KR20000004963A

KR20000004963A - 테트라히드로-베타-카르볼린 화합물

Info

Publication number: KR20000004963A
Application number: KR1019980707567A
Authority: KR
Inventors: 제임스 이. 오디아; 데이비드 엘. 지. 넬슨
Original assignee: 피터 지. 스트링거; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1997-03-24
Publication date: 2000-01-25
Also published as: CN1225584A; CZ298098A3; US5886004A; PL329212A1; EA199800867A1; JP2001509130A; NO984445D0; EP0942722A4; EP0942722A1; IL126062A0; ES2221049T3; DE69729211T2; CA2248874A1; TR199801910T2; ATE267012T1; AU714024B2; NZ331827A; BR9708347A; NO984445L; WO1997035578A1

Abstract

본 발명은 유용한 중추 신경 시스템 활성을 가지는 신규 테트라히드로-베타-카르볼린 화합물을 제공한다. 본 발명은 신규 테트라히드로-베타-카르볼린 및 관련 화합물들을 사용하기 위한 제제 및 방법을 제공한다. 그러한 화합물들은 5-HT_2B수용체의 조절에 특히 유용하다.

Description

테트라히드로-베타-카르볼린 화합물

본 발명은 유기 화학 분야에 속하는 것이다. 본 발명은 5HT_2B수용체에서의 뛰어난 선택도 및 효능을 가진 신규 테트라히드로-베타-카르볼린 화합물을 제공한다.

특정 5-HT 수용체 부위는 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₃, 5-HT₄부위를 포함한다. 이들 수용체들은 각각 특정 생리학적 효능을 중재한다. 이는 문헌 [Leonard, B.E., International Clinical Psychopharmacology, 7:13-21 (1992)]에서 알 수 있다. 특정 5-HT 수용체 부위를 선택적으로 중재하는 화합물을 구하는 것이 특히 필요하다. 본 발명은 놀라운 선택도 및 효능으로 5-HT_2B수용체를 조절하는데 특히 유용한 새로운 화합물을 제공한다.

본 발명은 5-HT_2B수용체 활성을 가진 일군의 신규 화합물들을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물들은 5-HT_2B수용체의 효과를 특정짓고 5-HT_2B수용체 조절에 근거한 치료제 개발에 유용한 수단이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물들, 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

상기 식에서, R¹은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고,

R³은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고,

R⁶은 수소, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, 할로, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₂-C₆)알케닐, COR₅(R₅는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬임), C₁-C₁₀알카노일, CO₂R₅' (R₅'는 C₁-C₄알킬임), (C₁-C₆알킬)_m아미노, NO₂, -SR₅, 및 OR₅로 구성되는 군으로부터 선택되고,

R⁷및 R⁸은 수소, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, NO₂, 할로, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₂-C₆)알케닐, COR₅, C₁-C₁₀알카노일, C₇-C₁₆아릴알킬, CO₂R₅', (C₁-C₆알킬)_m아미노, -SR₅, 및 OR₅로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

n은 1, 2 또는 3이고,

n'은 1, 2 또는 3이고,

m은 1 또는 2이고,

---는 임의로는 결합이다.

본 명세서에서 사용된 "치료"란 용어는 지정된 육체적 및(또는) 정신적 질환의 예방 또는 일단 발병한 후 발전된 육체적 및(또는) 정신적 질환의 개선 또는 완치를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 "C₁-C_n알킬" (여기서, n=2-10)이란 용어는 1 내지 특정 수의 탄소 원자를 가지는 분지 또는 선형 알킬기를 나타낸다. 통상 C₁-C₆알킬기들로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등이 있다.

본 명세서에서 사용된 "C₂-C_n알케닐" (여기서, n=3-10)이란 용어는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지고 하나 이상의 이중 결합을 가지는 올레핀계의 불포화 분지 또는 선형 기를 나타낸다. 이 기들은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 이러한 기들의 예로는 1-프로페닐, 2-프로페닐 (-CH₂-CH=CH₂), 1,3-부타디에닐 (-CH=CHCH=CH₂), 1-부테닐 (-CH=CHCH₂CH₃), 헥세닐, 펜테닐 등이 있다.

본 명세서에서 사용된 "할라이드", "할로겐" 및 "할로"으로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다. 바람직한 할로겐은 염소이다.

"할로(C₁-C₆)알킬" 및 "할로(C₂-C₆)알케닐"이란 용어는 하나 이상의 이용가능한 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 독립적으로 선택된 할로 원자들을 가지는 알킬 또는 알케닐 치환기들을 일컫는다. 이들로는 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸레닐, 3-브로모프로필, 3-브로모-1-프로페닐, 2-브로모프로필, 2-브로모-1-프로페닐, 3-클로로부틸, 3-클로로-2-부테닐, 2,3-디클로로부틸, 클로로에틸레닐, 5-플루오로-3-펜테닐, 3-클로로-2-브로모-5-헥세닐, 3-클로로-2-브로모부틸, 트리클로로메틸, 디클로로에틸, 1,4-디클로로부틸, 3-브로모펜틸, 1,3-디클로로부틸, 1,1-디클로로프로필 등이 있다. 보다 바람직한 할로(C₁-C₆)알킬 기들로는 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 및 트리플루오로메틸이 있다. 가장 바람직한 할로(C₁-C₆)알킬은 트리플루오로메틸이다.

"C₁-C₁₀알카노일"은 화학식 C(O)(C₁-C₉)알킬의 기를 나타낸다. 통상 C₁-C₁₀알카노일 기들로는 아세틸, 프로파노일, 부타노일 등이 있다.

"(C₁-C₆알킬)_m아미노" (여기서, m=1-2)란 용어는 기 중 알킬 부분이 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 모노- 또는 디알킬아미노 기를 일컫는다. 이러한 기들의 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 2-프로필아미노, 1-프로필아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소-프로필)아미노, 메틸-n-프로필아미노, t-부틸아미노 등이 있다.

"C₃-C_n시클로알킬" (여기서, n=4-8)이란 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 나타낸다.

"치환된 (C₅-C_n) 시클로알킬"이란 용어는 상기된 것과 같이 수소, C₁-C₆알킬, NO₂, 할로, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₂-C₆)알케닐, C₂-C₆알케닐, CO₂R₅, (C₁-C₆알킬)_m아미노, -SR₅및 OR₅로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 시클로알킬 기를 일컫는다.

