AA는 아미노산 잔기이고;
m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
본 발명에 사용하기에 더욱 바람직한 화합물은, -X-W-Y- 부분이 치환되거나 비치환될 수 있는 4 내지 8개의 원자를 함유하는 화학식(I)로 표현된다. 가장 바람직하게는, -X-W-Y- 부분이 6개 원자를 함유한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화합물은 R1및 R2가 수소이고, W가 치환된 알킬렌, -O-, -S-, -CONH-, -NHCO- 또는 -NR3-인 화학식(I)의 화합물이다. 본 발명에 사용하기 위한 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식(Ia)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 프로드러그 또는 에스테르이다 :
(Ia)
상기식에서,
Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
R4는 히드록시, -SH, C1-C4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
R5는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R6는 수소, C1-C4알킬 또는 벤질이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 2 또는 3이다.
일반식(Ia)의 가장 바람직한 화합물은 Z가 CH2이고, R4가 -NH2, -NH(CH3) 또는 -N(CH3)2인 화합물, 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 프로드러그 또는 에스테르이다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 다른 바람직한 화합물은 화학식(I) 중의 W가 -O-이고, Y가 치환된 알킬렌이고, X가 알킬렌인 화합물이다. 이들 바람직한 화합물은 하기 화학식(Ib)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 프로드러그 또는 에스테르이다 :
(Ib)
상기식에서,
Z는 -(CH2)p-이고;
R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 2 또는 3이다.
화학식(Ib)의 가장 바람직한 화합물은 p가 1이고, R5및 R6가 메틸인 화합물이다.
이들 화합물은 염기성 부분을 함유하기 때문에, 화학식(I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 또한 약제학적으로 허용될 수 있는 산부가염으로서 존재할 수 있다. 이러한 염을 생성시키기 위해 통상적으로 사용되는 산으로는, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산, 및 관련된 유기 및 무기산이 있다. 따라서, 이러한 약제학적으로 허용될 수 있는 염으로는, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산 일수소, 인산 이수소, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 2-부틴-1,4-디오산염, 3-헥신-2,5-디오산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, 힙푸르산염, β-히드록시부티르산염, 글리콜산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 만델산염 등이 있다. 특히, 염화수소산 및 메실산염이 사용된다.
약제학적으로 허용될 수 있는 염 이외에, 다른 염이 또한 존재할 수 있다. 이들은 화합물의 정제에서, 다른 염의 제조에서, 또는 화합물 또는 중간생성물의 확인 및 특징화에서 중간생성물로서 사용될 수 있다.
화학식(I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 약제학적으로 허용될 수 있는 염은 또한 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등과 같은 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물이 또한 제조될 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 제조 및 결정화의 용매에서 고유한 결정화 용매이거나, 이러한 용매에 대해 우생적이다.
화학식(I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 다양한 입체 이성질체가 존재할 수 있으며; 예를 들어, W는 치환된 알킬렌 부분 중에 키랄 탄소 원자를 함유할 수 있음이 인지된다. 화합물은 라세미체로서 제조되는 것이 통상적이며, 그 자체로 사용하는 것이 편리할 수 있다. 대안적으로, 2개의 개별적 거울상 이성질체가 모두 단리되거나, 바람직한 경우에는 통상적인 기술에 의해 합성될 수 있다. 이러한 라세미체 및 개별적 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 일부를 형성한다.
본 발명에 사용되는 화합물은 또한, 화학식(I), (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 약제학적으로 허용될 수 있는 프로드러그를 포함한다. 프로드러그는 화학적으로 변형되고 작용 부위에서 생물학적으로 불활성일 수 있지만, 어미 생활성 형태에 대해 하나 이상의 효소적 처리 또는 생체내 처리에 의해 분해되거나 변형될 수 있는 드러그이다. 상기 프로드러그는 또한, 어미 형태와는 상이한 약동학적 프로파일을 가져서, 점막 상피를 가로지르는 흡수가 더 용이해질 수 있고, 염 형성 및 용해도가 더 우수해지고/거나 전신적 안정성(예를 들어, 혈장 반감기의 증가)이 개선될 수 있다. 전형적으로, 이러한 화학적 변형물은 하기 화합물을 포함함한다 :
1) 에스테라아제 또는 리파아제에 의해 분해될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체;
2) 특이적 또는 비특이적 프로테아제에 의해 확인될 수 있는 펩티드; 또는
3) 프로드러그 형태 또는 변형된 프로드러그 형태의 막 선택을 통해 작용 자리에서 축적되는 유도체; 또는 이들의 임의의 조합물.
