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KR20000016625A - 심혈관 질병의 치료 방법 - Google Patents

심혈관 질병의 치료 방법 Download PDF

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KR20000016625A
KR20000016625A KR1019980710221A KR19980710221A KR20000016625A KR 20000016625 A KR20000016625 A KR 20000016625A KR 1019980710221 A KR1019980710221 A KR 1019980710221A KR 19980710221 A KR19980710221 A KR 19980710221A KR 20000016625 A KR20000016625 A KR 20000016625A
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KR
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alkyl
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hydrogen
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aryl
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KR1019980710221A
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English (en)
Inventor
마이클 알. 지로우섹
윌리엄 프랜시스 쥬니어. 히스
더글라스 커크 웨이스
로렌스 이. 스트램
Original Assignee
피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Publication date
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Abstract

본 발명은 심혈관 질병과 관련된 것과 같은 내피세포 기능부전을 특히, 동질효소 선택성 PKC 억제제, 즉 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 염산염을 사용하여 치료하는 방법을 기재한다.

Description

심혈관 질병의 치료 방법
본 출원은 1993년 12월 7일 출원된, 히스(Heath) 등의 미국 출원 일련 번호 제 08/163,060호의 일부 계속 출원인, 1994년 10월 3일 출원된, 히스 등의 미국 출원 일련 번호 제 08/316,973호의 일부 계속 출원인, 1995년 3월 30일 출원된, 히스 등의 미국 출원 일련 번호 제 08/413,735호의 분할 출원인, 1996년 5월 6일 출원된, 히스 등의 미국 출원 일련 번호 제 08/643,706호의 일부 계속 출원이다.
1. 발명의 분야
본 발명은 넓게는 혈관 내피세포 기능부전, 특히 과혈당증에 의해 유발되는 기능부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 아테롬성 동맥경화성 질병 증상, 특히 혈관 내피세포 기능부전과 관련한 심혈관 질병을 치료하는 특정 종류의 동위 효소 선택성 단백질 키나제 C(PKC) 억제제를 사용하는 것에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
심혈관 내피의 손상 또는 기능부전은 개인에게 있어서 아테롬성 동맥경화성 질병의 진전을 가속화시키는 많은 증상에서 보여지는 공통적인 특징이다. 내피세포 기능부전을 유발시키는 가장 유력한 요인 중 하나는 과혈당증이다. 과혈당증이 내피세포에 대한 직접적인 독소로 작용한다는 증거들이 제안되었다. 내피세포 기능부전의 지표로서 아세틸콜린 유도 혈관 확장과 같은 기술을 이용하는 다수의 연구에서 내피세포 기능부전이 당뇨병의 비인간 모델에서 뚜렷이 나타나는 것으로 입증되었다. 인간에 대한 몇몇 연구는 유사한 내피의 기능부전이 당뇨병을 앓고 있는 인간에게 존재함이 입증되었다. 특정 유형의 당뇨병은 비만, 고혈압 및 이상지방증과 같은 기타 심혈관 위협 요인을 동반하지만, 이러한 동반성 위협 요인들이 당뇨병 환자에게서 나타나는 아테롬성 동맥경화증의 임상적 징후가 진전되는 위험이 증대된 것을 설명하지 못한다.
몇몇 단체에서는 당뇨병 및 비당뇨병 환자 모두에서 미소 단백뇨증이 발생하는 것은 내피세포 기능부전의 종합적인 악화를 반영하는 것이라고 제안하였다. 당뇨병 환자에게서, 미소 단백뇨증의 발병은 기타 통상적인 심장질환 위협 요인과는 무관한 아테롬성 동맥경화성 거대혈관 질병의 임상적 징후가 보일 위험이 크게 증대되는 것과 관련이 있다. 비당뇨병 집단에서는, 미소 단백뇨증의 발병이 거대 혈관 아테롬성 동맥경화증 및 심혈관 질병의 발병 위험이 크게 증가하는 것과 관련이 있다. 따라서, 미소 단백뇨증의 발병과 관련된 널리 알려진 내피세포 기능부전은 심혈관 질병의 극적인 증가와 상관관계가 있다. 이러한 발견은 혈관 내피세포 기능부전이 미소 단백뇨증을 앓고 있는 당뇨병 및 비당뇨병 환자에게서 보여지는 심혈관 질병 증가의 병인을 설명할 수 있음을 제안한다. 또한, 미소 단백뇨증의 치료는 혈액 지질 저하 및 혈압 저하와 관련이 있어 왔다.
