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KR20000005146A - 퓨란 디아릴메틸리덴 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는약제학적 조성물 - Google Patents

퓨란 디아릴메틸리덴 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는약제학적 조성물 Download PDF

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KR20000005146A
KR20000005146A KR1019980707808A KR19980707808A KR20000005146A KR 20000005146 A KR20000005146 A KR 20000005146A KR 1019980707808 A KR1019980707808 A KR 1019980707808A KR 19980707808 A KR19980707808 A KR 19980707808A KR 20000005146 A KR20000005146 A KR 20000005146A
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KR
South Korea
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phenyl
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Application number
KR1019980707808A
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English (en)
Inventor
에릭 니꼴라이
장-마리 뚤롱
Original Assignee
다르도 자끄
라보라뚜와르 위뻬에스아
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 다르도 자끄, 라보라뚜와르 위뻬에스아 filed Critical 다르도 자끄
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Abstract

본 발명은 구조식(Ⅰ)의 퓨란 디아릴메틸리덴 유도체:
및 이의 제조방법과 이를 활성 성분으로 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 운반체를 임의로 함께 포함하는, 약제학적 조성물, 특히 항염증 및 진통 효과를 가진 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

퓨란 디아릴메틸리덴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
선택적 사이클로옥시게나제-2 억제 특성을 갖는 몇 가지 유도체가 문헌에 기재되어 있다. 다음 특허출원에 기재된 화합물이 인용될 수 있다 ;
WO 95 00501 A (Merck Frosst Canada Inc.)
WO 94 15932 A (G. D. Searle and Co.)
WO 96 08482 A (Merck and Co. Inc.)
일반적으로 선택적 사이클로옥시게나제-2 억제제로서 이들 문헌에 기재된 대다수의 화합물은 2개의 방향족 고리로 치환된 5원환 헤테로사이클 유도체로, 이들 2개의 방향족 고리는 이 헤테로사이클에 인접한 2개의 탄소 원자상에 있고 헤테로사이클 상에 직접 결합되어 있다.
본 발명은 신물질로서 일반 구조식(Ⅰ)의 디아릴메틸리덴퓨란 유도체에 관한 것이다.
아라키돈산의 생체 전환 경로의 하나는 사이클로옥시게나제 경로이며, 이 경로는 아라키돈산을 PGG2로, 나아가 PGH2 로 전환시킬 수 있다. 사이클로옥시게나제의 클로닝 및 시퀀싱에 대한 최근 연구는, 몇몇 종 및 특히 인간에 있어 두 개의 이소엔자임, 즉 COX-1 및 COX-2 의 존재를 증명하였다. 전자는 구성 효소로 대부분의 조직에서 발현되고 후자는 뇌와 같은 소수의 조직에서 발현되며 대다수의 조직에서 무수한 생성물, 특히 씨토킨 및 염증반응시 생성된 중간자에 의해 유도될 수 있다. 각 효소는 다른 역할을 하며 COX-1 또는 COX-2 의 억제는 동일한 결과를 나타내지 않는다. COX-1의 억제는 항상성에 관여하는 프로스타글란딘을 감소시켜서 부작용을 일으킬 수 있다. COX-2 의 억제는 염증 상황에서 발생된 프로스타글란딘을 감소시킨다. 따라서 COX-2의 선택적 억제로 양호한 내약성의 항염증제를 얻을 수 있게 된다
본 발명의 화합물은 이러한 선택적 억제를 가능하게 한다. 그 결과 이 화합물은 특히 위에서 매우 양호한 내약성을 가지면서 항염증효과와 진통 효과를 가진다는 점에서 약리학적으로 매우 가치가 있다. 이 화합물은 특히 염증 증상의 치료와 통증의 치료에 효과가 있다.
이들의 용도로 언급될 수 있는 예는 관절염, 특히 류마티스성 관절염, 척추염, 통풍성 관절염, 골관절염 및 소아관절염, 자동면역질병 및 홍반성 낭창의 치료이다. 이들은 또한 기관지성 천식, 월경불순, 건염, 점액낭염 및 건선, 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부과의 염증에 치료 효과를 나타내었다. 이들은 또한 위장내 염증, 크론 질병(Crohn's disease), 위염 및 궤양성 대장염의 치료에, 암, 특히 결장선암의 예방에, 신경 퇴행성 질환, 특히 알츠하이머병의 예방에, 뇌졸중 및 간질의 예방과 조기 분만의 예방에 사용될 수 있다.
이 화합물의 진통 효과는 또한 통증 특히, 근육통, 관절통 또는 신경통, 치통, 헤르페스 대상포진 및 편두통의 치료에, 류마티스성 통증 및 궤양성 통증의 치료에 사용될 수 있고 또한 전염성 및 열병 상태에 보조 치료로서 사용될 수 있다.
본 발명은 더욱이 상기 화합물의 제조방법과 이들의 치료요법에의 적용에 관한 것이다.
본 출원은 동일 탄소 상에 2개의 방향족 고리를 갖는 유도체(이들 두 개의 방향족 고리는 헤테로사이클에 직접이 아니라 이중결합에 의해 연결됨)가 현저한 선택적 사이클로게나제-2 억제 특성을 가진다는 놀라운 사실을 발견하였다.
이들 디아릴메틸리덴퓨란 유도체는 다음 일반식(Ⅰ)을 가지는 특징이 있다.
구조식 (Ⅰ)
여기서 :
고리 A 및 B는 각각 독립적으로 :
- 페닐 기,
- 나프틸 기,
- 1 내지 4개의 이성원자를 가지고 5내지 6개로 구성된 헤테로사이클로부터 유도된 기 또는
- 3 내지 7개 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 고리로부터 유도된 기 ;
치환체 X1, X2, Y1또는 Y2의 최소한 하나는 필히 :
- -S(O)n-R기, 여기서 n 은 0, 1 또는 2인 정수이고 R은 1내지 6개 탄소 원자를 가지는 저급 알킬기 또는 1내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 할로알킬기이다.
- -SO2NH2기이고 ;
파라 위치에 위치한다.
다른 독립적으로 존재하는 것은 각각 :
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 1내지 6개 탄소 원자를 가지는 저급 알킬기,
- 트리플루오로메틸기 또는
- 1내지 6개 탄소 원자를 가진 저급 O-알킬기 또는
X1및 X2또는 Y1및 Y2는 메틸렌디옥시기 ; 및
R1, R2, R3및 R4는 각각
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬기,
- 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 저급 할로알킬기,
- 페닐, 나프틸, 티에닐, 퓨릴 및 피리딜로 구성되는 그룹으로부터 선택된 방향족기 또는,
R1, R2또는 R3,R4는 산소 원자, 또는
R1, R2또는 R3,R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7개 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 고리를 형성한다.
명세서 및 청구범위에서 저급 알킬은 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소 사슬이다. 저급 알킬기는 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소헥실기이다.
저급 할로알킬기는 1 내지 7개의 수소 원자가 1 내지 7개의 할로겐 원자로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬기를 의미한다.
저급 할로알킬기는 예를 들어 트리플루오로메틸기, 2, 2, 2 - 트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 2, 2-디플루오로 -3, 3, 3-트리플루오로프로필기, 헵타플루오로 프로필기 또는 클로로메틸 또는 브로모메틸기이다.
할로겐은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다.
3 내지 7개 탄소 원자를 가진 포화 탄화수소 고리는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄를 의미한다.
헤테로사이클로부터 유도된 기는 1부터 4개의 이성원자, 즉 질소, 산소, 황을 그 고리 내에 포함하는 방향족 고리를 의미한다.
이들 고리 중에서, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸뿐만 아니라, 피리딘, 퓨란, 티오펜이 특히 양호하다.
상술한 구조식(Ⅰ)의 유도체는 비대칭 중심을 가질 수 있고 및/또는 시스 또는 트랜스형 유도체로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체와 시스 및 트랜스 화합물의 혼합물을 포함하나 , 또한 시스 유도체 및 트랜스 유도체 각각의 광학 활성물도 포함한다. 이들 순수 물질은 본 발명 기술 분야의 전문가에게 공지된 방법, 특히 크로마토그라피에 의해, 광학적 이성체인 경우는 비대칭 컬럼에 의한 방법으로 수득될 수 있다. 이 분리는 어떤 경우에는 간단한 재결정화에 의해 수행될 수 있다. 이 경우 분리는 최종 산물 뿐 아니라 합성 중간물에 대해서도 할 수 있고 합성의 나머지는 중간체 분자의 입체화학을 고려할 것이다.
유익하게도 본 발명에 따른 유도체는 상기 구조식(Ⅰ)의 유도체이다. 이 구조식에서 고리 A 및 B는 각각 독립적으로 ;
- 페닐,
- 나프틸,
- 피리딜,
- 퓨릴,
- 티에닐 또는
- 사이클로헥실기이고 ;
치환체 X1, X2, Y1또는 Y2의 적어도 하나는 필히 SCH3, SO2CH3또는 SO2NH2기이고,
나머지는 각각 독립적으로 ;
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 탄소수 1 내지 6개의 저급 알킬기,
- 트리플루오로메틸기 또는,
- 1 내지 6개 탄소 원자의 저급 O-알킬기이고 ;
R1, R2산소 원자이고 ; 그리고
R3, R4각각 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 저급 알킬기이다.
본 발명의 구성 내에서 최소한 하나 이상의 다음 조건을 만족하는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 사용하는 것이 유리할 것이다. 즉,
- 고리 B는 페닐기,
- X1은 4-SO2CH3기 또는 4-SO2NH2기,
- X2는 수소 원자,
- 고리 A는 페닐기 또는 피리딜기,
- Y1은 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기,
- Y2는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자,
- R1, R2는 산소 원자,
- R3는 수소 원자 그리고,
- R4는 수소 원자이다.
본 발명의 특히 양호한 화합물은 다음 구조식들의 유도체이다.
(E)-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온
(Z)-3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온
(Z)-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온
(Z)-3-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온
(Z)-4-[(4-클로로페닐)-(2-옥소디하이드로퓨란-3-일리덴)메틸]벤젠술폰아미드
(Z)-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)-(2-옥소디하이드로퓨란-3-일리덴)메틸]벤젠술폰아미드
본 발명에 따라 구조식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 합성될 수 있다 :
구조식(Ⅱ)의 산 염화물 :
여기서 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같음.
을 티오아니솔과 프리델-크라프트 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 케톤을 얻는다.
구조식(Ⅲ)
여기서 A, Y1 및 Y2 는 상술한 바와 같음.
이 케톤은 또한 그리나드 반응 즉, p-메틸티오벤조니트릴과 치환될 수 있는 브로모아로마틱 마그네슘 유도체와의 반응에 의해서도 수득될 수 있다.
이 벤조페논을 촉매량의 몰리브데늄염의 존재 하에 산화제 예를 들어, 메타클로로퍼벤조산, 과붕산나트륨 또는 과산화수소로 처리하여 구조식(Ⅳ)의 유도체를 얻는다.
구조식(Ⅳ)
여기서 A, Y1 및 Y2 는 상술한 바와 같음.
반응개시제로 마그네슘 및 소량의 요오드화 메틸의 존재 하에서 구조식(Ⅳ)의 유도체를 변형된 레포르맷스키 반응에 의해 구조식(Ⅴ)의 브로모부틸로락톤 :
구조식 (Ⅴ)
여기서 R3 및 R4는 상술한 바와 같음.
으로 처리하여 구조식(Ⅵ)의 유도체를 얻는다.
구조식 (Ⅵ)
여기서 A, Y1, Y2, R3및 R4는 상술한 바와 같음.
마지막으로, 구조식(Ⅵ)의 유도체를 탈수함으로써, 예를 들어 파라톨루엔술폰산의 존재 하에 톨루엔 내에서 가열함에 의해, 또는 트리플루오로아세트산 내 트리플루오로아세트 무수물로 처리함에 의해 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
구조식 (Ⅰ)
여기서 B는 페닐 고리, X1은 4-SO2CH3기, X2는 수소 원자, R1R2는 산소 원자이고 A, Y1, Y2, R3및 R4는 상술한 바와 같음.
한 변형된 제법으로서, 변형된 레포르맷스키 반응을 포함하는 동일한 방법을 사용하여, 반응개시제로 마그네슘 및 요오드화 메틸의 존재 하에 구조식(Ⅲ)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 유도체와 반응시키거나, 또는 구조식(III)의 화합물을 구조식(Ⅴ')의 락톤 :
구조식 (Ⅴ')
여기서 R3 및 R4는 상술한 바와 같음.