적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어 문헌[H. Bundgaard, Design of Prodrugs, (1985)]에 기재되어 있다.
다양한 비스-인돌-N- 말레이미드 유도체의 합성은 데이비스(Davis) 등의 미국 특허 제5,057,614호에 기술되어 있고, 본 발명에 사용하기에 적합한 바람직한 화합물의 합성은 상기 인용된 미합중국 특허 제5,552,396호 및 파울(Foul) 등의 EP 공보 0 657 411 A1에 기술되어 있으며, 이들 문헌은 모두 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 하나의 특히 바람직한 단백질 키나아제-β 억제제는 상기 언급된 미국 특허 제5,552,396호의 실시예 5g에 기술된 화합물 ((S)-3,4-[N,N'-1,1'-(2"-에톡시)-3"'(O)-4"'-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 하이드로클로라이드염)이다. 상기 화합물은 유효한 단백질 키나아제 C 억제제이다. 이것은 다른 키나아제보다 단백질 키나아제 C에 대해 선택성이고, 고도의 이소자임 선택성이며, 즉 베타-1 및 베타-2 이소자임에 대해 선택성이다. 상기 화합물의 다른 염, 특히 메실레이트 염이 또한 바람직하다.
바람직한 메실레이트 염은 하기 화학식(II)의 화합물을 비반응성 유기 용매, 바람직하게는 유기물질/물 혼합물, 가장 바람직하게는 물-아세톤 중에서 메탄술폰산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다
(II)
메탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물과 같은 다른 용매가 사용될 수 있다. 용매 대 물의 비는 임계적이지 않고, 시약의 용해도에 의해 결정되는 것이 일반적이다. 바람직한 용매 대 물의 비는 0.1:1 내지 100:1 부피비(용매 대 물)가 일반적이다. 바람직하게는, 비는 1:1 내지 20:1, 가장 바람직하게는 5:1 내지 10:1이다. 최적비는 선택된 용매에 의존하며, 아세톤의 경우 9:1의 용매 대 물의 비가 바람직하다.
반응은 다른 비, 특히 메탄술폰산이 과량인 비가 적용될 수도 있지만, 거의 등몰량의 2가지 시약을 수반하는 것이 일반적이다. 메탄술폰산의 첨가비는 반응에 대해 임계적이지 않고, 6시간 이상에 걸쳐 신속하게(5분 미만) 또는 서서히 첨가될 수 있다. 반응은 0℃ 내지 환류온도에서 수행된다. 반응 혼합물은 X-선 분말 회절에 의해 측정하여 염의 형성이 완결될 때까지 교반되며, 5분 내지 12시간 동안 교반될 수 있다.
본 발명의 염은 결정 형태로서 바람직하고 용이하게 제조된다. 염의 3수화물 형태는 건조 또는 20-60% 습도에 대한 노출시에 1수화물로 용이하게 전환될 수 있다. 염은 실질적으로, 규정된 융점, 굴절 및 X-선 회절 패턴을 나타내는 결정이다. 일반적으로, 결정은 비정질 고형물이 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만이다.
메실레이트 염은 반응 혼합물로부터 직접 당분야에 공지된 여과 또는 다른 분리 기술에 의해 50 내지 100% 수율로 단리된다. 바람직한 경우에 염을 추가로 정제하기 위해, 당분야에 공지된 재결정화 및 다른 정제 기술이 사용될 수 있다.
