KR20000005514A - 약제용의 가수분해된 셀룰로즈 과립 - Google Patents
약제용의 가수분해된 셀룰로즈 과립Info
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Abstract
본 발명은 가수분해된 셀룰로즈를 과립화 보조제로 사용하는 약학 정제의 제조를 위한 분무-건조된 압착성 과립 제형의 제조 방법, 생성된 과립, 및 이러한 과립으로부터 압착된 약학 정제를 제공한다. 이들 제형에서, 과립의 건조 중량을 기준으로 1 내지 97 중량%의 약학 활성 성분, 약 3 내지 99 중량%의 가수분해된 셀룰로즈가 사용되며, 임의로 계면활성제, 붕해제 및 점착 방지제/유동화 보조제와 같은 통상적인 과립화 및/또는 타정용 첨가제가 사용된다.
Description
이부프로펜이나 아세트아미노펜은 모두 지금까지 당해분야에 사용되던 부형제의 건조 혼합물로부터 만족스러울만큼 쉽게 정제로 압착시킬 수 없었다. 이러한 약제의 허용가능한 정제로의 압착 곤란성을 해결하기 위해서, 여러가지 기법들이 다양한 정도로 성공을 거두면서 사용되었다. 상기 지적한 바와 같이, 활성 성분을 다양한 타정용 첨가제, 예를들어 미정질 셀룰로즈와 건조 블렌딩시키고 이어서 생성된 블렌드를 정제로 압착시키는 것이 통상적이다. 생성된 정제는 주로 불충분한 정제 경도로 인해 쉽게 무르는 경향이 있으며 상업적으로 제조하기 어렵다. 이러한 문제를 피하기 위해서, 분무 건조와 같은 보다 복잡한 과립화 기법에 의존할 필요가 있었다. 예를들어 미국 특허 제 4,904,477 호에는 예비젤라틴화된 전분, 붕해제 및 습윤제를 함유하는 슬러리로부터 이부프로펜을 분무 건조시키는 방법이 개시되어 있다. 또다른 예가 미국 특허 제 4,710,519 호에 예시되어 있으며, 여기에는 아세트아미노펜과 결합제, 특히 미정질 셀룰로즈 또는 미정질 셀룰로즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로즈의 혼합물의 슬러리를 분무 건조시키는 방법이 개시되어 있다. 따라서, 종래 기술에서는 과립화 보조제로서 미정질 셀룰로즈의 사용에 촛점을 둔 연구를 수행하였다. 또한, 미국 특허 제 4,744,498 호에는 미분된 탄산 칼슘과 미정질 셀룰로즈 또는 상기 미정질 셀룰로즈를 형성하는 전구체 습윤 케이크를 함유하는 슬러리를 분무 건조시킴이 개시되어 있다. 생성물을 통상적인 건조 블렌딩 기법을 사용하여 비타민 또는 다른 약학 제형의 부형제로서 사용한다.
본 발명은 활성 약학 화합물의 과립화 방법, 그의 과립 제형, 및 이러한 과립 제형으로부터 제조된 약학 정제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 가수분해된 셀룰로즈 및 하나이상의 약학 활성 성분의 수성 슬러리를 분무-건조시켜 약학 정제의 제조에 사용하기 위한 과립 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및 조성물은 부형제 및 약학 활성 성분, 예를들어 이부프로펜 및 아세트아미노펜의 건조 블렌딩후에 이들을 정제로 쉽게 압착시킬 수 없는 약학 활성 성분에 특히 유용하다.
본 발명에 따라, 가수분해된 셀룰로즈 및 약학 활성 성분의 수성 슬러리를 분무 건조시킴을 포함하는 약학 활성 성분의 과립화 방법을 제공한다. 상기 방법은 비교적 다공성의 실질적으로 구형인 자유 유동 과립 제형을 제공하며, 상기 제형은 개선된 경도, 감소된 무름성 및 탁월한 용해 특성을 갖는 약학 정제로 쉽게 압착시킬 수 있다. 또다른 태양으로, 본 발명은 약학 활성성분 및 가수분해된 셀룰로즈(약학적으로 활성인 물질의 입자에 단단히 결합하여 실질적으로 상기 입자를 둘러싼다)의 건조 입자를 포함하는 과립 조성물을 제공한다. 더욱 또다른 태양으로, 본 발명은 본 발명의 과립 조성물을 압착시켜 제조한 약학 정제를 제공한다.
본 발명의 방법 태양으로, 가수분해된 셀룰로즈의 수성 슬러리를 사용하며, 이는 본 발명의 과립 제형의 성질 및 이로부터 제조된 정제의 개선에 큰 정도로 기여한다. 따라서 이러한 태양에서, 본 발명은 타정된 약학 투여 형태의 제조를 위한 과립 제형의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 약학 활성 성분 입자를 가수분해된 셀룰로즈의 균질한 수성 슬러리와 긴밀히 혼합하여 가수분해된 셀룰로즈 및 약학 활성 성분으로 필수적으로 이루어진 균질한 수성 슬러리를 제조하는 단계; 및 (b) 생성된 슬러리를, 분무 건조기로부터 배출물의 온도에 의해 측정시, 가수분해된 셀룰로즈의 목탄화 온도 및 약학 활성 성분의 융점 미만의 온도에서 분무 건조시키는 단계를 포함한다. 본 발명의 잇점은 분무 건조 조건을 비교적 다공성이고 실질적으로 구형인 분무 건조된 입자의 제조를 위해 선택할때 쉽게 성취되며, 이때 상기 과립의 90%는 약 50 내지 약 500 μ이고, 중간 과립 크기는 약 150 내지 300 μ이다. 본 발명의 추가의 잇점은 생성된 과립을 윤활제 이외의 어떤것도 첨가하지 않고 정제로 직접 압착시킬 수 있도록 슬러리중에 추가의 과립화 및 타정용 첨가제, 예를들어 결합제, 충전제, 붕해제, 유동화 보조제, 점착 방지제 및/또는 계면활성제를 포함하는 것이다.
