KR19990088155A - 시킴산및그의유도체의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 빌스마이어 시약을 사용하여 탈수시키므로써 퀸산 및 그의 유도체로부터 시킴산 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 퀸산, 즉 [1R-(1α,3α,4α,5β)]-(1,3,4,5-테트라하이드록시-시클로헥산카복실산) 및 상응하는 유도체로부터 시킴산(Shikimic acid), 즉 [3R-(3α,4α,5β)]-(3,4,5-트리하이드록시-1-시클로헥센-1-카복실산) 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
시킴산 및 그의 유도체는 당해 분야에서 널리 공지된 화합물이며, 베스트만(Bestmann, H.J.) 등의 문헌[Angew. Chemie 83, 329, 1971], 스나이더(Snyder, C.D.) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 95, 7821, 1973] 및 그레베(Grewe R) 등의 문헌[Chem. Ber. 98, 104, 1965]에 기재된 피리딘중 POCl3또는 상기 스나이더 등의 문헌 및 국제 특허 공개공보 제 98/07685호에 기재된 피리딘중 SO2Cl2을 사용하여 탈수시킴으로써 상응하는 퀸산 유도체로부터 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
탈수제로서 ClCH=N+(CH3)2Cl-(빌스마이어 시약)을 사용하여 당해 문헌에 기재된 것보다 높은 탈수의 위치 선택성이 얻어질 수 있음이 발견되었다. 위치 선택성의 정도는 원하는 입체이성체에 대해 50:1 범위로 매우 높으며, 100:1 정도로 높을 수 있다.
따라서, 본 발명은 퀸산 및 그의 유도체로부터 시킴산 및 그의 유도체를 제조하는데 있어서 빌스마이어 시약의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 빌스마이어 시약을 사용하여 퀸산 및 그의 유도체를 탈수시키므로써 시킴산 및 그의 유도체를 제조하는 방법, 및 마지막으로는 반응에서 형성되는 중간물질에 관한 것이다.
본 발명에서는 퀸산 및 그의 유도체로부터 시킴산 및 그의 유도체를 제조하는데 있어서, 탈수제로서 ClCH=N+(CH3)2Cl-(빌스마이어 시약)을 사용하므로써 이제껏 알려져 있는 것보다 탈수가 발생하는 위치에 대한 선택성, 즉 탈수의 위치 선택성을 증가시켜, 궁극적으로는 목적 생성물의 수율을 증가시키고자 한다.
퀸산 유도체는 1-위치에 있는 하이드록시 그룹을 제외한 작용기 하나, 여러 개 또는 전부를 변형시키므로써 수득할 수 있는 모든 유도체(보호된 카복실기 및/또는 3개의 인접한 하이드록시기중 하나 이상은 보호된 형태로 있다) 및 상응하는 염을 포함한다. 2개의 인접한 하이드록시기가 보호되는 경우, 이들은 동일한 또는 상이한 보호기에 의해 별도로 보호될 수 있거나 또는 1,2-디올 보호기에 의해 함께 보호될 수 있다. 3-위치와 4-위치 또는 4-위치와 5-위치에 있는 하이드록시기는 1,2-디올 보호기에 의해 보호될 수 있으며(5- 또는 3-위치에 있는 하이드록시기 각각은 보호되지 않는다) 상이한 보호기에 의해 보호될 수 있다.
본 발명의 특정한 양태에서 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 빌스마이어 시약을 사용하여 탈수시켜서 하기 화학식 2의 상응하는 화합물을 형성한다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카복실산 보호기이고,
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고,
R3는 수소 또는 하이드록시 보호기이거나, 또는
R2와 R3는 함께 1,2-디올 보호기를 형성하고,
R4는 수소 또는 하이드록시 보호기이다.
다수의 카복실산 및 하이드록시 보호기(1,2-디올 보호기를 포함) 및 상응하는 화학적 분리 반응이 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있으며, 에컨대 그리느(Theodora W. Greene) 등의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991] 또는 코시엔스키(Philip J. Kocienski)의 문헌[Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994]에 기재되어 있다.
전형적으로 카복실기는 에스테르기의 형태로 보호된다. 이러한 경우에, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이고, 알킬, 알케닐 또는 알키닐중 임의의 하나는 국제 특허 공개공보 제 98/07685호에 기재된 바와 같이 0 내지 3개의 기로 치환될 수 있다. 더욱 전형적으로, 카복실산 보호기 R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐이고, 알킬, 알케닐 또는 알키닐중 임의의 하나는 상기 국제 특허 공개공보에서 정의한 바와 같은 0 내지 3개의 기로 치환될 수 있다. 더 더욱 전형적으로, 이러한 보호기 R1은 상기 국제 특허 공개공보에서 정의한 0 내지 2개의 기로 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬이다. 더 더욱 전형적으로, R1은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이다. 가장 전형적으로, 카복실산 보호기 R1은 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필이다.