당업자는 본 발명의 단백질 키나아제 C 억제제의 치료적 유효량이 HIV 감염과 관련된 CNS 질환의 임상적 총체증상을 호전시키기에 충분한 양이거나 gp120 유도된 CNS 장애를 억제시키기에 충분한 양임을 인지할 것이다. 이것에 제한되지 않지만 CNS 질환과 관련된 신경 상해를 포함하는 gp120 신경독성을 측정하는 것은 당업자의 능력이다. 투여되는 양은 특히, 치료 제형 중의 화합물의 농도 및 환자의 체중에 따라 달라진다. 일반적으로, HIV 관련된 CNS 질환에 대한 치료제로서 투여하려는 단백질 키나아제 C 억제제의 양은 개개의 사례에 따라 주치의에 의해 결정될 것이다. 지침으로서, 감염의 정도, 면역계의 세기, 환자의 체중 및 연령이 적절한 투여량을 설정할 경우에 고려될 것이다.
일반적으로, 적합한 투여량은 치료 부위에서 단백질 키나아제 C 억제제의 농도가 0.5 nM 내지 200 μM, 더욱 일반적으로는 0.5 nM 내지 200 nM이 되게하는 용량이다. 대부분의 경우에 혈청 농도는 0.5 nM 내지 20 nM이면 충분한 것으로 예측된다.
이러한 치료 농도를 얻기 위해, 치료를 필요로 하는 환자에게는 또한 체중 1㎏당 약 0.001㎎ 내지 50.0㎎이 투여될 것이다. 일반적으로, 체중 1㎏당 약 10.0㎎ 이하의 단백질 키나아제 C 억제제가 필요하다. 상기 기재된 바와 같이, 상기 양은 개개의 사례에 따라 변할 수 있다.
HIV 관련된 CNS 질환에 대한 본 발명의 화합물의 효능은 시험관내 및 생체내에서 시험될 수 있다. 상세한 설명에 대해서는 문헌[Toggas et al., Nature 367: 188-193, 1994; 및 Wyss-Coray et al., J. Clin. Invest. 97: 789-798, 1996]을 참조하라. gp120을 과발현시키는 배양된 신경교세포의 표현형에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 시험관내에서 시험될 수 있다. 신경교 근원섬유 산성 단백질(GFAP)의 발현의 감소로 예증되는 "활성화된 성상교세포 표현형"의 발현을 억제시키는 화합물의 능력은 HIV 감염된 환자에서의 CNS 증상을 감쇄시키는 화합물의 양성 반응을 나타낼 것이다. gp120을 과발현시키는 형질전환된 마우스가 생체내에서 본 발명의 화합물의 효과를 시험하기 위해 사용될 수 있다. 조직학적 분석을 사용하는 경우, gp120 과발현 마우스에서의 반응성 신경교증 및 부수적인 신경독성의 감소를 유도하는 화합물은 HIV 감염과 관련된 CNS 질환을 치료하는 화합물의 유리한 효과를 예측가능하게 한다.
화학식(I)의 화합물, 및 화학식(Ia) 및 (Ib)의 바람직한 화합물은 투여 전에 제형화되는 것이 바람직하다. 적합한 약제 제형은 공지되고 용이하게 입수할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조된다. 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 조성물을 제조하는 데에 있어서, 활성 성분은 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 캡슐, 작은 봉지, 종이 또는 다른 용기의 형태를 가질 수 있는 담체 내에 함유되는 것일 일반적일 것이다. 담체가 희석제로서 사용되는 경우, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 함당정제, 작은 봉지, 카세제, 엘릭서, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질로서), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 무균 주사액, 및 경구 또는 국소 투여용 무균 포장 분말의 형태를 가질 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 일부 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 슈크로오스 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알긴산염, 트래거컨트, 젤라틴, 규산 칼슘, 단결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 광유가 있다. 제형은 추가로, 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 방부제, 풍미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자에게 투여된 후에 신속하거나, 지속적이거나 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 조성물은 단위 투여량 형태로 제형화되는 것이 바람직하며, 각각의 투여량은 활성 성분을 약 0.05㎎ 내지 3g, 더욱 일반적으로는 약 750㎎ 함유한다. 그러나, 치료적 투여량은 치료하려는 질병의 병세, 투여하려는 화합물의 선택 및 선택된 투여 경로를 포함하는 실제 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 따라서, 상기 투여량 범위는 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하려고 하는 것은 아니다. 용어 "단위 투여량 형태"는 사람 및 다른 포유동물에 대한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 불연속적인 단위를 의미하며, 각가의 단위는 적합한 약제학적 담체와 관련하여 바람직한 치료 효과를 발생시키도록 계산된 예정된 양의 활성 물질을 함유한다.
