KR20000016758A

KR20000016758A - 1,4-벤조디옥산 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20000016758A
Application number: KR1019980710365A
Authority: KR
Inventors: 요시로 후루까와; 가즈히로 기따오리; 소우헤이 마쓰이
Original assignee: 사또모 고지; 다이소 가부시키가이샤
Priority date: 1997-05-12
Filing date: 1998-05-12
Publication date: 2000-03-25
Anticipated expiration: 2018-05-12
Also published as: KR100504522B1

Abstract

본 발명은 디올 화합물 (2)를 카보네이트제와 반응시켜 카보네이트 화합물 (3)을 제조하고, 보호기를 제거한 후, 이를 가열함으로써 또는 염기 또는 불소염과 처리함으로써 고리화하는 것을 포함하는, 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

1,4-벤조디옥산 유도체의 제조 방법

1,4-벤조디옥산 유도체는 순환계 약물 및 α- 및 β-아드레날린성 길항제 활성이 있는 정신신경증 약물 제조용 중간체로 사용되고, 그의 여러 종류의 제조가 공지되어 있다. 예를 들면, 수소화 나트륨의 존재 하에서 카테콜 유도체를 글리시딜 토실레이트와 반응시키는 방법 (일본 특허 공보 제 6-9613 호 (1994)) 또는 피리딘 존재 하에서 카테콜 유도체를 에피클로로히드린과 반응시키는 방법 (J. Org. Chem. 46, 3846 (1981)) 이 공지되어 있다. 또한 카테콜 유도체를 글리세롤 1-토실레이트 아세토나이드와 반응시키고, 보호기인 아세토나이드를 제거한 후, 그 위에 두 개의 토실기를 도입하고 나서, 이를 분리하고, 또한 이를 고리화함으로써 1,4-벤조디옥산 골격을 제조하는 방법도 공지되어 있다 (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 921 (1976)).

본 발명은 순환계 약물 및 α 및 β-아드레날린성 길항제인 정신신경증 약물의 중간체로 유용한 1,4-벤조디옥산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 방법들 중에서, 글리시딜 토실레이트의 사용을 포함하는 방법은 그의 화합물의 가격 때문에 비용이 많이 들 뿐만 아니라, 가수소분해에 의한 탈보호에서 에폭시기 또한 감소하고 수득율도 감소한다. 에피클로로히드린의 사용을 포함하는 방법에서, 부산물로서 과량의 에피클로로히드린 및 디클로로프로판디올은 자일렌과 함께 그의 증발에 의해 제거되어야 하고, 사용된 염산 및 아세트산은 에탄올과 함께 증발에 의해 제거되어야 하므로, 그러한 과정이 번거롭다. 또한, 피페리딘 또는 염산의 환류 하에서 반응이 수행된다. 따라서, 산 또는 염기에 불안정한 치환체를 갖는 화합물은 사용될 수 없다. 광학적으로 활성을 가지는 에피클로로히드린을 사용할 경우, 라세미화가 일어나며, 광학적으로 순수한 생성물을 수득할 수가 없다. 글리세롤 1-토실레이트 아세토나이드와 카테콜 유도체의 반응을 포함하는 방법에서, 수득한 디토실레이트 (ditosylated)된 생성물은 토실화 (tosylation) 후에 분리되어야 하므로 디토실레이트된 생성물의 수득율은 55 % 이하이다. 이러한 방법은 산업적 규모의 적용에서 많은 단점을 가진다. 개선된 방법이 요구되어 왔다.

상기 사실을 고려하여 본 발명자들은 1,4-벤조디옥산 유도체의 개선된 제조 방법을 알아내려는 연구에 열심히 종사했다. 그 결과로, 페녹시프로판디올 화합물을 카보네이트화한 후, 수득한 생성물을 가열 또는 염기로 처리하여 고리화함으로써, 목적하는 1,4-벤조디옥산 유도체를 산업적인 규모에서 바람직하게 수득할 수 있음을 알아냈다.

본 발명은 하기 화학식 (1) 로 나타내는 1,4-벤조디옥산 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 하기 화학식 (2) 로 나타내는 디올 화합물을 카보네이트제와 반응시켜 하기 화학식 (3) 으로 나타내는 카보네이트 화합물을 제조하고, 카보네이트 화합물의 보호기를 제거하여 하기 화학식 (4) 로 나타내는 페놀 유도체를 제조하고, 그 다음 페놀 유도체를 가열 처리 또는 염기 또는 불소염으로 처리함으로써 고리화하는 것을 특징으로 한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기 화학식 (1) 내지 (4)에서, R¹은 히드록시의 보호기이고, R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 히드록시카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 할로알킬, 알킬이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 N,N-디알킬아미노, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 치환될 수 있는 페닐이고, R², R³, R⁴및 R⁵의 인접한 두 개의 기는 메틸렌디옥시를 구성할 수 있거나, 또는 상기 기가 결합된 탄소 원자에 의해 벤젠 고리를 구성할 수 있고, R²및 OR¹은 메틸렌디옥시, 이소프로필리덴디옥시, 시클로헥실리덴디옥시 또는 디페닐메틸렌디옥시를 구성할 수 있다.