"C₃-C₈시클로알킬-(C₁-C₃)알킬"이란 용어는 말단 탄소에서 C₃-C₈시클로알킬 기로 치환된 선형 알킬 기를 나타낸다. 통상 시클로알킬알킬 기들로는 시클로헥실에틸, 시클로헥실메틸, 3-시클로펜틸프로필 등이 있다.

"C₅-C₈시클로알케닐"이란 용어는 5 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 올레핀계의 불포화 고리를 나타내고, 예로는 페닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타디에닐, 시클로옥타트리에닐 등이 있다.

"치환된 (C₅-C₈) 시클로알케닐"이란 용어는 앞서 기재된 것과 같이 수소, C₁-C₆알킬, NO₂, 할로, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₂-C₆)알케닐, C₂-C₆알케닐, COR₅, C₁-C₁₀알카노일, C₇-C₁₆아릴알킬, CO₂R₅, (C₁-C₆알킬)_m아미노, -SR₅및 OR₅로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기들로 치환될 수 있는 시클로알케닐 기를 일컫는다.

"C₅-C₈시클로알케닐-(C₁-C₃)알킬"이란 용어는 말단 탄소에서 C₅-C₈시클로알케닐 기로 치환된 선형 C₁-C₃알킬 기를 나타낸다.

"아릴"이란 용어는 페닐 또는 나프틸을 나타낸다. 아릴 기는 치환되지 않을 수 있거나, 또는 C₁-C₆알킬, C₃-C₈시클로알킬, 치환된 C₃-C₈시클로알킬, C₂-C₆알케닐, C₃-C₈시클로알킬-(C₁-C₃)알킬, 페닐, C₅-C₈시클로알케닐, 치환된 C₅-C₈시클로알케닐, C₅-C₈시클로알케닐-(C₁-C₃)알킬, COR₅, C₁-C₁₀알카노일, OR₅및 C₇-C₁₆아릴알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기들을 가질 수 있다. 치환기들은 아릴 고리상의 임의의 이용가능한 곳에 위치할 수 있다.

"C₇-C₁₆아릴알킬"이란 용어는 알킬 기가 벤질, 펜네틸, 3-페닐프로필 또는 페닐-t-부틸과 같은 선형이거나 또는 분지인 아릴(C₁-C₁₀)알킬 치환기를 나타낸다. 알킬 부분은 부착점에서 모분자에 결합한다.

"5-HT_2B수용체에 대한 선택적인 결합"이란 용어는 5-HT_2A및(또는) 5-HT_2C수용체에 결합하는 것보다 더 큰 정도로 5-HT_2B수용체에 결합하는 방법을 일컫는다.

"양성자성 산"이란 용어는 산성 수소를 가지는 산을 일컫는다. 바람직한 양성자성 산으로는 수성 매질 중의 염산, 포름산, 과염산, 황산 및 인산이 있다. 가장 바람직한 양성자성 산은 염산, 황산 및 포름산이다.

"유기 용매"로는 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 톨루엔, 크실렌, 벤젠 및 테트라히드로푸란과 같이 탄소를 함유하는 용매가 있다.

"휘젓다"란 용어는 교반, 원심분리, 혼합 및 다른 유사한 방법과 같은 기술들을 포함한다.

"비양성자성 극성 용매"란 산성 수소를 함유하지 않는 적당히 높은 절연 상수의 극성 용매를 일컫는다. 통상의 비양성자성 극성 용매의 예로는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 디메틸포름아미드, 술포란, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄이 있다.

"양성자성 용매"란 산소에 부착된 수소를 함유하고, 따라서 상당히 산성인 용매를 일컫는다. 통상의 양성자성 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 1-부탄올과 같은 용매가 있다.

"불활성 대기"란 혼합물이 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 가스층으로 덮힌 반응 조건을 일컫는다.

다른 언급이 없는한, 본 명세서에 사용된 약어들은 그들의 일반적으로 알려진 의미를 가진다. 예컨대, "Me" 및 "Et"는 각각 메틸, 에틸을 일컫고, "t-Bu"란 삼차-부틸을 일컫는다. 약어 "RT"란 다른 표시가 없는한 실온 또는 주변 온도 상태를 일컫는다.

"리간드"란 5-HT_2B수용체에 의해 결합되는 화합물들을 일컫는다. 5-HT_2B선택적 리간드로서 유용한 화합물들은 5-HT_2B수용체 부위를 선택적으로 점유하기 위해 사용될 수 있거나 5-HT_2B수용체 부위에서 선택적인 작용 물질로서 작용할 수 있다.

"실질적으로 순수한"이란 용어는 다른 가능한 형태와 비교해서, 원하는 거울상 이성질체 또는 입체 이성질체가 약 90몰% 이상, 보다 바람직하게는 약 95몰% 이상, 가장 바람직하게는 약 98몰% 이상으로 존재하는 것을 의미하고자함이다.

본 명세서에서 사용된 "기능성 장 장애"란 (1) 복통 및(또는) (2) 배변 장애 증후군 (요의 핍박, 복압, 불완전한 배변감, 변화된 변 형태 [농도] 및 변화된 배변 주기/시기) 및(또는) (3) 고창 (팽만)에 의해 명백한 기능성 위장 장애를 일컫는다. "기능성 장 장애"에는, 이들로 제한되는 것은 아니지만, 과민성 장 증후군, 운동과잉성, 이클레시아, 고장성 저 식도 괄약근, 급속위증, 변비, 과민성 장 증후군에 관련된 장 운동 과다가 있다.

5-HT_2B수용체가 쥐의 폐, 위저, 자궁, 방광 및 결장에 집중되어 있다는 것은 밝혀졌다. 사람에서 5-HT_2B수용체 집중의 흥미로운 영역은 이들로 제한되는 것은 아니지만 뇌 및 혈관이다. 따라서, 5-HT_2B수용체를 조절하는 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환들은 예를 들어 정신병, 우울증, 불안성 장애, 자궁 질환 (예, 자궁내막증식증, 섬유증 및 그외의 비정상적인 자궁수축), 공황발작, 편두통, 섭식장애, 계절적 질환성 장애, 소모성 질환, 심혈관성 질환 (예, 혈전증, 고혈압, 앙기나, 혈관경련 및 그외의 혈관폐색성 질환), 실금, 방광 이상기능, 호흡/기도 장애 (예, 천식), 장 기능 장애 등이 있다.