전형적으로 하이드록시기는 에테르 또는 에스테르의 형태로 보호된다. 따라서, R2, R3또는 R4하이드록시 보호기는 예컨대, 메틸, 치환된 메틸, 에틸, 치환된 에틸, 벤질, 치환된 벤질 또는 치환된 실릴(예: 트리알킬 실릴)이다. 적합한 에스테르의 예는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 벤조에이트, 카보네이트 및 설포네이트(예: 설페이트), 메탄설포네이트(예: 메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트이다.
전형적인 1,2-디올 보호기가 상기 그리느 및 국제 특허 공개공보 제 98/07685호에 기재되어 있으며, 시클릭 아세탈 및 케탈을 형성하는 기, 예컨대 메틸렌, 에틸리덴, 1-3급-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시-페닐)-에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 이소프로필리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴, 2-니트로벤질리덴; 시클릭 오르토 에스테르, 예컨대 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리덴, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴; 실릴 유도체, 예컨대 디-3급-부틸실릴렌; 시클릭 카보네이트, 시클릭 보로네이트, 에틸 보로네이트 및 페닐 보로네이트를 포함한다. 바람직한 1,2-디올 보호기는 알킬리덴, 특히 탄소수 1 내지 6의 알킬리덴이고, 이소프로필리덴이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 특정한 양태에서, R1이 수소 또는 알킬이고, R2, R3및 R4가 수소이거나, 또는 R2, R3및 R4중 하나 이상의 하이드록시 보호기이거나, 하이드록시기(들)가 아실 및/또는 알킬기(들)이거나, 또는 R2와 R3가 함께 알킬리덴기를 나타내거나, R2와 R3가 함께 알킬리덴기를 나타내고 R4가 아실기이거나, R4가 설폰산 잔기이거나, R1이 에틸이고 R2와 R3가 이소프로필리덴이고 R4가 메실인 화학식 1의 화합물이 탈수된다.
전형적으로 탈수 공정은 적합한 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매(예: 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드(DMF))에서 실온 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 50 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 80℃로 여러 시간동안 빌스마이어 시약을 사용하여 퀸산 또는 그의 유도체를 처리하는 것을 포함한다. 에틸 아세테이트의 경우, 반응 혼합물은 환류하에 가열하는 것이 바람직하다. 빌스마이어 시약은 시판중인 제품이며, 그 자체로 반응내에 투입할 수 있다. 또는, 빌스마이어 시약은 DMF중 POCl3, 옥살릴 디클로라이드 또는 포스겐으로부터 동일한 반응계에서 생성될 수 있다. 후자의 경우에 DMF중 퀸산 또는 그의 유도체의 용액은 과량의 POCl3, 옥살릴 디클로라이드 또는 포스겐과, 바람직하게는 1.1 내지 1.5의 당량으로 실온에서 약 1시간동안 반응한다. 이어서, 반응 혼합물을 수 시간동안 가열하여 약 70℃에 이르게 한다. 실온에서의 반응 동안에 빌스마이어 시약은 3급 하이드록시기와 반응하여, 출발물질이 화학식 1의 화합물인 경우에 하기 화학식 3으로 표시되는 중간물질 화합물을 형성한다:
상기 식에서,
R1내지 R4는 상기 정의된 바와 같다.
70℃까지로 추가 가열하는 동안, 중간물질 화합물은 DMF의 제거에 의해 상응하는 스킴산 또는 그의 유도체로 전환되고, 이어서 반응 혼합물의 중화후에 당해 기술에 널리 공지된 방법을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다.
전술한 중간물질 화합물을 수성 용매로 처리하면, 3급 하이드록시기가 포르밀화된 상응하는 퀸산 유도체를 생성해낸다. 이들 화합물도 또한 본 발명의 한 양태이다 화학식 1의 출발물질 화합물의 경우, 화학식 3의 화합물을 거쳐 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다:
상기 식에서,
R1내지 R4는 상기 정의한 바와 같다.
출발물질, 즉 퀸산 유도체에 존재하는 특정한 보호기 및 탈수 반응에 사용되는 특정한 반응 조건에 따라, 보호기는 제거 또는 변형될 수 있으며, 비보호된 또는 부분 보호된 형태의 시킴산이 수득될 수 있다. 원하는 방향으로 반응 조건을 조절하는 것과 수득된 화학식 2의 특정한 시킴산 유도체를 화학식 2의 다른 유도체로 변형시키는 것이 당해 분야의 평균적인 숙련자들에게 알려져 있다.