혈관 내피세포 기능부전은 환자에게서 아테롬성 동맥경화증의 만성 합병증을 일으킬 뿐만 아니라 허혈-재관류 손상과 같은 아테롬성 동맥경화증의 급성 후유증과 관련이 있다. 비당뇨병 및 당뇨병 환자는 모두 주로 심혈관에 기인한 갑작스런 사망의 위험이 증대된 상태이다. 당뇨병 환자는 또한 심근경색에 따른 사망률이 증대된다. 심근경색 후의 사망률이 증대되고 당뇨병 환자에게서의 돌연사 발생이 증대되는 것은 허혈-재관류 손상과 관련된 본래의 내피세포 기능부전 외에 과혈당증에 의해 부가되는 높은 수준의 혈관 내피 기능부전과 관련이 있을 수 있다.
뚜렷이 당뇨병을 앓고 있지는 않지만 포도당 수준이 가볍게 증대된 것으로 나타나는 집단은 또한 아테롬성 동맥경화증의 임상적 징후, 예를 들면, 뇌혈관 질병, 말초혈관 질병, 심근 허혈 증상 및 돌연사의 발병 위험이 증가된 상태이다. 손상된 포도당 내성을 앓고 있는 집단은 아테롬성 동맥경화성 질병이 보다 많이 퍼져 있다.
몇몇 질병에서 얻어진 데이터는 고혈압 및 고콜레스테롤혈증과 같은 아테롬성 동맥경화증을 발병시키는 것이 내피 기능부전과 연관이 있고 환자에게서 아테롬성 동맥경화증을 발병시키는 상기 요인의 반전으로 내피세포 기능부전을 개선하는 것을 입증하였다. 내피세포 기능의 개선과 연관되어 심장질병이 감소되면 고콜레스테롤혈증이 감소된다. 그리하여, 혈관 내피세포 기능을 개선하는 치료는 임상적 심혈관 질병 징후의 발병 위험을 감소시켜야만 한다.
단백질 키나제 C 활성화는 비당뇨병 동물 모델에서 허혈-재관류 중에 발생하며 허혈-재관류 모델에서 발생하는 심근 손상의 병인과 관련되어 있다. 급성 심근 허혈증 중에 발생하는 병인 진행을 모의한 허혈증-재관류 손상의 비당뇨병 모델에서, 내피세포 기능부전이 발생하며 이 손상 후 심장 손상을 악화시키는 데에 관여한다. 이 모델에서 내피세포 손상을 방지하면 허혈-재관류 유발 손상 후 심근손상이 줄어든다.
허혈-재관류 심근손상 모델이 심근경색과 같은 급성 심근허혈 증상 중에 나타나는 경과를 반영하는 것이라고 생각된다면, 급성 심근허혈증을 앓고 있는 비당뇨병 환자를 PKC 억제제로 치료하는 것은 심근손상 및 이 손상과 관련된 후유증(예를 들면, 부정맥, 돌연사, 경색크기 증대, 울혈성 심기능부전, 재발성 허혈증 등)의 감소를 보일 것으로 예상된다.
단백질 키나제 C 동질효소의 편재하는 성질 및 생리학에서 중요한 그들의 역할은 매우 선택적인 PKC 억제제 생산의 자극제가 되었다. 특정 동질효소와 질병 상태의 연결을 입증하는 증거가 주어진다면, 나머지 PKC 효소 및 기타 단백질 키나제에 비해 하나 또는 둘의 단백질 키나제 C 동질효소에 선택적인 억제제 화합물을 우수한 치료제로서 가정해봄이 과하지 않다. 이들 화합물은 그들의 특이성에 따라 보다 큰 효율 및 보다 낮은 독성을 나타내야 한다.
현재, 혈관 내피세포 기능부전 및 아테롬성 동맥경화성 질병 증상, 특히 그와 관련된 심혈관 질병을 치료하는 수단에는 제약이 있다. 그리하여 아테롬성 동맥경화성 질병 증상, 특히 심혈관 질병을 치료하기 위한 신규 치료제의 사용이 요구되고 있다.
〈발명의 개요〉
본 발명의 목적은 혈관 내피세포 기능부전을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 심혈관 질병을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 심혈관 질병의 발병을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 미소 단백뇨증을 채료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 중추 허혈 뇌 손상을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 협착증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 울혈성 심기능부전을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 및 기타 목적은 하기 기재된 하나 이상의 양태에 의해 제공된다.