본 발명에서 특허 청구된 화학식 I의 화합물은 광범위한 무기 및 유기산과 산부가 염을 형성할 수 있다. 사용될 수 있는 통상적인 산들은 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 차인산, 요오드화수소산, 술팜산, 시트르산, 아세트산, 말레산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 신남산, 벤조산, 아스코르브산, 만델산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 히푸르산 등이 있다. 제약적으로 허용되는 화학식 I의 화합물들의 산부가 염들이 특히 바람직하다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 특히 아래 표에서 나타낸 바람직한 양태에 있어서, 다음의 번호 매김 시스템이 사용될 것이다.

본 발명의 화합물은 5-HT_2B수용체를 조절하거나 차단하는데 유용하다. 본 발명의 특정 화합물들은 상기 용도에 바람직하다. 표로 열거된 본 발명의 이후의 양태 및 본 발명의 화합물의 특징들은 독립적으로 선택되거나 합해져서 본 발명의 다양한 바람직한 화합물들 및 양태들을 만든다. 아래의 본 발명의 양태들의 리스트는 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.

A) R¹이 수소인 화합물,

B) 스피로 기가 나프틸 동족체인 화합물,

C) R³이 수소 또는 메틸인 화합물,

D) R³이 수소인 화합물,

E) n이 1이고 n'이 2인 화합물,

F) ---이 방향족 고리를 제공하는 이중결합인 화합물,

G) n이 1이고 n'는 1인 화합물,

H) n이 1 또는 2이고 n'는 1인 화합물,

I) R⁶이 페닐 고리의 5-위치에 위치하는 화합물,

J) R⁶이 수소, 메틸, 클로로 또는 브로모인 화합물,

K) n이 3이고 n'가 2인 화합물,

L) R⁶이 수소, 메틸, 클로로 또는 브로모이고, R₇및 R₈이 각각 메톡시 및 에톡시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물,

M) R⁷및 R⁸이 할로 및 C₁-C₄알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물,

N) R⁷및 R⁸이 3 및 4 위치에 존재하는 화합물,

O) R⁷및 R⁸이 각각 메톡시 또는 에톡시인 화합물,

P) 앞서 기재된 바람직한 특징들을 가지는 화합물,

Q) 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 사용하는 5-HT_2B수용체의 선택적 결합 방법,

R) 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 사용하는 5-HT_2B수용체의 결합 방법,

S) 화학식 I의 1종 이상의 화합물을 사용하는 기능성 장 장애의 치료 방법,

T) 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 제약적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물,

U) 특히 바람직한 양태는 본 명세서의 실시예 1의 화합물이다.

화학식 I의 화합물의 예는 이들로 제한되지는 않으나 아래와 같다.

스피로-9,9[2-(3,4-디클로로)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-메톡시-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌, 스피로-9,9[2-(3,4-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌, 스피로-9,9[2-(3,4-디에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌, 스피로-9,9[2-(3,5-디클로로)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-디메틸아미노-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌, 스피로-9,9[2-(3-플루오로,4-클로로)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-에틸-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌, 스피로-9,9[2-(3,4-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌, 스피로-9,9[2-(3,4-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-브로모-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌, 스피로-9,9[2-(3,4-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-클로로-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌.

본 발명은 화학식 I의 화합물들의 라세미체 혼합물 및 실질적으로 순수한 입체 이성질체들을 포함한다. "거울상 이성질체"란 용어는 편극 평면을 회전하는 화합물을 의미하는 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 것과 같이 본 명세서에서 사용된다. 따라서, "- 거울상 이성질체"는 편광의 평면을 왼쪽으로 회전시키고, 화학식 I의 좌선성 화합물로 고려된다. + 및 - 거울상 이성질체들은 공지의 표준 분할 기술을 사용하여 단리될 수 있다. 상기 방법들이 기재되어 있는 특히 유용한 하나의 문헌은 [Jacques et. al. Enantiomers, Racemates and Resolutions (John Wiley and Sons 1981)]이다. 적합한 분할법으로는 직접 결정화, 비말 동반 및 광학적으로 활성인 용매에 의한 결정화가 있다 (문헌 [Chrisey, L.A. Heterocycles, 267:30 (1990)]을 참조). 광학적으로 바람직한 활성 산들로는 캄포르술폰산, 및 타르타르산의 유도체들이 있다.

본 발명은 R 및 S형을 모두 포함한다. "R" 및 "S"란 용어는 키랄 중심의 특정 형태를 의미하는, 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 것과 같이 본 명세서에서 사용된다. 문헌 [R.T. Morrison and R.N. Boyd, Organic Chemistry, pp 138-139 (4th Ed. Allyn & Bacon, Inc., Boston) and Orchin, et al. The Vocabulary of Organic Chemistry, p. 126, (John Wiley and Sons, Inc.)]을 참조. 따라서, 본 발명은 특정 화합물 각각의 시스 및 트랜스 형태를 모두 포함한다.

본 발명의 화합물들은 적절한 용매를 사용하여 수화물 및 용매화물을 형성하는 것으로 알려져 있다. 용매화물 형태의 제조를 위해 바람직한 용매로는 물, 알콜, 테트라히드로푸란, DMF 및 DMSO가 있다. 바람직한 알콜은 메탄올 및 에탄올이다. 용매 분자의 크기를 기초로 하여 다른 적합한 용매들을 선택할 수 있다. 작은 용매 분자들은 대응하는 용매화물 형성을 용이하게 하기에 바람직하다. 용매화물 또는 수화물은 재결정화 과정 또는 염 형성 과정에서 통상적으로 형성된다. 용매화물에 관한 하나의 유용한 문헌은 [Sykes, Peter, A Guidebook to Mechanism in Organic Chemstry, 6:56 (1986, John Wiley & Sons, New York)]이다. 본 명세서에서 사용된 "용매화물"이란 용어는 일수화물 및 이수화물과 같은 수화물의 형태를 포함한다.

본 발명의 화합물은 당업계에서 이해되는 화학적 방법을 사용하여 제조될 수 있으나, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 가장 바람직한 방법을 반응식 I로 예시하였다.

반응식 I에서 예시된, n, n', R⁶, R⁷및 R⁸치환기들은 앞서 정의된 것과 같다.

아래의 실시예들은 화학식 I의 특정 화합물의 제법을 예시한다. 실시예들은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.