과 참고문헌 : (K. Sisido, H. Nozaki, O. Kurihara, J. Am. Chem. Soc., 74, 6254(1952))에 따라 N, N-디메틸아민을 에틸마그네슘 브로마이드와 반응시켜 제조된 N, N-디에틸아미노마그네슘 브로마이드의 존재 하에 반응시켜서 이미 탈수된 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 구조식(Ⅵ')의 화합물을 얻는다.
구조식 (Ⅵ')
여기서 A, Y1, Y2, R3및 R4는 상술한 바와 같음.
그리고 구조식(Ⅵ')의 화합물은 트리플루오로아세트 무수물 및 트리플루오로아세트산으로 처리함으로 탈수하여 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
구조식 (Ⅰ)
여기서 B는 페닐 고리, X1은 4-SCH3기, X2는 수소 원자 R1R2는 산소 원자 및 A, Y1, Y2, R3및 R4는 상술한 바와 같음.
이 변형에 따라 수득된 화합물을 메타클로로퍼벤조산으로 또는 NaBO3 .4H2O 와 같은 또 다른 산화제로 처리하여 사용된 산화제의 양에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
구조식 (Ⅰ)
여기서 B는 페닐 고리, X1은 산화제 1당량이면 4-SOCH3기, 또는 산화제 2당량이면 4-SO2CH3기, X2는 수소 원자, R1R2는 산소 원자 그리고 A, Y1, Y2, R3및 R4는 상술한 바와 같음.
구조식(Ⅰ)의 화합물에 대한 또 다른 변형 제법은, 소디움 또는 포타슘 t-부톡사이드가 존재 하에 제3급-부탄올 내에서 슈토베 반응에 의해 구조식(Ⅲ)의 케톤을 에틸 석시네이트와 반응시켜 구조식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 것이다.
구조식(Ⅶ)
여기서 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같음.
에스테르기의 선택적 환원으로, 예를 들어 에탄올 내에서 수소화붕소 칼륨과 염화 칼슘으로부터 그대로 수득된 수소화붕소 칼슘과, 또는 디에틸 에테르 내에서 소디움 디에틸 디하이드로알루미네이트와의 반응으로 얻어진 하이드록시산이 락톤화 반응 후 구조식(Ⅷ)의 유도체가 얻어진다.
구조식(Ⅷ)
여기서 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같음.
구조식(Ⅷ)의 유도체는 상술한 바와 같이 산화될 수 있어 SCH3기가 사용된 산화제의 양에 따라 SOCH3또는 SO2CH3기로 전환되어 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
구조식 (Ⅰ)
여기서 B는 페닐 고리, X1은 SOCH3기 또는 SO2CH3기, X2, R1R2는 수소 원자, R3R4는 산소 원자 그리고 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같음.
예를 들어, 테트라하이드로퓨란 내 리튬 알루미늄 하이드라이드로 구조식(Ⅶ)의 유도체를 환원하여 구조식(Ⅸ)의 디올을 얻는다.
구조식(Ⅸ)
여기서 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같음.
이들 디올을 황산으로 탈수하여, 또는 딘 스타크 기구(Dean-Stark apparatus)로 파라톨루엔술폰산의 존재 하에 톨루엔의 환류처리로 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
구조식 (Ⅰ)
여기서 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같고, B는 페닐 고리, X1은 4-SCH3기, X2, R1,R2, R3및 R4는 수소 원자임.
이들 유도체를 상술한 바와 같이 산화제로 처리함으로써 사용된 산화제의 양에 따라 X1이 4-SOCH3기 또는 4-SO2CH3기인 대응 유도체를 얻을 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻기 위하여 기타의 변형된 제법을 사용할 수 있다.
구조식(Ⅳ)의 케톤 화합물을 예를 들어 소디움 또는 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에 제3급-부탄올 내에서 슈토베 반응에 의해 에틸 석시네이트와 반응시켜 구조식(Ⅹ)의 화합물을 얻는다.
구조식(Ⅹ)
여기서 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같음.
선택된 시기에 산 기의 환원 반응에 의해, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 또는 디에틸 에테르 내 보란 또는 보란/메틸 설파이드 혼합물과의 반응에 의해 구조식(XI)의 알콜-에스테르를 얻는다.
구조식(XI)
여기서 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같음.
구조식(XI)의 알콜-에스테르, 또는 환류하는 에탄올 내에서 수산화나트륨에 의해 에스테르기를 가수분해하여 얻는 대응 알콜-산을, 파라톨루엔술폰산의 존재 하에 예를 들어 톨루엔 같은 방향족 용매 내에서 가열함에 의해 고리화하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
구조식 (Ⅰ)
여기서 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같고, B는 페닐 고리, X1은 4- SO2CH3기, X2, R3및 R4는 수소 원자이고 R1,R2는 산소 원자임.
A, Y1, 및 Y2가 상술한 바와 같은 구조식(XII)의 화합물은 다음 반응도에 따라 유사하게 제조될 수 있다. 여기서 Ph 는 페닐기이고 Z는 A가 페닐 고리일 때 MgBr 기이고 A가 피리딜 고리일 때 Li 이다.
구조식 (XII)
한 변형 방법은, 수소화나트륨 또는 탄산나트륨의 존재 하에 디메틸포름아미드 내 플루오로디아릴케톤과 벤질머캅탄 PhCH2SH를 반응시켜 상기 반응도에서 사용된 디아릴케톤(B)을 제조하는 것이다.
구조식(XII)의 화합물을 구조식(Ⅹ)의 화합물과 같은 방법으로 처리하여 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
구조식 (Ⅰ)
여기서 B는 페닐 고리, X1은 4-SO2NHt-Bu 기, X2, R3R4는 수소 원자 R1R2는 산소 원자 그리고 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같음.
이들 유도체를 강산, 예를 들어 진한 황산, 트리플루오로아세트산으로 처리하거나 또는 파라톨루엔술폰산 존재 하에 톨루엔에서 가열함에 의해, B는 페닐 고리, X1은 4-SO2NH2기, X2, R3및R4는 수소 원자, R1R2는 산소 원자, 그리고 A, Y1, 및 Y2는 상술한 바와 같은 구조식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 사이클로옥시게나제-2 억제제이고, 아주 우수한 항염증효과와 진통 효과를 가지며 뛰어난 내약성, 특히 위 내약성을 가진다.
이러한 특성은 이들을 치료제로서 적용할 수 있게 하며, 본 발명은 약제로서의 상기 구조식(Ⅰ)로 정의된 생성물에 관한 것이다.
따라서 본 발명은 또한 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물중 최소한 하나를 약학적 유효량 함유하고 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 운반체를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물을 포함한다.
이들 조성물은 구강, 직장, 비경구, 경피, 눈, 코 또는 관절 경로를 통해 투여될 수 있다.
이들 조성물은 고체 또는 액체로 될 수 있고 통상 인간의 치료에 사용되는 약학적 형태, 예를 들어 단일 또는 코팅된 정제, 젤라틴 캡슐, 과립제, 좌제, 주사용제, 경피투여제, 안로션제, 에어로졸 및 분무제, 그리고 점이제 등으로 제조될 수 있다. 이들은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 최소한 하나 이상 약학적 유효량 포함하는 활성 물질과, 탈크, 아라비아고무, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비돈, 셀롤로스 유도체, 코코아버터, 반합성 글리세리드, 수성 또는 비수성 담체, 동물성 또는 식물성 지방, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제, 실리콘 겔, 중합체 또는 공중합체, 보존제, 조미제 및 착색제 등의 약제학적 조성물에 통상적으로 사용하는 부형제와 혼합할 수 있다.
본 발명은, 또한 특히 염증 현상이나 진통에 대하여 우수한 치료제로서 사용될 수 있는 항염증성 및 진통 활성을 가진 약제학적 조성물을 포함하며, 이 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 전달체에 약학적 유효량의 최소한 하나 이상의 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 포함함을 특징으로 한다.
한 실시예에서, 특히 여러 가지 염증과 진통에 효과적인 치료제로 사용될 수 있는 항염증 효과 및 항진통 효과를 가진 약제학적 조성물을 제조하였다.
한 다른 실시예에서는, 1mg 내지 1000mg의 용량을 함유하는 젤라틴 캡슐 또는 정제로서, 또는 0.1mg 내지 500mg의 용량을 함유하는 주사제로서 조성물을 제조하였다. 또한 좌제, 연고, 크림, 젤, 에어로졸제, 경피제 또는 경고제로 제조된 조성물을 사용할 수도 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 최소한 하나 이상의 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 척추동물에 투여함을 특징으로 하는 척추동물에 대한 치료 방법을 포함한다. 이 치료방법의 한 변형 방법에서, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 그 자체로 또는 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 1mg 내지 1000mg의 용량을 함유한 경구 투여용 젤라틴 캡슐 또는 정제로, 0.1mg 내지 500mg의 용량을 함유하는 주사제로, 또는 좌제, 연고, 크림, 젤 또는 에어로졸로 조제될 수 있다.
이 방법은 특히 염증 현상 및 진통에 대한 효과적인 치료를 가능하게 한다.
인간 및 동물 치료에서 구조식(Ⅰ)의 화합물은 그 자체로 또는 생리학적으로 허용 가능한 부형제와 함께, 여러 형태 특히 젤라틴 캡슐 또는 정제의 형태로서 경구로, 주사용액의 형태로서 비경구로 투여될 수 있다. 또한 좌제, 연고, 크림, 젤 또는 에어로졸과 같은 다른 투여 형태로 제조할 수도 있다.
본 명세서 끝 부분에 기재된 약리학적 실험으로부터 잘 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 것과 같이 평균 체중 60 내지 70kg 인 성인에게 1mg 내지 1000mg 의 용량을 포함한 정제 또는 젤라틴 캡슐의 형태로서 경구로, 또는 0.1mg 내지 500mg 의 용량을 포함한 주사제 형태로서 비경구로 일 1회 또는 그 이상 복용 단위로, 인간 치료에 투여될 수 있다. 동물 치료에서 사용될 수 있는 일 복용량은 kg 당 0.1mg에서 100mg 사이이다.
본 발명의 또 다른 특징 및 이점은 다음 실시예로부터 보다 명확하게 이해 될 것이며 이 실시예는 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 자세히 설명하기 위한 것이다.
실시예 1 : 4-플루오로-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=4-F, Y2= H
86.4g의 알루미늄 트리클로라이드를 0℃ 내지 5℃사이의 온도에서 500ml의 디클로로메탄 내 70g(0.564mol)의 티오아니솔과 90.2g(0.654mol)의 4-플루오로벤질 클로라이드의 용액에 조금씩 첨가한다. 첨가 종료시 이 혼합물을 실온으로 환원하고 2시간 동안 환류한다. 냉각 후 반응 중간물을 얼음/묽은 염산 혼합물 내로 넣고 유기상을 가만히 따라 내어 마그네슘 설페이트에서 건조하고 진공 하에서 증류시켜 잔사를 얻고 이를 디이소프로필 에테르로 결정화하여 88℃에서 녹는 118g의 4-플루오로-4'-메틸티오벤조페논을 수득한다.
실시예 2 : 4-플루오로-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=4-F, Y2= H
87g의 70% 3-클로로퍼벤조산을 0℃ 내지 5℃사이의 온도에서 350ml의 디클로로메탄 내에 실시예1에서 제조한 25g(0.1015mol)의 4-플루오로-4'-메틸티오벤조페논의 용액에 조금씩 첨가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간 연속하여 교반하고 이 혼합물을 실온으로 환원하고 2시간 30분 동안 교반한다. 수득된 침전물을 여과하여 묽은 수산화나트륨 용액으로 세정하고 디클로로메탄 용액에 용해한다. 얻은 유기상을 마그네슘 설페이트에서 건조하고 진공 하에서 증류시켜 오일을 얻고 이를 디이소프로필 에테르에서 결정화하여 136℃에서 녹는 24.6g의 4-플루오로-4'-메탄술포닐벤조페논을 얻는다.
실시예 3 : 3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸]디하이드로퓨 란-2-온
구조식 (Ⅵ) : A=페닐, Y1=4-F, Y2= H, R3=R4=H
마그네슘 터닝(3.5g)을 무수 테트라하이드로퓨란으로 포화하고 요오도메탄 몇 방울을 추가한다. 반응이 시작되자마자 250ml의 무수 테트라하이드로퓨란 내 24.6g의4-플루오로-4'-메탄술포닐벤조페논과 8.1ml의 α-브로모-γ-부틸로아세톤의 혼합물을 부드럽게 환류되도록 점적한다. 첨가가 완료된 때 반응 중간물을 냉각하고 얼음과 10% 묽은 황산의 혼합물을 주입한다. 유기상을 테트라하이드로퓨란으로 추출하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정한 후 마그네슘 설페이트로 건조한다. 용매의 증류 후 수득된 잔사를 9/1 디클로로메탄/아세톤 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 무정형의 베이지색 분말 형태인 3-[1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸]디하이드로퓨란-2-온 7g을 얻고, 이것은 그 대로 다음 단계에서 사용된다.