본 발명의 한 양태에서는, 혈관 내피세포를 특정 단백질 키나제 C 억제제의 세포 기능부전 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 혈관 내피세포 기능부전의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 심혈관 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에게 특정 단백질 키나제 C 억제제 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 심혈관 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 심혈관 질병의 발병 억제를 필요로 하는 포유류에게 특정 단백질 키나제 C 억제제 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 심혈관 질병의 발병 억제 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 미소 단백뇨증의 치료를 필요로 하는 포유류에게 특정 단백질 키나제 C 억제제 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 미소 단백뇨증의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 중추 허혈증 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 포유류에게 특정 단백질 키나제 C 억제제 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 중추 허혈증 뇌 손상의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 협착증의 치료를 필요로 하는 포유류에게 특정 단백질 키나제 C 억제제 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 협착증의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 아테롬성 동맥경화증의 치료를 필요로 하는 포유류에게 특정 단백질 키나제 C 억제제 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 아테롬성 동맥경화증의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 울혈성 심기능부전의 치료를 필요로 하는 포유류에게 특정 단백질 키나제 C 억제제의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 울혈성 심기능부전의 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 당업계에 혈관 내피세포 기능부전을 예방 및 치료하는데 효과적인 화합물을 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 아테롬성 동맥경화성 질병 증상, 특히 혈관 내피세포 기능부전과 관련된 심혈관 질병을 치료하거나 발병을 억제하는데 사용할 수 있다.
본 발명은 특정 종류의 단백질 키나제 C 억제제를 사용하면 아테롬성 동맥경화성 질병 증상과 관련된 혈관 내피세포 기능부전, 특히 과혈당증 유발 내피세포 기능부전이 감소된다는 발견을 근거한 것이다. 따라서, 상기 화합물은 다양한 아테롬성 동맥경화성 질병 증상, 특히 심혈관 질병을 치료하는데 치료학적으로 사용될 수 있고 그러한 질병의 발병을 억제하는데 예방학적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 I의 동질효소 선택성 단백질 키나제 C 억제제 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 식에서,
W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
AA는 아미노산 잔기이고;
m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
이들 화합물 및 그들의 제조 방법은 알려져 있으며, 본원에서 참고문헌으로서 인용한 히스 등의 유럽 공개 제0 657 458 A1호에 개시되어 있다. 이들 화합물은 내피세포 기능부전을 치료하기 위해 치료학적 유효량, 예를 들면 혈관 내피세포 기능부전 억제량으로 포유류에게 투여한다. 내피세포 기능부전은 다양한 요인, 예를 들면 과혈당증, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 허혈-재관류 손상에 의해 유발될 수 있다.
위와 같은 내피세포 기능부전은 뇌혈관 질병, 예를 들면 중추 허혈 뇌 손상, 뇌혈관 사고 및 일시적인 허혈 발병; 말초혈관 질병, 예를 들면 외상성 절단술 및 간헐성 파행; 및 심혈관 질병, 예를 들면 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 변형 협심증, 돌연사, 심근경색, 협착증 및 허혈-재관류 손상을 포함하는 아테롬성 동맥경화성 질병 증상과 관련될 수 있다. 따라서, 상기 화합물을 사용하여 다양한 아테롬성 동맥경화성 질병 증상, 특히 상기 논의한 심혈관 질병을 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예방약으로서, 아테롬성 동맥경화성 질병 증상, 특별 심혈관 질병의 발병 위험이 있는 환자, 예컨대 과혈당증, 고혈압증 또는 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자에게 예방학적 유효량으로 투여될 수 있다.
본 발명에 사용하기 바람직한 화합물은 -X-W-Y- 잔기의 원자수가 4 내지 8이며, 치환 또는 비치환될 수 있는 화학식 I의 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 -X-W-Y- 잔기의 원자수가 6이다.
본 발명에 사용하기 바람직한 기타 화합물은 R1및 R2가 수소이고; W가 치환된 알킬렌, -O-, S-, -CONH-, -NHCO- 또는 -NR3-인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르이다.
상기 식에서,
Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 2 또는 3이다.
가장 바람직한 화학식 Ia의 화합물은 Z가 -CH2이고, R4가 -NH2, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)2인 화합물이다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 기타 화합물은 W가 -O-이고; Y가 치환된 알킬렌이고, X가 알킬렌인 화학식 I의 화합물이다. 이들 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르이다.
상기 식에서,
Z는 -(CH2)p-이고;
R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
m은 독립적으로 2 또는 3이다.