발명을 수행하는 최상의 방법

본 발명을 하기 반응도에 따라 상세하게 기술한다.

상기 화학식의 R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 상기에서 정의한 바와 같다.

첫째, 카보네이트 화합물 (3) 은 디올 화합물 (2) 를 카보네이트제와 반응시켜 수득한다.

카보네이트제의 예는 하기와 같다: 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 디프로필 카보네이트, 디알릴 카보네이트, 알릴 메틸 카보네이트, 디페닐 카보네이트, 비스(4-니트로페닐) 카보네이트, 에틸렌 카보네이트 등과 같은 탄산 에스테르, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 1-클로로에틸 클로로포르메이트, 2-클로로에틸 클로로포르메이트, 2-브로모에틸 클로로포르메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트, 1,2,2,2-테트라클로로에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 부틸 클로로포르메이트, 4-클로로부틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 헥실 클로로포르메이트, 옥틸 클로로포르메이트, 비닐 클로로포르메이트, 알릴 클로로포르메이트 등과 같은 클로로탄산 에스테르, N,N´- 카르보닐디이미다졸, N,N´- 디숙신이미딜 카보네이트 등과 같은, 제거기로서 헤테로고리를 갖는 탄산 에스테르, 포스겐, 및 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 비스-트리클로로메틸 카보네이트 등과 같은 그의 올리고머 (oligomer).

상기 반응은 용매 내에서 또는 용매 없이 수행된다. 용매의 예는 하기와 같다: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭사이드, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드 등과 같은 쌍극성 비양성자성 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 염소화된 화합물, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 아세토니트릴, 부티로니트릴 등과 같은 니트릴 및 물.

반응은 수득한 알코올을 제거하거나 이를 분자체 등에 흡수시킴으로서 원만하게 수행된다. 반응 도중, 사용된 일종의 카보네이트제 상에 염산이 발생할 경우, 반응은 염기 존재하에서 수행된다. 그렇게 함으로써, 반응 혼합물은 중화될 뿐만 아니라, 반응 또한 원만하게 수행된다.

염기의 예는 하기와 같다: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 등과 같은, 1 내지 6 탄소 원자를 가진 트리알킬아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등과 같은, 1 내지 4 탄소 원자를 가진 알킬 및 페닐로부터 선택된 군으로 치환된 3 차 아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘 등과 같은, 질소 원자를 함유하는 유기 염기, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 등과 같은, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 저급 알코올의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 수소화 알칼리 금속, 수산화 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 탄산 수소염 또는 탄산염 등과 같은 무기 염기. 무기 염기의 예는 하기와 같다: 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 등.

반응 도중 염산이 발생하지 않는 카보네이트제, 예를 들어 디메틸 카보네이트 또는 디에틸 카보네이트를 사용하는 경우, 이 반응은 하기의 촉매량의 존재 하에서 원만하게 수행된다: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 등과 같은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 트리알킬 아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등과 같은, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬 및 페닐로부터 선택된 기로 치환된 3 차 아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘 등과 같은, 질소 원자를 함유하는 유기 염기, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 등과 같은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 저금 알카놀의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 수소화 알칼리 금속, 수산화 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 탄산 수소염, 탄산염 등과 같은 무기 염기.

다음으로, 카보네이트 화합물 (3) 의 R¹인 보호기의 제거를 수행한다.

보호기 R¹은 그가 반응에 영향을 미치지 않는 한 제한을 받지 않는다.

보호기가 벤질, 알릴 또는 벤질옥시카르보닐인 경우, 보호된 화합물은 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등과 같은 유기 용매 또는 물과 그의 혼합물 내에서, 팔라듐-탄소 또는 라네이 (Raney) 니켈의 존재 하에서 수소 가스 또는 암모늄 포르메이트를 사용함으로써 촉매 수소화반응을 수행하여 보호기를 제거한다.

보호기가 o-니트로벤질인 경우, 보호된 화합물은 메탄올 또는 에탄올과 같은 유기 용매 내에서 방사선에 적용시켜 이를 제거한다. 보호기가 t-부틸디메틸실릴인 경우, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 또는 물과 그의 혼합물 내에서 불화 나트륨, 불화 칼륨, 불화 테트라부틸암모늄 등과 같은 불소염을 사용하여 탈보호화한다.

R²및 OR¹으로 구성된 보호기가 메틸렌디옥시, 이소프로필리덴디옥시, 시클로헥실리덴디옥시 또는 디페닐메틸렌디옥시인 경우, 보호된 화합물은 그러한 보호기를 제거할 때에 통상적으로 사용되는 산성 조건에서 보통 탈보호화된다.

R¹이 알릴이고 R²및 R⁴중 하나 또는 둘 모두가 수소인 (벤젠 고리상의 3 및 5 위치 중 하나 또는 둘 모두가 수소이다) 화합물 (3) 을 가열하거나 루이스 산 존재 하에서 처리함으로써 소위 클라이젠 전위 반응 (Claisen-rearrangement reaction) 에 적용시키는 경우, R¹의 제거 및 벤젠 고리 상의 3 또는 5 위치로 R¹의 전위가 동시에 일어난다.