실시예 4 : (E)-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하 이드로퓨란-2-온
(E)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=4-F, X2= Y2= H,
X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=R4=H
수 mg의 톨루엔-4-술폰산을 실시예3에서 제조한 3-[1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸]디하이드로퓨란-2-온 7g의 100ml의 톨루엔 용액에 추가하고, 이 혼합물을 딘 스타크(Dean-Stark)기구 내에서 10시간 환류한다. 그리고 용매를 진공 하에서 증발시켜 건조하고 잔사는 9/1 디클로로메탄/아세톤 혼합물을 용출액으로 사용하여 크로마토그라피하여 오일을 얻고, t-부틸 메틸에테르를 용출액으로 사용하여 크로마토그라피하여 187-9℃에서 녹는 결정형의 (E)-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온(제2 용출물) 2.9g을 얻는다. (Z)-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온(제1 용출물) 1.5g이 157-158℃에서 녹는 결정의 형태로 수득된다.
실시예 5 : 4-클로로-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=4-Cl,Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
결정은 134℃에서 용융.
실시예 6 : 3-[1-(4-클로로페닐)-1-하이드록시-(4-메틸티오페닐)메틸]디하이 드로퓨란-2-온
구조식 (Ⅵ') : A=페닐, Y1=4-Cl, Y2= H, R3=R4=H
무수 테트라하이드로퓨란으로 포화된 5.9g의 마그네슘 터닝에 요오도메탄 몇 방울을 추가한다. 반응이 시작되자마자, 무수 테트라하이드로퓨란 300ml 중의 4-클로로-4'-메틸티오벤조페논 17g과 α-브로모-γ-부티로락톤 12.6ml의 혼합물을 부드럽게 환류되도록 점적한다. 첨가가 완료된 때 혼합물을 실온에서 1시간 30분 동안 교반한 후 얼음욕으로 냉각한다. 포화 염화암모늄 용액을 연속적으로 추가하고 혼합물을 교반한 후 가만히 따른다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공 하에서 증류하여 오일상의 잔사를 얻고 디클로로메탄으로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 오일형의 3-[1-(4-클로로페닐)-1-하이드록시-1-(4-메틸티오페닐)메틸]디하이드로퓨란-2-온 8.5g을 얻고 그대로 다음 단계에서 사용된다.
실시예 7 : 3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)메틸리덴]
디하이드로퓨란-2-온
구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, X1=4-Cl, X2= Y1= H,
Y2=4-SCH3, R1R2=O, R3=R4=H
5.2g의 트리플루오로아세트산 무수물과 3.8ml의 트리플루오로아세트산을 100ml의 디클로로메탄 내 실시예6에서 제조한 8.6g의 3-[1-(4-클로로페닐)-1-하이드록시-1-(4-메틸티오페닐)메틸]디하이드로퓨란-2-온의 용액에 추가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후 물로 희석한 후 가만히 따른다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조한 후 진공 하에서 증발하여 오일형의 3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온 7.5g을 얻어 그대로 다음 단계에 사용한다.
실시예8:(Z)-3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하 이드로퓨란-2-온
(Z)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=4-Cl, Y2= X1= H,
X2=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=R4=H
11g의 과붕산나트륨 삼수화물을 120ml의 아세트산 내 실시예7에서 제조한 9.5g의 3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온의 용액에 추가한다. 이 혼합물을 40-50℃로 5시간 동안 가열한 후 냉각한다. 형성된 결정을 여과하여 물로 수세한 후 디클로로메탄/아세톤 혼합물(99/1)로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 197-199℃에서 녹는 결정형의 (Z)-3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온(제1 용출물) 4.1g 을 얻는다. 제2 용출물을 분리하여 211-212℃에서 녹는 결정형의 (E)- 3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온 2.5g을 얻는다.
실시예 9 : 3-플루오로-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=3-F,Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
결정은 76℃에서 용융.
실시예 10 : 3-플루오로-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=3-F, Y2= H
실시예 2의 과정에 의해 제조.
결정은 106℃에서 용융.
실시예 11 : 3-에톡시카르보닐-4-(3-플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-3- 부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1=3-F, Y2= H
실시예 10에서 제조한 35.5g(0.1275mol)의 3-플루오로-4'-메탄술포닐벤조페논을 100ml의 제3급-부탄올 내 15.7g(0.140mol)의 포타슘 t-부톡사이드의 용액에 조금씩 투여한다.
이 혼합물을 교반하고 32ml (0.191mol)의 에틸 석씨네이트를 빠른 속도로 점적 추가한다. 이 혼합물을 30분간 계속 환류하고 냉각하여, 물과 1N 염산을 추가하여 pH 1로 하고 난 후 t-부틸 메틸에테르로 추출한다. 유기상을 2% 수산화나트륨 용액으로 처리하고 이 혼합물을 가만히 따른다. 수층을 1N 염산으로 산성화한 후 t-부틸 메틸에테르로 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공 하에서 증류하여 두꺼운 오일 형태의 3-에톡시카르보닐-4-(3-플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-3-부텐산 39.2g을 얻어 그 자체로 다음 단계에서 사용한다.
실시예 12 : 에틸3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에 틸)-2-프로페노에이트
구조식 (?) : A=페닐, Y1=3-F, Y2= H
15.5ml(0.155mol) 의 보란/메틸 설파이드 혼합물을 90ml 의 무수 테트라하이드로퓨란 내 실시예 11에서 제조한 31.5g(0.0775mol) 의 3-에톡시카르보닐-4-(3-플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-3-부텐산 용액에 점적 추가한다.
이 혼합물을 실온에서 8시간 교반하고 23.5mm 의 메탄올을 점적 추가한다.
이 혼합물을 진공 하에서 증류하여 건고하고 잔사를 에틸 아세테이트로 취한 후 7.6g의 포타슘 카보네이트의 수용액으로 처리한다. 유기상을 가만히 따르고 난 후 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공 하에서 증류하여 건고하여 점액성 오일의 형태로 29.3g의 에틸3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2
-프로페노에이트를 얻고 그 자체로 다음 단계에 사용한다.
실시예 13 : (Z)-3-[1-(3-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하 이드로퓨란-2-온
(Z)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-F, X2= Y2= H,
X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=R4=H
10ml 의 물에 용해된 3.3g의 수산화나트륨을, 실시예 12 에서 제조한 에틸 3-(3-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트 29.3g을 50ml 의 에탄올 중에 녹인 용액에 추가하고 이 혼합물을 2시간 동안 환류한다.
증류하여 건고 후 잔사를 물로 취하여 1N 염산으로 산성화한 후 디클로로에탄으로 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공 하에서 증류하여 오일상의 잔사를 얻는다. 이 오일을 150ml 의 톨루엔에 용해하고 10mg 의 파라톨루엔술폰산을 추가한다. 이 혼합물을 환류하고 형성된 물을 딘 스타크 기구로 제거한다. 냉각 후 혼합물을 물로 수세하고 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공 하에서 증발시키고 잔사를 t-부틸 메틸 에테르로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 153-154℃에서 녹는 결정형의 (Z)-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온(제 2 용출물) 4g 을 얻는다.
실시예 14 : 3,4-디클로로-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=3-Cl,Y2= 4-Cl
실시예 1의 과정에 의해 제조.
결정은 100℃에서 용융.
실시예 15 : 3,4-디클로로-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= 4-Cl
실시예 2의 과정에 의해 제조.
결정은 158℃에서 용융.
실시예 16 : 3-에톡시카르보닐-4-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-3- 부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= 4-Cl
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 17 : 에틸3-(3,4-디클로로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시 에틸)-2-프로페노에이트
구조식 (?) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= 4-Cl
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨 .
실시예 18 : (Z)-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디 하이드로퓨란-2-온
(Z)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-Cl, Y2= 4-Cl,
X2=H, X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 13의 과정에 의해 제조. 디클로로메탄/아세톤(99/1) 혼합물로 크로마토그라피하여 제1 용출물을 얻는다.
195-197℃에서 녹는 결정.
크로마토그라피하여 용출된 제2 용출물을 분리하여 163-164℃에서 녹는 결정형의 이성체 (E)-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온을 얻는다.
실시예 19 : 3-클로로-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=3-Cl,Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
70℃에서 녹는 결정.
실시예 20 : 3-클로로-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= H
실시예 2의 과정에 의해 제조.
140℃에서 녹는 결정.
실시예 21 : 3-에톡시카르보닐-4-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-3- 부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= H
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 22 : 에틸3-(3-클로로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시 에틸)-2-프로페노에이트
구조식 (?) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= H
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 23 : (Z)-3-[1-(3-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디 하이드로퓨란-2-온
(Z)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-Cl, X2=Y2= H,
X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 13의 과정에 의해 제조. 디클로로메탄/아세톤(99/1) 혼합물로 크로마토그라피하여 제1 용출물을 얻는다.
147-149℃에서 녹는 결정.
크로마토그라피한 제2 용출물을 분리하여 170-172℃에서 녹는 결정형의 화합물 (E)-3-[1-(3-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온을 얻는다.
실시예 24 : 4-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1= Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
84℃에서 용융되는 결정.
실시예 25 : 4-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1= Y2= H
실시예 2의 과정에 의해 제조.
150℃에서 용융되는 결정.
실시예 26 : 3-에톡시카르보닐-4-페닐-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-
부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1= Y2= H
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 27 : 에틸 3-페닐-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에틸)
-2-프로페노에이트
구조식 (?) : A=페닐, Y1= Y2= H
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 28 : (E)-3-[1-페닐-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로
퓨란-2-온
(E)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=Y2= H, X2=H,
X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 13의 과정에 의해 제조.
디클로로메탄/아세톤(99/1) 혼합물로 크로마토그라피하여 제1 용출물을 얻는다.
135-137℃에서 녹는 결정.
제2 용출물을 분리하여 206-208℃에서 녹는 결정형의 이성체 (Z)-3-[1-페닐-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온을 얻는다.
실시예 29: 5,5-디메틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-(4-메틸티오페 닐)메틸]디하이드로퓨란-2-온
구조식 (Ⅵ') : A=페닐, Y1=4-F, Y2= H, R3=R4=CH3
무수 디에틸 에테르 내 2.4g의 마그네슘 터닝 현탁액에 7.5ml의 브로모메탄을 점적 추가한다. 추가 완료 후 이 혼합물을 0℃로 냉각하여 10.5ml의 N,N-디에틸아민을 점적한다. 반응 중간물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 15분간 환류한 후 얼음· 염화나트륨 욕으로 냉각한다. 실시예1에서 제조한 12.3g의 4-플루오로-4'-메틸티오벤조페논과 5.7g의 4,4-디메틸부티로락톤을 50ml의 무수 테트라하이드로퓨란 중에 녹인 용액을 점적 추가하며 온도를 0℃와 5℃사이로 유지한다. 그 후 이 혼합물을 2시간 동안 환류, 냉각한 후 100ml의 10% 황산을 처리한다. 디에틸 에테르로 추출한 후 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공 하에서 증발시켜 185℃에서 녹는 결정형 5,5-디메틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-1-(4-메틸티오페닐)메틸]디하이드로퓨란-2-온 4.8g을 얻는다.
실시예 30 : 5,5-디메틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)메틸리 덴]디하이드로퓨란-2-온
(E)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=4-F, Y2= X2= H,
X1=4-SCH3, R1R2=O, R3=R4=CH3
(Z)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, X1=4-F, X2= Y2= H,
Y1=4-SCH3, R1R2=O, R3=R4=CH3
실시예 29의 유도체로부터 실시예 4의 과정에 따라 제조.
두 개의 이성체는 디이소프로필 에테르/펜탄 혼합물 내에서 분획 결정화에 의해 분리된다.
98℃에서 녹는 (E)-5,5-디메틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)메틸 리덴]디하이드로퓨란-2-온.
160℃에서 녹는 (Z)-5,5-디메틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)메 틸리덴]디하이드로퓨란-2-온.
실시예 31 : (E)-5,5-디메틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)
메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온
(E)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=4-F, X2= Y2= H,
X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=R4=CH3
1.9g의 과붕산나트륨 삼수화물을, 15ml의 아세트산 내에 실시예30에서 제조한 2g의 (E)-5,5-디메틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온을 녹인 용액에 추가한다. 이 혼합물을 45℃로 3시간 동안 가열한 후 형성된 결정을 여과하여 용출액으로 디클로로메탄/아세톤 혼합물(9/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 175℃에서 녹는 결정형의 (E)-5,5-디메틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온 1.2g 을 얻는다.