가장 바람직한 화학식 Ib의 화합물은 p가 1이고 R5및 R6이 메틸인 화합물이다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물은 염기성 잔기를 함유하기 때문에, 제약학적으로 허용가능한 산부가염으로도 존재할 수 있다. 그러한 염을 형성하는데 통상적으로 사용된 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산과 같은 유기산 및 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 그리하여 제약학적으로 허용가능한 염에는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부틸산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세박산염, 푸마르산염, 말레산염, 2-부틴-1,4-디오에이트, 3-헥신-2,5-디오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부틸산염, 시트르산염, 락트산염, 히푸르산염, β-히드록시부틸산염, 글리콜산염, 말레산염, 타르트르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 만델산염 등이 포함된다.
제약학적으로 허용가능한 염 외에, 기타 염이 또한 존재할 수 있다. 이들은 화합물의 정제, 기타 염의 제조 또는 화합물 또는 중간체의 확인 및 특징화에서 중간체로서 작용할 수 있다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 아세트산에틸 등과 함께 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터 유래될 수 있고, 제조 또는 결정화 용매 중에 고유한 것일 수 있고 또는 그러한 용매에서 발생된 것일 수 있다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 다양한 입체이성질체 형태가 존재할 수 있음이 인지되었는데, 예를 들어 W는 치환된 알킬렌 잔기에 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 본 화합물은 정상적으로는 라세미체로 제조되며 상기 라세미체로서 편리하게 사용될 수 있다. 별법으로, 개개의 거울상 이성질체들을 단리시키거나 또는 목적하는 경우 통상의 기술로 합성시킬 수도 있다. 상기와 같은 라세미체 및 개개의 거울상 이성질체와 그의 혼합물은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 일부를 형성한다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 또한 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 프로드러그를 포함한다. 프로드러그는 화학적으로 변형된 약품이며 그의 작용 위치에서 생물학적으로 불활성일 수 있지만 한 가지 이상의 효소 작용 또는 특히 생체내 작용에 의해 분해 또는 변형되어 생체 활성의 모(母) 형태로 될 수 있는 약품이다. 상기 프로드러그는 점막 상피를 통한 흡수를 보다 용이하게 하고, 염 형성 또는 용해성을 보다 우수하게 하고(거나) 전체적 안정성의 향상을 가능하게 하는(예를 들어 혈장 반감기의 증가), 모 형태와는 상이한 약동학적 특징을 가질 수 있을 것 같다. 전형적으로는 상기와 같은 화학적 변형은
1) 에스테라제 또는 리파제에 의해 절단될 수 있는 에스테르 또는 아미드 유도체;
2) 특이적 또는 비특이적 프로테아제에 의해 인지될 수 있는 펩티드; 또는
3) 프로드러그 형태 또는 변형된 프로드러그 형태의 막 선택을 통하여 작용 위치에서 축적되는 유도체; 또는 상기 1 내지 3개의 임의의 혼합물을 포함한다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는 예를 들어 분드가드 (H. Bundgaard)의 문헌[참조: Design of Prodrugs, (1985)]에 기술되어 있다.
다양한 비스-인돌-N-말레이미드 유도체의 합성법이 데이비스(Davis) 등의 미국 특허 제5,057,614호에 기술되어 있고 본 발명에서 사용하기에 적합한 바람직한 화합물의 합성법이 히스(Heath) 등에게 이전에 허여된 유럽 특허 공보 제0 657 458호 및 폴(Faul) 등의 동 공보 제0 657 411 A1호에 기술되어 있으며 이 둘은 모두 본 명세서에서 참조로서 채택되어 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 특히 바람직한 하나의 단백질 키나제 C 억제제는 상기 유럽 특허 공보 제0 657 458 A1호의 실시예 5s에 기술되어 있는 화합물 ((S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2''-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 염산염)이다. 상기 화합물은 효능있는 단백질 키나제 C 억제제이다. 상기 화합물은 기타 키나제들에 비해 단백질 키나제 C에 대하여 우세하게 선택적이고 동질효소 선택성이 높다(즉, 상기 화합물은 β-1 및 β-2 동질효소에 선택적임). 상기 화합물은 PKC-β를 선택적으로 억제하리라 여겨지는 분량에서 당뇨병의 동물 모델에서 내피세포 기능부전을 정상화하는 것으로 나타났다. 이 데이터는 본 명세서에서 참조로서 채택한 히데히로(Hidehiro) 등의 문헌 [참조: Science, 제272권, 728 내지 731페이지 (1996)]에 보고되어 있다.