상기 열 처리는 용매 내에서 또는 용매 없이 수행된다. 용매의 예는 하기와 같다: 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드 등과 같은 쌍극성 비양성자성 용매, 디이소부틸케톤, 디프로필 케톤, 메틸 펜틸 케톤, 부틸 메틸 케톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 디에틸 케톤 등과 같은 케톤, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 염소화된 화합물, 아세토니트릴, 부티로니트릴 등과 같은 니트릴. 이 반응은 0 내지 250 ℃, 바람직하게는 20 내지 200 ℃, 대기압 또는 그 이하의 압력에서 수행된다. R¹의 전위는 3 위치에 처음 일어나고, 시간이 경과하면서 5 위치에 전위된 페놀 유도체의 양이 증가한다.

루이스 산 존재하의 클라이젠 전위 반응의 경우에 있어서, 루이스 산의 예는 하기와 같다: 보론 트리클로라이드, 보론 트리플루오라이드, 보론 트리브로마이드 등과 같은 붕소 화합물, 및 아세트산 또는 에테르와 그의 혼합물, 트리에틸알루미늄, 클로로디에틸 알루미늄, 클로로디이소부틸알루미늄, 디클로로에틸알루미늄, 염화 알루미늄 (III) 등과 같은 유기 알루미늄 화합물, 페닐마그네슘 브로마이드 등과 같은 그리나드 (Grignard) 시약, 안티모니 (v) 클로라이드, 스태닉 (stannic) (IV) 클로라이드 등과 같은 스태닉 화합물, 염화 아연 (II), 브롬화 아연 (II) 등과 같은 아연 (II) 화합물, 티타늄 (IV) 테트라클로라이드 등과 같은 티타늄 (IV) 화합물, 실버 (I) 트리플루오로보레이트, 실버 트리플루오로아세테이트 등과 같은 은 (I) 염, 머큐릭 (II) 트리플루오로아세테이트 등과 같은 수은 (II) 화합물. 루이스 산 중에서, 클로로디에틸 알루미늄이 특히 바람직하다. 루이스 산의 양은 카보네이트 화합물 (3) 에 대해 0.3 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 몰 당량이다. 이 반응에서 사용되는 용매의 예는 하기와 같다: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠 등과 같은 염소화된 화합물, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 헥산, 헵탄, 데카히드로나프탈렌 등과 같은 포화 탄화수소, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르. 메틸렌 클로라이드가 바람직하다. 반응 온도는 -78 내지 120 ℃, 바람직하게는 실온 내지 42 ℃ 이다.

상기에서 제조된 페놀 유도체 (4) 는 열처리 또는 염기 또는 불소염과의 처리에 의해 고리화되어 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 을 제조한다.

폐환 반응은 용매 존재하 또는 부재하에서 열처리에 의해 수행된다. 용매의 예는 하기와 같다: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드 등과 같은 쌍극성 비양성자성 용매, 디이소부틸 케톤, 디프로필 케톤, 메틸 펜틸 케톤, 부틸 메틸 케톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 디에틸 케톤 등과 같은 케톤, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 염소화된 화합물, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 아세토니트릴, 부티로니트릴 등과 같은 니트릴. 이 반응은 0 내지 250 ℃, 바람직하게는 30 내지 200 ℃, 대기압 또는 그 이하의 압력에서 수행된다.

폐환 반응은 또한 용매의 존재하 또는 부재하에서 염기와 처리함으로써 수행된다. 용매의 예는 하기와 같다: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드 등과 같은 쌍극성 비양성자성 용매, 디이소부틸 케톤, 디프로필 케톤, 메틸 펜틸 케톤, 부틸 메틸 케톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 디에틸 케톤 등과 같은 케톤, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 (diglyme), 디부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 염소화된 화합물, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 아세토니트릴, 부티로니트릴 등과 같은 니트릴.

염기의 예는 하기와 같다: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리옥틸아민 등과 같은 트리알킬아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등과 같은, 1 내지 4 탄소 원자를 가진 알킬 및 페닐로 치환된 3 차 아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘 등과 같은, 질소 원자를 함유한 유기 염기, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드 등과 같은, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 저급 알코올의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 수소화 알칼리 금속, 수산화 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 탄산 수소염, 탄산염 등과 같은 무기 염기. 무기 염기의 예는 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 등이다. 이들 가운데, 수소화 알칼리 금속 및 트리알킬아민이 바람직하다. 염기의 양은 화합물 (4) 에 대해 0.0005 내지 10 mol, 바람직하게는 0.01 내지 5 mol 이다. 반응 온도는 -50 내지 250 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.

페놀 화합물 (4) 의 폐환 반응은 또한 불소염으로의 처리함으로써 수행될 수 있다.