실시예 32 : 5-에틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-(4-메틸티오페닐)
메틸]디하이드로퓨란-2-온
구조식 (Ⅵ') : A=페닐, Y1=4-F, Y2= H, R3= C2H5, R4=H
γ-카프로락톤으로부터 실시예29의 과정에 따라 제조.
150℃에서 녹는 결정
실시예 33 : 5-에틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)메틸리덴]디 하이드로퓨란-2-온
(E)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=4-F, X2= Y2= H,
X1=4-SCH3, R1R2=O, R3=C2H5, R4=H
(Z)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, X1=4-F, X2= Y2= H,
Y1=4-SCH3, R1R2=O, R3=C2H5, R4=H
실시예 32의 유도체로부터 실시예 4의 과정에 따라 제조.
두 개 이성체, (E) 및 (Z)의 혼합물은 그 자체로 다음 단계에서 사용된다.
실시예 34 : (E)-5-에틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리 덴]디하이드로퓨란-2-온
(E)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=4-F, X2= Y2= H,
X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=C2H5, R4=H
실시예 31의 과정에 의해 제조. 이성체 (E)-5-에틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온은 디클로로메탄/아세톤(99/1) 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 134-136℃에서 녹는 결정을 얻는다(제1 용출물).
크로마토그라피한 제2 용출물을 분리하여 176-177℃에서 녹는 결정형의 (Z)-5-에틸-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온을 얻는다.
실시예 35 : 5-메틸-3-[1-(3-클로로페닐)-1-하이드록시-(4-메틸티오페닐)
메틸]디하이드로퓨란-2-온
구조식 (Ⅵ') : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= H, R3= CH3,R4=H
3-클로로-4'-메틸티오벤조페논 및 α-브로모-γ-발레로락톤으로부터 실시예6의 과정에 따라 제조.
무정형 분말은 그 자체로 다음 단계에서 사용함.
실시예 36 : 5-메틸-3-[1-(3-클로로페닐)-1-(4-메틸티오페닐)메틸리덴]디하 이드로퓨란-2-온
(Z)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-Cl, X2= Y2= H,
X1=4-SCH3, R1R2=O, R3=CH3, R4=H
(E)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, X1=3-Cl, X2= Y2= H,
Y1=4-SCH3, R1R2=O, R3=CH3, R4=H
실시예 35의 유도체로부터 실시예 4의 과정에 따라 제조.
두 개 이성체의 혼합물은 오일형 그 자체로 다음 단계에 사용된다.
실시예 37 : (Z)-5-메틸-3-[1-(3-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸]디 하이드로퓨란-2-온
(Z)이성체: 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-Cl, X2= Y2= H,
X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=CH3, R4=H
실시예 31의 과정에 의해 제조. 이성체 (Z)-5-메틸-3-[1-(3-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸]디하이드로퓨란-2-온을 용출액으로 디클로로메탄/아세톤(99/1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제하여 무정형 분말을 얻는다(제1 용출물).
제2 용출물을 분리하여 164-165℃에서 녹는 결정형의 이성체 (E)-5-메틸-3-[1-(3-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸]디하이드로퓨란-2-온을 얻는다.
실시예 38 : 2-클로로-5-(4-메틸티오벤조일)피리딘
구조식 (Ⅲ) : A=3-피리딜 Y1=6-Cl, Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
145℃에서 용융되는 결정.
실시예 39 : 2-클로로-5-(4-메탄술포닐벤조일)피리딘
구조식 (Ⅳ) : A=3-피리딜, Y1=6-Cl, Y2= H
실시예 38에서 제조된 34.6g의 2-클로로-5-(4-메틸티오벤조일)피리딘과 42g의 과붕산 나트륨 삼수화물을 아세트산 250ml 중에 녹인 용액을 45℃에서 4시간 가열한다. 형성된 결정을 여과하여 물로 수세하고 건조하여 170℃에서 녹는 결정형의 2-클로로-5-(4-메탄술포닐벤조일)피리딘 32.6g을 얻는다.
실시예 40 : 4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-에톡시카르보닐-4-(4-메틸술포닐페 닐)-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=3-피리딜, Y1=6-Cl, Y2= H
실시예39의 유도체로부터 실시예 11의 과정에 의해 제조.
무정형 고체는 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 41 : 에틸 3-(6-클로로피리딘-3-일)-2-(2-하이드록시에틸)-3-(메틸-
술포닐페닐)-2-프로페노에이트
구조식 (?) : A=3-피리딜, Y1=6-Cl, Y2= H
실시예40의 유도체로부터 실시예 12의 과정에 의해 제조.
무정형 고체는 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 42 : (Z)-3-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리 덴]디이드로퓨란-2-온
(Z)이성체 :구조식 (Ⅰ) : A=3-피리딜, B=페닐, Y1=6-Cl X2=Y2=H, X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 41의 유도체로부터 실시예 13의 과정에 의해 제조.
(Z)이성체는 디클로로메탄/아세톤(5/1) 혼합물로 크로마토그라피하고 아세톤/에틸 에테르 혼합물로 결정화하여 172-174℃에서 녹는 결정형으로 수득되다.
이성체 (E)-3-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온은, 두 이성체의 조혼합물의 크로마토그라피에 앞서 아세톤으로 결정화함에 의해 198-199℃에서 녹는 결정형으로 순수하게 수득된다.
실시예 43 : 3-에톡시카르보닐-4-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸술포닐페닐)-3-
부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1= 4-F, Y2= H
실시예2에서 제조된 4-플루오로-4'-메탄술포닐벤조페논 으로부터 실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 44 : 4-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이 드로퓨란-2-온
구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, X1=4-SO2CH3, X2= Y2= H,
Y1=4-F, R1R2=H, R3R4=O
13.6g 의 분말 무수 염화칼슘을, 실시예 43에서 제조한 3-에톡시카르보닐-4-(4-플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-3-부텐산을 에탄올 500ml 중에 녹인 용액에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 교반하고, 수산화칼륨 1.5g, 물 10ml 및 에탄올 10ml로 구성된 혼합물 중에 7.5g 의 수소화붕소나트륨을 녹인 용액을 얼음욕으로 냉각하면서 점적한다. 실온에서 4시간 후 이 반응 중간체를 0℃로 냉각하고 6N 염산용액을 점적한다. 디클로로메탄으로 추출 후 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공 하에서 증발하여 잔사를 이소프로필 에테르로 결정화한다. 수득된 결정을 메탄올로 재결정하여 두 이성체, (E) 및 (Z) 의 혼합물 (50/50)의 형태로 5g 의 4-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온을 얻고, 이것은 160-164℃에서 녹는 결정이다.
실시예 45 : 3-메틸-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=3-CH3, Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
46-47℃에서 용융되는 결정.
실시예 46 : 3-메틸-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=3-CH3, Y2= H
실시예 2의 과정에 의해 제조.
150℃에서 용융되는 결정.
실시예 47 : 3-에톡시카르보닐-4-(3-메틸페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1=3-CH3, Y2= H
실시예 46 의 유도체로부터 실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 48 : 에틸 3-(3-메틸페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에 틸)-2-프로페노에이트
구조식 (?) : A=페닐, Y1= 3-CH3, Y2= H
실시예 47 의 유도체로부터 실시예 12 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 49 : (Z)-3-[1-(3-메틸페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드 로퓨란-2-온
(Z)이성체 :구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-CH3, X2=Y2=H, X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 48 의 유도체로부터 실시예 13 의 과정에 의해 제조.
디클로로메탄/아세톤(99/1) 로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제. 제1 용출물은 결정 형태로 166℃에서 용융.
실시예 50 : 3,4-디플루오로-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=3-F. Y2= 4-F
실시예 1의 과정에 의해 제조.
96℃에서 용융되는 결정.
실시예 51 : 3,4-디플루오로-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=3-F, Y2= 4-F
실시예 50 의 유도체로부터 실시예 2 의 과정에 의해 제조.
120℃에서 용융되는 결정.
실시예 52 : 3-에톡시카르보닐-4-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페 닐)-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1=3-F, Y2= 4-F
실시예 51 의 유도체로부터 실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 53 : 에틸 3-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이 드록시에틸)-2-프로페노에이트
구조식 (?) : A=페닐, Y1= 3-F, Y2= 4-F
실시예 52 의 유도체로부터 실시예 12 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 54 : (Z)-3-[1-(3,4-디플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴] 디하이드로퓨란-2-온
(Z)이성체 :구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-F, Y2=4-F, X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 53 의 유도체로부터 실시예 13 의 과정에 의해 제조.
디클로로메탄/아세톤(99/1) 로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제. 제1 용출물을 얻음, 결정은 148℃에서 용융.
실시예 55 : 4-벤질티오벤조니트릴
700ml 의 2-부타논 내 37.2g의 벤질머캅탄, 36.3g의 4-플루오로벤조니트릴 및 42g의 탄산칼륨의 혼합물을 7시간 동안 환류한다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 버리고 잔사를 물 및 석유 에테르로 취한다. 형성된 결정을 여과하고 물과 석유 에테르로 수세하여 85℃에서 녹는 결정형의 4-벤질티오벤조니트릴 46g 을 얻는다.
실시예 56 : 4-벤질티오-4'-플루오로벤조페논
300ml 의 무수 디에틸 에테르 내 44ml의 4-브로모-1-플루오로벤젠의 용액을 20ml 의 무수 디에틸 에테르 내 9.6g의 마그네슘 터닝의 현탁액에 점적 추가한다. 추가가 완료되었을 때 혼합물을 수분간 실온에서 교반하고 400ml 의 무수 테트라하이드로퓨란 내 실시예 55에서 제조한 46g 의 4-벤질티오벤조니트릴의 용액을 점적 추가한다. 디에틸 에테르를 증류하고 이 혼합물을 3시간 동안 환류한 후 얼음으로 냉각한다. 6N 염산 용액(400ml) 점적하고 혼합물을 6시간 동안 환류한다. 물 및 디클로로메탄을 추가한 후 유기상을 가만히 따르고 마그네슘 설페이트로 건조한 후 진공 하에서 증류한다. 잔사를 디이소프로필 에테르로 결정화하여 96℃에서 녹는 결정의 4-벤질티오-4'-플루오로벤조페논 48g 을 얻는다.
실시예 57 : 4-t-부틸아미노술포닐-4'-플루오로벤조페논
0℃로 냉각된 300ml의 아세트산 내 실시예56에서 제조한 43g의 4-벤질티오-4'-플루오로벤조페논의 용액 내로 포화점(36g)까지 염소 기포를 가한다. 혼합물을 연속적으로 실온에서 2시간 교반하고 난 후 얼음물 내로 따르고 디클로메탄으로 추출한다.
유기상을 물로 수세하고 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공하에서 증류하여 100ml 의 1,2-디클로로에탄에 용해된 47g의 오일을 얻는다. 이 용액을 300ml의 1,2-디클로로에탄 내 50ml 의 t-부틸아민 용액에 점적 추가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 냉각하여 물로 그 다음에는 묽은 염산으로 순차적으로 수세한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공하에서 증발한다. 잔사를 디에틸 에테르로 결정화하여 160℃에서 녹는 결정 4-t-부틸아미노술포닐-4'-플루오로벤조페논 25g을 얻는다.
실시예 58 : 3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(4-플루오로페 닐)-3-부텐산
구조식 (?) : A=페닐, Y1=4-F, Y2=H
2당량의 포타슘 t-부톡사이드를 사용한 실시예 57 의 유도체로부터 실시예 11 의 과정에 의해 제조.
무정형 분말은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 59 : 에틸 3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-하 이드록시에틸)-2-프로페노에이트
실시예 58 의 유도체로부터 실시예 12 의 과정에 의해 제조.
수득된 오일을 디에틸 에테르로 취하고 형성된 결정을 건조하여 152℃에서 녹는 결정으로 순수한 이성체 에틸(Z)-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트를 수득한다. 여액을 진공하에서 증류하여 이성체 에틸(E)-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-하 이드록시에틸)-2-프로페노에이트인 오일상의 잔사를 얻고, 이는 그 자체로 다음 단계에서 사용된다.
실시예 60 : (E)-4-[(4-플루오로페닐)-(2-옥소디하이드로퓨란-3-일리덴)
메틸]벤젠술폰아미드
(E)이성체 : 구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 4-F, Y2=X2=H,
X1=4-SO2NH2, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 59에서 제조한 에틸(E)-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트(10g)을 20ml 의 에탄올에 녹이고 10ml 의 물 내 2g의 수산화나트륨의 용액을 추가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류한다.