본원에 사용된 가수분해된 셀룰로즈란 용어는 셀룰로즈의 산 가수분해에 의해 제조된 셀룰로즈 물질을 의미한다. 이러한 가수분해를 수행하는데 다양한 방법이 존재하지만, 가수분해된 셀룰로즈를 제조하는 전형적인 방법은 기본 셀룰로즈 물질, 예를들어 목재 기원의 펄프를 무기산, 예를들어 2.5 N 염산 용액으로 비점에서 15 분간 처리함을 포함한다. 상기 처리는 중합도(DP)를 비교적 일정한 수준으로 감소시키는 효과를 갖는다. 125의 DP는 셀룰로즈 쇄가 125 개의 무수글루코즈 단위로 구성된 것을 의미한다. DP 값이 높을수록 셀룰로즈의 쇄 길이가 길어짐을 나타내며, 보다 낮은 값은 보다 짧은 쇄 길이를 나타낸다. 본 발명에 사용된 슬러리중의 가수분해된 셀룰로즈는 50 내지 550의 DP를 갖는 물질을 최소한 85% 가져야 한다. 보다 바람직하게 상기 물질의 90%가 75 내지 500 범위의 실제 DP를 가져야 한다. 훨씬 더 바람직하게, 상기 물질의 95%가 75 내지 450의 DP를 가져야 한다. 균일한 평균 DP, 즉 특정 유형의 펄프에 대해 일정하게 달성되는 전체 가수분해된 셀룰로즈 샘플의 평균 DP는 125 내지 374, 바람직하게는 200 내지 300의 범위이어야 한다. 가수분해되는 펄프의 공급원은 균일한 DP가 가변적이다. 본 발명에 사용되는 가수분해된 셀룰로즈는 공지된 조성물이며, 본 발명에 참고로 인용된 미국 특허 제 2,978,446 호 및 3,111,513 호에 균일한 DP로서 보다 상세히 개시되어 있다.
상술한 가수분해 단계는 출발 물질의 비-셀룰로즈 성분 뿐만 아니라 셀룰로즈의 섬유성 비결정성 구조를 효과적으로 파괴시켜 상술된 결정성 물질을 생성시킨다. 지금까지는, 상기 물질을 가수분해로부터 생성된 산과 모든 가용성 잔사를 제거하기 위해 물로 세척한 후에 건조시키는 것이 통상적이었다. 통상적인 건조 방법은 분무 건조로, 이는 미정질 셀룰로즈의 제조를 위해 일반적으로 사용되는 것이다. 결정성 물질을 과립화 및 정제에 혼입시키기 전에 분무 건조시키면 보다 치밀해져서 정제로 압착하기 어려운 셀룰로즈 입자가 생성되고, 매우 가변적이고 무르기 쉬운 경향이 있으며, 편리한 타정을 위한 경도가 불충분한 정제를 생성시키는 것으로 밝혀졌다.
뜻밖에도, 미리 건조시키지 않은 결정질 물질, 즉 가수분해된 셀룰로즈를 사용하면 이를 분무 건조시킬때 과립 조성물의 압착성이 개선된다. 가수분해된 셀룰로즈의 슬러리를 활성 약학 성분, 및 임의로 계면활성제, 붕해제 및 유동화 보조제와 함께 분무 건조시키는 것이 본 발명의 핵심이며 본원에 기술된 잇점을 제공한다.
본 발명의 과립의 제조 방법은 가수분해된 셀룰로즈의 수중 슬러리로부터 출발한다. 본원에 사용된 슬러리란 용어는 열이나 다른 증발 수단을 사용해서 미리 건조시킨 것이 아닌 가수분해된 셀룰로즈 입자의 수성 현탁액을 의미한다. 그러나, 상당량의 물이 여과와 같은 기계적 수단에 의해 제거된 가수분해된 셀룰로즈의 슬러리는 포함시키고자 한다. 상기 수 함량을 본 발명에 사용하기에 적합한 탈수된 출발 물질의 제조를 위해 약 90% 에서 55 내지 65%까지 감소시킬 수도 있다. 이 방법에 사용하기 위한 상기와 같은 재조성은 상기 물질에 간단히 물을 첨가하고 혼합함으로써 수행된다. 바람직하게, 상기 방법에서 출발 물질로서 사용된 슬러리는 15 내지 약 25 중량%의 고형물을 함유할 것이다.
이어서 활성 약제를 상기 가수분해된 셀룰로즈 슬러리에 가하고 생성된 슬러리를 철저히 혼합한다. 슬러리중의 약학 활성 성분 대 셀룰로즈 고형물의 비는 최종 과립 제형과 궁극적으로 타정된 약학 생성물에서 요구되는 상기 성분들의 비 및 수준에 직접 비례한다. 하기 나타내는 바와 같이, 이 비는 최종 과립이 약 1 내지 97%의 약학 활성성분 및 약 3 내지 99%의 셀룰로즈 고형물을 함유할 수 있도록 광범위하게 변화될 수 있으며, 나머지(존재하는 경우)는 통상적인 과립화 및 타정용 첨가제, 예를들어 결합제, 충전제, 붕해제, 유동화 보조제, 점착 방지제 및/또는 계면활성제이다.
