KR19990067009A - 용융-압출하여 제조된 사이클로덱스트린의 고체 혼합물 - Google Patents
용융-압출하여 제조된 사이클로덱스트린의 고체 혼합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 활성 성분을 사이클로덱스트린 담체에 함침시키는 용융-압출 단계를 포함함을 특징으로 하는 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린 및 불용성 활성 성분을 함유하는 고체 혼합물의 제조방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 용융-압출하여 하나 또는 그 이상의 활성 성분, 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 실질적으로 불용성인 활성 성분 및 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린을 함유하는 고체 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 혼합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
1994 년 5 월 5 일에 공개된 WO 94/11031 에 압출 기술을 이용하여 양질의 포위(enclosure) 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 출원에는 사이클로덱스트린을 활성 성분과 함께 압출하는 방법이 언급되어 있다. 그러나, 이 출원에는 습윤 혼합물(즉, 물 또는 그밖의 다른 용매를 포함)을 압출기에 공급하는 방법이 기술되어 있다.
1994 년 12 월 2 일에 공개된 프랑스 특허 출원 제 2,705,677 호에 용융-구상화(extrusion-spheronisation)하여 수득한 사이클로덱스트린을 함유하는 미소과립이 기술되어 있다. 용융-구상화 기술은 응집 기술, 즉 압출방법과 성형 기술, 즉 구상화방법을 병용한 기술이다. 이 프랑스 특허 출원은 실질적으로 β-사이클로덱스트린(KleptoseR) 및 미정질 셀룰로오즈(AvicelR)와 활성 성분으로서 케토프로펜 및 파라세타몰을 함유하는 미소과립의 형성방법을 기술하고 있다. 이 프랑스 특허 출원에 이용된 압출 기술은 습윤 매스를 노즐에 압입하여 압출 물질의 긴 스트랜드(strand)를 형성시킴으로써 습윤 매스를 예비성형하는 방법을 포함한다. 이 출원에서는 용융-압출에 대해 전혀 언급되어 있지 않다.
국제출원으로서 1994 년 4 월 24 일에 공개된 EP 제 0,665,009 호에 결정성 물질을 그 자체로, 즉 사이클로덱스트린과 같은 어떠한 부형제를 사용함도 없이 압출시킴으로써 결정성 의약의 결정성 상태를 전위(dislocating)시키는 방법이 기술되어 있다.
우에카마(Uekama) 등에 의한 문헌 [J. Pharm. Pharmacolog., vol 44, No2, pages 73-8]에 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 함께 분무-건조하여 무정형 니페디핀 분말을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 이 문헌에는 용융-압출에 대해 언급되어 있지 않다.
반 도언(Van Doorne) 등에 의한 문헌 [Pharm. Weekbl. Sci. Ed., 1988, vol 10, No2, page(s) 80-85]에 β-사이클로덱스트린과 여섯 개의 항진균성 이미다졸 유도체간에 복합체를 형성하는 방법이 시사되어 있다. 이 문헌에서는 정제수 대신에 1.8%의 β-사이클로덱스트린 용액을 첨가하여 항진균제를 함유하는 젤 및 크림을 제조하였다. 이 문헌에도 역시 압출에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
호스테틀러(Hostetler) 등에 의한 문헌 [J. Antimicrob. Chemother., 1993, vol 32, No3, pages 459-463]은 산재성 쥐 크립토콕쿠스증(cryptococcosis)에 대한 경구용 이트라코나졸의 효능에 있어서 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 효과에 관해 기재하고 있다. 이 문헌에서 저자는 이트라코나졸을 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린에 용해시켜 100 ㎖의 용액을 형성시키는 방법에 대해 기술하고 있다. 이 문헌에는 압출공정에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
미카미(Mikami) 등에 의한 문헌 [Jpn. J. Med. Mycol., 1994, vol 35, No3, page 263-267]에 마우스의 아스페르질루스증(aspergilossis)에 대한 경구용 이트라코나졸 치료 효능에 있어서 담체 용매의 효과에 관해 기재되어 있다. 이 문헌에는 압출공정에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
우에카마(Uekama) 등에 의한 문헌 ["Effect of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin on Crystallization and Polymorphic Transition of Nifedipine in Solid State", Pharmaceutical research, vol 11, No 12, 1994]에 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 혼합물을 가열하고 0 ℃로 즉시 냉각하여 수득한 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 글리스성 혼합물이 기재되어 있다. 이 문헌에는 혼합물을 압출시키는 방법에 대해 언급되어 있지 않다.
US 5,009,900 호는 조리되었거나 조리되지 않은 식품에 휘발 성분 및/또는 불안정한 성분들을 도입하고/하거나, 유지하고/하거나, 안정화시키는데 유용한 글리스성 매트릭스를 기술하고 있다. 이 글리스성 매트릭스는 당량이 약 2 이하인 덱스트로즈를 갖는 화학적으로 개질된 전분; 말토덱스트린, 옥수수 시럽 고체 또는 폴리덱스트로즈 및 모노- 또는 디사카라이드를 함유하고 있다. 이 특허는 압출하여 글리스성 매트릭스를 형성하는 방법을 기술하고 있다. 그러나, 사이클로덱스트린 및 치료적으로 또는 약제학적으로 활성인 성분에 대해서는 특별히 언급되어 있지 않다.
상기 언급된 문헌들은 모두 본 발명을 기술하고 있지 않다.
WO 94/11031 및 프랑스 특허 출원 제 2,705,677 호가 사이클로덱스트린과 활성 성분을 압출하는 것에 대해 기술하고 있지만 용융압출을 사용하는 방법에 대헤서는 언급하고 있지 않다. WO 94/11031 및 프랑스 특허 출원 제 2,705,677 호에 기술된 기법은 습윤 매스를 제조하기 위하여 사이클로덱스트린 및 활성 성분에 특정량의 물 및/또는 대부분의 경우에 에탄올 또는 메탄올과 같은 다른 용매를 첨가해야 하는 주요 단점이 있다. 물 및 그밖의 다른 용매를 제거하기 위하여 종종 까다로운 공정 단계가 수반되는데, 이는 모든 용매가 제거될 수 없기 때문에 재현적이지 못하다. 또한, 실질적으로 불용성인 활성 성분을 사용하는 경우, 필요한 물 및/또는 보조 용매의 양은 상기 기술을 공업적 규모로 실행할 수 없도록 만든다. 선행 기법의 또 다른 단점은 건조 단계가 활성 성분을 불필요하게 결정화시킬 수도 있다는 것이다.
이러한 문제들은 용융-압출 공정을 이용하여 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린 및 불용성 활성 성분을 함유하는 고체 혼합물을 형성함으로써 본 발명에 의해 해결된다.
본 발명은 어떤 용매도 필요로 하지 않기 때문에 활성 성분이 물 또는 유기 용매와 같은 용매에 민감한 경우 유리하게 적용될 수 있다. 본 원에 사용된 용어 "민감"이란 활성성분이 용매에 의해 쉽게(예를 들어 약 1 시간이내에) 그의 물리적, 화학적 및/또는 생물학적 성질이 상당히 변형되거나 변화되는 정도로 영향받음을 의미한다.
본 발명은 또한 불용성 활성 성분이 결정화될 수도 있는 건조 단계를 필요로 하지 않기 때문에 유리하다.
상기 및 이후에서, 용어 "불용성"은 세범주의 화합물, 즉 "아주 약간 용해", "실질적으로 불용성" 및 "불용성"임을 의미한다.
용어 "아주 약간 용해", "실질적으로 불용성" 또는 "불용성"이란 미합중국 약전 23, NF 18(1995) page 7 에 정의된 것으로, 즉 "아주 약간 용해되는" 화합물은 용질 1부에 대해 1000 내지 10,000부의 용매를 필요로 하고; "실질적으로 불용성" 또는 "불용성" 화합물은 용질 1부에 대해 10,000부 이상의 용매를 필요로 함을 의미한다. 여기에서 용질은 물 또는 수용액을 의미한다.
상기 유형의 불용성 화합물로는 이트라코나졸, 로비라이드 및 (±)-에틸 (R*,R*)-4-[5-[1-[1-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]프로필]-1,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-피리디닐]-1-피페라진카복실레이트(이후 화합물 1 로 언급)의 세가지 예가 있다.
이트라코나졸은 당 기술에 공지된 항진균제이다. 로비라이드는 특히 HIV 에 감염된 환자를 치료하는데 유용한 당 기술에 공지된 항 레트로바이러스적으로 활성인 화합물이다.
(±)-에틸 (R*,R*)-4-[5-[1-[1-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]프로필]-1,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-피리디닐]-1-피페라진카복실레이트는 1995 년 10 월 19 일에 공개된 WO 95/27704 호에 3 번 화합물로 기재되어 있다.
본 기술에 사용하기에 적합한 화합물은 하나 또느 그 이상의 활성 성분과 사이클로덱스트린(들)의 혼합물을 용융 및 압출하는데 필요한 온도에서 분해되지 않는 화합물이다.
용어 "활성 성분"은 인간 또는 동물을 치료하는데 약제학적으로 또는 치료적으로 또는 화장품학적으로 활성인 화합물 또는 화합물의 혼합물을 의미한다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린을 하나 또는 그 이상의 활성 성분과 배합하는 용융-압출 단계를 포함하는, 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린 및 (불용성) 활성 성분을 함유하는 고체 혼합물을 제조하는 방법을 제공한다.
용융-압출은 활성 성분을 하나 또는 그 이상의 담체에 함침시키는 단계를 포함하는 중합체 압출 기술이다. 이 기술에서는 활성 성분 및 부형제가 압출기내에서 용융되어 열가소성 및 열용융성 중합체에 함침된다. 그후, 형성된 용융 매스는 하나 또는 그 이상의 노즐에 압입되어 열가소성 스트랜드(들)로 된다.
압출기는 유입구, 원통형 "배럴", 다이 및 스크류(들)로 구성된다. 이에 대한 개략도를 도 1 에 도시하였다.
유입구는 대부분이 깔때기 형태이다.
배럴은 하나 또는 그 이상의 배럴 유니트를 포함할 수 있으며, 이들을 통해 스크류(들)가 전개된다.
압출기로는 두 개의 일반적인 유형, 즉 하나의 스크류를 갖는 일축 스크류 압출기 및 두 개 이상의 스크류를 갖는 다축 스크류 압출기가 사용될 수 있다. 본 발명은 두 유형 모두의 압출기를 사용하여 수행할 수 있지만, 다축 스크류 압출기, 특히 이축 스크류 압출기를 사용하는 것이 바람직하다. 상호 간섭하는 복수개의 스크류가 활성 성분의 추종(follow-up) 운동을 방해하고, 스크류의 맞물림성(intermeshing)이 물리적으로 고에너지를 생산하기 때문에 이축 스크류 압출기(및 다축 스크류 압출기)가 더 효율적이다.
스크류의 유용한 작동 모드는 스크류가 동시 회전하는(corotating) 방식으로 작동하는 것이다.
스크류(들)는 예를 들어 사다리꼴 스크류, 사다리꼴 절삭(trapezoidal cut) 스크류, 사다리꼴 역 절삭(trapezoidal reverse cut) 스크류, 볼 스크류, 반죽 패들과 같은 상이한 형태를 가질 수 있으며, 이들은 목적하는 바 대로 조합하여 사용할 수 있다.
유입구를 통해 압출기에 공급된 충전물은 스크류(들)에 의해 전진하면서 배럴내의 스크류에 의해 전단되고, 혼합된 후, 다이의 오리피스(들)로 부터 압출된다. 배럴 또는 배럴 유니트의 온도는 가열 요소 또는 경우에 따라 냉각 요소에 의해 조절할 수 있다.
스크류의 회전 속도는 사용한 압출기의 허용 범위내로 고정시킬 수 있다.
당 업계의 기술자들은 스크류 배치를 선택할 수 있으며, 유니트 스크류를 조합할 수 있다. 스크류의 주요 기능은 압출 원료를 운송하고, 분쇄하여 혼합하는 것이다.
오리피스 구조는 원형, 타원형, 직사각형 또는 육각형일 수 있다.
용융-압출 단계는
a) 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린을 활성 성분(들)과 혼합하고,
b) 임의로 첨가제를 혼합하고,
c) 수득한 혼합물을 성분들중의 하나가 용융될 때까지 가열하고,
d) 수득한 혼합물을 하나 또는 그 이상의 노즐을 통해 압입한 후,
e) 혼합물을 고체화될 때까지 냉각시키는 하부단계를 포함한다.
필요에 따라, 상기 언급한 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린 및 활성 성분(들)을 함유하는 열용융성 혼합물은 적합한 첨가제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린(들) 또는 활성 성분(들) 또는 하나의 그밖의 다른 가능한 첨가제가 산화되기 쉽다면 항산화제를, 바람직하게는 혼합물의 총 중량에 대해 소량으로, 예를 들면 100 내지 5000 ppm 으로 함침시킬 수 있다. 또한, 안료, 향미제, 안정화제, 방부제 및 완충제와 같은 통상의 보조 첨가제를 첨가할 수 있다.
필요에 따라, 통상의 약물학적으로 허용되는 가소제, 예를 들어 장쇄 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 부탄디올, 펜탄올, 헥산올, 폴리에틸렌 글리콜, 방향족 카복실레이트(예: 디알킬 프탈레이트, 트리멜리테이트, 벤조에이트 또는 테레프탈레이트), 지방족 디카복실레이트 또는 지방산 에스테르가 또한 첨가될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 가소제는 필요없다.
용어 "용융"은 광범하게 해석되어야 한다. "용융"은 또한 유리질 상태로의 어떤 전이가 일어나는 상태를 의미하며, 이때 혼합물중의 한 성분이 다른 성분에 함침될 수 있다. 특별한 경우에, 한 성분은 용융될 것이고, 다른 성분(들)은 용융물에 용해되어 고체 용액을 형성하는데, 이는 유리한 용해 성질을 나타낸다.
이러한 고체 용액을 형성할 수 있는 것은 본 발명의 또 다른 장점중의 하나이다. 당 업계의 숙련자들은 둘 또는 그 이상의 고체, 즉 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린 및 활성 성분(들)을 혼합하고, 계속해서 이들 고체 성분들을 용융시키는 것이 이들 고체 성분들을 우선 물 또는 다른 용매와 접촉시킨 후 압출하여 수득한 것과 상이한 생성물을 형성할거라는 것을 알고 있다.
본 발명의 용융 압출된 혼합물의 특성은 이들이 다른 방식으로 압출된 혼합물보다 실질적으로 적은 물 또는 그밖의 다른 용매를 함유한다는 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 용융 압출된 혼합물은 활성 성분의 결정 구조내에 함유되어 있을 수 있는 물 또는 용매를 제외하고는 물 또는 용매를 함유하지 않는다.
압출기 내부의 온도는 중요한 파라미터이다. 상이한 배럴 유니트가 존재하는 경우, 상이한 온도가 적용될 수 있다. 당 업계의 숙련자들은 사이클로덱스트린(들) 또는 압출되는 완전 혼합물의 바람직한 형태를 채택하고, 이들의 행동을 융점 측정기, 예를 들어 코플러 열판(Kofler hot bench), 고온(hot stage type) 현미경 또는 타입 DSC 7 시리즈-퍼킨 엘머와 같은 시차주사열량계를 이용하여 온도의 함수로서 관찰함으로써 필요한 온도를 결정할 수 있다.
냉각은 어떠한 보조 수단 없이 수행할 수 있다. 즉, 이는 가장 흔하게는 압출기를 빠져 나오는 열가소성 스트랜드를 생산부의 주변온도로 냉각시키는 것만으로도 충분하다. 물론, 냉각 보조수단을 사용할 수도 있다.
열가소성 스트랜드가 냉각되면 이 스트랜드를 분쇄하여 사이클로덱스트린(들)과 활성 성분의 혼합물을 분말 형태로 수득할 수 있다.
당 업계의 숙련자들은 분쇄가 압출물의 물리적 특성에 영향을 줄 수 있을 것이라는 것을 알고 있다. 분쇄하는 동안 마찰이 일어나고, 또한 고전단력이 분쇄되는 원료에 가해지기 때문에 원료의 온도가 상승할 수 있다. 온도 및 기계력 또는 전단력은 분쇄되는 원료의 물리적 상태를 변화시킬 수 있다. 당 업계의 숙련자들은 온도 및 전단력을 마음대로 조절할 수 있는 충분한 수단을 갖고 있으며, 따라서 분쇄 공정을 조절할 수 있다.
두 공정, 즉 용융 압출 및 분쇄는 도 1에 도시한 바와 같이 하나의 구성을 갖도록 조합할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린 및 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 혼합물을 가능한 다른 첨가제와 함께 깔때기형 유입구를 통해 공급한다. 그후, 혼합물을 용융-압출하고, 혼합물을 노즐을 통해 콘베이어 벨트로 보낸다. 콘베이어 벨트로 이송되는 동안 압출물은 냉각된다. 냉각된 용융 압출물을 절단기(chopper)에 공급하여 펠렛으로 만든다. 이 펠렛은 필요한 경우 더 분쇄된다.
이 분말 물질은 여전히 유리한 성질(높은 생체이용율, 용해 속도 등)을 가지며, 약제학적, 치료학적 또는 화장품학적 고체 투여형을 제조하기 위하여 통상의 방식으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 장점은 활성 성분 및 사이클로덱스트린이 무정형으로 변환될 수 있거나 고체 용액이 형성된다는 것이다. 당 업계의 숙련자들은 이와같이 물리적 상태가 결정성에서 무정형 또는 고체 용액으로 변하는 것이 용해에 매우 유리하다는 것을 알고 있다.
용융 압출된 혼합물이 무정형 물질 또는 고체 용액을 함유하거나, 또는 본질적으로 무정형 물질 또는 고체 용액으로 구성된다는 사실은 시차주사열량계를 이용하여 측정하거나 검사할 수 있다. 용융 압출된 혼합물내에 결정성 물질이 존재하면 시차주사열량계는 흡열 융점 피크를 나타낼 것이다. 용융 압출된 혼합물내에 무정형 물질 또는 고체 용액이 주로 존재하면 시차주사열량계는 흡열 융점 피크를 나타내지 않을 것이다. 용융 압출물을 육안 관찰하여 무정형 물질과 고체 용액을 구별할 수 있다. 용융 압출물이 불투명하면 사이클로덱스트린(들) 및 활성 성분은 모두 무정형 형태이다. 용융 압출물이 투명하면 고체 용액이 형성된 것이다.
시차주사열량계의 커브를 도 2 내지 도 7 에 나타내었다.
본 발명의 유용한 구체예는 주로 무정형 물질로 구성된 용융 압출된 혼합물이다.
본 발명의 보다 더 유용한 구체예는 본질적으로 무정형 물질로 구성된 용융 압출된 혼합물이다.
본 발명의 더욱 더 유용한 구체예는 주로 사이클로덱스트린(들)중의 활성 성분(들)의 고체 용액으로 구성된 용융 압출된 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 구체예는 본질적으로 사이클로덱스트린(들)중의 활성 성분(들)의 고체 용액으로 구성된 용융 압출된 혼합물이다.
본 발명의 그밖의 또 다른 장점은 분말화된 물질을 단순히 부형제와 혼합하여, 예를 들면 정제 또는 그밖의 다른 고체의 약제학적, 치료학적 또는 화장품학적 형태로 압축시킬 수 있기 때문에 약제학적, 치료학적 또는 화장품학적 조성물을 형성하는 중에 과립화 단계가 생략될 수 있다는 것이다.
용융 압출된 혼합물의 특성에 따라, 용융 압출된 혼합물의 펠렛 크기 또는 용융 압출된 혼합물의 분말의 메쉬 및 또한 단위 투여형에 첨가되는 다른 보조제에 따라 단위 투여형은 즉시 방출형 또는 서방형일 수 있다.
경우에 따라, 이러한 고체 약제학적 형태에 통상의 코팅처리를 하여 외관 및/또는 향미(코팅 정제)를 개선시킬 수 있거나, 추가로 활성 성분의 방출을 조절할 수 있다.
적합한 정제는 하기 조성을 가질 수 있으며, 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 제시된 양은 약제학적, 치료학적 또는 화장품학적 활성에 필요한 용량에 따라 달라진다.
조성물 A
분쇄된 용융 압출물 100 내지 500 ㎎
미정질 셀룰로오즈 100 내지 300 ㎎
크로스포비돈 10 내지 200 ㎎
콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 ㎎
스테로텍스 2 내지 10 ㎎
조성물 B
분쇄된 용융 압출물 100 내지 500 ㎎
마이크로세락(TM)(1) 200 내지 300 ㎎
크로스포비돈 70 내지 200 ㎎
활석 20 내지 50 ㎎
스테로텍스 7 내지 10 ㎎
콜로이드성 이산화규소 1 내지 5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 내지 10 ㎎
상기 언급된 조성물에 사용된 사이클로덱스트린으로는 당 업계에 공지된 약제학적으로 허용되는 비치환 및 치환된 사이클로덱스트린, 더욱 특히는 α, β 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체가 포함된다.
본 발명에 사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린으로는 미합중국 특허 제 3,459,731 호에 기술된 폴리에테르가 포함된다. 일반적으로, 비치환된 사이클로덱스트린은 바람직하게는 과압 및 승온하에 알칼리성 촉매의 존재하에서 알킬렌 옥사이드와 반응시킨다.
사이클로덱스트린의 하이드록시 부위는 스스로 다른 알킬렌 옥사이드 분자와 반응할 수 있는 알킬렌 옥사이드에 의해 치환될 수 있기 때문에, 평균 몰치환도(MS)는 글루코스 1 단위당 치환제의 평균 몰수를 측정하는데 사용된다. MS는 3 보다 클 수 있으며, 이론적으로 제한되지는 않는다.
추가의 치환된 사이클로덱스트린은 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹의 수소가 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬에 의해 치환된 에테르 또는 이들의 혼합 에테르이다. 특별한 치환된 사이클로덱스트린은 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹의 수소가 C1-3알킬, 하이드록시C2-4알킬 또는 카복시C1-2알킬, 더욱 특히 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시메틸 또는 카복시에틸에 의해 치환된 에테르이다.
상기 정의에서, 용어 "C1-6알킬"은 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미한다.
상기 에테르는 출발 사이클로덱스트린을 적합한 O-알킬화제 또는 이들의 혼합물과 목적하는 사이클로덱스트린 에테르가 얻어지도록 하는 농도로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매중에서 수행한다. 이 에테르에서, 치환도(DS)는 글루코스 1 단위당 치환된 하이드록시 작용기의 평균수이며, DS 는 3 또는 그 미만이다.
본 발명에 따른 조성물에 사용하기 위한 사이클로덱스트린 유도체에서, DS 는 바람직하게는 0.125 내지 3, 특히 0.3 내지 2, 더욱 특히는 0.3 내지 1 이며, MS 는 0.125 내지 10, 특히 0.3 내지 3 및 더욱 특히는 0.3 내지 1.5 이다.
본 발명에서 특히 유용한 것은 β-사이클로덱스트린 에테르, 예를 들어 문헌 [엠. 노그라디(M. Nogradi)에 의한 Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 (1984)]에 기술된 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 폴리에테르, 예를 들어 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린이다. 알킬 에테르는 치환도가 약 0.125 내지 3, 예를 들어 약 0.3 내지 2 인 메틸 에테르일 수 있다. 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 예를 들어 β-사이클로덱스트린과 프로필렌 옥사이드의 반응에 의해 형성될 수 있으며, MS 는 약 0.125 내지 10, 예를 들어 약 0.3 내지 3 이다.
더 새로운 형태의 치환된 사이클로덱스트린은 설포부틸사이클로덱스트린이다. 이 형태는 또한 본 발명에 포함된다.
사이클로덱스트린에 대한 활성 성분 비는 폭넓게 변할 수 있다. 예를 들어 1/100 내지 100/1 의 비가 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린에 대한 활성 성분의 유용한 비는 약 1/10 내지 10/1 이다. 사이클로덱스트린에 대한 활성 성분의 보다 더 유용한 비는 약 1/5 내지 5/1 이다. 가장 유용한 비는 약 1/3 내지 3/1 이다. 바람직한 비는 약 1/1 이다.
때때로 융점을 감소시키기 위하여 상이한 형태(α,β,γ) 또는 상이한 치환체(2-하이드록시프로필 또는 메틸) 또는 상이한 치환도의 사이클로덱스트린 혼합물을 사용할 수 있다.
도 1 은 본 발명을 수행하기 위한 구성을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 2 는 분쇄되지 않은 1 번 배치 물질(실시예 1 참조)의 시차주사열량 커브(DSC 커브)이다.
도 3 은 분쇄된 1 번 배치 물질(실시예 1 참조)의 시차주사열량 커브이다.
도 4 는 2 번 배치 물질(실시예 1 참조)의 시차주사열량 커브이다.
도 5 는 3 번 배치 물질(실시예 1 참조)의 시차주사열량 커브이다.
도 6 은 4 번 배치 물질(실시예 1 참조)의 시차주사열량 커브이다.
도 7 은 5 번 배치 물질(실시예 1 참조)의 시차주사열량 커브이다.
실시예 1
오리피스 직경이 3 ㎜인 다이를 갖는 MP19 APV Baker 형 이축 압출기(APV Baker 컴패니로 부터 구입가능)를 사용하여 활성 성분과 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)의 압출 샘플을 수득한다. 각 실험에 대한 공정 파라미터는 표 1 에 나타내었다. 이러한 유형의 압출기는 15 의 L/D 비 및 4D FS - 4x30 FP - 4x60 FP - 4x90 P - 4x60 RP - 2.5D FS - 2x30 FP - 2x60 FP - 2x90 P - 3x60 RP - 3 DFS(여기에서 4D 는 공급 스크류 타입의 스크류 직경보다 4 배 큰 길이를 갖는 운반요소를 의미하고, 4x30 FP 는 상호 30o각도로 위치한 네 개의 전진 패들을 의미하며, 4x60 RP 는 상호 60o각도로 위치한 리버스(reverse) 패들을 갖는 작동 구역을 의미한다)의 스크류 패턴을 갖는다.
상기와 같은 타입의 압출기에서, 혼합물은 일정한 공급 속도(v1)(분당 10 회 회전하는 공급 속도는 시간당 1.5 ㎏의 공급 속도에 상응한다)로 회전하는 공급 스크류에 의해 운반 속도(v2)로 회전하는 18 ㎜의 직경을 갖는 이축 운반자 스크류상에 공급된다. 이 속도는 회전속도(분당 회전수)이다.
그후, 혼합물은 제 1 가열 구역(t1)으로 운반된다. 여기에서 운반 속도는 이축 운반 스크류의 구조 차이에 의해 감소된다. 즉, 회전 운반자 속도 v2 는 동일하지만, 물질이 빠르게 전진하지 않는다.
계속해서, 용융 매스가 규정 구조를 갖는 이축 운반자 스크류에 의해 제 2 가열 구역(t2)으로 운반되는데, 이때 이축 운반자 스크류의 구조 차이에 의해 운반 속도가 다시 감소된다.
제 2 가열후 열용융성 혼합물은 장치의 노즐로 이송된다.
| 혼합물 | 배치 번호 | t1(℃) | t2(℃) | tp(℃) | v1(rpm)* | v2(rpm)* |
| 화합물1/HP-β-CD = 1/3 | 1 | 256 | 283 | 280 | 10 | 100 |
| 이트라코나졸/HP-β-CD = 1/1 | 2 | 263 | 265 | 279 | 10 | 20 |
| 이트라코나졸/HP-β-CD = 1/3 | 3 | 264 | 265 | 280 | 10 | 20 |
| 로비라이드/HP-β-CD = 1/1 | 4 | 274 | 285 | 292 | 10 | 80 |
| 로비라이드/HP-β-CD = 1/3 | 5 | 258 | 265 | 274 | 10 | 20 |
*rpm = 분당 회전수
- t1 : 제 1 가열 구역의 온도
- t2 : 제 2 가열 구역의 온도
- tp: 배럴 내부 온도
- v1 : 공급 스크류 속도
- v2 : 이축 운반자 스크류 속도(회전)
각 경우에 활성 성분과 2-하이드록시프로필-β-CD 의 혼합물은 고체 용액을 제공한다.
실시예 2
표 2 에 나타낸 공정 파라미터를 갖는 MP19 APV Baker 형 압출기를 사용하여 활성 성분과 디메틸-β-사이클로덱스트린(DM-β-CD)의 압출 샘플을 수득한다.
| 혼합물 | 배치 번호 | t1(℃) | t2(℃) | tp(℃) | v1(1)(rpm)* | v2(rpm)* |
| 화합물1/DM-β-CD = 1/1 | 6 | 241 | 245 | 254 | 0 | 20 |
| 이트라코나졸/DM-β-CD = 1/1 | 7 | 239 | 240 | 253 | 0 | 20 |
| 로비라이드/DM-β-CD = 1/1 | 8 | 248 | 250 | 263 | 0 | 20 |
*rpm = 분당 회전수
(1) 장치는 공급 스크류없이 수동으로 작동된다.
각 경우에 활성 성분과 DM-β-CD의 혼합물.
- t1 : 제 1 가열 구역의 온도
- t2 : 제 2 가열 구역의 온도
- tp: 배럴 내부 온도
- v1 : 공급 스크류 속도(회전)
- v2 : 이축 운반자 스크류 속도(회전)
실시예 3
1 번 배치의 용융 압출물의 용해도를 "물리적 혼합물"의 용해도와 비교하였다(즉, 1 번 배치와 동일한 비를 갖지만 용융 압출되지 않은 두 성분의 혼합물). 1 번 배치의 분쇄된 용융 압출물 100 ㎎을 37 ℃ 의 온도에서 인공 위액 900 ㎖에 가한다. 사용한 교반 방법은 분당 100 회 회전하는 패들을 사용한 패들 방법이다. UV 분광법을 이용하여 용해된 압출물의 상대량을 1 시간동안 측정하였다.
"물리적 혼합물"에 대해 동일한 과정을 수행하였다.
용해 과정의 결과를 하기 표 3 에 나타내었다
| 시간 혼합물(분) | 1 번 배치의 분쇄된 압출물(총 용해량 %)) | 상응하는 물리적 혼합물(총 용해량 %) |
| 0 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 62.10 | 1.71 |
| 15 | 70.20 | 14.67 |
| 30 | 72.63 | 21.06 |
| 45 | 74.07 | 26.10 |
| 60 | 74.25 | 28.35 |
실시예 4
시차주사열량계를 사용하여 용융도를 측정하였다. 사용한 열량계는 퍼킨-엘머 7 시리즈 열 분석 시스템이다. 모든 경우에, 가열 속도는 분당 20 ℃로 고정하였다.
도 2 는 분쇄전 1 번 배치 용융 압출물의 DSC 커브를 나타낸다. 이 커브는 흡열 및 발열 피크가 존재하지 않음을 나타내고, 육안적으로 용융 물질이 투명한 용액인 것으로 관찰되었으며, 이는 분쇄되지 않은 1 번 배치의 용융 압출물이 고체 용액임을 시사하는 것이다.
도 3 은 분쇄후 1 번 배치 용융 압출물의 DSC 커브를 나타낸다. 이 커브는 흡열 및 발열 피크가 존재하지 않음을 나타내고, 육안적으로 용융 물질이 투명한 용액인 것으로 관찰되었으며, 이는 분쇄된 1 번 배치의 용융 압출물이 고체 용액임을 시사하는 것이다.
