KR19990037195A - 리코펜 대사산물의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 카로티노이드 리코펜의 산화 대사산물, 즉 하기 화학식 (1)의 2,6-시클로리코펜-1,5-디올을 제조하기 위한 다단계 방법에 관한 것이다:

α-테르피닐 아세테이트로부터 출발하여 산화적으로 디히드록실화하여 시클로헥산디올(4)을 수득하고, 시클로헥산디올(4)을 산화적으로 절단하여 케토알데히드(5)를 수득하고, 케토알데히드(5)를 분자내 알돌 축합시켜 시클로펜타놀(6)을 수득하고, 시클로펜타놀(6)을 실릴화하여 이의 실릴화된 유도체인 포르밀시클로펜탄(7)을 수득하고, 포르밀시클로펜탄(7)을 아세톤으로 C₃-쇄 연장 반응하는 동시에 아세틸기를 절단시키기 위해 비누화 반응시켜 시클로펜틸부테논(8)을 수득하고, 시클로펜틸부테논(8)을 비닐마그네슘 브로마이드와 반응시켜 펜타디에놀(9)을 수득하고, 펜타디에놀(9)을 실릴화된 히드록시기의 보호기 제거에 의해 포스포늄염(10)으로 전환시키고, 이 염을 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알과 비티히(Wittig) 반응시켜 트리데카헥사에날(12)을 수득하고, 트리데카헥사에날(12)을 (3,7,11-트리메틸-도데카-2,4,6,10-테트라에닐)트리페닐포스포늄염과 비티히 반응시켜 목적하는 2,6-시클로리코펜-1,5-디올(1)을 수득한다. 상기 방법을 변형시킨 본 발명과 유사한 방법은, 시클로펜틸부테논(8)을 페타디에놀(9)이 아닌 2개의 다른 중간체, 즉 펜타디에노산 에스테르(14) 및 상이한 펜타디에놀(15)를 통해 포스포늄염(10)으로 전환시킴을 포함한다. 추가로, 본 발명은 신규한 중간체(5), (6), (7), (8), (9), (10), (12), (14) 및 (15), 및 이들 신규한 중간체를 제조하는 개별적인 공정 단계에 관한 것이다. 상기 수득된 대사산물인 2,6-시클로리코펜-1,5-디올은 인간 세포에서의 종양 성장을 방지하는 활성을 나타내어 상응하게 사용될 수 있다.

Description

리코펜 대사산물의 제조 방법

본 발명은 카로티노이드 리코펜의 산화 대사산물을 제조하기 위한 다단계 방법 및 제조 방법에서 생성되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

공지된 바와 같이, 카로티노이드, 특히 리코펜은 암의 화학적 방지(예방)에서 중요한 역할을 수행하고[예컨대, 베르트람(J.S. Bertram)의 문헌 "Pure & Appl. Chem.66, 1025-1032(1994)" 및 본원에 언급된 참조 문헌; 크린스키(N.I. Krinsky)의 문헌 "Nat. Antioxid. Health Dis.1994, 239-261"; 베르트람의 문헌 "Oxid. Stress Aging1995, 221-235"; 및 나리사와(T. Narisawa) 등의 문헌 "Cancer Lett.107(1), 137-142(1996)" 참조], 임상 연구에서의 이들의 용도는 잘 알려져 있다[벤디흐(A. Bendich)의 문헌 "Pure & Appl. Chem.66, 1017-1024(1994)" 및 본원에 언급된 참조 문헌]. 레비(Levy) 등은 문헌 "Nutr. Cancer,24, 257-266(1995)"에서 인간의 자궁암, 유방암 및 폐암 세포의 성장에 대한 하기 화학식 (2)의 리코펜의 예방적 활성을 설명하였다:

지오반누치(E. Giovannucci) 등은 문헌 "J. Natl. Cancer Inst.87, 1767-1776(1995)"에서 리코펜을 다량 함유하는 음식물이 전립선암에 걸릴 위험률을 감소시킨다고 개시하고 있다.