최종적으로, 충분량의 물을 필요에 따라 가하여 슬러리가 분무 건조기에 의해 펌핑될 수 있도록 최대량의 고형물을 갖는 슬러리를 제공한다. 고형물 함량의 최대화는 과립화에 필요한 에너지를 최소화시키며, 또한 생성된 과립의 입자 크기 및 크기 분포에 유리한 영향을 미친다. 슬러리를 균질화시켜 상기 슬러리를 분무 건조기에 전달하기 전에 균질한 현탁액을 제공하는 것이 또한 유리하다.
일반적으로, 상기 슬러리는 약학 활성 성분 및 임의의 첨가제를 포함하여 약 10 내지 75 중량%의 총 고형물을 포함할 수 있다. 슬러리의 점도가 분무 건조시킬 슬러리중의 고형물 퍼센트에 의존하며, 적어도 부분적으로 약학 활성성분의 성질 및 양(약물 배합량)에 직접적으로 의존할 수 있음은 분무 건조 분야의 숙련가들에게 이해될 것이다. 예를들어, 수중에 필수적으로 불용성인 이부프로펜은 가수분해된 셀룰로즈 슬러리와 배합시 점성 슬러리를 형성하며 약학 활성 성분을 포함한 슬러리중의 고형물이 약 35 중량%를 초과하지 않을 것이 요구된다.
이부프로펜에 대한 유리한 고형물 범위는 약 15 내지 35%, 바람직하게는 약 20 내지 35%, 가장 바람직하게는 약 28 내지 33%이다. 한편으로, 아세트아미노펜 및 슈도에페드린 하이드로클로라이드는 각각 수중에 덜 가용성이고 자유 가용성이어서 상기 슬러리가 약 55 중량% 이하의 고형물(상기 아세트아미노펜 및 슈도에페드린 하이드로클로라이드를 고형물로 산정하여)을 함유하게 한다. 이들 활성 성분에 대한 유리한 고형물 범위는 약 35 내지 55%, 바람직하게는 40 내지 50%, 가장 바람직하게는 약 43 내지 47%이다.
또한 당해분야의 숙련가들에게 이해되는 바와 같이, 사용되는 건조기의 특정 유형은 본 발명의 성공에 중요하지 않다. 건조는 예를들어 디스크 건조기 또는 타워 건조기를 사용하여 수행할 수 있다. 디스크 건조기가 사용되는 경우, 큰 직경의 건조기가 바람직한데, 그 이유는 보다 작은 분무 건조기는 유용하지만 바람직하지는 않은 보다 덜 치밀한 과립을 생성시키는 경향이 있기 때문이다. 바람직한 유형의 건조기는 타워 건조기, 특히 본 발명에 따라 제조된 과립을 특성화하는 바람직한 입자 크기 분포 및 유동 특성을 제공하기에 적합한 고압 노즐이 장착된 것이다. 어느 유형의 건조기나, 분무 건조기를 배치식보다는 연속식으로 작동시키는 능력으로 인해 높은 생산성이 쉽게 얻어진다. 또한 사용된 건조기의 유형과는 상관없이, 분무기의 분무 방법이 중요하며 생성된 과립의 크기 및 특성에 영향을 미칠 수도 있음을 알 것이다. 이러한 점에서, 가수분해된 셀룰로즈 및 약학 활성성분의 특정 블렌드에 대해 상기 방법을 최적화시키기 위해 약간의 실험이 요구될 수도 있다.
생성된 슬러리의 분무 건조에서, 본 발명의 방법의 중요한 태양은 분무 건조기내의 온도의 조절이다. 건조기의 출구 온도를 조심스럽게 조절하여 가수분해된 셀룰로즈의 목탄화 및/또는 약학 활성 성분의 용융을 피해야 한다. 약 120 ℃ 이상의 출구 온도는 셀룰로즈를 목탄화시키므로, 출구 온도가 상기 값을 초과하지 않도록 해야 한다. 저 용융 활성 성분, 예를들어 이부프로펜의 건조시, 출구 온도를 상기 활성 성분의 융점이하로 유지시켜야 한다. 이부프로펜의 경우, 최대 온도는 바람직하게 약 70 ℃이어야 하는 반면, 아세트아미노펜은 약 90 ℃ 이하의 출구 온도를 견뎌야 할 것이다. 따라서 건조기 출구 온도는 각각의 특정한 활성 약학 성분에 대해 선택되어야 한다. 약 60 내지 약 105 ℃ 범위의 온도가 유리하며, 바람직한 온도 범위는 약 60 내지 약 95 ℃이다.
분무-건조된 과립 생성물은 통상적으로 분무 건조 단계 후에 10 중량% 미만의 수분을 함유할 것이다. 바람직한 5% 수분 또는 가장 바람직한 2.5% 이하의 수분 함량을 갖는 과립 물질을 수득하기 위해서는 분무 건조기와 함께 유동층 건조기를 일렬로 배치하는 것이 이로울 수도 있다. 진동형 및 비-진동형 유동층 건조기 모두가 상기 최종 건조 단계에 동등하게 적합하며, 이는 과립 입자의 구조 및 크기를 변경시키지 않고 단지 이들 입자로부터 추가의 물을 제거할 뿐이다.