건고 후 잔사를 물로 취하고 1N 염산으로 산성화한 후 디클로로메탄으로 추출한다.
유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 난 후 진공하에서 증류한다. 잔사를 500ml 의 진한 황산에 조금씩 추가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후 얼음물 내로 따르고 형성된 결정을 여과하여 디에틸 에테르로 수세하고 100ml 의 따뜻한 아세톤으로 취한다. 500ml 의 디에틸 에테르를 수득된 용액에 추가하고 형성된 결정을 여과하고 건조하여 202℃에서 녹는 결정형 (E)-3-[1-(4-아미노술포닐페닐)-1-(4-플루오로페닐)메틸리덴] 디하이드로퓨란-2-온 6g 을 얻는다.
실시예 61 : (Z)-4-[(4-플루오로페닐)-(2-옥소-디하이드로퓨란-3-일리덴)
메틸]벤젠술폰아미드
(Z)이성체 : 구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 4-F, X2=Y2=H,
X1=4-SO2NH2, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 59에서 제조된 (Z)이성체로부터 실시예 60 의 과정에 의해 제조.
222℃에서 용융되는 결정.
실시예 62 : 4-클로로-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식(Ⅳ) : A=페닐, Y1= 4-C1, Y2=H,
실시예 5 의 유도체로부터 실시예 39의 과정에 의해 제조.
176℃에서 용융되는 결정.
실시예 63:(Z)-3-에톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐)-4-(4-메탄술포닐)3-부텐산
구조식(X) : A=페닐, Y1= 4-C1, Y2=H,
100ml의 제3급-부탄올 내 실시예 62에서 제조한 20g의 4-클로로-4'-메탄술포닐벤조페논의 현탁액에 7.2g의 소디움 t-부톡사이드를 실온에서 한 번에 가한다. 이 현탁액을 40℃로 가열하고 20ml 의 제3급-부탄올 내 16.9ml 의 에틸 석시네이트 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 온도를 55℃로 30분간 유지하고 난 후 35-40℃로 하여 140ml의 냉수를 추가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 이 용액을 여과하고 결정을 물로 수세한다. 수성 알콜상은 75ml의 톨루엔으로 2회 수세하고 난 후 진한 염산으로 산성화한다. 결정을 여과하여 물로 수세하고 진공하에서 건조하여 HPLC 순도:81.6%, (E) 이성체 12.1% 인 (Z)-3-에톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐)-4-(4-메탄술포닐)3-부텐산 20.2g 을 얻는다. 프로판-2-올로 재결정하여 HPLC 순도:96.1%의 (E)이성체를 0.7% 함유한 (Z)-3-에톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐)-4-(4-메탄술포닐)3-부텐산14g 을 얻을 수 있고 이것은 183℃에서 녹는 결정형이다.
실시예 64 : 에틸(Z)-3-(4-클로로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시 에틸)-2-프로페노에이트
구조식(XI) : A=페닐, Y1= 4-C1, Y2=H,
1.5 l의 테트라하이드로퓨란 내 실시예 63에서 제조한 350g의 (Z)-3-에톡시카르보닐-4-(4-클로로페닐)-4-(4-메탄술포닐)3-부텐산의 용액에 120ml의 보란/디메틸 설파이드 중합체를 교반하면서 점적한다. 첨가 종료시 용액을 2.5시간 실온에서 교반하고 과잉의 보란은 100ml의 물과 100ml의 메탄올로 가수분해시킨다. 진공하에서 용매를 증류한 후 잔사를 물에서 결정화하고 여과하여 물로 수세하여 눅눅한 결정형의 에틸(Z)-3-(4-클로로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트를 수득하고 이는 다음 단계에서 그대로 사용한다. 이들 결정을 건조하고 프로판-2-올에서 재결정하여 128℃에서 녹고 HPLC순도 98.3%의 결정형 에틸(Z)-3-(4-클로로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트를 얻는다.
실시예 65 : (Z)-3[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]-디하이드 로퓨란-2-온
구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 4-C1, X2=Y2=H,
X1=4-SO2CH3, R1R2=O, R3=R4=H
실시예64로부터 얻은 축축한 산물을 1g의 파라톨루엔술폰산이 존재하는 1.5 l의 톨루엔 내에서 환류하면서 가열한다. 물과 에탄올을 딘 스타크 기구로 제거하고 난 후 약1 l의 톨루엔을 증발시킨다. 실온으로 환원 후 형성된 결정을 여과하고 최소량의 부탄-2-온으로 수세하고 난 후 건조하여 188-190℃에서 녹는 결정형의 (Z)-3[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]디하이드로퓨란-2-온 261.5g을 얻는다.
실시예 66 : 3,5-디클로로-4'-메틸티오벤조페논
구조식(Ⅲ) : A=페닐, Y1= 3-C1, Y2=5-Cl
실시예 1 의 과정에 의해 제조.
108℃에서 용융되는 결정.
실시예 67 : 3,5-디클로로-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식(Ⅳ) : A=페닐, Y1= 3-C1, Y2=5-Cl
실시예 39 의 과정에 의해 제조.
200℃에서 용융되는 결정.
실시예 68 : (Z)-3-에톡시카르보닐-4-(3,5-디클로로페닐)-4-(4-메탄술포닐페 닐)-3-부텐산
(Z)이성체 : 구조식(X) : A=페닐, Y1= 3-C1, Y2=5-Cl
실시예 11 의 과정에 의해 제조.
180℃에서 용융되는 결정.
실시예 69 : 에틸(Z)-3-(3,5-디클로로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드 록시에틸)-2-프로페노에이트
(Z)이성체 : 구조식(XI) : A=페닐, Y1= 3-C1, Y2=5-Cl
실시예 12 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 70 : (Z)-3-[1-(3,5-디클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]-디 하이드로-퓨란-2-온
(Z)이성체 : 구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 3-C1, Y2=5-Cl
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65 의 과정에 의해 제조.
114℃에서 용융되는 결정.
실시예 71 : 2,4-디플루오로-4'-메틸티오벤조페논
구조식(Ⅲ) : A=페닐, Y1= 2-F, Y2=4-F
실시예 1 의 과정에 의해 제조.
98℃에서 용융되는 결정.
실시예 72 : 2,4-디플루오로-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식(Ⅳ) : A=페닐, Y1=2-F, Y2=4-F
실시예 39 의 과정에 의해 제조.
160℃에서 용융되는 결정.
실시예 73 : 3-에톡시카르보닐-4-(2,4-디플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페 닐)-3-부텐산
구조식(Ⅹ) : A=페닐, Y1=2-F, Y2=4-F
실시예 11 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 74 : 에틸 3-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-
(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
구조식(XI) : A=페닐, Y1=2-F, Y2=4-F
실시예 12 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 75 : (Z)-3-[1-(2,4-디플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴] -디하이드로-퓨란-2-온
(Z)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=2-F, Y2= 4-F,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조, 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/0.3)로 크로마토그라피하여 정제.
140℃에서 용융되는 결정.
실시예 76 : 3, 5- 디플루오로-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=3-F, Y2= 5-F
실시예 1의 과정에 의해 제조.
90℃에서 용융되는 결정.
실시예 77 : 3, 5- 디플루오로-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=3-F, Y2= 5-F
실시예 39의 과정에 의해 제조.
152℃에서 용융되는 결정.
실시예 78 : 3-에톡시카르보닐 4-(3,5-디플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)
-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1=3-F, Y2= 5-F
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 79 : 에틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드 록시에틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=페닐, Y1=3-F, Y2= 5-F
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 80 : (Z)-3-[1-(3,5-디플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴] -디하이드로-퓨란-2-온
(Z)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-F, Y2= 5-F,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조, 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/0.3)로 크로마토그라피하여 정제.
162℃에서 용융되는 결정.
실시예 81 : 4-메틸-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=4-CH3,Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
96℃에서 용융되는 결정.
실시예 82 : 4-메틸-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=4-CH3,Y2= H
실시예 39의 과정에 의해 제조.
180℃에서 용융되는 결정.
실시예 83: 3-에톡시카르보닐-4-(4-메틸페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1=4-CH3,Y2= H
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 84 : 에틸 3-(4-메틸페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에 틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=페닐, Y1=4-CH3,Y2= H
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 85 : (E)-3-[1-(4-메틸페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]
-디하이드로-퓨란-2-온
(E)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=4-CH3, Y2= H,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조, 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/0.3)로 크로마토그라피하여 정제.
222℃에서 용융되는 결정.
실시예 86 : 3-브로모-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=3-Br,Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
90℃에서 용융되는 결정.
실시예 87 : 3-브로모-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=3-Br,Y2= H
실시예 39의 과정에 의해 제조.
170℃에서 용융되는 결정.
실시예 88 : 3-에톡시카르보닐-4-(3-브로모페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-3-
부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1=3-Br,Y2= H
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 89 : 에틸 3-(3-브로모페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에 틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=페닐, Y1 =3-Br, Y2 = H
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 90 : (Z)-3-[1-(3-브로모페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]-디하 이드로-퓨란-2-온
(Z)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-Br, Y2= H,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조, 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/0.3)로 크로마토그라피하여 정제.
162℃에서 용융되는 결정.
실시예 91 : 3-클로로-4-플루오로-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= 4-F
실시예 1의 과정에 의해 제조.
116℃에서 용융되는 결정.
실시예 92 : 3-클로로-4-플루오로-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= 4-F
실시예 39의 과정에 의해 제조.
146℃에서 용융되는 결정.
실시예 93 : 3-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-메탄술포닐 페닐)-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= 4-F
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 94 : 에틸 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2- 하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2= 4-F
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 95 : (Z)-3-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸 리덴]-디하이드로-퓨란-2-온
(Z)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-Cl, Y2= 4-F,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조, 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/0.3)로 크로마토그라피하여 정제.
123℃에서 용융되는 결정.
실시예 96 : 4-브로모-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1=4-Br,Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
148℃에서 용융되는 결정.
실시예 97 : 4-브로모-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1=4-Br, Y2= H
실시예 39의 과정에 의해 제조.
188℃에서 용융되는 결정.
실시예 98 : 3-에톡시카르보닐-4-(4-브로모페닐)-4-(4-메탄술포닐페닐)-3-부 텐산
구조식 (Ⅹ : A=페닐, Y1=4-Br,Y2= H
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 99 : 에틸 3-(4-브로모페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에 틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=페닐, Y1=4-Br,Y2= H
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 100 : (Z)-3-[1-(4-브로모페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]
-디하이드로-퓨란-2-온
(Z)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=4-Br, Y2= H,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조, 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/0.3)로 크로마토그라피하여 정제.
204℃에서 용융되는 결정.
실시예 101 : 2-(4-메틸티오벤조일)퓨란
구조식 (Ⅲ) : A=2-퓨릴, Y1= Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
86℃에서 용융되는 결정.
실시예 102 : 2-(4-메탄술포닐벤조일)퓨란
구조식 (Ⅳ) : A=2-퓨릴, Y1= Y2= H
실시예 39의 과정에 의해 제조.
112℃에서 용융되는 결정.
실시예 103 : 3-에톡시카르보닐-4-(퓨란-2-일)-4-(4-메탄술포닐페닐)-3-
부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=2-퓨릴, Y1= Y2= H
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 104 : 에틸 3-(퓨란-2-일)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에 틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=2-퓨릴, Y1= Y2= H
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 105 : (Z)-3-[1-(퓨란-2-일)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]-디하이 드로-퓨란-2-온
(Z)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=2-퓨릴, B=페닐, Y1= Y2= H,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조, 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/0.3)로 크로마토그라피하여 정제.
결정은 170℃에서 용융.
실시예 106 : (4-메틸티오벤조일) 사이클로헥산
구조식 (Ⅲ) : A=사이클로헥실, Y1= Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
결정은 110℃에서 용융.
실시예 107 : (4-메탄술포닐벤조일) 사이클로헥산
구조식 (Ⅳ) : A=사이클로헥실, Y1= Y2= H
실시예 39의 과정에 의해 제조.
결정은 116℃에서 용융.
실시예 108 : 3-에톡시카르보닐-4-사이클로헥실-4-(4-메탄술포닐페닐)-3-부 텐산
구조식 (Ⅹ) : A=사이클로헥실, Y1= Y2= H
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 109 : 에틸 3-사이클로헥실-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-(2-하이드록시에 틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=사이클로헥실, Y1= Y2= H
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 110 : (Z)-3-[1-사이클로헥실-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]
-디하이드로-퓨란-2-온
(Z)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=사이클로헥실, B=페닐, Y1= Y2= H,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조.