적색 카로티노이드 리코펜은 특히 토마토내에 존재한다. 암에 대한 활성에 있어서, 조리된 토마토가 조리되지 않은 토마토에 비해 실질적으로 더 활성적인 것은 리코펜을 끓인 후에 생체내 이용 효율이 개선되고, 한편으로는 생물학적으로 활성인 화합물이 리코펜의 산화 생성물 또는 대사산물일 수 있다는 사실 때문임이 밝혀졌다. 인간 혈장의 카로티노이드 함량에 대한 최근 연구에서, 신규한 리코펜 대사산물, 즉 2,6-시클로리코펜-1,5-디올 및 추정적으로 5,6-디히드록시-5,6-디히드로리코펜이 확인되었다[카칙크(F. Khachik) 등의 문헌 "J. Cell Biochem.1995(Suppl. 22), 236-246" 및 1996년 라이덴에서 개최된 카로티노이드에 대한 제 11회 국제 심포지엄, O.P.1.3; 및 카칙크의 문헌 "Book of Abstracts", 1997년 4월 13 내지 14일자로 샌프란시스코에서 개최된 제 213회 ACS 국제 회의]. 먼저 언급한 하기 화학식 (1)의 공지된 대사산물은 인간 및 마우스 세포내에서 암 성장의 예방에 활성을 나타낸다:

화학식 1

지금까지, 리코펜의 산화 대사산물의 2가지 합성 방법은 루(Y. Lu) 등의 문헌 "Biosci. Biotechn. Biochem.59, 2153-2155(1995)" 및 전술된 1996년 라이덴에서 개최된 카로티노이드에 대한 제 11회 국제 심포지엄(O.P.3.5; 카칙크 등)에 기록되어 있다. 이들은 각각 리코펜 자체로부터 출발하는 부분 합성법이다. 최근에, (공지된) 2,6-시클로리코펜-1,5-디올(1)이 다단계 방법으로, 즉 쉽게 입수할 수 있는 α-테르피닐 아세테이트로부터 출발하여 제조될 수 있음을 밝혀냈다. 이 방법은 리코펜의 산화적으로 생성된 대사산물의 최초의 완전 합성법이다.

본 발명에서는 인간의 암세포에 대해 예방적 활성을 갖는 리코펜 대사산물, 특히 2,6-시클로리코펜-1,5-디올을 용이하게 입수할 수 있는 α-테르피닐 아세테이트로부터 출발하여 다단계 방법으로 제조하고자 한다.

따라서, 본 발명은 2,6-시클로리코펜-1,5-디올(1)의 제조를 위한 방법에 관한 것이고, 이는 하기 화학식 (3)의 α-테르피닐 아세테이트를 산화적으로 디히드록실화하여 하기 화학식 (4)의 4-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-1-메틸-시클로헥산-1,2-디올[시클로헥산디올(4)]을 수득하는 단계, 시클로헥산디올(4)을 산화적으로 절단하여 하기 화학식 (5)의 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-6-옥소-헵타날[케토알데히드(5)]을 수득하는 단계, 케토알데히드(4)를 분자내 알돌 축합시켜 하기 화학식 (6)의 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-2-포르밀-1-메틸-시클로펜타놀[시클로펜타놀(6)]을 수득하는 단계, 시클로펜타놀(6)을 실릴화하여 하기 화학식 (7)의 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-2-포르밀-1-메틸-1-트리메틸실릴옥시-시클로펜탄[포르밀시클로펜탄(7)]을 수득하는 단계, 포르밀시클로펜탄(7)을 아세톤과의 C₃-쇄 연장 반응시키는 동시에 아세틸기를 절단시키기 위해 비누화 반응시켜 하기 화학식 (8)의 4-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-부텐-2-온[시클로펜틸부테논(8)]을 수득하는 단계, 시클로펜틸부테논(8)을 비닐마그네슘 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 (9)의 5-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-1,4-디엔-3-올[펜타디에놀(9)]을 수득하는 단계, 펜타디에놀(9)을 실릴화된 히드록시기의 보호기 제거에 의해 하기 화학식 (10)의 {5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디에닐}트리페닐포스포늄염[포스포늄염(10)]으로 전환시키는 단계, 포스포늄염(10)을 하기 화학식 (11)의 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알[C₁₀-디알(11)]과 비티히 반응시켜 하기 화학식 (12)의 2,7,11-트리메틸-13-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-트리데카-2,4,6,8,10,12-헥사에날[트리데카헥사에날(12)]을 수득하는 단계, 트리데카헥사에날(12)을 하기 화학식 (13)의 (3,7,11-트리메틸-도데카-2,4,6,10-테트라에닐)트리페닐포스포늄염[포스포늄염(13)]과 비티히 반응시켜 목적하는 화학식 (1)의 2,6-시클로리코펜-1,5-디올을 수득하는 단계를 포함한다:

상기 식에서,

Ph는 페닐이고, X^1-및 X^2-는 할라이드 또는 황산수소이다.

추가로, 본 발명은 화학식 (5), (6), (7), (8), (9), (10) 및 (12)의 신규한 중간체, 및 개별적인 제조과정 단계들(4 → 5, 5 → 6, 6 → 7, 7 → 8, 8 → 9, 9 → 10, 10 + 11 → 12 및 12 + 13 → 1), 즉 신규한 중간체 및 공지된 최종 생성물(1)의 제조를 위한 상기 기술된 1-단계 방법들에 관한 것이다. 화학식 (3)의 화합물뿐만 아니라 화학식 (4), (11) 및 (13)의 화합물은, 참고로 특히 미국 특허 제 5,166,445 호뿐만 아니라 히라타(T. Hirata) 등의 문헌 "Chem. Lett. 1982, 671-674"[시클로헥산디올(4)], 및 문헌 "Helv. Chim. Acta75, 1848-1865(1992)"[포스포늄염(13)]에 공지되어 있다.

α-테르피닐 아세테이트(3)의 시클로헥산디올(4)로의 산화 디히드록실화는 비교적 저온에서 액체 반응 매질내에서 산화제인 과망간산칼륨을 사용하여 편리하게 수행된다. α-테르피닐 아세테이트(3)를 위한 용매로서, 특히 지방족 또는 시클릭 에테르(예: 테트라히드로푸란) 또는 저급(특히 C_1-6) 알칸올(예: 에탄올)과 같은 극성 유기 용매가 고려된다. 과망간산칼륨은 수중에서, 적합하게는 약 2 내지 약 7%(중량/부피)의 농도로 편리하게 용해되고, 수용액내에서 서서히 α-테르피닐 아세테이트의 용액에 첨가된다. 안전이 보장되고 일반적으로 반응이 이들 조건하에 잘 진행되도록, 비교적 저온, 즉 편리하게 약 0℃ 내지 약 40℃에서 첨가되고, 이는 과산화반응의 위험성 때문에, 온도는 상기 범위중 보다 낮은 부분으로 유지되어야 한다. 편리하게, 추출물의 양을 기준으로 과망간산칼륨의 약 0.8 내지 약 1.0당량(eq.)이 사용된다. 게다가, 첨가시 반응 혼합물은 격렬하게 교반하는 것이 유리한데, 이는 첨가가 종결된 후 또한 추가로 교반되는 것이 적합하다. 이러한 방식으로, 반응은 일반적으로 최대 약 2시간내에 종결되고, 이어 현탁액이 수득되고 목적하는 시클로헥산디올(4)이 용액내에 잔존한다. 이 생성물을 단리시키기 위해, 현탁액은 여과되고, 여액은 저급 할로겐화된 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름), 지방족 에테르(예: 디에틸 에테르 또는 3급 부틸 메틸 에테르) 또는 저급 지방족 에테르(예: 에틸 아세테이트)와 같은 적합한 수혼화성 유기 용매로 추출되고, 유기 추출물 상은 예컨대 무수 황산나트륨 또는 황산마그네슘으로 건조된 후, 감압하에 증발된다. 필요하면, 고형 잔여물은 예컨대 재결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의한 통상적인 방식으로 정제될 수 있다.