본 발명의 제 2 태양에 따라, 생성된 과립 조성물은 (a) 약 1 내지 약 97 중량%(바람직하게는 5 내지 95 중량%)의 약학 활성 성분 입자 및 (b) 약 3 내지 99 중량%(바람직하게는 5 내지 90 중량%)의, 상기 약학 활성성분 입자에 긴밀히 결합되어 실질적으로 상기 입자를 둘러싸는 가수분해된 셀룰로즈를 포함한다. 유리하게, 상기 조성물은 약 90%의 과립이 약 50 내지 약 500 μ이고, 중간 과립 크기가 약 150 내지 300 μ의 범위인 것이다.
본 발명의 분무-건조된 과립 조성물 및 이의 제조 방법을 약학 활성제가 수용성이거나 수불용성이거나에 상관없이 실질적으로 모든 약학 활성제(이들의 혼합물 포함)에 적용시킬 수 있다. 전형적인 이러한 약학 활성제로는 진통제, 예를들어 아세트아미노펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 나프록센, 코데인과 아세트아미노펜, 및 프로폭시펜 나프실레이트와 아세트아미노펜; 항생제, 예를들어 에리쓰로마이신, 세팔로스포린 및 미노사이클린 하이드로클로라이드; 간질치료제, 예를들어 펜숙시이미드, 페니토인 나트륨 및 발프로에이트 나트륨; 항히스타민제, 예를들어 클로르페니라민 말리에이트, 디펜히드라민 하이드로클로라이드 및 트리프롤리딘 하이드로클로라이드; 기침감기약, 예를들어 덱스트로메토판 하이드로브로마이드, 에페드린 설페이트, 귀아페네신, 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 프로메타진 하이드로클로라이드 및 슈도에페드린 하이드로클로라이드; 심혈관약, 예를들어 카프토프릴, 클로르티아지드, 하이드로클로르티아지드, 딜티아젬, 나돌롤, 파라베린 하이드로클로라이드, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 프로파놀롤 하이드로클로라이드, 귀니딘 글루코네이트, 귀니딘 설페이트 및 니페디핀; 위장약, 예를들어 시메티딘, 로페라미드 하이드로클로라이드, 라니티딘 및 파모타딘; 및 호흡기 약물, 예를들어 알부테롤 설페이트, 아미노필린 및 테오필린이 있다.
정제로 직접 압착시킬 수 있는 과립을 제조하기 위해서, 본 발명의 과립 조성물 및 이들이 제조되는 슬러리를 또한 소량의 통상적인 과립화 및/또는 타정용 첨가제, 예를들어 계면활성제, 결합제, 충전제, 붕해제, 점착 방지제 및/또는 유동화 보조제를 함유하도록 배합하는 것이 또한 유리할 수 있다.
적합한 계면활성제에는 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 예를들어 TWEEN(등록상표) 폴리소르베이트, 및 솔비탄 지방산 에스테르, 예를들어 SPAN(등록상표) 솔비탄 에스테르가 있다. 나트륨 라우릴 설페이트가 본 발명의 방법에 유리하게 사용된다. 계면활성제는 조성물의 건조 중량을 기준으로 조성물의 약 0.01 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.15 내지 0.25 중량%, 가장 바람직하게는 약 0.15 내지 0.22 중량%로 존재할 수 있다.
적합한 붕해제로는 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 구아 고무, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메타크릴산과 디비닐벤젠의 공중합체, 알긴산 칼륨, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 또는 이들의 혼합물이 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 양은 조성물의 건조 중량을 기준으로 조성물의 약 0.1 내지 5 중량%, 유리하게는 약 0.25 내지 약 3 중량% 범위로 광범위하게 다양하다. 바람직한 붕해제는 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈 및 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 이들 물질의 혼합물이다.
유동화 보조제 또는 점착 방지 특성을 갖는 유동화 보조제, 예를들어 콜로이드 실리카를 또한 본 발명의 방법 및 과립 조성물에 적합하게는 약 0.1 내지 3%, 유리하게는 0.5 내지 1%, 바람직하게는 0.7 내지 0.8% 범위의 수준으로 혼입시킬 수도 있다.
이러한 통상적인 첨가제들을 단순히 본 발명의 과립 제형을 제조하는 슬러리에 첨가할 수도 있다. 그러나, 당해분야의 숙련가들은 상기 열거한 변수 범위내에서 이들 첨가제들 각각이 특정 제형에 가장 유리하게 사용되는 첨가 순서 및 수준을 최적화시킬 필요가 있음을 알 것이다. 예를들어 수 불용성이거나 약간 가용성인 첨가제의 과립화를 위해서는 계면활성제를 활성 물질의 첨가전에 가하는 것이 대개 유리하다.
이부프로펜 및 아세트아미노펜과 슈도에페드린 하이드로클로라이드의 제형들이 서로 매우 상이한 제형화 곤란 문제점을 갖는 대표적인 활성제들이다. 이들 극단적인 예들은 본원에 기술된 기법들을 광범위하게 다양한 활성제들에 적용시킬 수 있는 범위를 나타낸다. 하기에서, 모든 퍼센트는 조성물의 고형 성분들의 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 이부프로펜 압착성 과립 제형에 대해서, 이부프로펜 함량은 제조되는 정제의 중량에 따라 약 40 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 70%, 가장 바람직하게는 63 내지 67% 범위일 수 있다. 아세트아미노펜과 슈도에페드린 하이드로클로라이드의 배합물은 40 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 90%, 가장 바람직하게는 75 내지 85%의 아세트아미노펜과 2 내지 10%, 보다 바람직하게는 3 내지 8%, 가장 바람직하게는 4 내지 5%의 슈도에페드린 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 이들 활성 약학 성분들의 함량차이로 인해, 가수분해된 셀룰로즈의 함량은 활성 성분의 함량과 반비례한다. 이부프로펜에 대해서, 가수분해된 셀룰로즈는 20 내지 45%, 보다 바람직하게는 30 내지 36%, 가장 바람직하게는 30 내지 33%로 존재할 수 있다. 한편으로, 아세트아미노펜과 슈도에페드린 하이드로클로라이드의 배합물을 포함하는 정제에 대해서, 가수분해된 셀룰로즈 함량은 약 5 내지 50%, 보다 바람직하게는 10 내지 40%, 가장 바람직하게는 11 내지 13%이다. 다른 활성 약학 성분들에 대해서, 가수분해된 셀룰로즈의 범위는 고형물의 약 3 내지 99%일 것이다. 다른 약학 활성성분의 퍼센트는 특정 물질의 성질, 전달되는 활성제의 투여량, 및 제형중에 다른 첨가제의 사용여부에 따라 약 1 내지 97%로 변할 수 있다.