불소염은 바람직하게는 알칼리 금속염 및 알칼리 금속염이며 이들은 단독으로 또는 혼합물로 사용된다. 이들은 또한 지지제와 사용된다. 불소염의 예는 불화 나트륨, 불화 칼륨, 불화 세슘, 불화 마그네슘 및 불화 칼슘이다. 불화 칼륨, 불화 세슘 및 그의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 지지제의 예는 셀라이트, 알루미나, 실리카 겔, 분자체 및 그의 변형된 것이다. 이러한 반응은 용매 존재하 또는 부재하에서 수행된다. 용매의 예는 하기와 같다: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드 등과 같은 쌍극성 비양성자성 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 염소화된 화합물, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 아세토니트릴, 부티로니트릴 등과 같은 니트릴, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등과 같은 에스테르. 불소염의 양은 화합물 (4) 에 대해 0.005 내지 10 mol, 바람직하게는 0.01 내지 5 mol 이다. 이 반응은 0 내지 250 ℃, 바람직하게는 30 내지 150 ℃ 에서 수행된다.

상기에서 언급한 바와 같이, R¹이 알릴이고, R²및 R⁴중 하나 또는 둘 모두가 수소인 카보네이트 화합물 (3) 을 가열함으로써, 또는 루이스 산의 존재 하에서 소위 클라이젠 전위 반응을 수행시키는 경우, R¹의 제거 및 전위가 동시에 일어나 페놀 유도체 (4) 를 생성한다. 열처리의 경우, 수득한 페놀 유도체를 더 가열함으로써, 이를 동시에 고리화하여 1,4-벤조디옥산 유도체를 제조한다.

상기 반응은 용매 존재하 또는 부재하에서 수행된다. 용매의 예는 하기와 같다: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드 등과 같은 쌍극성 비양성자성 용매, 디이소부틸 케톤, 디프로필 케톤, 메틸 펜틸 케톤, 부틸 메틸 케톤, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 디에틸 케톤 등과 같은 케톤, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 염소화된 화합물, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 아세토니트릴, 부티로니트릴 등과 같은 니트릴. 반응은 촉매없이 가열함으로써 진행하지만, 염기성 촉매 존재 하에서는 반응이 부반응없이 원만하게 진행된다.

염기로서, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리옥틸아민 등과 같은 트리알킬아민, 및 N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등과 같은, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬 및 페닐로부터 선택된 기로 치환된 3 차 아민에서 선택된 염기를 하나 이상 사용한다. 또한 수소화 알칼리 금속, 수산화 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 저급 알카놀의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염 (예를 들면, 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 소듐 메톡사이드, 또는 소듐 에톡사이드)을 사용할 수 있다. 이들 중, 트리알킬아민이 특히 바람직하다. 염기의 양은 카보네이트 화합물 (3) 에 대해 0.005 내지 10 mol, 바람직하게는 0.01 내지 5 mol 이다. 반응 온도는 -50 내지 250 ℃, 바람직하게는 0 내지 200 ℃ 이다.

R¹이 알릴인 화합물 (3) 을 전위 반응을 수행시키고, 전위된 생성물을 또한 폐환 반응을 수행시켜 R²또는 R⁴가 알릴인 목적 화합물 (1) 을 제조한다. 이 반응을 하기와 같이 도식적으로 나타낸다.

상기 식에서, R¹¹은 알릴이고, R²¹, R²², R⁴¹, 및 R⁴²는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 포르밀, 히드록시카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 할로알킬, 알킬이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 N,N-디알킬아미노, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 치환될 수 있는 페닐인데, 단 R²¹및 R⁴¹중 하나 또는 둘 모두가 수소이고, R²²및 R⁴²중 하나 또는 둘 모두가 알릴이다. 그리고 R³및 R⁵는 상기에서 정의한 바와 동일하다.

본 발명에서 출발 물질로 사용되는 디올 화합물 (2) 는 하기 도식에 나타낸 방법으로 제조된다.

상기 식에서, R¹, R², R³, 및 R⁵는 상기에서 정의한 바와 동일하고, X 는 수소이다.

디올 화합물 (2) 는 카테콜 유도체 (5) 를 용매내 염기의 존재 하에서 3-할로게노-1,2-프로판디올, 바람직하게는 3-클로로-1,2-프로판디올 또는 3-브로모-1,2-프로판디올과 반응시킴으로써 제조된다.

용매의 예는 하기와 같다: N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 술폴란, 헥사메틸포스포라미드 등과 같은 쌍극성 비양성자성 용매, 테트라히드로푸란, 디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 염소화된 화합물, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 아세토니트릴, 부티로니트릴 등과 같은 니트릴, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 디이소프로필 케톤 등과 같은 케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 등, 및 물.

염기의 예는 하기와 같다: 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리옥틸아민 등과 같은 트리알킬아민, 및 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알카놀의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염과 같은 무기 염기 (예를 들면, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 마그네슘 에톡사이드, 마그네슘 에톡사이드), 수소화 알칼리 금속, 수산화 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 탄산 수소 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 또는 탄산염 등. 무기 염기의 예는 하기와 같다: 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 등. 바람직한 예는 하기와 같은 수산화 알칼리 금속이다: 수소화 나트륨, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등. 염기의 양은 카테콜 유도체 (5) 에 대해 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1.1 내지 3 mol 이다. 3-할로게노-1,2-프로판디올의 양은 카테콜 유도체에 대해 1 내지 5 mol, 바람직하게는 1.1 내지 3 mol 이다. 반응 온도는 -50 내지 250 ℃, 바람직하게는 0 내지 150 ℃ 이다.

본 발명의 출발 물질인 디올 화합물 (2) 는 또한 공지의 방법, 즉 카테콜 유도체 (5) 를 글리시돌과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그러나, 글리시돌은 불안정하고 쉽게 중합된다. 반대로, 3-할로게노-1,2-프로판디올은 안정하며 비싸지 않다. 그러므로, 상기에서 정의된 바와 같이, 이 화합물의 사용을 포함하는 방법은 산업상 유리하다.

본 발명에 따라, 광학적 활성을 가지는 1,4-디벤조디옥산 유도체 (1) 은 광학적 활성을 가진 디올 화합물 (2) 를 사용함으로써 수득할 수 있다. 그러한 광학적 활성을 가진 디올 화합물은 예를 들면, 상기에서 언급한 바와 같은 조건 하에서 카테콜 유도체 (5) 를 광학적 활성을 가진 3-할로게노-1,2-프로판디올 (6) 와 반응시킴으로써 제조된다. 높은 광학 순도를 가진 3-할로게노-1,2-프로판디올을 출발 물질로 사용하는 경우, 반응 중에 라세미화가 현저하게 발생하지 않으므로, 높은 광학 순도를 갖는 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 을 수득할 수 있다. 예를 들어, 본 출원인에 의해 개발된 일본 특허 공보 (2) 4-73998 (1992) 또는 4-73999 (1992) 에 기술된 방법에 의해 높은 광학 순도 (98 % ee 보다 크다)를 갖는 3-할로게노-1,2-프로판디올이 수득된다. 본 발명의 방법에 따라, (S)-1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 은 (R)-3-할로게노-1,2-프로판디올로부터 수득하고, (R)-1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 은 (S)-3-할로게노-1,2-프로판디올로부터 수득한다.

본 발명은 하기 실시예에서 상세하게 설명되지만, 본 발명이 실시예에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

오일에 수소화 나트륨 (2.4 g, 0.06 mol) 을 가해서 된 60 % 분산제를 n-헥산으로 세척하고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (18 ml) 를 이에 가한다. 빙냉하에서 15 분에 걸쳐, 수득한 현탁액에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 내 2-벤질옥시-3-메틸페놀 (6.39 g, 0.03 mol) 을 적가한다. 가스 방출이 끝난후, 동일한 온도에서 15 분에 걸쳐, 상기 용액에 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 내 3-클로로-1,2-프로판디올 (3.98 g, 0.036 mol) 을 적가한다. 그리고 나서, 용액을 60 ℃에서 두시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 여기에 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 연한 황색 오일로서 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8.28 g 의 디올 화합물 (2-1) (R¹은 벤질, R²는 메틸이고, R³, R⁴및 R⁵는 H 이다) 을 무색의 오일로서 수득한다: 수득율 96 %.

¹H-NMR (CDCl₃): δ7.48-7.30(m,5H), 6.99-6.78(m,3H), 4.96(s,2H), 4.10- 3.97(m,3H), 3.78-3.64(m,2H), 2.34(s,3H)

디올 화합물 (2-1) (2.16 g, 7.5mmol)을 디메틸 카보네이트 (30 ml) 에 용해하고 그 용액에 수산화 나트륨 (23 mg, 0.6 mmol)을 가한다. 혼합물을 질소 기체하, 60 ℃에서 30 분 동안 가열한다. 그리고 나서, 반응 온도를 90 ℃ 로 올려 메탄올을 증발시킨다. 반응이 완결된 후, 남아있는 디메틸 카보네이트를 진공에서 농축시키고, 이에 테트라히드로푸란 (20 ml)를 가한다. 불용성 물질을 여과 제거하고 여과물을 축합시킴으로써, 연한 노란색 고체 (2.38 g) 로서 조 생성물을 수득한다. 또한, 조 생성물을 재결정화하여 2.16 g 의 카보네이트 화합물 (3-1) (R¹은 벤질, R²는 메틸, 그리고 R³, R⁴및 R⁵는 H 이다)을 백색 결정으로서 수득한다: 수득율 92.4 %, m.p. 90 ~ 95.1 ℃.

¹H-NMR (CDCl₃): δ7.47-7.30(m,5H), 6.99-6.77(m,3H), 5.01-4.88(m,3H), 4.51(t,2H), 4.28(dd,1H), 4.12(dd,1H), 2.22(s,3H)

화합물 (3-1) (1.00 g, 3.2 mmol)을 메탄올 (30 ml) 에 용해하고 그 용액을 실온, 200 mg 의 Pd-C (10 w/w %) 존재하, 수소 하에서 수소화 반응에 적용시킨다. 반응이 완결된 후, Pd-C를 여과 제거하고, 여과물을 진공에서 축합시켜 백색 고체 (715 mg) 로서 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 재결정화하여 689 mg 의 페놀 유도체 (4-1) (R²는 메틸, 그리고 R³, R⁴및 R⁵는 H 이다)를 백색 결정으로서 수득한다: 수득율 96.1 %.