과망간산칼륨의 수용액을 대신하여, 상기 산화제는 산화 디히드록실화 반응에서 다른 형태로 사용될 수 있고; 이를 위해 특히 알칼리 수산화물 수용액(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액)에 의한 알칼리 용액내의 과망간산칼륨, 및 마그네슘 설페이트가 첨가된 에탄올성 수용액내의 과망간산칼륨이 고려된다. 둘다의 경우, 반응은 저온, 예컨대 약 0℃ 내지 약 5℃에서 편리하게 수행되고, 이로 인해 다른 측면에서 반응 공정은 자체적으로 공지된 방식으로 수행될 수 있다[문헌 "Organikum, page 261" 및 웨버(W. T. Weber) 등의 문헌 "Tetr. Lett. 1972, 4907 et seq." 참조]. 추가로, 과망간산칼륨 이외의 산화제로는 특히 오스뮴 테트록사이드/과산화수소가 고려된다. 이 경우, 전형적으로 메탄올, 3급 부탄올, 아세톤 또는 빙초산내의 과산화수소 6 내지 7%의 용액, 및 동일한 용매내의 오스뮴 테트록사이드 약 0.5%의 용액은, α-테르피닐 아세테이트(3)에 첨가되고, 반응 혼합물은 며칠 동안 교반된다. 보다 상세한 설명을 위해, 예컨대 밀라스(N.A. Milas) 등의 문헌 "J.A.C.S.58, 1302 et seq.(1936)"을 참고한다.

시클로헥산디올(4)의 케토알데히드(5)로의 전환은 예컨대 문헌 "Tetr. Lett.28, 2863 et seq.(1987)"에 기술된 바와 같은 글리콜 절단에 의해 수행된다. (4) → (5)의 경우, 글리콜 절단은 온화한 저온에서 비양자성 극성 또는 비극성, 또는 양자성 극성 유기 용매내에서 조차 편리하게 수행되고, 산화제로서 납(IV) 아세테이트[Pb(OCOCH₃)₄]가 사용된다. 이 목적을 위한 바람직한 용매는 저급 할로겐화된 지방족 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드); 방향족 탄화수소(예: 벤젠 또는 톨루엔); 또는 저급 지방족 카복실산(예: 아세트산)이다. 반응은 적합하게는 약 -20℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃에서 수행된다. 납 아세테이트의 양은 편리하게 추출물을 기준으로하여 약 1.0 내지 약 1.5당량이다. 필요하면, 이 제제는 선택된 용매내의 시클로헥산디올(4)의 용액에 직접, 즉 희석액 없이 첨가될 수 있거나, 2개의 반응물은 바람직하게는 저온, 특히 하나는 5℃ 미만을 유지하고 각 경우에 가능한 습기가 제거된 용매내에 용해되거나 현탁될 수 있다. 거의 필수적으로 납 아세테이트를 수반하는 아세트산을 중화시키기 위해, 시클로헥산디올의 용액 또는 현탁액은 무수 탄산나트륨 또는 다른 무기 약염기와 함께 납 아세테이트를 첨가하기 전에 미리 처리되고; 모르타르화되거나 미세 결정질 무수 탄산나트륨은 본 목적을 위해 사용되는 것이 유리하다. 게다가, 반응 혼합물을 교반하는 것이 바람직하다. 이러한 방식으로, 반응은 일반적으로 약 2 시간내에 종결되었다.