칼럼 크로마토그래피 공정은 표준 플래쉬 크로마토그래피 기술을 사용하였다. 적절한 플래쉬 크로마토그래피 기술을 기재하는 잘 알려진 하나의 문헌은 [Still, W.C. Kahn and Mitra, J. Org. Chem., 43, 2932, (1978)]이다. 생성물을 함유하는 분획물들을 일반적으로 감압하에서 증발시켜 생성물을 제조한다.

광학적 회전은 메탄올, 피리딘 또는 다른 적합한 용매를 사용하여 얻어진다.

유리 염기를 메탄올과 같은 알콜 또는 다른 적합한 용매 혼합물을 함유하는 디에틸 에테르에 두어서 특정 화합물의 염산염을 제조하였다. 이 에테르 용액을 교반하면서, 이 용액이 산성이 될 때까지 디에틸 에테르 중의 HCl 용액을 적가하였다. 별법으로, 에테르 용액을 건조 HCl 가스로 처리하였다.

유리 염기를 에틸 아세테이트 또는 다른 적합한 용매 중에 두고 말레산으로 처리하여 특정 화합물의 말레산 염을 제조하였다. 형성된 침전물을 여과시키고 건조시켜 유리 염기의 대응하는 염산염 또는 말레산염을 제공하였다.

적용할 수 있는 아래의 실시예에 있어서, 사용하기 전에 나트륨 벤조페논 케틸로부터 디에틸에테르를 증류하였다. 모든 반응들을 아르곤의 정압력하에서 수행하였다.¹H-NMR 및¹³C-NMR 데이타를 브루커 (Bruker) AC-200P (200 MHz) 상에서 기록하였다. IR 스텍트럼들을 니콜레트 (Nicolet) 510 P-FT (필름 및 KBr) 상에서 생성하였다. 융점을 뷔히 (Buechi) 장치에서 측정하였고 보정하지 않았다. F₂₅₄실리카겔 60 (UV, 254 nm 및 요오드)로 예비코팅된 머크 TLC 유리 플레이트상에서 분석 TLC를 수행하였다. 230-400 메쉬 실리카 겔 (머크사제)를 사용하여 크로마토그래피 분리를 실시하였다. 표준 절차에 따라 대응하는 알켄으로부터 N-BOC-아지리딘 (2a-d)를 제조하였다.

제법 1

인돌 출발 물질

아래의 인돌 출발 물질들 (1a, 1b 및 1c)를 구입하거나 (1a), 바톨리 (Bartoli)의 방법 (문헌 [Bartoli, G. et al. Tetarhedron Lett., 1989, 30, 2129]을 참조)에 따라 제조하거나 (1b) 또는 2-요오도-4,6-디메틸아닐린 (5"')으로부터 합성하였다 (1c). 이 방법을 아래 반응식 IV로 예시하였다.

2-요오도-4,6-디메틸아닐린 (5"') 합성을 아래와 같이 완료할 수 있다. 아르곤 대기하에서 30 ml의 건조 트리에틸아민 중의 5"' (24 mmol), CuI (0.05 당량) 및 (PPh₃)₂PdCl₂(0.05 당량)의 현탁액에 트리메틸실릴아세틸렌 (1.1 당량)을 첨가하고 생성 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공에서 제거하고 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 정량적 수율로 6"을 수득하였다. 50 ml의 건조 디메틸 포름아미드 중의 6"' (23 mmol) 및 CuI (2 당량)으로된 슬러리를 100℃의 아르곤 대기하에서 2.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과 제거하고 고체를 에테르 (20 ml)로 2회 세척하였다. 유기상을 물 (3 x 50ml)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 용매를 증발 건조시켰다. 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 1c (1.5 g, 45%)를 생성하였다.

<실시예 1>

에탄올 (10 ml) 중의 상응하는 트립타민 히드로클로라이드 (3a) (1 g) 및 상응하는 디메톡시테트랄론 (3b) (1 g)으로된 현탁액을 128시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온이 되게 둔 다음 여과 제거하였다. 조생성 고체를 세척하고 건조시켰다. 융점 261℃.

	이론치	실측치
C	69.25	69.34
H	6.82	6.97
N	7.02	6.98

<실시예 2>

에탄올 (10 ml) 중의 상응하는 트립타민 히드로클로라이드 (2a) (575 mg) 및 상응하는 케톤 (2b) (464 mg)으로된 현탁액을 128시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물이 실온이 되게 둔 다음 여과 제거하였다. 조생성 고체를 세척하고 건조시켰다. 수율: 525 mg.

	이론치	실측치
C	74.43	74.36
H	6.84	6.84
N	8.27	8.25

MS: 301

<실시예 3>

에탄올 (10 ml) 중의 상응하는 트립타민 히드로클로라이드 (2a) (500 mg) 및 상응하는 케톤 (2b) (396 mg)으로된 현탁액을 72시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고 여과 제거하였다. 조생성 고체를 세척하고 건조시켰다. 수율: 262 mg. MS: 274

<실시예 4>

에탄올 (10 ml) 중의 상응하는 트립타민 히드로클로라이드 (4a) (500 mg) 및 상응하는 케톤 (4b) (396 mg)으로된 현탁액을 72시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 약 0℃로 냉각시키고 여과 제거하였다. 조생성 고체를 세척하고 건조시켰다.

질량 스펙트럼 분석을 실시하여 mi 274 값을 얻었다.

<실시예 5>

에탄올 (10 ml) 중의 상응하는 트립타민 히드로클로라이드 (5a) (500 mg) 및 상응하는 케톤 (5b) (397 ㎕)으로된 현탁액을 72시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 14시간 동안 약 0℃로 냉각시키고 여과 제거하였다. 조생성 고체를 세척하고 건조시켰다. 수율: 630 mg.

	이론치	실측치
C	73.95	73.32
H	6.52	6.73
N	8.62	8.59

MS: 288

<실시예 6>

에탄올 (10 ml) 중의 상응하는 트립타민 히드로클로라이드 (4a) (1 g) 및 상응하는 케톤 (4b) (800 mg)으로된 현탁액을 72시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 약 24시간 동안 약 0℃로 냉각시키고 여과 제거하였다. 조생성 고체를 세척하고 건조시켰다. 수율: 550 mg.

	이론치	실측치
C	70.67	70.88
H	7.06	7.16
N	7.85	7.88

위에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 5-HT_2B수용체에서 세로토닌 또는 다른 작용 물질의 효과를 차단하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 5-HT_2B수용체의 차단을 필요로 하는 포유동물에게 본 발명의 화합물의 수용체 차단 투여량을 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 5-HT_2B수용체의 차단 방법을 제공한다.

"수용체 차단 투여량"이란 포유동물에서 목표한 수용체를 차단하기에 필요한 화합물의 양을 의미한다. 활성 화합물은 넓은 투여 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어, 일일 투여량은 일반적으로 약 0.05 내지 약 250 mg/체중 kg의 범위내이다. 성인 사람의 치료에서, 일회 또는 분할 투여량으로 약 0.5 내지 100 mg/kg의 범위가 바람직하다. 약 5 mg/kg 내지 약 60 mg/kg 및 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 범위가 특히 바람직하다. 그러나, 실제 투여되는 화합물의 양은 치료하고자 하는 질환, 투여되는 화합물의 선택, 개별 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자 증상의 심각도, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 환경에 비추어 의사가 결정할 것으로 이해되므로, 상기 투여량 범위는 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자함이 아니다. 본 화합물은 다양한 경로, 예컨대 경구, 경피, 피하, 코내, 근육내 및 정맥내로 투여될 수 있다.

본 발명의 특히 유용한 하나의 양태는 이것이 5-HT_2B수용체에 대한 선택적인 리간드를 제공한다는 것이다. 5-HT_2B수용체에 대해 높은 친화도를 가지는 화합물들은 일반적으로 5-HT_2c수용체와도 교차반응한다. 이제 5-HT_2B수용체들은 5-HT_2B수용체에서의 작용 물질 효과를 차단하기 위해 앞서 나타낸 비율로 본 발명의 화합물을 사용하여 선택적으로 조절될 수 있다. 선택적 친화도는 보다 적은 부작용을 수반하는 치료를 제공할 수 있고 추가 치료제의 개발을 용이하게 할 것이다.

분석 절차

5-HT_2B수용체에 대한 라디오리간드 결합 분석은 문헌 [Kursar, Jonathan, et. al. MOLECULAR PHARMACOLOGY, 42:549-557 (1992), Wainscott, David et. al. MOLECULAR PHARMACOLOGY, 43:419-426 (1992), Wainscott, David et. al. THE AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, 276:720-727 (1996)]에 기재된 방법에 따라 수행된다.

본 발명의 특정 화합물 및 중간 생성물이 5-HT_2B수용체를 조절하는데에 유용하다. 5-HT_2B수용체를 결합하는데 가장 유용한 화합물은 아래의 방법을 사용하여 확인될 수 있다. 또한, 5-HT_2B활성을 설명하는데 유용한 생체내 모델도 아래에 제시된다.

5-HT_2B수용체에 대한 라디오리간드 결합 연구:

형질변환된 세포로부터 막 제조. 복제된 쥐 5-HT_2B수용체를 발현하는 현탁액 세포들을 4℃에서 15분간 2,200 x g으로 원심분리하여 수확하였다. 문헌 [Kursar, J.D., D.L. Nelson, D.B. Wainscott, M.L. Cohen, 및 M. Baez, Mol. Pharmacol., 42: 549-557 (1992)]을 참조. pH 7.4인 50 mM 트리스-HCl 중의 펠릿 (0.5x10⁹세포/30 ml)을 소용돌이시켜 결합 분석을 위한 막을 제조하였다. 그 다음, 조직 현탁액을 4℃에서 10분간 39,800 x g에서 원심분리하였다. 총 3회 세척하는 동안 이 방법을 반복하였고, 1차 및 2차 세척간에 37℃에서 10분간 항온처리하였다. 15초간 65로 세팅된 티슈마이저 (Tissumizer; 오하이오주의 신시내티에 소재한 테크마르 (Tekmar)사제)를 사용하여 최종 펠릿을 pH 7.4인 67 mM의 트리스-HCl (각각 낮은 및 비교적 높은 농도의 5-HT_2B수용체를 발현하는 세포에 있어서 원래 세포수, 20-40 및 1.25x10⁷세포/ml)중에서 균질화시켰다.

[³H]5-HT 결합 연구. 결합 분석을 바이오메크 (Biomek) 1000 (캘리포니아주 풀러톤에 소재한 베크만 인스트루먼츠사제)을 사용하여 자동화하였고 0.8 ml의 총부피에서 3중으로 실시하였다. 200 ㎕의 막 현탁액 (0.04-0.27 mg 단백질) 및 200 ㎕의 수중의 약물 희석액을 [³H]5-HT, 파르길린, CaCl₂및 L-아스코르브산을 함유하는 pH 7.4인 400 ㎕의 67 mM 트리스-HCl에 첨가하였다. 파르길린, CaCl₂및 L-아스코르브산의 최종 농도는 각각 10 μM, 3 mM 및 0.1%였다. 튜브들을 37℃에서 15분간 또는 0℃에서 2시간 동안 항온처리 (결합 평형은 이들 2가지 조건에서 모두 증명됨)한 다음, 0.5% 폴리에틸렌이민에 예비침지시키고 pH 7.4인 50 mM의 빙냉 트리스-HCl을 사용하여 예비냉각된 와트만 (Whatman) GF/B 여과기를 통해 브랜델 (Brandel) 세포 수확기 (모델 MB-48R; 메릴랜드주 게이테르스버그에 소재한 브랜델사제)를 사용하여 빨리 여과하였다. 그 다음 여과기를 1 ㎖의 pH 7.4인 빙냉 50 mM 트리스-HCl을 사용하여 빨리 4회 세척하였다. 여과기에 걸린 [³H]5-HT의 양을 액상 신틸레이션 분광계를 사용하여 측정하였다 (캘리포니아주 풀러톤에 소재한 베크만 인스트루먼츠사제, Ready Protein 및 Beckman LS 6000IC). 포화 실험에 있어서, 결합된 라디오액티비티가 원심분리에 의해 분리된 펠릿 포화 실험의 상층액을 샘플링하여 실제 유리 라디오리간드 농도를 측정하였다. 포화 실험에 대해서 0.02 내지 5 nM 및 0.6 내지 63 nM 범위의 농도인 [³H]5-HT를 각각 0℃ 및 37℃에서 정온 처리하였다. 10 μM의 5-HT 또는 10 μM의 1-나프틸피페라진 (1-NP)은 비특이적 결합을 정의하였다. 경쟁 실험에 있어서, 6 내지 12배 농도의 치환 약물이 사용되었고 [³H]5-HT의 최종 농도는 2 nM이었다. 표준으로서 소 혈청 알부민을 사용하는, 브래드포드의 방법 (문헌 [Bradford, M.M., Anal. Biochem. 72:248-254 (1976)]을 참조)으로 단백질을 측정하였다.

[³H]라울스킨 결합 연구

5-HT_2B수용체를 작용 물질 [³H]5-HT로 측정하는데 덧붙여서, 또한 길항 물질 [³H]라울스킨도 사용하였다 (문헌 [Nelson, D.L., et. al. Soc. Neurosci. Abstr. 21, Part 2:1124 (1995)]을 참조). 사람 5-HT_2B수용체로 안정하게 감염된 AV-12 세포 (ATCC No. CRL 1573)들로부터의 막을 상기와 같이 제조하였다. 0.8 ml의 총부피로 결합분석을 3회 실시하였다. 200 ㎕의 막 현탁액 및 200 ㎕의 수중 약물 희석액을 에파록산을 가진 pH 7.4인 400 ㎕의 67 mM 트리스-HCl에 첨가하여 알파-아드레날린성 수용체를 마스크시켰다. 트리스 중의 에파록산의 최종 농도는 각각 500 nM 및 50 mM이었다. 튜브를 37℃에서 20분간 정온 처리 (이들 조건에 대한 평형이 입증됨)한 다음, 와트만 GF/B 여과기 (0.5% 폴리에틸렌이민에 예비침지시켰음)를 통해 빨리 여과시켰다. 그 다음, 여과기를 pH 7.4인 1 ml의 빙냉 50 mM 트리스-HCl을 사용하여 4회 세척하였다. 액상 신틸레이션 분광계를 사용하여 여과기에 걸린 [³H]라울스킨의 양을 측정하였다. 비특이적 결합을 10 μM의 1-나프틸피페라진으로 정의하였다. 결합된 라디오리간드가 원심분리에 의해 유리 라디오리간드로부터 분리되는 동일한 튜브 중의 상층액을 샘플링하여 실제 유리 라디오리간드 농도를 측정하였다. 경쟁 실험에 있어서, [³H]라울스킨의 최종 농도는 2 nM이었다.

통계학적 분석

부분적인 F-시험을 사용하여 최적인 1부위 또는 2부위 결합 모델에 대한 포화 분석으로부터의 Kd 및 Bmax 값을 측정하였다. 문헌 [De Lean, A., A.A. Hancock, 및 R.J. Lefkowitz, Mol. Pharmacol. 21:5-16 (1981)]에서 알 수 있다. 아래의 식은 1부위 결합 모델에 대해 사용되었고,

상기 식에서, 결합치는 [³H]5-HT 특이적 결합의 양이고, Bmax는 결합 부위의 최대수이고, Kd는 평형 분리 상수이고, [L]은 [³H]5-HT의 유리 농도이다.

또는 2부위 결합 모델에 대해서는 아래식이 사용되었다.

상기 식에서, 결합치는 [³H]5-HT 특이적 결합의 양이고, Bmax1은 높은 친화도 결합 부위의 최대 수이고, Bmax2는 낮은 친화도 결합 부위의 최대 수이고, Kd1은 고친화도 부위에 대한 평형 분리 상수이고, Kd2는 낮은 친화도 부위에 대한 평형 분리 상수이고 [L]은 [³H]5-HT의 유리 농도이다. 경쟁 분석으로부터의 IC₅₀값, IP₃표준 곡선에 대한 결합 파라메터 및 IP₃분석법으로부터의 EC₅₀및 Emax 값을 4변수 산정식의 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다 (일리노이주 에반스톤에 소재한 시스태트 인크사제 시스태트). 문헌 [De Lean, A., A.A. Hancock, 및 R.J. Lefkowitz, Mol. Pharmacol., 21:5-16 (1981)]에서 알 수 있다. 쳉-프루소프 (Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 IC₅₀값을 Ki 값으로 전환시켰다. 문헌 [Cheng, Y., 및 W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108 (1973)]에서 알 수 있다.

예를 들어, 다음의 세포 분석은 사람 세포를 사용한다.

화합물	5-HT_2B세포	5-HT_2A세포	5-HT_2C세포
실시예 1	5.97	1892.68	914.17

III. 시험관 내에서 5-HT_2B의 분석 방법

수컷 위스타르 쥐 (150 내지 375 g; 인디애나주 인디애나폴리스에 소재한 래보레이토리 서플라이사제)를 경부탈구에 의해 죽이고, 시험관내 실험을 위해 위저부의 종단면을 준비하였다. 1마리 쥐의 위저부로부터 4개의 준비물을 얻었다. 문헌 [Hooker; Blood Vessels 14:1 (1977) 및 Cohen, M.L. J. Pharamcol. Esp. Ther. 227:327 (1983)]에 기재된 것과 같이 추출된 경부 정맥의 고리 준비물을 준비하였다. 조직을 다음의 조성 (mM, NaCl: 118.2, KCl: 4.6, CaCl₂·H₂O: 1.6, KH₂PO₄: 1.2, MgSO₄: 1.2, 덱스트로스: 10.0 및 NaHCO₃: 24.8)으로된 10 ml의 변성 크렙스 용액을 함유하는 유기 욕조에 넣었다. 조직 욕조 용액을 37℃로 유지시키고 95% O₂및 5% CO₂로 평형시켰다. 조직을 최적의 휴지력 (4 g)하에 두고 시험 화합물에 노출시키기 전에 약 1시간 동안 평형되게 두었다. 스타탐 (Statham) UC-3 변환기가 장착된 벡크만 다이노그래프 (Beckman Dynograph) 상에서 힘 (g)을 변화시킬 때 동일한 수축이 기록되었다.

겉보기 길항 물질 분리 상수의 측정:

위저부의 세로토닌에 대한 비반복적인 수축성 농도-반응 곡선 및 경부 정맥에서 누적하는 농도 반응 곡선은 15 내지 20분마다 선행 농축물을 세척 제거한 후에 단계적으로 농도를 증가시켜서 얻었다. 각 작용 물질을 약 2분 동안 조직과 접촉한 채로 두고 각 화합물 농도에 대한 최대 반응을 측정하였다. ED₅₀값은 최대 수축의 1/2를 나타내는 작용 물질의 농도로서 구하였다. 대조군의 반응을 얻은 후, 조직을 1시간 동안 적당한 농도의 완충액 또는 길항 물질로 배양하였다. 이어서, 세로토닌에 대한 반응을 길항 물질의 존재하에서 반복시켰다. 수축 반응은 조직당 하나의 작용 물질 및 하나의 길항 물질 농도만을 사용하였다. 일반적으로, 완충액 처리의 존재하에서 연속적인 작용 물질 반응은 변경되지 않았다 (평균 투여량 비율은 1.28 +/- 0.21이었다).

하기 등식에 따라 길항 물질의 각 농도에 대해 겉보기 길항 물질 분리 상수 (K_B)를 결정하였다.

K_B= [B] / (투여율-1)

상기 식에서, [B]는 길항 물질의 농도이고, 투여율은 길항 물질의 존재하에서의 작용 물질 ED₅₀을 대조군 ED₅₀으로 나눈 값이다. 일반적으로, 길항 물질의 존재하에서는 농도-반응 곡선에서 평행한 변화가 나타났다. 결과는 K_B의 음의 로그값 (즉, -logK_B)으로 표현되었다. 계산은 공지된 방법을 사용하여 수행하였다. 문헌 [Zaborowsky, B.R. J. Pharmacol. Methods 4:4165 (1980)]에서 알 수 있다.

기재된 시험관내 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 시험하였고 5-HT_2B수용체 활성을 설명하였다.

생체내 연구:

스프라그-돌레이 쥐 (250 내지 300 g)를 하룻밤 단식시켰다. 복막내로 우레탄 (250 mg)을 주입하여 이 쥐를 마취시켰다. 복강을 절개하고, 변형 게이지 변환기를 대장의 장간막 경계부상에 봉합하였다. 변환기를 배향시켜 순환 군육 수축을 기록하다. 동물 체온은 가열 패드로 유지시켰다. 정맥 카테터를 약물 투여를 위해 경부 정맥중에 삽입하였다. 또한 경동맥 혈압을 모니터링하였다. 변형 게이지 변환기의 출력은 벡크만 다이노그래프 상에 그래프로 나타났다. 기저선의 움직임을 30분 동안 모니터링하였다. 30분이 지나 비히클 대조군 투여물을 투여하고, 움직임을 다시 15분 동안 기록하였다. 세로토닌 투여량 반응이 전개되었다. 단계적으로 세로토닌 투여량을 높이면서 15분 간격으로 투여하였다. 최대 수축의 1/2을 나타내는 투여량인 ED₅₀투여량을 계산하였다. 길항 물질 실험에서, 단계적인 ED₅₀투여량은 실험 준비를 유효화하도록 투여하였다. 이어서, 길항 물질을 투여하였다. 움직임을 15분 동안 모니터링하였다. 15분 동안 모니터링한 후, ED₅₀투여량을 투여하였다. 움직인은 수축 수를 측정하고 일정 시간 동안 수축 폭에 의해 이들을 증폭시킴으로써 평가하여 운동 지수를 제공하였다. 저해율%는 비히클 (길항 물질이 아님) 처리군으로부터 계산하였다. 최소 3마리 쥐들을 각 농도에 대해 사용하고, 다른 동물로부터의 데이타를 풀링시켜 ED₅₀값을 측정하였다.

5-HT_2B수용체에서 활성을 나타내는 화합물은 5-HT_2B수용체의 조절에 연관된 질병의 치료에 유용하다. 예를 들면, 5-HT_2B길항 물질 활성을 갖는 화합물은 직장의 경련을 감소시킨다. 따라서, 이들 화합물은 과민성 대장 증후군 및 과민성 대장 증후군과 연관된 질환을 포함하는 기능성 대장 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물의 경련 치료 효과는 기능성 대장 질병과 연관된 복부 통증을 감소시킨다. 또한, 5-HT_2B수용체는 뇌, 방광, 혈관, 위장 및 자궁과 같은 다른 기관에도 위치하며, 이는 추가의 질환이 5-HT_2B에 의해 매개됨을 의미한다.

본 발명의 화합물을 제형화시키지 않고 직접 투여할 수 있지만, 화합물은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제의 형태로 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 본 화합물을 함유한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 제제를 또한 제공한다.

본 발명의 조성물의 제조에서, 활성 성분은 일반적으로 담체 또는 희석제인 부형제와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 또는 캡슐, 사세, 종이 또는 다른 용기의 형태의 담체내에 봉입될 수 있다. 담체가 희석제로 사용되면, 이는 고형물, 반-고형물, 또는 비히클, 부형제 또는 활성 성분의 매질로서 작용할 수 있는 액성 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 조젠지, 샤세, 엘릭시르, 에멀젼, 용액, 시럽, 현탁액, 에어로졸 (고형물로서 또는 액상 매질 중의), 및 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은 경우에 따라 경피 투여될 수 있다. 패치 등을 포함하는 경피 투과 촉진제 및 전달 시스템은 숙련자들에게 잘 알려져 있다.

적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 고무 아카시아, 인산 칼슘, 알긴산염, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 트라가칸트, 겔라틴, 시럽, 메틸 셀룰로즈, 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 물 및 미네랄 오일을 포함한다. 제형은 또한 습윤제, 에멀젼 및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 향료를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분이 신속하거나, 지속적이거나, 또는 지연 유리되게 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물은 공지된 경피 이동 시스템 및 부형제를 사용하여 경피 이동될 수 있다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 아자시아클로알칸-2-온을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 투과 촉진제와 혼합되고, 패치 또는 유사한 이동 시스템으로 혼입된다. 겔화제, 에멀젼 및 완충 용액을 포함하는 추가의 부형제는 경우에 따라 경피 제제에 추가될 수 있다.

경구 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물은 이상적으로는 담체 및 희석제와 혼합되고 정제로 주형되거나 겔라틴 캡슐로 밀봉될 수 있다.

조성물은 바람직하게는 단위 투여형태로 제형화되고, 각각의 투여량은 약 1 내지 약 500 mg, 보다 일반적으로는 약 5 내지 약 300 mg의 활성 성분을 함유한다. "단위 투여 형태"는 인간 및 다른 포유 동물을 위한 단일한 투여 형태로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각각의 적합한 약학 담체와 함께 원하는 치료 효과를 얻을 수 있도록 계산된 활성 물질의 예정양을 함유한다.

본 발명의 조작을 보다 완전하게 예시하기 위해, 하기 제제 실시예를 제공한다. 이 실시예들은 단지 예시를 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하고자함이 아니다. 제제화는 본 발명의 화합물 중 임의의 활성 화합물을 사용할 수 있다.

제제 1

경질 젤라틴 캡슐을 아래의 성분들을 사용하여 제조하였다.

	캡슐 당 양	농도 (중량%)
스피로-9,9[2-(3,5-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌 히드로클로라이드	250 mg	55.0
건조 전분	200 mg	43.0
마그네슘 스테아레이트	10 mg	2.0
합계	460 mg	100.0

상기 성분들을 혼합하여 460 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.

제제 2

각 20 mg의 의약을 함유하는 캡슐을 아래와 같이 제조하였다.

	캡슐 당 양	농도 (중량%)
스피로-9,9[2-(3,4-디메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-메틸-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌 히드로클로라이드	20 mg	10.0
전분	89 mg	44.5
미세결정성 셀룰로스	89 mg	44.5
마그네슘 스테아레이트	2 mg	1.0
합계	200 mg	100.0

활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하여, 45번 메시의 미제 체를 사용하여 걸러서 경질 젤라틴 캡슐에 채웠다.

제제 3

각 100 mg의 의약을 함유하는 캡슐을 아래와 같이 제조하였다.

	캡슐 당 양	농도 (중량%)
스피로-9,9[2-(3-메톡시 4-클로로)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-에틸-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌 히드로클로라이드	100 mg	30.0
폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트	50 mg	0.02
전분 분말	250 mg	69.98
합계	350 mg	100.0

상기 성분들을 완전히 혼합하여 빈 젤라틴 캡슐에 넣었다.

제제 4

10 mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 아래와 같이 제조하였다.

	캡슐 당 양	농도 (중량%)
스피로-9,9[2-(3,4-디클로로)-1,2,3,4-테트라히드로나프틸]-5-메톡시-1,2,3,9-테트라히드로-8H-피리도 인돌 타르트레이트	10 mg	10.0
전분	45 mg	45.0
미세결정성 셀룰로스	35 mg	35.0
폴리비닐피롤리돈 (수중의 10% 용액)	4 mg	4.0
나트륨 카르복시메틸 전분	4.5 mg	4.5
마그네슘 스테아레이트	0.5 mg	0.5
활석	1 mg	1.0
합계	100 mg	100.0

활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45번 메시의 미제 체를 사용하여 걸른 다음 완전히 혼합시켰다. 이 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성 분말과 혼합한 다음 14번 메시의 미제 체로 걸렀다. 이렇게 생성된 입자들을 50℃-60℃에서 건조시키고 18번 메시의 미제 체로 걸렀다. 60번 메시의 미제 체로 미리 걸른 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 혼합한 후 과립에 첨가하여 정제 기계 상에서 압축시켜 100 mg의 정제를 수득하였다.

Claims

화학식 I의 화합물, 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물.

<화학식 I>

상기 식에서, R¹은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고,

R³은 수소 또는 C₁-C₃알킬이고,

R⁶은 수소, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, 할로, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₂-C₆)알케닐, COR₅(R₅는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄알킬임), C₁-C₁₀알카노일, CO₂R₅' (R₅'는 C₁-C₄알킬임), (C₁-C₆알킬)_m아미노, NO₂, -SR₅, 및 OR₅로 구성되는 군으로부터 선택되고,

R⁷및 R⁸은 수소, C₁-C₆알킬, C₂-C₆알케닐, NO₂, 할로, 할로(C₁-C₆)알킬, 할로(C₂-C₆)알케닐, COR₅, C₁-C₁₀알카노일, C₇-C₁₆아릴알킬, CO₂R₅', (C₁-C₆알킬)_m아미노, -SR₅, 및 OR₅로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고,

n은 1, 2 또는 3이고,

n'은 1, 2 또는 3이고,

m은 1 또는 2이고,

---는 임의로는 결합이다.
제1항에 있어서, R¹이 수소인 화합물.
제2항에 있어서, R³이 수소인 화합물.
제3항에 있어서, 스피로 치환체가 나프틸 동족체인 화합물.
제3항에 있어서, 스피로 치환체가 아래 화학식의 것인 화합물.
제4항에 있어서, 스피로 치환체가 아래 화학식의 것인 화합물.
제3항에 있어서, 스피로 치환체가 아래 화합물의 것인 화합물.
제1항에 있어서, ---이 방향족 고리를 제공하는 이중 결합인 화합물.
제3항에 있어서, n이 1이고 n'이 1인 화합물.
제3항에 있어서, n이 2이고 n'이 1인 화합물.
제3항에 있어서, n이 1 또는 2이고 n'이 2인 화합물.
제3항에 있어서, R⁶이 페닐 고리의 5번 위치에 위치한 화합물.
제12항에 있어서, R⁶이 수소, 메틸, 클로로 및 브로모로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제13항에 있어서, R⁷및 R⁸이 메톡시 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
제4항에 있어서, R⁷및 R⁸이 3 및 4번 위치에 존재하는 화합물.
제4항에 있어서, R⁷및 R⁸이 메톡시 및 에톡시로 구성되는 군으로부터 각각 선택되는 것인 화합물.
제1항에 있어서,

으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
제1항의 화합물 및 그를 위한 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
5HT_2B조절과 관련된 질병을 겪거나 이에 걸리기 쉬운 포유 동물에게 제1항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 5-HT_2B조절과 관련된 질병의 치료 방법.
제19항에 있어서, 기능성 장 장애를 겪거나 이에 걸리기 쉬운 포유 동물의 치료 방법.
제19항에 있어서, 5-HT_2B수용체의 선택적인 결합을 필요로 하는 포유 동물에게, 5-HT_2B수용체들에 선택적으로 결합하는 화합물의 수용체 결합 투여량을 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 5-HT_2B수용체를 선택적으로 결합시키는 방법.
제1항의 5HT_2B결합 화합물의 수용체 결합 투여량을 투여하는 것을 포함하는, 5-HT_2B조절과 관련된 질병을 겪거나 이에 걸리기 쉬운 포유 동물의 치료 방법.
5HT_2B조절과 관련된 질병을 겪거나 이에 걸리기 쉬운 포유 동물의 치료에 사용하기 위한 제1항의 화합물.
5-HT_2B수용체를 선택적으로 결합시키는데 사용하기 위한 제1항의 화합물.