대부분 경구적으로 투여되는 상기 제형 이외에, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 제형은 연고, 크림 및 겔을 포함한다.
연고는 (1) 유성 기재, 즉 백색 석유 또는 광유와 같은 고정유 또는 탄화수소로 구성된 기재, 또는 (2) 흡수성 기재, 즉 물을 흡수할 수 있는 무수 물질(들), 예를 들어 무수 라놀린으로 구성된 기재를 사용하여 제조하는 것이 일반적이다. 통상적으로, 유성인 지 또는 흡수성인 지에 상관없이, 기재의 형성 후에, 활성 성분(화합물)은 바람직한 농도를 제공하는 양으로 첨가된다.
크림은 유성/수성 에멀션이다. 이들은 대표적으로 왁스, 석유, 광유 등과 같은 고정유, 탄화수소 등을 포함하는 유상(내부상), 및 물 및 부가염과 같은 임의의 수용성 물질을 포함하는 수성상(연속상)으로 구성된다. 2가지 상은 유화제, 예를 들어 라우릴 황산 나트륨과 같은 표면활성제; 및 아카시아 콜로이드성 클레이, 베에검(veegum) 등과 같은 친수성 콜로이드로 구성된다. 에멀션의 생성시에, 활성 성분(화합물)은 바람직한 농도를 달성시키는 양으로 첨가되는 것이 통상적이다.
겔은 유성 기재, 물 또는 에멀션-현탁액 기재로부터 선택되는 기재를 포함한다. 기재에는 겔화제가 첨가되어, 기재 중의 매트릭스를 형성하여 점도를 증가시킨다. 겔화제의 예로는 히드록시프로필 셀룰로오스, 아크릴산 중합체 등이 있다. 통상적으로, 활성 성분(화합물)은 겔화제의 첨가 전에 바람직한 농도로 제형에 첨가된다.
국소용 제형 내로 혼입되는 화합물의 양은 임계적이 아니며; 농도는 바람직한 치료 자리에 바람직한 양의 화합물을 전달할 양으로 감염된 조직 부위에 제형을 용이하게 적용시키기에 충분한 범위 내에 있어야 한다.
감염된 조직에 적용시키려는 국소용 제형의 통상적인 양은 제형 중의 화합물의 농도에 의존할 것이다. 일반적으로, 제형은 감염된 조직 1㎠당 화합물 약 1 내지 약 500㎍을 제공하는 양으로 감염된 조직에 적용될 것이다. 바람직하게는, 화합물의 적용되는 양은 약 30 내지 약 300㎍/㎠, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 200㎍/㎠, 가장 바람직하게는 약 60 내지 약 100㎍/㎠일 것이다.
하기의 제형화 실시예는 단지 예시적이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
제형 1
경질 젤라틴 캡슐을 하기의 성분들을 사용하여 제조하였다 :
양(㎎/캡슐)
활성제 5
건조된 전분 200
스테아르산 마그네슘 10
합계 215㎎
상기 성분들을 혼합하고, 경질 젤라틴 캡슐 중에 460㎎의 양으로 충전시켰다.
제형 2
정제를 하기의 성분들을 사용하여 제조하였다 :
양(㎎/캡슐)
활성제 15
셀룰로오스, 미세결정 10
발연된 이산화규소 10
스테아르산 5
합계 40㎎
상기 성분들을 배합시키고 압축시켜서, 각각 중량이 665㎎인 정제를 제조하였다.
제형 3
각각 60㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다 :
양(㎎/캡슐)
활성제 60㎎
전분 45㎎
미세결정 셀룰로오스 35㎎
폴리비닐피롤리돈(물 중의 10% 용액) 4㎎
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5㎎
스테아르산 마그네슘 0.5㎎
탈크 1㎎
합계 150㎎
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 No. 45 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시키고, 골고루 혼합시켰다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합시킨 후, No. 14 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시켰다. 이렇게 해서 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고, No. 18 메쉬 U.S. 체를 통해 통과시켰다. 그 다음, No. 60 메쉬 U.S. 체를 통해 사전에 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합시킨 후에, 정제 기계에서 압축시켜서 각각 중량이 150㎎인 정제를 수득하였다.