반응 후에 수득된 혼합물의 후처리를 위해, 물을 이 혼합물에 첨가하는 것이 적합하고, 이로 인해 온도는 실온으로 상승하게 된다. 나머지 고형 구성성분을 여과시키고 생성물을 함유하는 유기상을 분리한 후, 필요한 경우 수성상내에 잔존하는 생성물은 필요하면 추가 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드로 추출시킴으로써 수득될 수 있다. (전체) 유기상을 통상적으로 처리(예컨대 무기 황산나트륨 또는 황산마그네슘상에 건조시키고, 증발시키고, 필요하면 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시킴)한 결과 목적하는 케토알데히드(5)를 수득한다.

다음 제조과정 단계는 케토알데히드(5)의 시클로펜탄올(6)로의 분자내 알돌 축합 반응이다. 이는 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 실온 내지 약 50℃에서, 염기 또는 유기산의 존재하에 유기 용매내 또는 수중에서 케토알데히드를 반응시킴으로써 편리하게 축합된다. 적합한 유기 용매는 1급 저급 지방족 및 시클릭 에테르(예: 디에틸 에테르, 3급 부틸 메틸 에테르 또는 테트라히드로푸란); 저급 지방족 케톤(예: 아세톤); 및 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔)이다. 적합한 염기는 일반적으로 아민(예: 디알킬아민 및 트리알킬아민) 및 질소-함유 헤테로시클릭 화합물(예: 피페리딘 및 피롤리딘)이다. 특히 고려되는 산은 저급 지방족 카복실산(예: 아세트산) 및 설폰산(예: p-톨루엔설폰산)이다. 염기 및 카복실산 둘다는 추출물의 양을 기준으로 (약 0.02몰량 미만) 약 1 몰당량 까지의 촉매량으로 사용될 수 있다. 축합은 일반적으로 최대 100시간내에 종결되고, 생성물:추출물의 비율은 약 24시간 후에 약 1:1로 평형을 이룸이 보고되었다.

이러한 분자내 알돌 축합 반응의 경우, 이로 인해 생성된 시클로펜탄올(6)은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 필요하면 자체적으로 공지된 방식, 특히 염기 및/또는 미네랄 산성 수용액(예: 탄산나트륨 수용액, 염산 용액 및/또는 염화나트륨 용액)으로 세척하고, 적합한 유기 용매, 예컨대 에테르(예: 3급 부틸 메틸 에테르)로 추출하고, 유기상을 분리하고 건조시키고, 이 상을 증발시키고, 필요할 경우 고형 잔여물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 재결정화시키고/시키거나 정제시킴으로써 정제될 수 있다.

히드록실기의 보호를 위한 실릴화 반응은, 다수의 출판물[예컨대 킨즐(F. Kienzle) 및 민더(R. E. Minder)의 문헌 "Helv. Chim. Acta61, 242(1978), 하그(A. Haag) 및 유그스터(C. H. Eugster)의 문헌 "ibid.65, 1795(1982)" 및 부처(D. J. Buscher) 및 유그스터의 문헌 "ibid.73, 1002(1990)"을 참조]과 관련된 다단계 제조 방법의 존재하에, 특히 카로티노이드 분야에서 시클로펜탄올(6)의 포르밀시클로펜탄(7)으로의 실릴화 반응과 같은 특히 친화적 반응 단계이다. 트리메틸실릴기 및 다른 보호기가 고려될 수 있지만, 단, 이들은 에노레이트 및 그리나드(Grignard) 시약에 안정해야할 뿐만 아니라 산-안정적이어야 한다. 이들의 다른 예는 트리알킬실릴, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 및 테트라히드로피라닐 보호기를 포함한다.