본 발명의 타정된 조성물은 상기 과립 조성물, 및 약학적으로 허용가능한 혼화성 윤활제를 정제의 약 0.5 내지 약 3 중량%, 유리하게는 약 0.75 내지 2 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 1.5 중량%로 포함한다. 상기 윤활제는 타정기상에서의 마모 및 인열을 최소화하고 상기 물질이 기구 표면에 들러붙는 것을 최소화한다. 사용될 수 있는 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 수소화된 식물성 오일, 활석, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 이들의 혼합물이다.
하기 실시예들을 본 발명의 목적을 예시하기 위해 나타내며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 이들 실시예는 과립 조성물의 성질, 이들 조성물의 제조 방법, 과립화 및 타정용 첨가제, 예를들어 계면활성제, 붕해제 및 점착 방지제/유동화 보조제의 과립 조성물내로의 혼입, 및 타워 분무 건조기의 사용을 포함한 본 발명의 최선의 실시 방식을 예시한다. 2 개의 매우 상이한 활성 약학 성분을 본 발명의 분무 건조된 압착성 과립으로 성공적으로 제형화할 수 있는 다양한 물질들을 예시하기 위해 나타낸다. 다수의 다른 활성 성분들을 건조 분말 혼합 또는 다른 공지된 기법으로부터 직접 압착시킬 수도 있지만, 본 방법이 이들 성분에 유리한 것으로 여겨진다. 용이하게 압착되는 약학 활성 성분을 바람직한 것으로 만드는 잇점은 하기 이부프로펜과 아세트아미노펜 및 슈도에페드린 하이드로클로라이드의 배합물에 대한 실시예 1 내지 3에 입증된 바와 같이, 분무 건조 공정의 높은 생산성과 고도로 균일한 성질들을 갖는 정제의 높은 생산성이다. 본 방법은 덜 심한 타정 조건의 추가적인 잠재성을 제공하며, 이는 차례로 타정기, 도구 및 다이상에서의 마모를 감소시킨다.
비교를 위해서, 실시예 4는 셀룰로즈의 대체 공급원, 즉 미정질 셀룰로즈로부터 제조된 것을 제외하고는 실시예 2에 직접적으로 상응한다. 상기 미정질 셀룰로즈는 이미 분무 건조된 것이고 슬러리내로 재조성된다는 점에서 본 발명의 가수분해된 셀룰로즈와 구별된다. 이러한 미리 분무 건조된 물질을 사용한 결과 본 발명의 가수분해된 셀룰로즈 과립만큼 압착성이 아닌 과립 제형이 생성된다. 이는 실시예 2 및 4의 동등한 압착력으로 제조된 정제들의 균일하게 감소된 경도로 부터 쉽게 알 수 있다.
실시예에서, 모든 퍼센트는 달리 나타내지 않는한 중량 기준이다. 이들 실시예에서, 사용된 물질은 달리 나타내지 않는한 다음과 같다: 콜로이드 실리카(Cab-O-Sil(등록상표), Cabot Corp., Cab-O-Sil Div., Tuscola, IL); 크로스카멜로즈 나트륨(Ac-Di-Sol(등록상표), FMC Corp., Philadelphia, PA); 이부프로펜(Albemarle Corp., Baton Rouge, LA); 아세트아미노펜(Hoechst-Celanese, Bishop, TX); 슈도에페드린 하이드로클로라이드(Ganes Chemical, Carlstadt, NJ); 타워 건조기(NIRO, Inc., Colombia, MD).