본 발명의 활성 성분, 바람직한 구체예 및 조작 방식을 앞서 명세서에 기재하였다. 그러나, 본원에서 보호하려는 발명은, 이들이 제한적이기보다는 예시적인 것으로 간주되기 때문에, 기술된 특정 형태로 제한하는 것으로 구성되지는 않는다. 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않으면서 변형 및 변경이 당업자들에 의해 이루질 수 있다.

Claims (16)

  1. 사람 면역결핍 바이러스와 관련된 중추 신경계 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 단백질 키나아제 C의 β 이소자임의 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 단백질 키나아제 C의 β 이소자임의 억제제가 비스-인돌릴말레이미드 또는 매크로고리 비스-인돌릴말레이미드임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 억제제가 이소자임 선택성이며, 이소자임 선택성은 베타-1 및 베타-2 이소자임으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 하기 화학식(I), 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 프로드러그 또는 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
    (I)
    상기식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-C6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-C6알케닐렌, -아릴-, 아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합된 비사이클릭-, 융합된 비사이클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-C4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, X, Y 또는 W는 함께 결합하여 -(CH2)n-AA-를 형성하며;
    R1은 수소, 또는 할로, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로알킬, 니트로, -NR4R5또는 -NHCO(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의적 치환기이고;
    R2는 수소, CH3CO-, -NH2또는 히드록시이고;
    R3는 수소, -(CH2)m아릴, -C1-C4알킬, -COO(C1-C4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 이들을 결합시키는 질소와 결합되어 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  5. 제 4항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 하기 화학식(Ia), 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 프로드러그 또는 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
    (Ia)
    상기식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-C4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R6는 수소, C1-C4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  6. 제 4항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 하기 화학식(Ib), 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 프로드러그 또는 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
    (Ib)
    상기식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  7. 제 4항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-(2"-에톡시)-3"'(O)-4"'-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이것의 산염을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 약제학적으로 허용될 수 있는 산염이 하이드로클로라이드 염 및 메실레이트 염으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  9. gp120 유도 중추 신경계 질환을 억제시키는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 단백질 키나아제 C의 β 이소자임의 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 단백질 키나아제 C의 β 이소자임의 억제제가 비스-인돌릴말레이미드 또는 매크로고리 비스-인돌릴말레이미드임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 억제제가 이소자임 선택성이며, 이소자임 선택성은 베타-1 및 베타-2 이소자임으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 하기 화학식(I), 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 프로드러그 또는 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
    (I)
    상기식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-C6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-C6알케닐렌, -아릴-, 아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합된 비사이클릭-, 융합된 비사이클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-C4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, X, Y 또는 W는 함께 결합하여 -(CH2)n-AA-를 형성하며;
    R1은 수소, 또는 할로, C1-C4알킬, 히드록시, C1-C4알콕시, 할로알킬, 니트로, -NR4R5또는 -NHCO(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의적 치환기이고;
    R2는 수소, CH3CO-, -NH2또는 히드록시이고;
    R3는 수소, -(CH2)m아릴, -C1-C4알킬, -COO(C1-C4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-C4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-C4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 이들을 결합시키는 질소와 결합되어 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성하며;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  13. 제 12항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 하기 화학식(Ia), 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 프로드러그 또는 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
    (Ia)
    상기식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-C4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R6는 수소, C1-C4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  14. 제 12항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 하기 화학식(Ib), 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염, 프로드러그 또는 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
    (Ib)
    상기식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  15. 제 12항에 있어서, 단백질 키나아제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-(2"-에톡시)-3"'(O)-4"'-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이것의 산염을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 약제학적으로 허용될 수 있는 산염이 하이드로클로라이드 염 및 메실레이트 염으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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PA0105 International application

Patent event date: 19990226

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid