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KR20000029484A - 티에노피리딘유도체및ＨＭＧ-ＣｏＡ환원효소억제인자를함유하는항혈전성및항동맥경화성약학적조성물 - Google Patents

티에노피리딘유도체및ＨＭＧ-ＣｏＡ환원효소억제인자를함유하는항혈전성및항동맥경화성약학적조성물 Download PDF

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KR20000029484A
KR20000029484A KR1019997000501A KR19997000501A KR20000029484A KR 20000029484 A KR20000029484 A KR 20000029484A KR 1019997000501 A KR1019997000501 A KR 1019997000501A KR 19997000501 A KR19997000501 A KR 19997000501A KR 20000029484 A KR20000029484 A KR 20000029484A
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디. 꼬쉬
사노피
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Abstract

본 발명은
(a)하기 화학식 1의 티에노피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(화학식 1)
(상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기이다)
(b)HMG-CoA 환원효소 억제인자를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

티에노피리딘 유도체 및 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제인자를 함유하는 항혈전성 및 항동맥경화성 약학적 조성물{ANTITHROMBOTIC AND ANTIATHEROGENIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING A THIENOPYRIDINE DERIVATIVE AND AN HMG-CoA-REDUCTASE INHIBITOR}
본 발명은 유효성분으로서 티에노피리딘 유도체 및 HMG-CoA 환원효소 억제인자의 조합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 물질은
(a)하기 화학식 1의 티에노피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염중 하나; 및
(상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기이다)
(b)HMG-CoA 환원효소 억제인자를 함유하는 약학적 조성물이다.
화학식 1의 티에노피리딘 유도체는 다른 혈소판응집 억제인자로부터 그들을 구별시키는 작용기작을 통해 작용하는 유효한 혈소판응집 억제인자로 알려져 있다.
상기 화합물들, 특히 화학식 1의 5-(2-클로로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘(R=수소, 이하에는 그의 국제 비독점명(INN) "티클로피딘(ticlopidine)"으로 기함, 염산염 형성시 사용됨) 및 화학식 1의 (+)-[메틸(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5-일아세테이트(R=메톡시카르보닐, 이하에는 그의 INN "클로피도그렐(clopidogrel)"로 기함, 황화수소염 형성시 사용됨)는 뛰어난 항혈전제이다(Gene 등의 Lancet, 1989, 8649, 1215-1220-J.M.Herbert 등의 Cardiovasc. Drug Rev., 1993, 11, 180-188).
화학식 1의 티에노피리딘 유도체와 HMG-CoA 환원효소 억제인자를 결합시킴으로써 두 성분의 항동맥경화력의 효력, 특히 토끼 동맥 평활근세포의 증식에 관련된 두 유효성분의 추가활성 및/또는 상승활성이 관찰됨을 이제 알았다.
또한 화학식 1의 티에노피리딘 유도체 및 HMG-CoA 환원효소 억제인자의 조합물은 예방차원 또는 치료차원의 임상 항혈전 활성의 예비격인 동맥 혈전증의 동물모델내 두 유효성분의 추가활성 및/또는 상승활성을 지님을 알았다.
그러므로 본 발명에 따라 화학식 1의 치료적 유효량의 티에노피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염중 하나[성분 (a)]는 아테롬성동맥경화증, 혈관형성술후의 재협착증 또는 그로부터 얻어지는 혈전증 합병증을 치료하거나 또는 예방하기 위해 고안된 약학적 조성물을 제조하기 위해 치료적 유효량의 HMG-CoA 환원효소 억제인자[성분 (b)]와 결합된다.
화학식 1의 티에노피리딘과 HMG-CoA 환원효소 억제인자의 조합물을 함유하는 투여단위에 있어서, 치료적 유효량의 성분 (a)는 유효성분 10 내지 250㎎(유리 염기 또는 염으로 계산됨)으로 다양할 수 있는 반면에, 치료적 유효량의 성분 (b)는 유효성분 2 내지 50㎎으로 다양할 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 1의 티에노피리딘 유도체는 바람직하게 티클로피딘 및 약학적으로 허용가능한 염, 특히 티클로피딘 염산염, 및 클로피도그렐 및 약학적으로 허용가능한 염, 특히 클로피도그렐 황화수소염로부터 선택된다.
투여단위에서 성분 (a)가 티클로피딘 염산염일 경우, 투여단위내 상기 유효성분의 양은 100 내지 250㎎으로 유리하게 다양할 수 있고, 상기 유효성분의 양은 투여단위당 150, 175, 200, 225 또는 250㎎인 것이 바람직하다.
투여단위에서 성분 (a)가 클로피도그렐 황화수소염일 경우, 투여단위내 상기 유효성분의 양은 10 내지 75㎎(유리 염기로 계산됨)으로 다양할 수 있고, 상기 유효성분의 양은 투여단위당 유리 염기로서 25, 35, 50, 65 또는 75㎎인 것이 바람직하다.
본 발명에 따라, HMG-CoA 환원효소 억제인자는 하기로부터 유리하게 선택되는 화합물이다;
(ⅰ)하기 화학식 2의 나프탈렌 유도체,
(상기 화학식 2에서, R1및 R2는 히드록실기 또는 선택적으로 산소원자를 함께 형성하며, R3는 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)알케닐, 페닐 또는 페닐(C1-C3)알킬기이며, 및 R4는 수소 또는 메틸기 또는 히드록실기이다)
(ⅱ)화학식 2에서 R1및 R2가 히드록실기인 화합물의 약학적으로 허용가능한 염,
(ⅲ)하기 화학식 3의 인돌 유도체,
(상기 화학식 3에서,
(1)R4가 수소일경우, Q5및 Q5a는 수소이고,
(2)Q5가 수소일경우, Q5a는 수소이며,
(3)Q4및 Q3이 동시에 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시기가 아니며,
(4)Q2가 수소일경우, Q3은 수소이고,
(5)Q2및 Q3은 동시에 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시기가 아니라는 제한이 주어진 상태에서,
- 치환기 R°및 R'중 하나는 하기 일반식의 기이며; 및
(상기 일반식에서,Q4는 수소, 염소 또는 불소원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(t-부톡시와 다름), 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시기이며, Q5는 수소, 염소 또는 불소원자 또는 페녹시 또는 벤질옥시기이고, Q5a는 수소, 염소 또는 불소원자 또는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기이다)
다른 치환기 R°및 R'는 일차 또는 이차 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 벤질, 2-페닐에틸 또는 3-페닐프로필기이며;
- Q2는 수소, 불소 또는 염소원자 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시(t-부톡시와 다름), 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시기이며;
- Q3은 수소, 염소 또는 불소원자 또는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이며;
- X는 메틸렌, 에틸렌 또는 1,3-프로필렌기이고;
- Q6은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬기이다)
(ⅳ)화학식 3의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르,
(ⅴ)화학식 3의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염,
(ⅵ)화학식 3의 화합물의 δ-락톤,
(ⅶ)하기 화학식 4의 테트라졸 유도체,
(상기 화학식 4에서, Q1및 Q1'는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸기이며; Q7, Q7' 및 Q8및 Q8'는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기이고; Q9는 수소 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시알킬 또는 (2-메톡시에톡시)메틸기이다)
(ⅷ)화학식 4의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염,
(ⅸ)화학식 4의 화합물의 δ-락톤,
(ⅹ)하기 화학식 5의 피리딘 유도체,
(ⅹⅰ)화학식 5의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염,
(ⅹⅱ)화학식 5의 화합물의 δ-락톤,
(ⅹⅲ)하기 화학식 6의 피롤 유도체,
(ⅹⅳ)화학식 6의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염,
(ⅹⅴ)화학식 6의 화합물의 δ-락톤.
화학식 2 내지 화학식 6의 화합물은 적어도 두개의 키랄탄소(chiral carbon)를 가지며, 또한 화합물 2 내지 화합물 5에 대해 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 성분 (b)는 화합물 2 내지 화합물 6의 아이소머 또는 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
화합물 2 내지 화합물 6은 참조문헌에 기술되어 있다. 특히, 화학식 3의 인돌 유도체는 WO 84/02131에 기술되어 있으며, 화학식 4의 테트라졸 유도체는 EP 658550에 기술되어 있고, 화학식 5의 피리딘 유도체는 DE 4040026에 기술되어 있으며, 화학식 6의 피롤 유도체는 EP 409281에 기술되어 있다.
화학식 2(여기서, R4는 수소 또는 메틸기임)의 나프탈렌 화합물은 EP 33538에 기술되어 있으며, 또는 상기 문헌에 기술된 방법에 따라 또는 예를 들어 메바스테틴(mevastatin)(J.Am.Chem.Soc., 1981, 6538; ibid. 1982, 4251) 또는 로바스테틴(lovastatin)(Tetrahedron Letters. 1983, 24, 1811) 합성의 경우 일부합성에 의해, 또는 어떤 경우 전체합성에 의해 제조된다. 심바스테틴(simvastatin)도 또한 EP 33538에 기술되어 있다.
화학식 2(여기서, R4는 히드록실기임)의 나프탈렌 화합물은 GB 2,077,264에 기술되어 있다. 상기 화합물중, 나트륨염의 형태로 있는 사용되는 프라바스테틴(pravastatin)은 특히 유리한 성분 (b)를 구성한다.
화학식 3의 인돌중, 라세믹 또는 광학적으로 활성인 (E)형태로 R°이 4-플루오로페닐이고, R'가 이소프로필이며, X는 에틸렌이며, 및 Q2, Q3및 Q6은 수소인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 약학적 조성물을 위한 특히 유리한 성분 (b)를 구성한다.
화학식 4의 테트라졸 유도체중, 라세믹 또는 광학적으로 활성인, 바람직하게 (βR, δS), (E)형태로 있는, Q1및 Q1'는 각각 불소원자이며, Q7, Q7', Q8및 Q8'는 수소이고, Q9는 메틸기인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 특히 아미노산과 함께 본 발명의 약학적 조성물을 위한 특히 유리한 성분 (b)를 구성한다.
라세믹 또는 광학적으로 활성인, 바람직하게 (βR, δS), (E)형태로 있는 화학식 5의 피리딘 유도체 또는 세리바스테틴(cerivastatin) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 약학적 조성물을 위한 다른 유리한 성분 (b)를 구성한다.
아토르바스테틴(atorvastatin)으로 알려져 있는 화학식 6의 피롤 유도체의 δ-락톤은 본 발명의 약학적 조성물을 위한 유리한 성분 (b)를 구성한다.
유리한 측면에 따라, 본 발명의 조성물은 성분 (a)로서 티클로피딘 염산염 및 성분 (b)로서 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨을 함유한다. 바람직하게, 상기 조성물은 티클로피딘 염산염 100 내지 250㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10 내지 40㎎을 함유한다.
다른 유리한 측면에 따라서, 본 발명의 조성물은 성분 (a)로서 클로피도그렐 황화수소염 및 성분 (b)로서 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨을 함유한다. 바람직하게, 상기 조성물은 클로피도그렐 황화수소염 10 내지 75㎎(유리 염기로 계산됨) 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10 내지 40㎎을 함유한다.
본 발명에 따른 유효성분의 조합물은 약물학 연구에 사용되었다.
실험은 토끼의 경동맥 탈내피화후에 일어나는 혈관벽 근세포의 증식을 위한 시험을 수행하기 위해 실시되었다. 간단하게, 중량 2.5-3㎏의 뉴질랜드산 토끼에 콜레스테롤을 2% 및 땅콩 오일을 6% 함유하는 합성먹이를 공급하였다. 이 동물을 클로피도그렐(5㎎/㎏/d)로 구강에서 처리하였다. 동시에 이 동물을 심바스테틴(5㎎/㎏/d)으로 구강에서 처리하였다. 상기 화합물을 내피의 손상전에 2일, 그리고 2주동안 매일 투여하였다. 토끼 경동맥의 근내막(myointimal) 증식은 이미 공지된 방법(Fishman 등의 Lab. Invest., 1975, 32, 339-347; Herbert 등의 1993, 13, 171-1179)에 따라 대기중에서 건조에 의해 유도되었다. 이 동물을 펜토바비탈 소듐(정맥내로 30㎎/㎏)으로 정맥내로 마취시키고, 좌경동맥을 분리하였다. 극미량 주사기(27게이지)를 동맥의 인접부분 및 말초부분에 삽입하였다. 동맥 세그먼트를 분리하여, 그의 혈액을 비우고, 생리적 살린으로 세척하고, 이를 통해 건조한 대기 스트림을 통과(5분동안 240㎖/분)시킴으로써 내피손상을 유도하였다. 그후 바늘을 빼고, 혈액순환을 다시 일으키고, 절개부위를 닫았다. 손상후 14일후, 이 동물을 마취시켰다(정맥내로 펜토바비탈 나트륨 30㎎/㎏). 동맥 세그먼트를 분리하고, 생리적 살린으로 세척하고, 10% 포름알데히드를 용액내에서 18시간동안 배양하였다. 동맥 세그먼트를 에탄올내에서 탈수시키고, 파라핀에 포함시켜, 마이크로톰으로 절단하고, 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다. 중간 및 내막면을 이미지 분석으로 정량하였다(Biocom Imagenia 5000, 리옹, 프랑스).
표 1에 나타난 결과는 토끼내에서 구강으로 매일 투여된 클로피도그렐 및 심바스테틴(5㎎/㎏/d)이 공기스트림으로 내막을 손상시킨후 평활근세포의 증식을 억제한다는 것을 나타낸다.
모든 경우에, 클로피도그렐 및 심바스테틴의 조합투여는 평활근세포의 증식에 관해 상당한 상승효과를 얻었다. 즉, 생성물이 조합하여 투여되었을때 얻어진 항증식 효과는 항상 각각 취해진 두개의 시험생성물의 효과의 합보다 더 컸다.
혈관내막의 손상후 근내막 증식에 관해 단독 또는 조합한 생성물의 효과
생성물 투여량 근내막 증식의 저해율(%)
클로피도그렐 5㎎/㎏/d 31±4%
심바스테틴 5㎎/㎏/d 48±7%
클로피도그렐+심바스테틴 5+5㎎/㎏/d 92±9%
표내 값은 평균값 ± 표준 오차(n=10)이다.
게다가 본 발명에 따른 조합물의 항혈전성 효과는 Umetsu등(Thromb. Haemostas., 1978, 39, 74-83)에 의해 기술된 바와 같이 토끼의 경동맥과 경정맥 사이에 이식된 동정맥 단락내에 존재하는 견사(silk thread)상에 혈전을 형성시키는 실험에서 입증되었다. 중량 2.5 내지 3㎏의 뉴질랜드산 토끼를 처리하였다. 펜토바비탈 소듐(30㎎/㎏)을 피하에 투여하여 상기 동물을 마취시켰다. 5㎝의 견사를 포함하는 6㎝ 길이의 중앙부분(내부직경: 0.9㎜)에 의해 부착되는 12㎝ 길이의 두개의 폴리에틸렌 튜브(내부직경: 0.6㎜; 외부직경: 0.9㎜)를 우경동맥과 좌경정맥 사이에 위치시켰다. 단락의 중앙부분을 제 위치에 놓고, 그후에 단락내에서 혈액을 순환시키고 20분후 도출하였다. 그리고나서 견사상에 존재하는 혈전의 중량을 측정하였다.
공기스트림에 의한 내막 손상후 평활근세포의 증식에 관해 측정된 효과의 경우에 있어서 같은 방법으로, 클로피도그렐의 항혈전 활성은 심바스테틴과의 조합에 의해 약효를 증가시켰다. 상기 조건하에서, 그리고 평활근세포의 증식에 관해 상당한 상승효과가 관찰되었다. 얻어진 결과는 하기 표 2에 기록되어 있다.
토끼의 경정맥 단락내에 이식된 견사상 동맥 혈전의 형성에 관해 단독 또는 조합한 생성물의 효과
생성물 투여량 혈전증 억제율(%)
심바스테틴 5㎎/㎏ 15±4%
클로피도그렐 5㎎/㎏ 34±4%
클로피도그렐+심바스테틴 5+5㎎/㎏ 72±5%
표내 값은 평균값 ± 표준 오차(n=5)이다.
티에노피리딘과 HMG-CoA 환원효소 억제인자의 조합물은 경구로 또는 비경구로, 특히 구강으로 종래의 약학적 부형제와 혼합되어 사용될 수 있는 약학적 조성물내에서 배합된다.
본 발명의 물질인 상기 약학적 조성물은 상기 특정화된 바와 같이 예정량의 유효성분을 함유하는 투여단위의 형태를 취하는 것이 바람직하다. 구강투여용 단일-투여 형태는 정제, 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 미세과립을 포함한다.
상기 조성물이 정제의 형태로 제조될때, 주요 유효성분은 젤라틴, 전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 아라비아고무 등과 같은 약학적 부형제와 함께 혼합된다. 정제는 수크로스 또는 다른 적당한 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 활성을 유지하거나 또는 지연시키고, 예정량의 유효성분을 연속적으로 방출하는 방법으로 선택적으로 처리될 수 있다.
젤라틴 캡슐 제조물은 유효성분을 희석제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 연질 또는 경질의 젤라틴 캡슐에 부어서 얻어진다.
유효성분은 또한 하나 또는 그 이상의 부형제 또는 첨가제와 적당하게 마이크로캡슐의 형태로 배합된다.
조합물의 유효성분은 시클로덱스트린, 예를 들어 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 메틸-β-시클로덱스트린과의 복합체 형태로 취해질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 제조하기 위해 유효성분의 조합물을 배합할때, 조합물의 성분 (a)와 성분 (b)의 성질은 원래 타고날 것이다. 성분 (a), 즉 티에노피리딘은 약학적으로 허용가능한 염과 함께 첨가 염의 형태로 사용되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 바람직한 성분 (a)는 산성 화합물인 티클로피딘 염산염 및 클로피도그렐 황화수소염이다.
보통, 약학적으로 허용가능한 염과 함께 그의 첨가 염의 형태로 있는 티에노피리딘은 HMG-CoA 환원효소 억제인자와 화학적으로 양립할 수 없다. 그러나 후자중 일부는 예를 들어 프라바스테틴 나트륨의 경우 알칼리 금속과 함께 염의 형태로 사용된다. 그러므로 참조문헌으로부터 공지된 기술에 따라 분리된 유효성분을 유지하는 것이 바람직하다.
그러므로 티에노피리딘 및 HMG-CoA 환원효소 억제인자의 조합물을 함유하는 약학투여 형태는 예를 들어 하나는 티에노피리딘을 함유하고, 다른 것은 HMG-CoA 환원효소 억제인자를 함유하는, 두개의 정제를 포함하는 투명하거나 또는 불투명한 젤라틴 캡슐로서 내재될 수 있다. 상기 내재형태는 통상 사용되는 약학투여 형태에서 조합물을 구성하는 두개의 유효성분을 사용하는 잇점을 가지며, 다른 시간동안 두개의 유효성분을 즉시 방출시키거나 또는 프로그램화하여 방출시키는 필름으로 각 정제를 코팅시킬 수 있다.
다른 내재형태로는 하나는 티에노 피리딘을 함유하고, 다른 것은 HMG-CoA 환원효소 억제인자를 함유하는, 미세과립의 혼합물을 함유하는 젤라틴 캡슐이 속할 수 있으며, 유효성분을 즉시 방출시키거나 또는 프로그램화하여 방출시키는 필름으로 상기 미세과립을 코팅할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물을 함유하는 약학투여 형태는 이중층 또는 삼중층 정제, 특히 생성물을 한번 이상 압축하여 제조된 정제로서 재현될 수 있다. 상기 투여형태의 결과는 예를 들어 층이 막에 의해 분리되는 이중층 정제 또는 두 부분이 다르게 적당하게 착색된 다른 정제내부의 정제일 수 있다.
본 발명에 따른 조합물의 다른 약학투여형태는 두개의 성분중 하나를 함유하는 내부 젤라틴 캡슐 및 제1 캡슐과 다른 성분을 함유하는 외부 젤라틴 캡슐로 구성된 이중 젤라틴 캡슐로서 재현될 수 있다. 상기 경우, 내부 캡슐은 HMG-CoA 환원효소 억제인자를 함유하고, 외부 캡슐은 티에노피리딘을 함유하는 것이 바람직하다. 상기 형태의 약학투여형태는 US 5,310,555에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 조합물에 있어서, 본 발명의 약학투여형태는 티클로피딘 염산염 250㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 20㎎; 티클로피딘 염산염 250㎎ 및 심바스테틴 15㎎ 또는 프라바스테틴 나트륨 15㎎; 티클로피딘 염산염 200㎎ 및 심바스테틴 15㎎ 또는 프라바스테틴 나트륨 15㎎; 티클로피딘 염산염 175㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 20㎎; 티클로피딘 염산염 175㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 15㎎; 티클로피딘 염산염 250㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10㎎; 티클로피딘 염산염 200㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10㎎; 티클로피딘 염산염 175㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10㎎을 함유하는 것이 바람직하다. 티클로피딘 염산염 250㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 20㎎을 함유하는 조합물도 또한 중요한 상황에서 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 조합물에서, 약학투여형태는 클로피도그렐 황화수소염 87.5㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 20㎎; 클로피도그렐 황화수소염 81.25㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 20㎎; 클로피도그렐 황화수소염 87.5㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 15㎎; 클로피도그렐 황화수소염 81.25㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 15㎎; 클로피도그렐 황화수소염 62.5㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 20㎎; 클로피도그렐 황화수소염 62.5㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 15㎎; 클로피도그렐 황화수소염 93.75㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10㎎; 클로피도그렐 황화수소염 87.5㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10㎎; 클로피도그렐 황화수소염 81.25㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10㎎; 클로피도그렐 황화수소염 62.5㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10㎎을 함유하는 것이 바람직하다. 클로피도그렐 황화수소염 87.5㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 20㎎을 함유하는 조합물도 또한 중요한 상황에서 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 특히 아테롬성 동맥경화증, 또는 불안정한 협심증, 발작, 혈관형성술후의 재협착증, 동맥내용제거술 또는 금속성 내혈관계 보결 고정과 같은 당뇨병, 혈전붕괴후 재혈전증, 경색증, 허혈원의 치매, 말초동맥 질병, 혈액투석 및 심방세동과 연관된 혈색전 질병과 같은 심장혈관계 및 뇌혈관꼐 질병과 같은 병적 상태를 치료할때, 또는 선택적으로 관상 보결 또는 대동맥관상 브릿지가 사용될때 또는 안정하거나 또는 불안정한 협심증에 관해 사용된다.
실시예 1
티클로피딘/심바스테틴 조합물(200㎎/20㎎)
1. 이중층 정제 배합물
제1 층
티클로피딘 (염산염) 200.00㎎
미세결정형 셀룰로스 69.88㎎
변성된 옥수수 전분 31.20㎎
포비돈(Povidone) 6.24㎎
시트르산 3.12㎎
스테아르산 0.78㎎
마그네슘 스테아레이트 0.78㎎
제2 층
심바스테틴 20.00㎎
부틸화 히드록시아니솔 0.04㎎
아스코르브산 5.00㎎
시트르산 2.50㎎
미세결정형 셀룰로스 10.00㎎
미리 젤라틴화된 옥수수 전분 20.00㎎
락토스 141.50㎎
마그네슘 스테아레이트 1.00㎎
메틸히드록시프로필셀룰로스 1.65㎎
히드록시프로필셀룰로스 1.65㎎
이산화티탄 1.50㎎
탈크 0.60㎎
산화 황철 0.092㎎
산화 적철 0.023㎎
2.과정
◆ 티클로피딘 과립은 습윤 과립화에 의해 제조된다.
◆ 심바스테틴 과립은 습윤 과립화에 의해 제조된다.
◆ 두개의 과립은 이중층 정제를 제조하기 위해 프레스상에서 압착된다.
실시예 2
클로피도그렐/심바스테틴 조합물(50㎎/10㎎)
1.이중층 정제 배합물
제1 층
클로피도그렐 황화수소염 65.00㎎(염기 50㎎에 대한 당량)
무수 락토스 72.20㎎
변성된 옥수수 전분 7.00㎎
마크로 겔 6000 5.00㎎
미세결정형 셀룰로스 8.60㎎
수소화 피마자유 2.20㎎
제2 층
심바스테틴 10.00㎎
부틸화 히드록시아니솔 0.02㎎
아스코르브산 2.50㎎
시트르산 1.75㎎
미세결정형 셀룰로스 5.00㎎
미리 젤라틴화된 옥수수 전분 10.00㎎
락토스 70.75㎎
마그네슘 스테아레이트 0.50㎎
메틸히드록시프로필셀룰로스 0.825㎎
히드록시프로필셀룰로스 0.825㎎
이산화티탄 0.75㎎
탈크 0.30㎎
산화 황철 0.046㎎
산화 적철 0.0115㎎
2.과정
◆ 클로피도그렐 과립은 건조 과립화(압밀)에 의해 제조된다.
◆ 심바스테틴 과립은 습윤 과립화에 의해 제조된다.
◆ 두개의 과립은 이중층 정제를 제조하기 위해 프레스상에서 압착된다.

Claims (14)

  1. (a)하기 화학식 1의 티에노피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염중 하나; 및
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기이다)
    (b)HMG-CoA 환원효소 억제인자를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 성분 (a)는 유효성분 10 내지 250㎎의 투여량으로 존재하고, 성분 (b)는 유효성분 2 내지 50㎎의 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 티에노피리딘 유도체는 티클로피딘 염산염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    투여단위내 티클로피딘 염산염의 양은 100 내지 250㎎인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 티에노피리딘 유도체는 클로피도그렐 황화수소염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    투여단위내 황화수소염의 양은 10 내지 75㎎(유리 염기로서 계산됨)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소 억제인자는 하기로부터 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물;
    (ⅰ)하기 화학식 2의 나프탈렌 유도체
    (화학식 2)
    (상기 화학식 2에서, R1및 R2는 히드록실기이거나 또는 선택적으로 산소원자를 함께 형성하며, R3는 (C1-C10)알킬, (C3-C10)시클로알킬, (C2-C10)알케닐, 페닐 또는 페닐(C1-C3)알킬기이며, 및 R4는 수소 또는 메틸기 또는 히드록실기이다)
    (ⅱ)화학식 2에서 R1및 R2가 히드록실기인 화합물의 약학적으로 허용가능한 염;
    (ⅲ)하기 화학식 3의 인돌 유도체
    (화학식 3)
    (상기 화학식 3에서,
    (1)R4가 수소일경우, Q5및 Q5a는 수소이고,
    (2)Q5가 수소일경우, Q5a는 수소이며,
    (3)Q4및 Q3이 동시에 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시기가 아니며,
    (4)Q2가 수소일경우, Q3은 수소이고,
    (5)Q2및 Q3은 동시에 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시기가 아니라는 제한이 주어진 상태에서,
    - 치환기 R°및 R'중 하나는 하기 일반식의 기이며; 및
    (상기 일반식에서,Q4는 수소, 염소 또는 불소원자 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(t-부톡시와 다름), 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시기이며, Q5는 수소, 염소 또는 불소원자 또는 페녹시 또는 벤질옥시기이고, Q5a는 수소, 염소 또는 불소원자 또는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기이다)
    다른 치환기 R°및 R'는 일차 또는 이차 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 벤질, 2-페닐에틸 또는 3-페닐프로필기이며;
    - Q2는 수소, 불소 또는 염소원자 또는 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C1-C4)알콕시(t-부톡시와 다름), 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시기이며;
    - Q3은 수소, 염소 또는 불소원자 또는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 페녹시 또는 벤질옥시기이며;
    - X는 메틸렌, 에틸렌 또는 1,3-프로필렌기이고;
    - Q6은 수소원자 또는 (C1-C3)알킬기이다)
    (ⅳ)화학식 3의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스테르,
    (ⅴ)화학식 3의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염,
    (ⅵ)화학식 3의 화합물의 δ-락톤,
    (ⅶ)하기 화학식 4의 테트라졸 유도체,
    (화학식 4)
    (상기 화학식 4에서, Q1및 Q1'는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 트리플루오로메틸기이며; Q7, Q7' 및 Q8및 Q8'는 수소, 할로겐 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시기이고; Q9는 수소 또는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시알킬 또는 (2-메톡시에톡시)메틸기이다)
    (ⅷ)화학식 4의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염,
    (ⅸ)화학식 4의 화합물의 δ-락톤,
    (ⅹ)하기 화학식 5의 피리딘 유도체,
    (화학식 5)
    (ⅹⅰ)화학식 5의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염,
    (ⅹⅱ)화학식 5의 화합물의 δ-락톤,
    (ⅹⅲ)하기 화학식 6의 피롤 유도체,
    (화학식 6)
    (ⅹⅳ)화학식 6의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염,
    (ⅹⅴ)화학식 6의 화합물의 δ-락톤.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 HMG-CoA 환원효소 억제인자는 심바스테틴, 프라바스테틴 나트륨, 메바스테틴, 로바스테틴, 세리바스테틴, 아토르바스테틴, 라세믹 또는 광학적으로 활성인 (E)형태로 있는 화학식 3(여기서, R°는 4-플루오로페닐이고, R'는 이소프로필이며, X는 에틸렌이며, Q2, Q3및 Q6은 수소임)의 인돌 유도체, 상기 인돌 유도체의 약학적으로 허용가능한 염, (βR, δS) 배열의 (E)형태로 있는 화학식 4(여기서, Q1및 Q1'는 각각 불소원자이며, Q7, Q7' Q8및 Q8'는 수소임)의 테트라졸 유도체 및 상기 테트라졸 유도체의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    상기 성분 (a)는 티클로피딘 염산염이고, 성분 (b)는 심바스테틴 및 프라바스테틴 나트륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    티클로피딘 염산염 100 내지 250㎎ 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10 내지 40㎎을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    상기 성분 (a)는 클로피도그렐 황화수소염이며, 성분 (b)는 심바스테틴 및 프라바스테틴 나트륨으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    클로피도그렐 황화수소염 10 내지 75㎎(유리 염기로서 계산됨) 및 심바스테틴 또는 프라바스테틴 나트륨 10 내지 40㎎을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. (a)하기 화학식 1의 티에노피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기이다)
    (b)HMG-CoA 환원효소 억제인자의 조합물을 항혈전 약제로 제조하는 것을 특징으로 하는 용도.