스트렙토조토신 및 알록산 당뇨병 설치류에 있어서, 상기 화합물은 망막 혈류에서 당뇨병에 의해 야기되는 변화 및 혈관 Na/K-ATP아제 활성을 정상화시켰다. 망막 혈류에서의 변화는 혈류의 내피세포 조절에 있어서의 과혈당증에 의해 야기되는 이상을 반영한다. Na/K-ATP아제 활성의 감소는 비정상적인 내피세포의 기능을 나타내는 것이다(참조: Gupta 등, J. Clin. Invest., 90: 727-732 (1991)). 상기 당뇨병에 의해 야기되는 이상을 정상화시킬 수 있는 상기 화합물의 능력은 과혈당 상태의 내피에 대한 그의 보호 효과를 증명한다. 또한 상기 화합물은 광범한 내피세포 기능부전의 표지인 미소 단백뇨증을 차단시켰다. 상기와 같이 당뇨병 설치류 모델에서 상기 화합물은 포도당 매개 내피세포 독성을 감소시키고 아테롬성 경화증 거대혈관 질병의 발달과 관련된 내피세포 기능부전을 억제하였다.
혈관 내피세포 기능부전은 당뇨병 및 비당뇨병 환자에 있어서 아테롬성 경화증 심혈관 질병과 매우 관련이 깊다. 혈관 내피세포 기능부전을 정상화시키는데 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 특히 심혈관 질병, 예를 들어 안정 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 심혈관 허혈, 돌연사 및 심근경색, 특히 과혈당증과 관련된 심혈관 질병을 치료하는데 유용하다. 내피세포 기능부전은 개인을 아테롬성 경화증의 만성 합병증에 걸리기 쉽게 할 뿐만 아니라 허혈성 재관류 손상과 같은 아테롬성 경화증의 급성 후유증과 또한 관련되어 있다(참조: Ku, Science, 218: 576-578 (1982); Van Benthuysen 등, J. Clin. Invest., 79: 265-274 (1987); Mehta 등, Cir. Res., 64: 43-54 (1989)). 본 발명의 방법에서 유용한 화합물은 허혈성 에피소드 후에 일어나는 내피세포 기능부전을 감소시키는데 치료적으로 유효하고 상기 이상과 관련된 임상 후유증, 예를 들어 심근경색 후의 돌연사 및 보다 높은 사망률을 감소시키는데 치료적으로 유효하다.
본 발명의 화합물은 또한 과혈당증을 나타내는 환자에게서 보여지는 심혈관 질병의 위험성을 감소시키는데 사용될 수 있다. 정상적인 범위의 혈장 포도당 수준은 단식 상태에서 75 내지 105 mg/dl(4.2 내지 5.8 mmol/ℓ)이고 식후 2시간에는 140 mg/dl 이하(7.8 mmol/ℓ 이하)이다. 따라서 본 화합물은 포도당 수준이 정상 범위보다 높은 환자를 예방적으로 치료하기 위하여 사용될 수 있고 손상된 포도당 내성, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 당뇨병을 나타내는 환자에서 사용될 수 있다.
미소 단백뇨증 및 거대혈관 내피세포 기능부전은 당뇨병 환자 및 비당뇨병 환자에 있어서 혈관 내피세포 기능이 종합적으로 악화되었음을 반영한다. 본 발명의 화합물은 상기 질병을 치료적으로 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "치료"라는 용어는 질환, 질병 또는 병을 치료할 목적으로 환자를 처리하고 돌보는 것을 나타내며 본 발명의 화합물을 투여하여 증상 또는 합병증의 발병을 방지하여(예방 용도) 증상 또는 합병증을 완화시키거나, 또는 질환, 질병 또는 병을 제거하는 것을 포함한다.
"동질효소 선택성"이라는 용어는 단백질 키나제 C 동질효소들인 α, γ, δ, ε, ζ 및 η보다 단백질 키나제 C β-1 또는 β-2 동질효소를 더 우선적으로 억제하는 것을 의미한다. 일반적으로, 본 발명에서 유용한 화합물은 PKC 분석법에서 측정되는 바와 같이 PKC β-1 또는 β-2 동질효소를 억제하는데 요구되는 투여량 및 α 단백질 키나제 C 동질효소의 동일한 억제에 요구되는 투여량에 있어서 최소 8배의 차이(바람직하게는 10배의 차이)를 나타낸다. 본 화합물은 억제 범위에서의 상기 차이를 나타내고 IC50, 즉 50%의 억제율로 예시된다. 상기와 같이 동질효소 선택성 화합물은 나머지 PKC 동질효소를 최소로 억제시킴으로써 보다 낮은 독성으로 훨씬 낮은 농도에서 단백질 키나제 C의 β-1 또는 β-2 동질효소를 억제한다.
당업계의 숙련자는 본 발명의 단백질 키나제 C 억제제의 치료적 유효량, 예를 들어 내피세포 기능부전 억제량이 내피세포 기능부전을 억제하거나 또는 심혈관 질병의 발달을 억제하기에 충분한 양이고 상기 양은 특히 병에 걸린 조직 크기, 치료 조성물 중의 본 화합물의 농도 및 환자의 체중에 따라 달라진다는 것을 인지할 것이다. 상기에 논의된 바와 같이 일반적으로 심혈관 질병의 치료 및 심혈관 질병의 발병을 억제하기 위한 치료제로서 투여되는 단백질 키나제 C 억제제의 양은 주치의에 의해 경우에 따라 결정될 것이다. 지침으로서 적절한 분량을 조정할 때 환자의 혈관 내피세포 기능부전의 정도, 체중 및 연령이 고려된다.
일반적으로 적당한 분량은 치료 부위에서 단백질 키나제 C 억제제의 농도가 0.5 nM 내지 200 μM, 더 일반적으로는 0.5 내지 200 nM의 범위가 되게 하는 양이다. 대부분의 경우에서 0.5 내지 10 nM의 혈장 농도가 충분해야 할 것이라 기대된다.
상기 치료 농도를 얻기 위하여 치료가 필요한 환자에게는 체중 kg당 1일 약 0.001 내지 50.0 mg 사이가 투여될 것 같다. 일반적으로 체중 kg당 1일 약 10.0 mg 이하의 단백질 키나제 C 억제제가 필요하다. 상기에 나타낸 바와 같이 상기 양은 경우에 따라 변화될 수 있다.
당업계의 숙련자는 또한 본 발명의 단백질 키나제 C 억제제의 예방적 유효량이 심혈관 질병의 발병을 억제하거나 또는 그 위험성을 감소시키기에 충분한 양이라는 것을 인지할 것이다. 상기 양은 나타나는 위험 요소의 정도에 따라 달라진다. 일반적으로 심혈관 질병의 예방제로서 투여되는 단백질 키나제 C 억제제 양은 경우에 따라 주치의에 의해 결정된다. 지침으로서 적당한 분량은 치료제로서 사용되는 PKC 억제제 분량에 따라 결정된다. 정상적으로는 상기 분량은 상기에 논의된 치료적 투여량의 50 내지 150% 범위이다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 Ia 및 Ib의 바람직한 화합물은 투약 이전에 배합되는 것이 바람직하다. 적합한 제약상 제제는 잘 알려져 있고 용이하게 입수 가능한 성분을 사용하여 공지된 방법으로 제조한다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 조성물을 제조하는데 있어서, 활성 성분은 통상적으로 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의하여 희석되거나, 또는 캡슐, 향낭, 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 안에 포장될 것이다. 담체가 희석제로서 작용할 경우, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 그러므로, 조성물은 정제, 환약, 산제, 함당정제, 향낭, 카세제, 일릭서제, 현탁액제, 에멀젼제, 액제, 시럽, 연무제(고체로서 또는 액체 매질 중에), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 무균 주사용 액제 및 경구 또는 국소성 도포를 위한 무균 포장된 산제의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 액체 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석 및 광유가 있다. 제제들은 또한 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 보존제, 감미료 또는 착향료를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물들은 투약 이후에 환자에게 활성 성분의 신속한, 서방성 또는 지발성 방출을 제공하도록 배합될 수 있다. 조성물들은 바람직하게는 각 복용량이 활성 성분을 약 0.05 mg 내지 약 3 g, 보다 통상적으로는 약 750 mg으로 함유하는 단위 복용량 형태로 배합된다. 그러나, 투여되는 치료상 복용량은 치료되는 상태의 괴로움, 투여되는 화합물의 선택 및 투여의 선택 경로를 포함하는 관련된 환경에 비추어서 의사가 결정한다는 것이 이해될 것이다. 그러므로, 상기 복용 범위는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다. 용어 "단위 제형"이란 각 단위가 적합한 제약학적 담체와 함께 요구되는 치료상 효과를 제공하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양을 포함하는, 인간 대상체 및 기타 포유류에 대한 단일 복용량으로 적합한 물리적으로 이산된 단위를 언급한다.
대부분이 경구로 투여되는 상기 제제에 더하여, 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물은 또한 국소적으로 투여될 수 있다. 국소성 제제는 연고, 크림 및 겔을 포함한다.
연고는 일반적으로 (1) 유질 기재, 즉, 백색 바셀린 또는 광유와 같은 고정유 또는 탄화수소로 이루어진 것, 또는 (2) 흡수 기재, 즉 무수물 또는 예를 들면, 무수 라놀린과 같은 물을 흡수할 수 있는 물질로 이루어진 것 중 하나를 사용하여 제조할 수 있다. 관례적으로, 유질 또는 흡수 기재의 형성에 이어서 활성 성분(화합물)을 목적하는 농도를 얻는 양까지 첨가한다.
크림은 오일/물 에멀젼이다. 이들은 전형적으로 고정유, 탄화수소 등(예, 왁스, 바셀린, 광유 등)을 포함하는 오일 상(내부 상), 및 물, 및 첨가된 염과 같은 임의의 수용성 물질을 포함하는 수성 상(연속상)으로 이루어진다. 두 상들은 유화제, 예를 들면 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제, 아카시아 콜로이드상 점토, V자 고무(veegum) 등과 같은 친수성 콜로이드를 사용하여 안정화시킨다. 에멀젼을 형성할 때, 활성 성분(화합물)은 통상적으로 목적하는 농도를 얻는 양으로 첨가한다.
겔은 유성 기재, 물, 또는 에멀젼-현탁액 기재로부터 선택된 기재를 포함한다. 기재 중 기질을 형성하는 겔화제를 기재에 가하여 그 점도를 상승시킨다. 겔화제의 예로는 히드록시프로필 셀룰로스, 아크릴산 중합체 등이 있다. 통상적으로, 겔화제 첨가 바로 이전 순간에 활성 성분(화합물)을 목적하는 농도로 제제에 첨가한다.
국소성 제제에 혼입되는 PKC 억제제 화합물의 양은 결정적이지 않고, 농도는 목적하는 치료 부위에 목적하는 양의 화합물을 전달할 양으로 환부 조직 영역에 용이한 제제 도포를 허용하기에 충분한 범위 이내이어야 한다.
환부 조직에 도포되는 국소성 제제의 통상적 양은 환부 조직의 크기 및 제제 중 화합물의 농도에 따라 다르다. 일반적으로, 제제는 환부 조직의 1㎠ 당 약 1 내지 약 500 μg의 화합물을 제공하는 양으로 환부 조직에 도포된다. 바람직하게는, 도포되는 화합물 양은 약 30 내지 약 300 μg/㎠, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 200 μg/㎠, 가장 바람직하게는 약 60 내지 약 100 μg/㎠이다.
다음 제제 실시예들은 단지 예시가 되며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
〈제제 1〉
경질 젤라틴 캡슐을 다음 성분을 사용하여 제조한다.
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 250
건조 전분 200
마그네슘 스테아레이트 10
합계 460 mg
상기 성분들을 혼합하고 460 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 채운다.
〈제제 2〉
정제를 다음 성분들을 사용하여 제조한다.
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 250
미정질 셀룰로스 400
훈증된 이산화규소 10
스테아르산 5
합계 665 mg
성분들은 혼합하고 압축하여 각각 665 mg 중량의 정제를 형성한다.
〈제제 3〉
활성 성분 60 mg을 함유하는 정제들을 다음과 같이 제조한다.
성분 양(mg/정제)
활성 성분 60 mg
전분 45 mg
미정질 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈(수중의 20% 용액) 4 mg
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg
마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
활석 1 mg
합계 150 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 제45호 메시 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 그 분말과 혼합한 다음, 제14호 메시 U.S 체를 통과시킨다. 생성된 입상을 50℃에서 건조시키고 제18호 메시 U.S. 체로 통과시킨다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 미리 제60호 메시 U.S. 체를 통과시키고 이어서 과립에 가하고, 이를 혼합한 이후에 타정기 상에서 압축시켜 각각 150 mg 중량의 정제를 얻는다.
〈제제 4〉
각각 80 mg의 의약 함유 캡슐을 다음과 같이 제조한다.
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 80 mg
전분 59 mg
미정질 셀룰로스 59 mg
마그네슘 스테아레이트 2 mg
합계 200 mg
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마스네슘 스테아레이트를 혼합하고 제45호 U.S. 체를 통과시키고, 200 mg 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안을 채운다.
본 발명의 원리, 바람직한 실시양태 및 양식은 상기 명세서에 설명되었다. 그러나, 본 명세서에서 보호되는 본 발명은 설명된 특정 형태(제한적이기 보다는 오히려 예시적으로 간주되기 때문임)에 제한되는 것으로 분석되어져서는 안된다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않는 한 당업자들에 의하여 변화 및 변경이 이루어질 수 있다.

Claims (50)

  1. 혈관 내피세포 기능부전의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 세포 기능부전 억제량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 혈관 내피세포 기능부전의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제1항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  3. 제1항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  4. 제1항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 내피세포 기능부전이 과혈당증과 관련되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 내피세포 기능부전이 허혈-재관류 손상과 관련되는 방법.
  7. 심혈관 질병의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 심혈관 질병의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  8. 제7항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  9. 제7항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  10. 제7항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
  11. 제7항에 있어서, 심혈관 질병이 안정 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 심혈관 허혈, 허혈-재관류 손상, 돌연사 및 심근경색증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 심혈관 질병이 과혈당증과 관련되는 방법.
  13. 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 예방 유효량으로 투여하는 것을 포함하여 포유류의 심혈관 질병의 개시를 억제하는 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  14. 제13항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  15. 제13항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  16. 제13항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
  17. 미소 단백뇨증의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 미소 단백뇨증의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  18. 제17항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  19. 제17항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  20. 제17항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 미소 단백뇨증이 당뇨병과 관련되는 방법.
  22. 중추 허혈 뇌손상의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 중추 허혈 뇌손상의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  23. 제22항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  24. 제22항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  25. 제22항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
  26. 재발협착증의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 재발협착증의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  27. 제26항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  28. 제26항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  29. 제26항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
  30. 아테롬성 경화증 질병상태의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 경화증 질병상태의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  31. 제30항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  32. 제30항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  33. 제30항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
  34. 제30항에 있어서, 아테롬성 경화증 질병상태가 대뇌혈관 질병, 말초혈관 질병 및 심혈관 질병으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인 방법.
  35. 울혈성 심부전의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 울혈성 심부전의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  36. 제35항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  37. 제35항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  38. 제35항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
  39. 혈관 내피세포 기능부전과 관련된 울혈성 심부전의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 혈관 내피세포 기능부전과 관련된 울혈성 심부전의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  40. 제39항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  41. 제39항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  42. 제39항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
  43. 심근손상과 관련된 울혈성 심부전의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 심근손상과 관련된 울혈성 심부전의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  44. 제43항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  45. 제43항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  46. 제43항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
  47. 아테롬성 경화증과 관련된 울혈성 심부전의 치료를 필요로 하는 포유류에게 하기 화학식 I의 단백질 키나제 C 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르를 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 아테롬성 경화증과 관련된 울혈성 심부전의 치료 방법.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    W는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-, C2-6알킬렌, 치환된 알킬렌, C2-6알케닐렌, -아릴-, -아릴(CH2)mO-, -헤테로사이클-, -헤테로사이클-(CH2)mO-, -융합 비시클릭-, -융합 비시클릭-(CH2)mO-, -NR3-, -NOR3-, -CONH- 또는 -NHCO-이고;
    X 및 Y는 독립적으로 C1-4알킬렌 또는 치환된 알킬렌이거나, 또는
    X, Y 및 W는 함께 -(CH2)n-AA-를 형성하고;
    R1은 수소이거나, 또는 할로, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로알킬, 니트로, NR4R5및 -NHCO(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 임의의 치환체이고;
    R2는 수소, CH3CO-, NH2또는 히드록시이고;
    R3은 수소, (CH2)m아릴, C1-4알킬, -COO(C1-4알킬), -CONR4R5, -(C=NH)NH2, -SO(C1-4알킬), -SO2(NR4R5) 또는 -SO2(C1-4알킬)이고;
    R4및 R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질이거나, 또는
    R4및 R5는 이들에 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 환을 형성하고;
    AA는 아미노산 잔기이고;
    m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 독립적으로 2, 3, 4 또는 5이다.
  48. 제47항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ia〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p- 또는 -(CH2)p-O-(CH2)p-이고;
    R4는 히드록시, -SH, C1-4알킬, (CH2)m아릴, -NH(아릴), -N(CH3)(CF3), -NH(CF3) 또는 -NR5R6이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6은 수소, C1-4알킬 또는 벤질이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  49. 제47항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 에스테르인 방법.
    〈화학식 Ib〉
    상기 식에서,
    Z는 -(CH2)p-이고;
    R4는 -NR5R6, -NH(CF3) 또는 -N(CH3)(CF3)이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    m은 독립적으로 2 또는 3이다.
  50. 제47항에 있어서, 단백질 키나제 C 억제제가 (S)-3,4-[N,N'-1,1'-((2"-에톡시)-3'''(O)-4'''-(N,N-디메틸아미노)-부탄)-비스-(3,3'-인돌릴)]-1(H)-피롤-2,5-디온 또는 이의 산염을 포함하는 방법.
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