시킴산 및 그의 유도체는 공지된 산업적 용도를 갖는 중요한 공지 화합물의 합성에서의, 특히 약학적 활성 화합물의 합성에서의 중간물질이다(예컨대, 국제 특허 공개공보 제 96/26933호 및 제 98/07685호).
하기 실시예는 본 발명을 제한함없이 더욱 상세하게 예시하고 개시한다.
실시예 1
건조시키고 질소로 퍼징시킨 반응기에서 시판되는 빌스마이어 시약(480mmol, 1.2 당량) 61.4g을 에틸 아세테이트 112㎖에 현탁시킨다. 에틸 아세테이트 458㎖중 1-하이드록시-3,4-이소프로필리덴디옥시-5-메실옥시시클로헥산카복실산 에틸 에스테르(3,4-이소프로필리덴-5-메실-퀸산 에틸 에스테르와 동일; 400mmol, 1.0당량) 135.3g의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응이 완료될 때까지(약 3시간동안) 생성된 혼합물을 70 내지 75℃까지 가열한다. 용액을 냉각시킨 후 수산화나트륨 수용액(28%) 330.5g 및 얼음 460g의 혼합물로 급냉시킨다. 탄산수소나트륨과 물을 사용하여 유기층을 세척한다. 합해진 물층을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 이어서, 합해진 유기층을 감압하에 농축시키고 잔류물을 뜨거운 메탈로로부터 결정화시킨다. 3.4-이소프로필리덴-5-메실-시킴산 에틸 에스테르 75g(59%)를 수득한다. 융점:103℃.
실시예 2
건조시키고 질소로 퍼징시킨 반응기에서 3,4-이소프로필리덴-5-메실-퀸산 에틸 에스테르(236mmol, 1.0당량) 80.0g를 디메틸포름아미드(DMF) 320㎖중에 용해시킨다. 냉각하에 오염화인(POCl3; 307mmol, 1.3당량) 47.1g을 첨가한다. 생성된 투명한 용액을 60분동안 더 실온에서 교반하고, 이어서 반응이 완료될 때까지(약 6시간동안) 60 내지 63℃까지 가열한다. 냉각후에 용액을 3급-부틸 메틸 에테르(TBME) 480㎖, 메틸렌 클로라이드 120㎖ 및 2.5N 수산화나트륨 수용액 500㎖의 혼합물을 사용하여 급냉시킨다. pH 값이 중성이 되게 조절한다. 수성층을 TBME와 메틸렌 클로라이드의 혼합물로 추출한다. 합해진 유기층을 탄산수소나트륨과 물로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축시키고 생성물을 뜨거운 TBME로부터 결정화시킨다. 3,4-이소프로필리덴-5-메실-시킴산 에틸 에스테르 42g(55%)를 수득한다. 융점:103℃.
본 발명에 따라, 탈수제로서 ClCH=N+(CH3)2Cl-(빌스마이어 시약)을 사용하여 퀸산 및 그의 유도체로부터 시킴산 및 그의 유도체를 제조함으로써, 이제껏 알려져 있는 것보다 탈수가 발생하는 위치에 대한 선택성, 즉 탈수의 위치 선택성을 높여 목적 생성물의 수율을 높일 수 있다.
Claims (11)
- 빌스마이어(Vilsmeier) 시약에 의해 탈수시키는 것을 특징으로 하는, 탈수에 의해 퀸산(quinic acid) 및 그의 유도체로부터 시킴산(shikimic acid) 및 그의 유도체를 제조하는 방법.
- 제 1항에 있어서,하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 탈수시키는 것을 특징으로 하는 방법:화학식 1상기 식에서,R1은 수소 또는 카복실산 보호기이고,R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고,R3는 수소 또는 하이드록시 보호기이거나, 또는R2와 R3은 함께 1,2-디올 보호기를 형성하고,R4은 수소 또는 하이드록시 보호기이다.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,R1이 수소 또는 알킬인 화학식 1의 화합물을 탈수시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,R2, R3및 R4가 수소인 화학식 1의 화합물을 탈수시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,R2, R3및 R4중 하나 이상이 하이드록시 보호기인 화학식 1의 화합물을 탈수시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항에 있어서,보호기 또는 보호기들이 아실기, 알킬기, 또는 아실기 및 알킬기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항에 있어서,R2와 R3가 함께 알킬리덴기를 나타내고 R4가 아실기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7항에 있어서,R4가 설폰산 잔기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,화학식 1의 화합물이 3,4-이소프로필리덴-5-메실-퀸산 에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,에틸 아세테이트중에서 빌스마이어 시약과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,디메틸포름아미드중에서 POCl3, 옥살릴 디클로라이드 또는 포스겐을 사용하여 동일한 반응계에서 빌스마이어 시약을 형성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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