  14. (a)하기 화학식 1의 티에노피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (화학식 1)
    (상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기이다)
    (b)HMG-CoA 환원효소 억제인자의 조합물을 항동맥경화 약제로 제조하는 것을 특징으로 하는 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
US7141602B2 (en) * 1998-09-18 2006-11-28 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
JP2005514387A (ja) * 2001-12-18 2005-05-19 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド クロピドグレル硫酸水素塩の多型体
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US20060178424A1 (en) * 2003-06-18 2006-08-10 Stanley Nattel Preventing atrial fibrillation (af) with the use of stain drugs
US6978908B2 (en) * 2003-09-15 2005-12-27 Gerber Products Company Drinking vessel with adjustable handles
RU2261705C1 (ru) * 2004-01-29 2005-10-10 Медведев Илья Николаевич Способ лечения тромбоцитопатии при метаболическом синдроме
PL1942895T3 (pl) * 2005-09-15 2012-07-31 Otsuka Pharma Co Ltd Lek złożony zawierający probukol i pochodną tetrazoliloalkoksydihydrokarbostyrylu o działaniu hamującym nadtlenek
BRPI0709745A2 (pt) * 2006-04-04 2011-07-26 Cogentus Pharmaceuticals Inc forma de dosagem oral, e, mÉtodo para prevenir ou reduzir a severidade, duraÇço, e/ou sintomas de um distérbio gastrintestinal
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
TW200825093A (en) * 2006-08-03 2008-06-16 Teva Pharma Process for preparing clopidogrel bisulphate
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
RU2009140792A (ru) * 2007-04-09 2011-05-20 Юсв Лимитед (In) Новые стабильные фармацевтические композиции клопидогрель бисульфата и способ их получения
EP2148655B1 (en) * 2007-04-20 2013-02-27 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of clopidogrel
BRPI0809838B1 (pt) * 2007-04-27 2021-10-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc Composição, método para a estabilização do (s)-clopidogrel e uso de uma composição
WO2010009745A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Pharmathen S.A. Solid oral dosage form containing anti-platelet agent clopidogrel and method for the preparation thereof
RU2396079C1 (ru) * 2008-12-03 2010-08-10 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) Лекарственное средство с гиполипидемическим эффектом "аторваглизин"
EP2445861B1 (en) 2009-06-25 2014-03-26 Tetra, Sia Novel acetylsalicylic acid salts
KR102139346B1 (ko) 2017-01-23 2020-07-29 동화약품주식회사 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2003478A1 (en) * 1988-12-12 1990-06-12 Leonard G. Dennick Combination of an hmg coa reductase inhibitor and other type of serum cholesterol reducing agent and method for lowering serum cholesterol using such combination
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
WO1995011898A1 (en) * 1992-05-12 1995-05-04 Nissan Chemical Industries Ltd. Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production
AU1095695A (en) * 1993-11-09 1995-05-29 Brigham And Women's Hospital Hmg-coa reductase inhibitors in the normalization of vascular endothelial dysfunction
US5945432A (en) * 1995-12-22 1999-08-31 The University Of Vermont And State Agricultural College Thrombolytic agents and thienopyridine derivatives in acute stroke

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물

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