결정은 148℃에서 용융.
실시예 111 : 3-플루오로-4-메틸-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐 Y1= 3-F, Y2= 4-CH3
5ml 의 무수 디에틸 에테르 내 6.4g 의 마그네슘 현탁액에 150ml 의 무수 디에틸 에테르 내 50g 의 4-브로모-2-플루오로톨루엔 용액을 점적 첨가한다.
첨가 종료시 혼합물을 30분간 교반하고 그 후 200ml 의 무수 테트라하이드로퓨란 내 4-메틸티오벤조니트릴 용액을 첨가한다.
디에틸에테르를 증류시키고 나서 혼합물을 4시간 동안 환류 하에서 가열한다. 실온으로 복원 후 30ml 의 6N 염산을 점적한다. 그리고 이 혼합물을 6시간 동안 환류 하에 가열한 다음 실온으로 냉각하고 디이소프로필 에테르로 추출한다.
유기상은 마그네슘 설페이트에서 건조하고 증발시켜 건조한다. 잔사를 디에틸에테르 내에서 결정화하여 결정 형태의 3-플루오로-4-메틸-4'-메틸티오벤조페논 25g 을 얻으며 이 결정은 94℃에서 용융함.
실시예 112 : 3-플루오로-4-메틸-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1= 3-F, Y2= 4-CH3
실시예 39의 과정에 의해 제조.
결정은 170℃에서 용융.
실시예 113 : (Z)-3-에톡시카르보닐-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4
-(4-메탄술포닐페닐)-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1= 3-F, Y2= 4-CH3
실시예 11의 과정에 의해 제조하고, 5배의 에틸아세테이트 내 1 당량의 D-(+)-α-메틸벤질아민으로 (E) 와 (Z) 이성체 양자의 조혼합물을 처리하여 정제한 뒤, 형성된 결정을 제거하고((E)이성체 염) 여액을 묽은 염산으로 산성화하고 분리한 후, 진공하에서 증류하여 (E) 이성체를 5%이하로 함유하는 (Z) 이성체에 상당하는 오일을 얻는다.
실시예 114 : 에틸(Z)-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-
(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=페닐, Y1= 3-F, Y2= 4-CH3
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 다음 단계에서 그 자체로 사용됨.
실시예 115 : (Z)-3-[1-플루오로-4-메틸페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리 덴]-디하이드로-퓨란-2-온
(Z)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-F, Y2= 4-CH3,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조.
결정은 169-170℃에서 용융.
실시예 116 : 4-트리플루오로메틸-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1= 4-CF3,Y2=H,
실시예 1의 과정에 의해 제조.
결정은 139℃에서 용융.
실시예 117 : 4-트리플루오로메틸-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1= 4-CF3, Y2= H
실시예 39의 과정에 의해 제조.
결정은 138℃에서 용융.
실시예 118 : 3-에톡시카르보닐-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-
(4-메탄술포닐페닐)-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1= 4-CF3, Y2= H
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 다음 단계에서 그 자체로 사용됨.
실시예 119 : 에틸 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-
(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=페닐, Y1= 4-CF3, Y2= H
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 다음 단계에서 그 자체로 사용됨.
실시예 120 : (E)-3-[1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸 리덴]-디하이드로-퓨란-2-온
(E)이성체 : 구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 4-CF3, Y2= H,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조하고 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/0.3)로 크로마토그라피하여 정제.
결정은 188-189℃에서 용융.
실시예 121 : 4-벤질티오-4'-클로로벤조페논
실시예55에서 제조된 4-브로모클로로벤젠과 4-벤질티오벤조니트릴로부터 실시예56의 과정에 따라 제조.
결정은 134℃에서 용융.
실시예 122 : 4-t-부틸아미노술포닐-4'-클로로벤조페논
실시예 57의 과정에 의해 제조.
결정은 163℃에서 용융.
실시예 123 : 3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(4-클로로페 닐)-3-부텐산
구조식 (XII) : A=페닐, Y1=4-Cl, Y2=H
실시예 58 의 과정에 의해 제조.
오일은 다음 단계에서 그 자체로 사용됨.
실시예 124 : 에틸(Z)- 3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-(2- 하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
실시예 12 의 과정에 의해 제조. 수득된 오일을 디에틸에테르로 취하고 형성된 결정을 여과한다.(E 이성체). 여액을 진공하에서 농축하고 잔사를 석유 에테르에서 결정화하여 120℃에서 녹는 결정형 (Z) 이성체를 얻는다.
실시예 125 : (Z)-4-[(4-클로로페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)
메틸]벤젠술폰아미드
구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 4-Cl, Y2=H, X1=4-SO2NH2,
X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
80ml의 트리플루오로아세트산 내 실시예 124에서 제조한 10g의 에틸(Z)-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(4-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트의 용액을 15시간 동안 환류하면서 가열한다. 진공하에서 용매를 증류한 후 잔사를 디클로로메탄으로 취한다. 유기상을 물로 수세하고 난 후 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공하에서 증류하여 오일상을 얻고 이를 아세톤/디이소프로필 에테르 혼합물로 재결정하여 187-189℃에서 녹는 결정형의 (Z)-4-[(4-클로로페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)-메틸] 벤젠술폰아미드 3.9g 를 얻는다.
실시예 126 : 4-벤질티오-3'-플루오로-4'-메틸벤조페논
4-브로모-2-플루오로톨루엔으로부터 실시예56의 과정에 따라 제조.
결정은 122℃에서 용융.
실시예 127 : 4-t-부틸아미노술포닐-3'-플루오로-4'-메틸벤조페논
실시예 57의 과정에 의해 제조.
결정은 132℃에서 용융.
실시예 128 : (Z)-3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(3-플 루오로-4-메틸페닐)-3-부텐산
구조식 (XII) : A=페닐, Y1=3-F, Y2=4-CH3
실시예 58 의 과정에 의해 제조. 수득된 오일을 t-부틸-메틸 에테르로 취하고 형성된 결정을 여과하여 용융점 96℃인 (E) 이성체를 얻음. 여액을 진공하에서 농축하여 그 자체로 다음 단계에서 사용되는 오일형 (Z) 이성체를 얻음.
실시예 129 : 에틸(Z)- 3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-플루오로-4-메틸 페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
실시예128의 (Z) 이성체의 산으로부터 실시예 12 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용.
실시예 130 : (Z)-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)-(2-옥소-디하이드로퓨란-3-일 리덴) 메틸]벤젠술폰아미드
구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 3-F, Y2=4-CH3,
X1=4-SO2NH2, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 125의 과정에 의해 제조.
결정은 170-172℃에서 용융.
실시예 131 : 4-벤질티오-4'-플루오로-3'-메틸벤조페논
5-브로모-2-플루오로톨루엔으로부터 실시예56의 과정에 따라 제조.
결정은 123℃에서 용융.
실시예 132 : 4-t-부틸아미노술포닐-4'-플루오로-3'-메틸벤조페논
실시예 57의 과정에 의해 제조.
결정은 108℃에서 용융.
실시예 133 : (Z)-3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(4-플 루오로-3-메틸페닐)-3-부텐산
구조식 (XII) : A=페닐, Y1=3-CH3, Y2=4-F
실시예 58 의 과정에 의해 제조. 수득된 오일을 t-부틸-메틸 에테르로 취하고 형성된 결정을 제거((E) 이성체). 여액을 진공하에서 농축하여 그 자체로 다음 단계에서 사용되는 오일형 (Z) 이성체를 얻음.
실시예 134 : 에틸(Z)- 3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(4-플루오로-3-메틸 페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
실시예 12 의 과정에 의해 제조.
128℃에서 녹는 결정.
실시예 135 : (Z)-4-[(4-플루오로-3-메틸페닐)-(2-옥소-디하이드로퓨란-3-일 리덴)메틸]벤젠술폰아미드
구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 3-CH3, Y2=4-F,
X1=4-SO2NH2, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 125의 과정에 의해 제조.
결정은 228-229℃에서 용융.
실시예 136 : 에틸(E)-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-플루오로-4-메틸 페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-3-프로페노에이트
실시예128의 (E)이성체로부터 실시예 12 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용.
실시예 137 : (E)-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-플루오로-4-메틸 페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-3-프로펜산
실시예 136에서 제조한 16g의 에틸 (E)-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-3-프로페노에이트를, 수산화나트륨 3g 과 물 5ml를 함유한 에탄올 50ml 중에 녹인 용액을 2시간 동안 환류하면서 가열한다. 이 혼합물을 진공하에서 농축하고 물로 취하여 디에틸에테르로 수세하고 묽은 염산으로 산성화하여 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 난 후 진공하에서 건고하여 잔사를 얻고 이를 디이소프로필 에테르에서 결정화하여 160℃에서 녹는 결정형의 (E)- 3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-3-프로펜산 7.6g 을 얻는다.
실시예 138 : (E)-2-[1-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-1-(3-플루오로-4-메틸 페닐)메틸리덴]부탄-1,4-디올
50ml의 무수 테트라하이드로퓨란 내 실시예 137에서 제조한 7.8g의 (E)- 3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-플루오로-4-메틸페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-3-프로펜산의 용액에 5ml의 보란/디메틸 설파이드 혼합물을 점적한다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 난 후 10ml의 메탄올을 점적 추가한다. 혼합물을 진공하에서 농축하고 탄산칼륨 수용액으로 취하여 에틸 에테르로 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공하에서 증발하여 106℃에서 녹는 결정형의 (E)- 2-[1-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸리덴]부탄-1,4-디올 6.3g을 수득한다.
실시예 139 : (E)-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)-(테트라하이드로퓨란-3-일 리덴)메틸]벤젠술폰아미드
구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, X1= 3-F, X2=4-CH3,
Y1=4-SO2NH2, Y2=H, R1=R2=R3=R4=H
75ml의 트리플루오로아세트산 내 실시예 138에서 제조한 6.3g의 (E)-2-[1-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)메틸리덴]부탄-1,4-디올의 용액을 10시간 동안 환류하면서 가열한다. 이 용매를 진공하에서 농축하고 잔사를 묽은 수산화나트륨 용액으로 취하여 디클로로메탄으로 수세하고 묽은 염산으로 산성화하여 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 모아 마그네슘 설페이트로 건조하고 난 후 진공하에서 증류한다. 잔사를 t-부틸 메틸에테르에서 결정화하여 174-176℃에서 녹는 결정형의 (E)-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)-(테트라하이드로-퓨란-3-일리덴)메틸]벤젠술폰아미드 4g을 얻는다.
실시예 140 : 4-벤질티오-3'-클로로-4'-플루오로벤조페논
4-브로모-2-클로로플루오로벤젠으로부터 실시예56의 과정에 따라 제조.
결정은 102℃에서 용융.
실시예 141 : 4-t-부틸아미노술포닐-3'-클로로-4'-플루오로벤조페논
실시예 57의 과정에 의해 제조.
결정은 108℃에서 용융.
실시예 142 : 3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(3-클로로 -4-플루오로페닐)-3-부텐산
구조식 (XII) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2=4-F
실시예 58 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용.
실시예 143 : (Z)-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3- 일리덴) 메틸]벤젠술폰아미드
구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 3-Cl, Y2=4-F, X1=4-SO2NH2,
X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
150ml의 테트라하이드로퓨란 내 실시예 142에서 제조한 17g의 3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-부텐산의 용액을 7ml의 보란/디메틸 설파이드 혼합믈에 점적 추가한다. 이 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한 후 30ml의 에탄올을 점적 추가한다. 탄산칼륨 수용액을 추가 후 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 진공하에서 증류 건조한다. 잔사(13.8g)를 10ml의 물 내 3g의 수산화나트륨 용액을 함유한 30ml의 에탄올로 취하고 이 혼합물을 70℃에서 3시간동안 가열한다. 용매를 진공하에서 증류하고 잔사를 물로 취하고 수층을 디에틸에테르로 수세하고 염산으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출하여 마그네슘 설페이트로 건조하고 난 후 진공하에서 증류한다. 잔사를 디에틸에테르로 취하고 수득된 결정을 여과하여 3g의 (E)-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-3-프로펜산(용융점180℃)을 얻는다. 여액을 진공하에서 농축하여 잔사를 60ml의 트리플루오로아세트산으로 취한다. 이 혼합물을 환류하면서 17시간 동안 가열하고 난 후 진공하에서 농축한다. 잔사를 묽은 수산화나트륨 용액으로 취하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공하에서 증류하여 244-246℃에서 녹는 결정형의 (Z)-4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)메틸]벤젠술폰아미드 2g을 얻는다.