실시예 1
라이트닌(Lightnin)(등록상표) 혼합기에 의해 교반되는 208 ℓ의 배트에 가수분해된 셀룰로즈(고형물 21%)의 수성 슬러리 58.400 ㎏을 넣었다. 탈이온수중의 나트륨 라우릴 설페이트 0.064 ㎏ 용액을 제조하고 상기 슬러리에 가하였다. 연속적으로, 콜로이드 실리카 0.31 ㎏, 크로스카멜로즈 1.100 ㎏ 및 이부프로펜 26.264 ㎏을 상기 배트에 가하였다. 충분량의 탈이온수를 상기 배트에 수 함량이 총 47.20 ㎏이 되도록 가하였다. 이로인해 슬러리중의 고형물이 27.09%로 감소되었다. 상기 슬러리를 단시간동안 혼합한 후에, 혼합기를 고전단 혼합기로 바꾸어 슬러리가 균질해질때까지 사용하였다. 브룩필드 LVT 점도계를 사용하여 18 ℃에서 4611 센티포이즈의 평균 점도를 측정하였다. 상기 슬러리를 폭 2.44 m(8 ft), 높이 5.94 m(19.5 ft)의 타워 건조기를 사용하여 분무 건조시켰다. 상기 건조기에는 고압 노즐이 2.0 mm 삽입되어 있다. 상기 슬러리를 6550 kPa의 압력에서 9-단계 모이노(Moyno) 펌프에 의해 건조기에 공급하였다. 건조기의 출구 온도는 69.5 ℃이었다. 상기 타워 건조기의 출구에 맞추어 생성물의 건조도를 증가시키기 위해 진동식 유동층 건조기를 장착하였다. 상기 건조기는 68 ℃의 평균 온도에서 작동되어 2.28%의 수분 함량을 갖는 생성물을 생성시켰다. 상기 슬러리의 분무 건조에는 16 분이 소요되었다. 마이크로트랙(Microtrac(등록상표)) 장치에 의해 측정시 입자 크기 분포는 입자의 90%가 482.19 μ 보다 작은 크기를 갖고; 중간 입자 크기가 274.21 μ이고; 입자의 10%는 162.71 μ 보다 작음을 나타내었다. 상기 과립 조성물은 건조 중량을 기준으로 이부프로펜 65.66%, 가수분해된 셀룰로즈 30.66%, 나트륨 라우릴 설페이트 0.16%, 크로스카멜로즈 나트륨 2.75% 및 콜로이드 실리카 0.77%를 포함하였다.
건조된 과립 물질 990 g 및 윤활제(Sterotex(등록상표), 대두유와 피마자유의 수소화된 혼합물, Karlshamns Co., Div. of Abitec, Columbus, OH) 10 g의 혼합물을 패터슨-켈리 "V" 유형의 블렌더에 넣고 10 분간 혼합하였다. 스테로텍스 K는 미리 60 번 U.S. 표준체(이는 9.5 mm의 구형의 오목한 기구이다)에 통과시킨 것이다. 10 개의 정제의 성질들을 에르웨카 멀티-체크(Erweka Multi-check) 시험기로 측정하고 하기 표 1에 나타낸다.
| 평균 정제 성질 | ||||
| 압착력(㎏) | 정제 중량(㎎) | 상대 표준 편차(%) | 정제 경도(kP) | 상대 표준 편차(%) |
| 206 | 308 | 0.5 | 9.4 | 3.2 |
| 418 | 309 | 0.4 | 16.7 | 2.1 |
| 630 | 310 | 0.6 | 11.4 | 10.2 |
| 823 | 311 | 0.5 | 9.6 | 10.3 |
| 1046 | 311 | 0.5 | 8.3 | 17.1 |
| 1251 | 311 | 0.6 | 9.1 | 11.3 |
실시예 2
264.8 ℓ의 로스 이중 행성상 혼합기(Ross Double Planetary mixer)에 가수분해된 셀룰로즈(고형물 21%)의 수성 슬러리 45.790 ㎏을 넣었다. 이어서, 나트륨 라우릴 설페이트 0.160 ㎏을 슬러리에 직접 가하고 후속적으로 이를 약간의 탈이온수로 희석시켰다. 연속해서, 콜로이드 실리카 0.584 ㎏, 크로스카멜로즈 나트륨 0.560 ㎏, 아세트아미노펜 65.168 ㎏ 및 슈도에페드린 하이드로클로라이드 3.192 ㎏을 혼합기에 가하였다. 추가의 탈이온수를 상기 혼합물에 수 함량이 총 61.603 ㎏이 되도록 가하였다. 생성된 슬러리는 43.72%의 고형물을 함유하였다. 상기 모든 성분들을 철저히 혼합한 후에, 슬러리를 홀딩 탱크에 넣기전에 로스 균질화기에 1 회 통과시켰다. 23 ℃에서, 점도는 브룩필드 LVT 점도계로 측정시 1312 센티포이즈였다. 상기 슬러리를 홀딩 탱크로부터 높이 5.94 m(19.5 ft), 폭 2.44 m(8 ft)의 타워 건조기로 펌핑시켰다. 상기 건조기에는 고압 노즐이 2.0 mm 삽입되어 있고 이는 4482 kPa의 압력에서 작동하였다. 이 건조 공정은 28 분이 소요되며 수율은 건조한 과립 생성물 36.97 ㎏ 이었다. 상기 과립 물질의 수분 함량은 0.54% 이었다. 입자 크기 분포는 마이크로트랙 장치에 의해 측정시 과립의 90%가 359.99 μ 보다 작고; 중간 입자 크기가 171.56 μ이고; 입자의 10%는 18.67 μ 보다 작음을 나타내었다. 상기 과립 조성물은 건조 중량을 기준으로 아세트아미노펜 81.46%, 슈도에페드린 하이드로클로라이드 4.89%, 가수분해된 셀룰로즈 12.02%, 나트륨 라우릴 설페이트 0.2%, 크로스카멜로즈 나트륨 0.7% 및 콜로이드 실리카 0.73%를 포함하였다.