도 4 는 분쇄전 2 번 배치 용융 압출물의 DSC 커브를 나타낸다. 이 커브는 흡열 및 발열 피크가 존재하지 않음을 나타내고, 육안적으로 용융 물질이 투명하지 않은 용액인 것으로 관찰되었으며, 이는 분쇄되지 않은 2 번 배치의 용융 압출물이 무정형 물질의 혼합물임을 시사하는 것이다.
도 5 는 분쇄전 3 번 배치 용융 압출물의 DSC 커브를 나타낸다. 이 커브는 작은 흡열 피크를 나타낸다. 이 작은 피크에 대한 데이터는 다음과 같다: X1 = 117.600 ℃, X2 = 143.200 ℃, 132.695 ℃에서 피크, 면적은 38.126 mJ, ΔH 는 3.768 J/g, 높이는 1.520 mW 이며, 125.816 ℃에서 작동개시된다. 이 작은 피크는 아마도 사이클로덱스트린중의 불순물로 인해 나타나는 것으로 보인다. 분쇄되지 않은 3 번 배치의 용융 압출물은 무정형 물질의 혼합물임이 확실하다.
도 6 은 분쇄전 4 번 배치 용융 압출물의 DSC 커브를 나타낸다. 이 커브는 몇 개의 작은 흡열 피크를 나타낸다. 따라서, 분쇄되지 않은 4 번 배치의 용융 압출물은 소량의 결정성 물질을 함유하는 무정형 물질의 혼합물임이 확실하다.
도 7 은 분쇄전 5 번 배치 용융 압출물의 DSC 커브를 나타낸다. 이 커브는 흡열 및 발열 피크가 존재하지 않음을 나타내고, 육안적으로 용융 물질이 투명하지 않은 용액인 것으로 관찰되었으며, 이는 분쇄되지 않은 5 번 배치의 용융 압출물이 무정형 물질의 혼합물임을 시사하는 것이다.
실시예 5
1 번 배치의 용융 압출물을 분쇄하고 체질한다. 적당량을 혼합하여 하기 조성을 갖는 정제를 당 업계에 공지된 방식으로 제조한다:
1 번 배치의 분쇄된 압출물 480 ㎎
미소결정성 셀룰로오즈 218 ㎎
아에로실(Aerosil) 3 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
크로스포비돈 144 ㎎
Claims (12)
- 활성 성분을 사이클로덱스트린 담체에 함침시키는 용융-압출 단계를 포함함을 특징으로 하는 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린 및 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 함유하는 고체 혼합물의 제조방법.
- 제 1 항에 있어서, 용융-압출 과정이a) 하나 또는 그 이상의 사이클로덱스트린을 하나 또는 그 이상의 활성 성분과 혼합하고,b) 임의로 첨가제를 혼합하고,c) 수득한 혼합물을 성분들중의 하나가 용융될 때까지 가열하고,d) 수득한 혼합물을 하나 또는 그 이상의 노즐을 통해 압입한 후,e) 혼합물을 고체화될 때까지 냉각시키는 하부단계를 포함하는 방법.
- 니페디핀이 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과 배합된 것은 제외되는, 제 1 항 또는 제 2 항에서 청구한 방법에 의해 수득할 수 있는 고체 혼합물.
- 제 3 항에 있어서, 활성 성분(들)이 US 약전의 정의에 따른 불용성임을 특징으로 하는 고체 혼합물.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 실질적으로 오직 한 유형의 사이클로덱스트린만이 존재하는 고체 혼합물.
- 제 3 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, 사이클로덱스트린이 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린인 고체 혼합물.
- 제 3 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, 사이클로덱스트린이 디메틸-β-사이클로덱스트린인 고체 혼합물.
- 제 3 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 이트라코나졸인 고체 혼합물.
- 제 3 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 로비라이드인 고체 혼합물.
- 제 3 항 내지 제 7 항중의 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 (±)-에틸 (R*,R*)-4-[5-[1-[1-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]프로필]-1,5-디하이드로-5-옥소-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-피리디닐]-1-피페라진카복실레이트인 고체 혼합물.
- 분쇄된 용융 압출물 및 다른 부형제를 함유하는 약제학적 조성물.
- 제 4 항 내지 제 10 항중의 어느 한항에서 청구한 고체 혼합물을 적당히 분쇄하고, 수득한 분말 물질을 다른 약제학적으로 허용되는 부형제와 완전히 혼합한 후, 추가로 약제학적 투여형으로 가공함을 특징으로 하여 제 11 항에서 청구한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
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