¹H-NMR (d₆-DMSO): δ8.43(br-s,1H), 6.82-6.63(m,3H), 5.16-5.13(m,1H), 4.66-4.88(m,2H), 4.26-4.16(m,2H), 2.14(s,3H)

수소화 나트륨 (101 mg, 2.31 mmol)을 오일에 가하여 60 % 가 된 분산제를 n-헥산으로 세척하고, 여기에 무수 디메틸포름아미드 (3 ml)을 가한다. 수득한 분산제에, 빙냉하, 질소 기체하에서 20 분에 걸쳐 5 ml 의 디메틸포름아미드에 용해된 상기 생성물 (4-1) (462.8 mg, 2.1 mmol)을 적가한다. 기체의 방출이 끝난 후, 반응 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축하여 연한 노란색 오일로서 조 생성물 (380 mg)을 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 적용시켜 358 mg 의 2-히드록시메틸-8-메틸-1,4-벤조디옥산 (1-1) (R²는 메틸이고, R³, R⁴및 R⁵는 H 이다)을 무색의 오일로서 수득한다: 수득율 94.7 %.

¹H-NMR (CDCl₃): δ6.68(s,3H), 4.51-3.68(m,5H), 2.60-2.21(br-s,1H), 2.20(s,3H)

실시예 2

2-벤질옥시-3-메틸페놀 대신에 2-벤질옥시-3-플루오로페놀을 사용하고, 디올 화합물로서 광학 활성인 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (광학 순도: 99.4 % ee)을 사용한 것을 제외하고 상기 실시예 1 에서와 같은 방법으로, (S)-2-히드록시메틸-8-플루오로-1,4-벤조디옥산 (1-2) (R²는 F 이고, R³, R⁴및 R⁵는 H 이다)을 수득한다: 수득율 71 %. 이 생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼 OD (Daisel Chemical Industries Ltd.) 로 측정하여 99.3 % ee 이다.

실시예 3

2-벤질옥시-3-플루오로페놀 대신에 2-벤질옥시-3-메톡시페놀을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 2 와 같은 방법으로, (S)-2-히드록시메틸-8-메톡시-1,4-벤조디옥산 (1-3) (R²는 CH₃O 이고, R³, R⁴및 R⁵는 H 이다)를 수득한다: 수득율 83 %. 이 생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼 OD (Daisel Chemical Industries Ltd.) 로 측정하여 98.9 % ee 이다.

실시예 4

2-벤질옥시-3-플루오로페놀 대신에 2-벤질옥시-6-니트로페놀을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 2 에서와 같은 방법으로, (S)-2-히드록시메틸-5-니트로-1,4-벤조디옥산 (1-4) (R⁵는 NO₂이고, R², R³및 R⁴는 H 이다)를 수득한다: 수득율 77 %. 이 생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼 OD (Daisel Chemical Industries Ltd.) 로 측정하여 98.9 % ee 이다.

실시예 5

2-벤질옥시-3-플루오로페놀 대신에 2-벤질옥시-5-에톡시카르보닐페놀을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 2 에서와 같은 방법으로, (S)-2-히드록시메틸-6-에톡시카르보닐-1,4-벤조디옥산 (1-5) (R⁴는 EtOCO 이고, R², R³및 R⁵는 H 이다)를 수득한다: 수득율 65 %. 이 생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼 OD (Daisel Chemical Industries Ltd.) 로 측정하여 98.9 % ee 이다.

실시예 6

2-벤질옥시-3-플루오로페놀 대신에 2-벤질옥시-3-메틸페놀을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 2 에서와 같은 방법으로, (S)-2-히드록시메틸-8-메틸-1,4-벤조디옥산 (1-6) (R²는 CH₃이고, R³, R⁴및 R⁵는 H 이다)를 수득한다: 수득율 81 %. 이 생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼 OD (Daisel Chemical Industries Ltd.) 로 측정하여 98.9 % ee 이다.

실시예 7

2-벤질옥시-3-메틸페놀 대신에 2-알릴옥시페놀 (6.78 g)을 사용하고, 디올 화합물로서 광학 활성인 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올 (광학 순도: 99.4 % ee)을 사용하는 것을 제외하고 상기 실시예 1 에 기술된 방법에 따라, (S)-카보네이트 화합물 (3-2) (R¹는 알릴이고, R²¹, R³및 R⁴¹은 H 이다)를 수득한다: 수득율 89.3 %, m.p. 76.3∼79.7 ℃.