실시예 144 : 4-벤질티오-3'-플루오로-4'-메톡시벤조페논
4-브로모-2-플루오로아니솔로부터 실시예56의 과정에 따라 제조.
결정은 125℃에서 용융.
실시예 145 : 4-t-부틸아미노술포닐-3'-플루오로-4'-메톡시벤조페논
실시예 57의 과정에 의해 제조.
결정은 136℃에서 용융.
실시예 146 : (Z)-3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(3-플 루오로-4-메톡시페닐)-3-부텐산
구조식 (XII) : A=페닐, Y1=3-F, Y2=4-OMe
실시예 58 의 과정에 의해 제조. 수득된 오일을 t-부틸 메틸 에테르로 취하여 그 자체로 다음 단계에서 사용되는 무정형 결정 (Z) 이성체를 얻음.
실시예 147 : 에틸(Z)-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-플루오로-4-메톡 시페닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
실시예 12 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에 사용됨.
실시예 148 : (Z)-4-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3- 일리덴)메틸]벤젠술폰아미드
구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 3-F, Y2=4-OMe,
X1=4-SO2NH2, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 125의 과정에 의해 제조.
결정은 149-150℃에서 용융.
실시예 149 : 3-(4-플루오로벤조일)피리딘
0℃로 냉각한 500ml의 플루오벤젠 내 140g의 염화니코틴산 염화수소의 현탁액에 280g의 염화알루미늄을 조금씩 추가한다. 이 혼합물을 6시간동안 환류하고 냉각하고 난 후 얼음에 따른다. 수산화나트륨을 추가하여 pH=8로 한 후 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 난 후 진공하에서 증류한다. 잔사를 펜탄/디이소프로필 에테르 혼합물로 결정화하여 91℃에서 녹는 결정형의 3-(4-플루오로벤조일)피리딘 108.5g 을 얻는다.
실시예 150 : 3-(4-벤질티오벤조일)피리딘
500ml의 N,N-디메틸 포름아미드 내 43g의 벤질머캅탄 용액에 14g의 60% 수산화 나트륨을 추가한다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 교반하고 실시예 149에서 제조한 70g의 3-(4-플루오로벤질) 피리딘을 추가한다. 이 혼합물을 80℃에서 8시간 가열하고 진공하에서 농축하고 난 후 잔사를 물로 취한다. 형성된 결정을 여과하여 디클로메탄에 용해하고 이 용액을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공하에서 농축한다. 잔사를 펜탄/디이소프로필 에테르 혼합물에서 결정화하여 102℃에서 녹는 결정형의 3-(4-벤질티오벤조일)피리딘 81g을 얻는다.
실시예 151 : 3-(4-t-부틸아미노술포닐벤조일)피리딘
실시예 57의 과정에 의해 제조.
179℃에서 용융되는 결정.
실시예 152 : (Z)-3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(3-피리 딜)-3-부텐산
구조식 (XII) : A=3-피리딜, Y1=Y2=H
실시예 58 의 과정에 의해 제조. 수득된 오일은 가열한 에틸 아세테이트로 취하여 형성된 결정을 여과함(용융점 209℃의 (E) 이성체). 여액은 증류하고 잔사를 펜탄으로 취하고 결정화하여 195℃에서 녹는 결정형 (Z)이성체를 얻음.
실시예 153 : 에틸(Z)-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-피리딜)-2-(2-하이 드록시에틸)-2-프로페노에이트
실시예12의 과정에 의해 제조.
무정형 결정은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 154 : (Z)-[(3-피리딜)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)메틸] 벤젠술폰아미드
구조식(Ⅰ):A=3-피리딜, B=페닐, X1=4-SO2NH2,
X2=H, Y1=Y2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 125의 과정에 의해 제조.
결정은 219-220℃에서 용융.
실시예 155 : 3-클로로-4-메톡시-4'-메틸티오벤조페논
구조식 (Ⅲ) : A=페닐, Y1= 3-Cl,Y2=4-OMe
실시예 1의 과정에 의해 제조.
결정은 100℃에서 용융.
실시예 156 : 3-클로로-4-메톡시-4'-메탄술포닐벤조페논
구조식 (Ⅳ) : A=페닐, Y1= 3-Cl, Y2= 4-OMe
실시예 39의 과정에 의해 제조.
결정은 164℃에서 용융.
실시예 157 : (Z)-3-에톡시카르보닐-4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-
(4-메탄술포닐페닐)-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=페닐, Y1= 3-Cl, Y2=4-OMe
실시예 11의 과정에 의해 제조. 수득된 오일은 에테르로 취하여 형성된 결정을 여과하여 179℃에서 녹는 결정형 (Z)이성체를 얻음.
실시예 158 : 에틸(Z)- 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-
(2-하이드록시에틸)-3-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=페닐, Y1= 3-Cl, Y2= 4-OMe
실시예 12의 과정에 의해 제조.
결정은 102℃에서 용융
실시예 159 : (Z)-3-[1-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸 리덴]-디하이드로-퓨란-2-온
구조식 (Ⅰ) : A=B=페닐, Y1=3-Cl, Y2= 4-OMe,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조.
결정은 177℃에서 용융.
실시예 160 : 2-(4-메틸티오벤조일)티오펜
구조식 (Ⅲ) : A=2-티에닐, Y1= Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
결정은 60℃에서 용융.
실시예 161 : 2-(4-메탄술포닐벤조일)티오펜
구조식 (Ⅳ) : A=2-티에닐, Y1= Y2= H
실시예 39의 과정에 의해 제조.
결정은 140℃에서 용융.
실시예 162 : (E)-3-에톡시카르보닐-4-(4-메탄술포닐페닐)-4-
(2-티에닐)-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=2-티에닐, Y1= Y2= H
실시예 11의 과정에 의해 제조.
결정은 120℃에서 용융.
실시예 163 : 에틸 (E)-3-(4-메탄술포닐페닐)-3-(2-티에닐)-2-
(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=2-티에닐, Y1= Y2= H
실시예 12의 과정에 의해 제조.
결정은 116℃에서 용융.
실시예 164 : (E)-3-[1-(4-메탄술포닐페닐)-1-(2-티에닐)메틸리덴]
디하이드로퓨란-2-온
구조식 (Ⅰ) : A=2-티에닐, B=페닐, Y1= Y2= H,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조.
결정은 246℃에서 용융.
실시예 165 : 4-(2-나프토일)메틸티오벤젠
구조식 (Ⅲ) : A=2-나프틸, Y1= Y2= H
실시예 1의 과정에 의해 제조.
결정은 98℃에서 용융.
실시예 166 : 4-(2-나프토일)메탄술포닐벤젠
구조식 (Ⅳ) : A=2-나프틸, Y1= Y2= H
실시예 39의 과정에 의해 제조.
결정은 150℃에서 용융.
실시예 167 : 3-에톡시카르보닐-4-(2-나프틸)-4-(4-메탄술포닐페닐)
-3-부텐산
구조식 (Ⅹ) : A=2-나프틸, Y1= Y2= H
실시예 11의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 168 : 에틸 3-(2-나프틸)-3-(4-메탄술포닐페닐)-2-
(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
구조식 (XI) : A=2-나프틸, Y1= Y2= H
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 169 : (Z)-3-[1-(2-나프틸)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]-디하이드 로-퓨란-2-온
구조식 (Ⅰ) : A=2-나프틸, B=페닐, Y1= Y2= H,
X1=4-SO2CH3, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조하고 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/0.3)로 크로마토그라피하여 정제.
결정은 244℃에서 용융.
실시예 170 : 3,5-디클로로-4'-플루오로벤조페논
50g의 3,5-디클로로벤조일 클로라이드와 150ml의 플루오로벤젠의 혼합물을 0℃로 냉각하고 65g의 알루미늄 트리클로라이드를 조금씩 추가한다. 이 혼합물을 대기 온도에서 2시간동안 교반하고 난 후 4시간 동안 환류한다. 냉각 후 이 혼합물을 얼음/묽은 염산 혼합물에 따르고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발 건고하여 65℃에서 녹는 결정형의 3,5-디클로로-4'-플루오로벤조페논 59g을 얻는다.
실시예 171 : 3,5-디클로로-4'-벤질티오벤조페논
실시예 170에서 제조한 3,5-디클로로4'-플루오로벤조페논으로부터 실시예 150의 과정에 따라 제조.
결정은 80℃에서 용융.
실시예 172 : 4-t-부틸아미노술포닐3',5'-디클로로벤조페논
실시예 171에서 제조한 3,5-디클로로-4'-벤질티오벤조페논으로부터 실시예 57의 과정에 따라 제조.
결정은 144℃에서 용융.
실시예 173 : 3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(3,5-디클로 로페닐)-3-부텐산
구조식 (XII) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2=5-Cl
실시예 58 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 174 : 에틸-3(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3,5-디클로로페닐)-2-(2- 하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
실시예 12 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 175 : (Z)-4-[(3,5-디클로로페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)
메틸]벤젠술폰아미드
이성체(Z) : 구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 3-Cl, Y2=5-Cl,
X1=4-SO2NH2, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 따라 제조. 수득된 결정은 디클로메탄/아세톤 혼합물(9/1)로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하고 아세트산으로 재결정화하여 217℃에서 녹는 결정형으로 (Z)-4-[(3,5-디클로로페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴) 메틸]벤젠술폰아미드를 얻는다.
실시예 176 : 3-클로로-4'-플루오로벤조페논
실시예 170 의 과정에 의해 제조.
결정은 76℃에서 용융.
실시예 177 : 3-클로로-4'-벤질티오벤조페논
실시예 176에서 제조한 3-클로로-4'-플루오로벤조페논으로부터 실시예 150의 과정에 따라 제조.
결정은 90℃에서 용융.
실시예 178 : 4-t-부틸아미노술포닐-3'-클로로벤조페논
실시예 177에서 제조한 3'-클로로-4'-벤질티오벤조페논으로부터 실시예 57의 과정에 따라 제조.
결정은 128℃에서 용융.
실시예 179 : 3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(3-클로로페 닐)-3-부텐산
구조식 (XII) : A=페닐, Y1=3-Cl, Y2=H
실시예 58 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 180 : 에틸-3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-클로로페닐)-2-(2- 하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
실시예 12 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 181 : (Z)-4-[(3-클로로페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)
메틸]벤젠술폰아미드
이성체(Z) : 구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 3-Cl, Y2=H,
X1=4-SO2NH2, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 의해 제조하고 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/1)로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제.
결정은 178℃에서 용융.
실시예 182 : 4-플루오로-3'-메틸벤조페논
실시예 170의 과정에 의해 제조.
결정은 50℃에서 용융.
실시예 183 : 4-벤질티오-3'-메틸벤조페논
실시예 182에서 제조한 4-플루오로-3'-메틸벤조페논으로부터 실시예 150의 과정에 따라 제조.
결정은 98℃에서 용융.
실시예 184 : 4-t-부틸아미노술포닐-3'-메틸벤조페논
실시예 183에서 제조한 4-벤질티오-3'-메틸벤조펜논으로부터 실시예 57의 과정에 따라 제조.
결정은 116℃에서 용융.
실시예 185 : 3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(3-메틸페닐) -3-부텐산
구조식 (XII) : A=페닐, Y1=3-CH3,Y2=H
실시예 58의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 186 : 에틸 3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-메틸페닐)-2-(2-하이 드록시에틸)-2-프로페노에이트
실시예 12의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 187 : (Z)-4-[(3-메틸페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)
메틸]벤젠술폰아미드
이성체(Z) : 구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 3-CH3, Y2=H,
X1=4-SO2NH2, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 따라 제조. 수득된 오일은 디클로로메탄/아세톤 혼합물(10/1)로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 166℃에서 녹는 결정형 (Z)-4-[(3-메틸페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)메틸]벤젠술폰아미드를 얻는다.
결정은 166℃에서 용융.
실시예 188 : 3-클로로-4-메톡시-4'-벤질티오벤조페논
2-클로로-4-브로모아니솔로부터 실시예 56의 과정에 따라 제조.
결정은 115℃ 에서 용융.
실시예 189 : 4-t-부틸아미노술포닐-3'-클로로-4'-메톡시벤조페논
3-클로로-4-메톡시-4'-벤질티오벤조페논으로부터 실시예 57의 과정에 따라 제조.
결정은 120℃ 에서 용융.
실시예 190 : 3-에톡시카르보닐-4-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-4-(3-클로로 -4-메톡시페닐)-3-부텐산
구조식 (XII) : A=페닐, Y1=3-Cl,Y2=OMe
실시예 58 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 191 : 에틸 3-(4-t-부틸아미노술포닐페닐)-3-(3-클로로-4-메톡시페 닐)-2-(2-하이드록시에틸)-2-프로페노에이트
실시예 12 의 과정에 의해 제조.