패터슨-켈리 "V" 유형의 블렌더에서 과립 생성물 990 g 및 스테아르산(J.T. Baker) 10 g을 5 분간 블렌딩한 후에 12.7 mm 표준 원형 기구를 사용하여 스톡스(Stokes) B2 정제 프레스상에서 정제를 제조하였다. 10 개 정제의 성질을 에르웨카 멀티-체크 시험기로 측정하고 하기 표 2에 나타낸다.
| 평균 정제 성질 | ||||
| 압착력(㎏) | 정제 중량(㎎) | 상대 표준 편차(%) | 정제 경도(kP) | 상대 표준 편차(%) |
| 600 | 615 | 0.4 | 7.3 | 3.2 |
| 783 | 613 | 0.3 | 8.6 | 2.8 |
| 1003 | 616 | 0.5 | 11.4 | 5.8 |
| 1172 | 612 | 0.4 | 10.0 | 8.2 |
| 1384 | 616 | 0.3 | 12.7 | 12.8 |
| 1613 | 617 | 0.3 | 12.7 | 21.9 |
| 1800 | 612 | 0.3 | 10.6 | 22.2 |
| 2009 | 613 | 0.3 | 9.2 | 11.5 |
실시예 3
264.8 ℓ의 로스 이중 행성상 혼합기에 가수분해된 셀룰로즈(고형물 21%)의 수성 슬러리 87.600 ㎏을 넣었다. 이어서, 나트륨 라우릴 설페이트 0.096 ㎏을 슬러리에 직접 가하고 후속적으로 이를 약간의 탈이온수로 희석시켰다. 연속해서, 콜로이드 실리카 0.462 ㎏, 크로스카멜로즈 나트륨 1.65 ㎏, 및 이부프로펜 39.396 ㎏을 혼합기에 가하였다. 추가의 탈이온수를 상기 혼합물에 수 함량이 총 70.796 ㎏이 되도록 가하였다. 생성된 슬러리는 29.8%의 고형물을 함유하였다. 상기 모든 성분들을 철저히 혼합한 후에, 슬러리를 홀딩 탱크에 넣기전에 로스 균질화기에 1 회 통과시켰다. 20 ℃에서, 점도는 브룩필드 LVT 점도계로 측정시 2038 센티포이즈였다. 상기 슬러리를 홀딩 탱크로부터 높이 5.94 m(19.5 ft), 폭 2.44 m(8 ft)의 타워 건조기로 펌핑시켰다. 상기 건조기에는 고압 노즐이 2.0 mm 삽입되어 있고 이는 3447 kPa의 압력에서 작동하였다. 이 건조 공정은 대략 4 시간이 소요되었다. 진동식 유동층 건조기를 상기 타워 건조기와 일렬로 놓았다. 상기 과립 물질의 수분 함량은 유동층 건조기를 나올때 3.80% 이었다. 입자 크기 분포는 마이크로트랙 장치에 의해 측정시 과립의 90%가 535.80 μ 보다 작고; 중간 입자 크기가 298.91 μ이고; 입자의 10%는 149.38 μ 보다 작음을 나타내었다. 소닉 시프터(Sonic Sifter)를 사용하여 2 분간 진폭 3으로 입자 크기 분포의 보다 완전한 측정을 수행하였다. 상기 샘플은 이 측정전에 30 메쉬 스크린에 통과시킨 것이다. 이러한 방식으로 측정된 입자 크기 분포는 다음과 같다: 1.89%(30 내지 50 메쉬, 297 내지 590 μ); 18.87%(50 내지 60 메쉬, 250 내지 297 μ); 32.08%(60 내지 80 메쉬, 177 내지 250 μ); 16.98%(80 내지 100 메쉬, 149 내지 177 μ); 7.55%(100 내지 120 메쉬, 125 내지 149 μ); 16.98%(120 내지 170 메쉬, 88 내지 125 μ); 및 5.66%(170 메쉬 이하, 88 μ). 상기 과립의 조성은 건조 중량을 기준으로 실시예 1에서와 동일하였다.
패터슨-켈리 "V" 유형의 블렌더에서 과립 생성물 990 g 및 스테로텍스 K(대두유와 피마자유의 수소화된 혼합물, Karlshamns Co., Div. of Abitec, Columbus, OH) 10 g을 5 분간 블렌딩한 후에 9.5 mm의 구형의 오목한 원형 기구를 사용하여 스톡스 B2 정제 프레스상에서 정제를 제조하였다. 10 개 정제의 성질을 에르웨카 멀티-체크 시험기로 측정하고 하기 표 3에 나타낸다.
| 평균 정제 성질 | ||||
| 압착력(㎏) | 정제 중량(㎎) | 상대 표준 편차(%) | 정제 경도(kP) | 상대 표준 편차(%) |
| 209 | 313 | 1.2 | 7.6 | 5.8 |
| 399 | 313 | 0.9 | 14.0 | 2.4 |
| 598 | 314 | 0.8 | 9.4 | 7.8 |
| 827 | 311 | 1.0 | 8.4 | 8.9 |
| 1017 | 312 | 0.9 | 8.0 | 11.8 |
실시예 4
카울스(Cowles) 혼합기가 장착된 208.2 ℓ 탱크에 탈이온수 28.848 ㎏ 및 미정질 셀룰로즈(Avicel(등록상표) PH-101, FMC Corp., Philadelphia, PA) 7.212 ㎏을 넣었다. 미정질 셀룰로즈를 수중에 분산시켜 균질한 슬러리를 생성시켰다. 이어서, 나트륨 라우릴 설페이트 0.120 ㎏을 슬러리에 직접 가하고 후속적으로 이를 약간의 탈이온수로 희석시켰다. 연속해서, 콜로이드 실리카 0.438 ㎏, 크로스카멜로즈 나트륨 0.420 ㎏, 아세트아미노펜 48.876 ㎏ 및 슈도에페드린 하이드로클로라이드 2.934 ㎏을 탱크에 가하였다. 추가의 탈이온수를 상기 탱크에 수 함량이 총 44.485 ㎏이 되도록 가하였다. 생성된 슬러리는 44.48%의 고형물을 함유하였다. 상기 모든 성분들을 철저히 혼합한 후에, 슬러리를 홀딩 탱크에 넣었다. 22 ℃에서, 점도는 브룩필드 LVT 점도계로 측정시 1319 센티포이즈였다. 상기 슬러리를 홀딩 탱크로부터 높이 5.94 m(19.5 ft), 폭 2.44 m(8 ft)의 타워 건조기(Niro, Inc., Columbia, MD)로 펌핑시켰다. 상기 건조기에는 고압 노즐이 장착되어 있고 이는 4826 kPa의 압력에서 작동하였다. 이 건조 공정은 15 분이 소요되었으며 수율은 건조한 과립 생성물 28.12 ㎏ 이었다. 상기 과립 물질의 수분 함량은 1.21% 이었다. 입자 크기 분포는 마이크로트랙 장치에 의해 측정시 과립의 90%가 573.20 μ 보다 작고; 중간 입자 크기가 282.52 μ이고; 입자의 10%는 156.37 μ 보다 작음을 나타내었다. 상기 과립의 조성은 셀룰로즈가 본 발명의 가수분해된 셀룰로즈 보다는 미정질 셀룰로즈를 사용한 것을 제외하고, 건조 중량을 기준으로 실시예 2에서와 동일하였다.