¹H-NMR (CDCl₃): δ7.02-6.87(m,4H), 6.06(2q,1H), 5.41 및 5.28 (m,2H), 5.03-4.95(m,1H), 4.66-4.53(m,4H), 4.28-4.15(m,1H)

상기 (S)-화합물 (3-2) (2.5 g, 0.01 mol)을 디글림 (5 ml) 에 용해한다. 여기에 트리옥틸아민 (3.58 g, 0.01 mol)을 가하고, 185 ℃, 오토클레이브 내에서 반응을 수행한다. 반응이 완결된 후, 디글림 및 트리옥틸아민을 진공에서 제거하여 갈색 오일로서 조 생성물 (2.15 g)을 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.75 g 의 (S)-2-히드록시메틸-8-알릴-1,4-벤조디옥산 (1-7) (R²²는 알릴이고, R³, R⁴²및 R⁵는 H 이다)을 무색 오일로서 수득한다: 수득율: 85 %. 이 생성물을 광학 순도는 키랄 칼럼 OD (Daisel Chemical Industries Ltd.) 로 측정하여 98.5 % ee 이다.

¹H-NMR (CDCl₃): δ6.73(s,3H), 6.03-5.88(m,1H), 5.05 및 5.03 (m,2H), 4.24-4.16(m,2H), 4.07-4.00(m,1H), 3.78(m,2H), 3.36-3.32(m,2H), 2.70(br-s,1H)

상기 (S)-화합물 (3-2) (1 g, 0.004 mol)을 디이소부틸 케톤 (10 ml) 에 가한다. 반응을 180 ℃에서, 오토클레이브 내에서 수행한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉시키고, 수득한 결정을 여과하고, 진공에서 건조시켜 0.876 g 의 (S)-페놀 유도체 (4-2) (R²²는 알릴이고, R³, R⁴²및 R⁵는 H 이다)를 연한 노란색 결정으로 수득한다: 수득율 87.6 %, m.p. 150.9∼155.1 ℃.

¹H-NMR (DMSO-d₆): δ8.50(br-s,1H), 6.86-6.82(m,1H), 6.76-6.01 (m,2H), 6.70(2q,1H), 5.15-4.97(m,3H), 4.54(ddd,2H), 4.23(m,2H), 3.33(m,2H)

상기 (S)-화합물 (3-2) (990 mg, 4.0 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (10 ml) 에 용해한다. 디에틸 알루미늄 클로라이드 (7 ml, 15 % 헥산 내 8.8 mol)을 여기에 가하고 용액을 42 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 희석된 염산을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물 (955 mg)을 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 793 mg 의 (S)-화합물 (4-2) (R²는 알릴이고, R³, R⁴및 R⁵는 H 이다)를 수득한다: 수득율 80 %.

상기 (S)-화합물 (4-2) (500 mg, 2 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 (5 ml) 에 용해하고, 질소 기체 하에서 CsF (6.1 mg, 0.04 mmol)을 여기에 가하고, 그 혼합물을 3 시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후, 이 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물 (432 mg)을 연한 노란색 오일로서 수득한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 397 mg 의 (S)-2-히드록시메틸-8-알릴-1,4-벤조디옥산 (1-7) (R²는 알릴이고, R³, R⁴및 R⁵는 H 이다)를 무색 오일로서 수득한다: 수득율 96.4 %. 이 생성물의 광학 순도는 키랄 칼럼 OD (Daisel Chemical Industries Ltd.) 로 측정하여 98.9 % ee 이다.

본 발명의 방법에 따르면, 쉽게 이용이 가능하고 비싸지 않은 출발 물질을 사용하여 우수한 수득율로 1,4-벤조디옥산 유도체 (1)을 수득할 수 있고, 광학적으로 활성인 목적 화합물 또한 높은 광학 순도로 수득할 수 있다. 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 은 순환계 약물 및 α 및 β-아드레날린성 길항제인 정신신경증 약물과 같은 약제의 중간체로 유용하다.

Claims

하기 화학식 (1) 로 나타내어지는 1,4-벤조디옥산 유도체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (4) 로 나타내어지는 페놀 유도체를 열처리, 또는 염기 또는 불소염으로 처리함으로써 고리화하는 것을 특징으로 하는 방법:

(상기 식 (1) 및 (4)에서, R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 히드록시카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 할로알킬, 알킬이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 N,N-디알킬아미노, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 치환될 수 있는 페닐이고, R², R³, R⁴및 R⁵의 인접한 두 개의 기는 메틸렌디옥시를 구성할 수 있거나, 또는 상기 기가 결합된 탄소 원자에 의해 벤젠 고리를 구성할 수 있다).
하기 화학식 (1) 로 나타내어지는 1,4-벤조디옥산 유도체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (2) 로 나타내어지는 디올 화합물을 카보네이트제와 반응시킴으로써 하기 화학식 (3) 으로 나타내어지는 카보네이트 화합물을 제조하고, 수득한 카보네이트 화합물의 보호기를 제거하여 하기 화학식 (4) 로 나타내어지는 페놀 유도체를 제조하고, 다음에 수득한 페놀 유도체를 열처리, 또는 염기 또는 불소염으로 처리함으로써 고리화시키는 것을 특징으로 하는 방법:

(상기 화학식 (1) 내지 (4)에서, R¹은 히드록시의 보호기이고, R², R³, R⁴및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 히드록시카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 할로알킬, 알킬이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 N,N-디알킬아미노, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 치환될 수 있는 페닐이고, R², R³, R⁴및 R⁵의 인접한 두 개의 기는 메틸렌디옥시를 구성할 수 있거나, 또는 상기 기가 결합된 탄소 원자에 의해 벤젠 고리를 구성할 수 있고, R²및 OR¹은 메틸렌디옥시, 이소프로필리덴디옥시, 시클로헥실리덴디옥시 또는 디페닐메틸렌디옥시를 구성할 수 있다).
제 2 항에 있어서, 광학적으로 활성인 형태를 디올 화합물 (2) 로서 사용하여 광학적으로 활성인 1,4-벤조디옥산 유도체를 제조하는 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 카보네이트제가 탄산 에스테르, 포스겐 또는 포스겐 올리고머인 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
제 2 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 보호기인 R¹이 벤질, 알릴 또는 벤질옥시카르보닐인 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
제 5 항에 있어서, 카보네이트 화합물 (3) 상의 보호기, R¹의 제거가 촉매 수소화에 의해 수행되는 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, 페놀 유도체 (4) 가 염기로 처리함으로써 고리화되는 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
제 7 항에 있어서, 그 염기가 수소화 알칼리 금속 또는 트리알킬아민인 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, 페놀 유도체 (4) 가 불소염으로 처리함으로써 고리화되는 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
제 9 항에 있어서, 불소염이 불화 알칼리 금속 또는 불화 알칼리 토금속인 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
제 10 항에 있어서, 불화 알칼리 금속이 불화 칼륨, 불화 세슘 또는 그의 혼합물인 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
하기 화학식 (1a) 로 나타내어지는 1,4-벤조디옥산 유도체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (3a) 로 나타내어지는 카보네이트 화합물을 가열하거나 또는 루이스 산 존재하에서 처리함으로써 벤젠 고리상의 3 또는 5 위치로의 알릴기의 전위 반응에 적용시켜 하기 화학식 (4a) 로 나타내어지는 페놀 유도체를 제조하고, 다음에 수득한 페놀 유도체를 열처리, 또는 염기 또는 불소염으로 처리함으로써 고리화하는 것을 특징으로 하는 방법:

(상기 식 (1a), (3a) 및 (4a) 에서, R¹¹은 알릴이고, R²¹, R²², R³, R⁴¹, R⁴²및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 히드록시카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 할로알킬, 알킬이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 N,N-디알킬아미노, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 치환될 수 있는 페닐인데, 단 R²¹및 R⁴¹중 하나 또는 둘 모두가 수소이고, R²²및 R⁴²중 하나 또는 둘 모두가 알릴이다).
제 12 항에 있어서, 카보네이트 화합물 (3a)를 가열함으로써 벤젠 고리 상의 3 또는 5 위치로의 알릴기의 전위 반응에 적용시키고, 더 가열함으로써 수득한 생성물을 고리화시키는 1,4-벤조디옥산 유도체 (1a) 의 제조 방법.
제 13 항에 있어서, 전위 반응 및 폐환 반응이 염기 하에서 가열함으로써 수행되는 1,4-벤조디옥산 유도체 (1a) 의 제조 방법.
제 14 항에 있어서, 그 염기가 트리알킬아민인 1,4-벤조디옥산 유도체 (1a) 의 제조 방법.
제 2 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서, 디올 화합물 (2) 가 하기 화학식 (5) 로 나타내어지는 카테콜 유도체를 하기 화학식 (6) 으로 나타내어지는 3-할로게노-1,2-프로판디올과 염기 존재하에서 반응시킴으로써 제조되는 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법:

(상기 식에서, X 는 할로겐이다).
제 16 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 알콕시드, 히드리드, 히드록시드, 탄산 수소 및 탄산염의 군에서 선택된 염기인 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 3-할로게노-1,2-프로판디올 (6) 가 광학적으로 활성을 가지는 형태인 광학적으로 활성인 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.
하기 화학식 (4a) 로 나타내어지는 페놀 유도체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (3a) 로 표현된 카보네이트 화합물을 가열함으로써 또는 루이스 산의 존재하에서 처리함으로써 벤젠 고리상의 3 또는 5 위치로의 알릴기의 전위 반응에 적용시키는 것을 특징으로 하는 방법:

(상기 식 (4a) 및 (3a) 에서, R¹¹은 알릴이고, R²¹, R²², R³, R⁴¹, R⁴²및 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 포르밀, 히드록시카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 할로알킬, 알킬이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 N,N-디알킬아미노, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐, 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 하나 이상의 알킬로 치환될 수 있는 페닐인데, 단 R²¹및 R⁴¹중 하나 또는 둘 모두가 수소이고, R²²및 R⁴²중 하나 또는 둘 모두가 알릴이다).
제 19 항에 있어서, 카보네이트 화합물을 루이스산 존재하에서 처리하는 페놀 유도체 (4a) 의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 페놀 유도체 (4) 가 광학적으로 활성을 가지는 형태인 광학적으로 활성인 1,4-벤조디옥산 유도체 (1) 의 제조 방법.