오일은 그 자체로 다음 단계에서 사용됨.
실시예 192 : (Z)-4-[(3-클로로-4-메톡시페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일 리덴)메틸]벤젠술폰아미드 및 (E)-4-[(3-클로로-4-메톡시페 닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)메틸] 벤조술폰아미드
구조식(Ⅰ) : A=B=페닐, Y1= 3-Cl, Y2=4-OMe,
X1=4-SO2NH2, X2=H, R1R2=O, R3=R4=H
실시예 65의 과정에 따라 제조. 수득된 오일은 디클로메탄/아세톤 혼합물(10/1)로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 무정형 결정 형태인 (E) 및 (Z)-4-[(3-클로로-4-메톡시페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)메틸]-벤젠술폰아미드를 얻는다.
약 리 학
실시예의 화합물들의 항염증 활성은 카라게닌 부종 방법에 의해 평가하고 진통 활성은 카올린 관절염법에 의해 평가하였다.
방법
항염증 활성 :
항염증 활성은 랫트에서 카라게닌 부종 방법에 의해 평가된다. 랫트에 경구로 과수분공급(2.5ml/100g)하고 2시간 30분 경과 후, 화합물을 2.5ml/100g의 비율로 경구 투여한다 (n=6, 각 투여군 당 마리수) ; 화합물 투여 1시간 후 2% 카라게닌 수용액을 발바닥 피하주사로 주사하여 부종을 유발한다. 그 결과는 ID50,즉부종의 부피를 50% 감소시키는 mg/kg 의 복용량으로 표시하며, 이는 각 시험 화합물에 대해 얻어진 최대 부종의 부피를 사용한 선형회귀법으로 계산된다.
진통 활성 :
진통 활성은 랫트에서 카올린 관절염 시험에 의해 평가된다. 10% 수성 카올린 현탁액의 관절내 투여 30분 후, 화합물을 1mg/100g의 비율로 경구 투여한다(n=10, 각 투여군 당 마리수). 그 결과는 DE50, 즉 대조군에서의 최대값의 50% 감소를 유발하는 mg/kg의 복용량으로 나타내고, 이는 선형회귀법으로 계산된다.
실시예 항염증 활성ID50(mg/kg) 진통 활성DE50(mg/kg)
4 (E 이성체) 1.8 7.6
8 (E 이성체) >30 -
8 및 65 (Z 이성체) 3.7 2.1
13 (Z 이성체) 3.9 14.1
18 (Z 이성체) >30 6.1
23 (Z 이성체) 9.3 7.2
28 (E 이성체) 10.1 26.1
31 (E 이성체) 3.1 14.2
34 (E 이성체) - 38.8
49 (Z 이성체) >30 >30
54 (Z 이성체) >30 10.8
60 (E 이성체) 1.7 20.9
70 (Z 이성체) 5.5 21.5
75 (Z 이성체) 4.6 -
80 (Z 이성체) 4.8 5.8
85 (E 이성체) >30 >30
90 (Z 이성체) 17.2 -
95 (Z 이성체) 1.6 5.8
100 (Z 이성체) 3.6 -
125 (Z 이성체) 1.8 8.5
130 (Z 이성체) 2.0 2.4
135 (Z 이성체) 3.3 6.1
143 (Z 이성체) 0.7 6.4
COX-1 및 COX-2 효소 활성의 억제
시험 분자는 25℃에서 10분간 2U의 COX-1(숫양 정낭으로부터 정제된 효소) 또는 1U의 COX-2(암양의 태반으로부터 정제된 효소) 와 함께 전배양 한다. 아라키돈산(COX-1에 대해서 6μM, COX-2에 대해서 4μM)을 반응 배지에 추가하고 25℃에서 5분간 배양한다. 배양 종료시 1N HCl을 추가하여 효소반응을 정지시키고 생성된 PGE2를 EIA 에 의해 측정한다.
그 결과를 IC50, 즉 COX-1 및 COX-2에 대하여 최대 효소 활성을 50% 억제하는 nM 농도(n=1-4 측정수)로 표시한다.
실시예 COX-2 억제IC50(nM) COX-1 억제IC50(nM) 선택성COX-1/COX-2 비
4(E) 674±46 (n=3) >300,000 >445
8 또는 65 (Z) 182±25 (n=4) 171875±22193 (n=4) 944
13 (Z) 610 >100,000 >164
18 (Z) 132±32 (n=2) 73200 555
23 (E) 627 >100,000 >159
28 (E) 18354 >100,000 >0.5
31 (E) 780 >100,000 >128
34 (E) 694 >100,000 >144
49 (Z) 418 >100,000 >239
54 (Z) 710 >100,000 >141
60 (E) 296±107 (n=2) 81000 274
70 (Z) 225 >100,000 >444
80 (Z) 518 >100,000 >193
85 (E) 350 >100,000 >286
90 (Z) 458 >100,000 >218
95 (Z) 205±35 (n=2) 309500±27500 (n=2) 1510
100 (Z) 166 62000 373
125 (Z) 60 2525±1312 (n=2) 42
130 (Z) 131±19 (n=2) 45730 349
135 (Z) 245±76 (n=2) 19700 80
143 (Z) 73 12700 174
내 약 성
위 내약성
위 내약성은 체중 110 내지 150g의 CD계통의 샤를 리버(Charles River) 랫트를 대상으로 시험하였다. 24시간 동안 동물에 물만 섭취시킨 후, 시험물 또는 담체만(위약)을 1ml/100g의 비율로 경구 투여한다 (n=6, 각 투여군당 마리수). 투여 6시간 후 동물을 희생시키고 위를 적출하여 큰 만곡부위를 따라 절개한다. 현미경으로 파악한 위당 출혈 부위 및 홈의 수로 궤양화지수(0: 병변 없음, 1: 1내지 2개의 병변, 2: 3내지 4개의 병변, 3: 5내지 8개의 병변, 4: 9내지 16개의 병변, 5: 17개 이상의 병변)를 나타낼 수 있고 50% 궤양 유발 용량(UD50=4내지 5개의 병변을 유발하는 mg/kg으로 표시된 용량)을 알 수 있다.
실시예 UD50 (신뢰한계)mg/kg
4 (E이성체) >1000
8 또는 65 (Z이성체) >1000
125 (Z이성체) >1000
인도메타신 8.3(5.8-11.8)
독 성
제 1차 독성 연구에서 실시예의 생성물은 랫트에 복용량 300mg/kg까지 경구 흡수 시킨 후에도 유해한 효과를 유발하지 않는 것으로 나타났다.

Claims (13)

  1. 하기 구조식(Ⅰ)로 됨을 특징으로 하는 디아릴메틸리덴퓨란 유도체.
    구조식(Ⅰ)
    여기서 :
    고리 A 및 B는 각각 독립적으로 :
    - 페닐 기,
    - 나프틸 기,
    - 1 내지 4개의 이성원자를 가지고 5내지 6개로 구성된 헤테로사이클로부터 유도된 기 또는
    - 3 내지 7개 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 고리로부터 유도된 기 ;
    치환체 X1, X2, Y1또는 Y2의 최소한 하나는 필히 :
    - -S(O)n-R기, 여기서 n 은 0, 1 또는 2에 상당하는 정수이고, R은 1내지 6개 탄소 원자를 가지는 저급 알킬기 또는 1내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 할로알킬기이거나,
    - -SO2NH2기이고 ;
    파라 위치에 위치한다.
    다른 독립적으로 존재하는 것은 각각 :
    - 수소 원자,
    - 할로겐 원자,
    - 1내지 6개 탄소 원자를 가지는 저급 알킬기,
    - 트리플루오로메틸기 또는
    - 1내지 6개 탄소 원자를 가진 저급 O-알킬기 또는
    X1및 X2또는 Y1및 Y2는 메틸렌디옥시기 ; 및
    R1, R2, R3및 R4는 각각
    - 수소 원자,
    - 할로겐 원자,
    - 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬기,
    - 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 저급 할로알킬기,
    - 페닐, 나프틸, 티에닐, 퓨릴 및 피리딜로 구성된 그룹으로부터 선택된 방향족기 또는,
    R1, R2또는 R3,R4는 산소 원자, 또는
    R1, R2또는 R3,R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7개 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 고리를 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    고리 A 및 B는 각각 독립적으로 ;
    - 페닐기,
    - 나프틸기,
    - 피리딜기,
    - 퓨릴기,
    - 티에닐기 또는
    - 사이클로헥실기이고 ;
    치환체 X1, X2, Y1또는 Y2의 적어도 하나는 필히 SCH3, SO2CH3또는 SO2NH2기이고,
    나머지는 각각 독립적으로 ;
    - 수소 원자,
    - 할로겐 원자,
    - 탄소수 1 내지 6개의 저급 알킬기,
    - 트리플루오로메틸기 또는,
    - 1 내지 6개 탄소 원자를 갖는 저급 O-알킬기이고 ;
    R1,R2산소 원자이고 ; 그리고
    R3,R4각각 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 저급 알킬기임을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 유도체.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    고리 B가 페닐기임을 특징으로 하는 유도체.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    고리 A가 페닐기 또는 피리딜기임을 특징으로 하는 유도체.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    X1은 4-SO2CH3기 또는 4-SO2NH2기이고, X2는 수소 원자임을 특징으로 하는 유도체.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    Y1은 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고 Y2는 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자임을 특징으로 하는 유도체.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    R1R2는 산소 원자이고 R3및 R4는 각각 수소 원자임을 특징으로 하는 유도체.
  8. 제 1항에 있어서, 유도체가 다음 구조식들의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 유도체.
    (E)-3-[1-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)메틸리덴]-디하이드로-퓨란-2-온
    (Z)-3-[1-(4-클로로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]-디하이드로-퓨란-2-온
    (Z)-3-[1-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-메틸술포닐페닐)메틸리덴]-디하이드로-퓨란-2-온
    (Z)-3-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-1-(4-메탄술포닐페닐)메틸리덴]-디하이드로-퓨란-2-온
    (Z)-4-[(4-클로로페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)-메틸]-벤젠술폰아미드
    (Z)-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)-(2-옥소-디하이드로-퓨란-3-일리덴)-메틸]-벤젠술폰아미드
  9. 다음 구조식의 케톤:
    (여기서 A, B, X1, X2, Y1및 Y2는 청구항 1에서 정의한 것과 같음.)
    이 다음 구조식의 알킬 석시네이트
    (여기서 R'는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬기, 좋기로는 에틸기임.)
    와 슈토베 축합반응 조건에 따라 제3급-부탄올과 같은 알콜 용매 또는 톨루엔과 같은 방향족 용매 내 알콕사이드, 특히 소디움 또는 포타슘 t-부톡사이드 또는 수소화나트륨과 같은 수소화물의 존재 하에 반응하며 이때, 축합제 및 용매의 선택에 따라 반응이 특정 이성체로 진행될 수 있어 다음 구조식의 산 에스테르 유도체 :
    ( 여기서 A, B, X1, X2, Y1 및 Y2는 청구항 1에서 정의한 것과 같음.)
    를 얻고 상기 에스테르산의 산 기능의 선택적 환원, 예를 들어 테트라하이드로퓨란 내 보란의 작용에 의해 다음 구조식의 에스테르 알콜 :
    (여기서 A, B, X1, X2, Y1및 Y2는 청구항 1에서 정의한 것과 같음.)
    을 얻은 후, 예를 들어 파라톨루엔술폰산이 존재하는 톨루엔 내에서 가열함에 의해 이들 에스테르 알콜을 고리화시키는 반응을 포함함을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따르는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에서 정의된 구조식(Ⅰ)의 화합물 최소한 하나의 약학적 유효량과, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 운반체를 임의로 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에서 정의된 구조식(Ⅰ)의 화합물 약학적 유효량과, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 운반체를 임의로 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 항염증성 및 진통 활성을 가진 약제학적 조성물.
  12. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에서 정의된 구조식(Ⅰ)의 화합물 약학적 유효량과, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 운반체를 임의로 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 암, 특히 결장선암의 예방, 신경 퇴행성 질환 특히 알츠하이머병의 예방, 뇌졸중 및 간질의 예방과 조기 분만의 예방에 사용되는 약제학적 조성물.
  13. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 1mg 내지 1000mg의 용량을 함유하는 젤라틴 캡슐 또는 정제의 형태, 또는 0.1mg 내지 500mg의 용량을 함유하는 주사제의 형태로 됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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