패터슨-켈리 "V" 유형의 블렌더에서 과립 생성물 990 g 및 스테아르산(J.T. Baker) 10 g을 5 분간 블렌딩한 후에 12.7 mm 표준 원형 기구를 사용하여 스톡스 B2 정제 프레스상에서 정제를 제조하였다. 10 개 정제의 성질을 에르웨카 멀티-체크 시험기로 측정하고 하기 표 4에 나타낸다.
| 평균 정제 성질 | ||||
| 압착력(㎏) | 정제 중량(㎎) | 상대 표준 편차(%) | 정제 경도(kP) | 상대 표준 편차(%) |
| 313 | 620 | 0.3 | 3.2 | 5.0 |
| 631 | 623 | 0.4 | 6.8 | 3.8 |
| 888 | 623 | 0.2 | 9.4 | 3.2 |
| 1163 | 615 | 0.2 | 8.5 | 33.8 |
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| 2146 | 627 | 0.9 | 8.5 | 13.3 |
Claims (14)
- (a) 약학 활성 성분을 가수분해된 셀룰로즈의 균질한 수성 슬러리와 긴밀히 혼합하여 가수분해된 셀룰로즈와 약학 활성 성분으로 필수적으로 이루어진 균질한 수성 슬러리를 제조하는 단계, 및 (b) 생성된 슬러리를 상기 가수분해된 셀룰로즈의 목탄화 온도 및 상기 약학 활성 성분의 융점 미만의 온도에서 분무-건조시키는 단계를 포함하는약학 정제로 압착시키기 위한 과립 제형의 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,과립의 90%가 50 내지 500 μ이고, 중간 과립 크기가 150 내지 300 μ의 범위인 실질적으로 구형인 다공성 과립 조성물을 회수하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서,분무 건조 단계에서, 슬러리의 건조 중량을 기준으로 1 내지 97 중량%의 약학 활성 성분 및 3 내지 99 중량%의 가수분해된 셀룰로즈로 필수적으로 이루어진 수성 슬러리를 사용하는 방법.
- 제 3 항에 있어서,약학 활성 성분이 진통제, 항생제, 기침감기약, 간질치료제, 항히스타민제, 심혈관약, 위장약, 호흡기 약물, 비타민, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 4 항에 있어서,약학 활성 성분이 이부프로펜, 아세트아미노펜 및 슈도에페드린 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 5 항에 있어서,생성된 슬러리가 0.01 내지 1 중량%의 계면활성제, 0.1 내지 5 중량%의 붕해제 및 0.1 내지 3 중량%의 점착 방지제/유동화 보조제로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나이상의 혼화성의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유하는 방법.
- 1 내지 97 중량%의 약학 활성 성분 및 3 내지 99 중량%의 가수분해된 셀룰로즈로 필수적으로 이루어진 약학 정제로 압착시키기 위한 실질적으로 다공성인 구형의 과립 조성물.
- 제 7 항에 있어서,약학 활성 성분 및 가수분해된 셀룰로즈로 필수적으로 이루어지고, 이때 상기 가수분해된 셀룰로즈가 상기 약학 활성 성분의 입자에 단단히 결합하여 실질적으로 상기 입자를 둘러싸는 분무 건조된 입자를 포함하는 조성물.
- 제 7 항에 있어서,과립의 90%가 50 내지 500 μ이고, 중간 과립 크기가 150 내지 300 μ의 범위인 조성물.
- 제 7 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서,약학 활성 성분이 진통제, 항생제, 기침감기약, 간질치료제, 항히스타민제, 심혈관약, 위장약, 호흡기 약물, 비타민, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
- 제 10 항에 있어서,약학 활성 성분이 이부프로펜, 아세트아미노펜 및 슈도에페드린 하이드로클로라이드로 이루어진 그룹중에서 선택되는 조성물.
- 제 7 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서,0.01 내지 1 중량%의 계면활성제, 0.1 내지 5 중량%의 붕해제 및 0.1 내지 3 중량%의 유동화 보조제로 이루어진 그룹중에서 선택된 하나이상의 혼화성의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 함유하는 조성물.
- 제 7 항 내지 9 항 및 11 항중 어느 한 항의 조성물 및 혼화성인 약학적으로 허용가능한 윤활제를 포함하는 압착된 약학 정제.
- 제 10 항의 조성물 및 혼화성인 약학적으로 허용가능한 윤활제를 포함하는 압착된 약학 정제.
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