이 경우, 실릴화제 및 비양자성 극성 유기 용매로서 트리메틸클로로실란을 사용하여 실릴화(트리메틸실릴 보호기와 함께)를 수행하는 것이 편리하다고 밝혀졌다. 또한, 염기가 통상적으로 사용된다. 적합한 용매는 특히 저급 할로겐화된 지방족 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드); 질소-함유 헤테로시클릭 화합물(예: 피리딘); 저급 지방족 및 시클릭 에테르(예: 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란); 저급 지방족 아민(예: 트리에틸아민); 및 저급 지방족 아미드(예: 디메틸포름아미드)이다. 적합한 염기는 특히 저급 지방족 아민(예: 트리에틸아민); 방향족 아민(예: 디메틸아닐린); 및 질소-함유한 선택적으로 아민화된 헤테로시클릭 화합물(예: 이미다졸 및 4-디메틸아미노피리딘)이다. 분명하게, 아민은 용매로서도 염기로서도 제공될 수 있다. 추출물의 양과 비교하여(1당량을 기준으로함) 트리메틸클로로실란 약 2 내지 약 4당량 및 염기 약 2 내지 약 5당량을 편리하게 사용한다.

사실상, 실릴화는 약 -10℃ 내지 실온에서 실릴화제가 용해된 용매내에 시클로펜타놀(6) 및 염기의 용액을 첨가함으로써 수행된다. 게다가, 가능한 습기를 많이 제거하기 위해 불활성 보호 가스(예: 질소)하에서 교반하면서 편리하게 첨가된다. 상기 조건하에서, 실릴화는 일반적으로 약 24시간내에 종결된다. 반응 후 수득된 혼합물의 후처리는, 다소 정제된 포르밀시클로펜탄(7)을 수득하기 위해 통상적인 방식, 예컨대 고형물 구성성분을 여과시키고, 여액을 증발시키고, 고형 잔여물을 정제시킴으로써(예: 재결정화 및/또는 칼럼 크로마토그래피) 수행될 수 있다.

다음 제조과정 단계, 즉 아세톤에 의한 C-쇄 연장 반응과 동시에 포르밀시클로펜탄(7)의 시클로펜틸부테논(8)으로의 비누화 반응은, 편리하게 첫째로 리튬알킬(예: n-부틸리튬)로부터 리튬 디알킬아미드(염기로서)를 깨끗하게 제조하고, 두번째로 아민, 특히 디(C_1-6-알킬)아민(예: 디이소프로필아민)을 제조하고, 적합한 유기 용매, 특히 비양자성 극성 용매내에서 아세톤과 반응시킴으로써 수행되어, 아세톤 에놀레이트가 수득된 후, 에놀레이트는 포르밀시클로펜탄(7)과 반응된다. 동일 반응계의 리튬 디알킬아미드 제조를 위한 적합한 유기 용매는 일반적으로 저급 지방족 또는 시클릭 에테르(예: 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 또는 방향족 탄화수소(예: 톨루엔)와 같은 비양자성 용매이다. 게다가, 이는 불활성 보호 가스(예: 질소)하에 비교적 저온, 특히 약 -10℃ 내지 약 +10℃, 바람직하게는 약 0℃에서 교반하면서 편리하게 제조된다. 리튬알킬 및 2급 아민은 거의 몰당량으로 사용되는 것이 적합하다. 일반적으로 약 1시간 미만의 충분한 반응 기간이 지난 후, 혼합물은 약 -70℃로 편리하게 냉각된 후, 후속적으로 아세톤은 동일한 용매내에 첨가된다. 편리하게, 명백한 과량의 리튬 디알킬아미드 염기, 특히 약 1.1 내지 약 2당량은 가능한한 아세톤의 자가-축합을 가속화하기 위해 아세톤(1당량)과 비례하여 사용된다. 저온에서 짧은 기간 교반한 후, 포르밀시클로펜탄(7)은 아세톤의 양보다 약간 낮은 몰량으로 편리하게 첨가된다. 반응 혼합물이 약 -20℃ 내지 약 0℃로 가온하는 동안, 아세톤은 언급된 온도 범위에서 비교적 신속하게 포르밀시클로펜탄(7)과 반응한다. 이렇게 제조된 시클로펜틸부테논(8)의 단리 및 정제를 위해, 혼합물은 예컨대 포화 염화암모늄 수용액으로 처리되고, 유기상이 분리되고, 물 및/또는 포화 염화나트륨 수용액으로 세척되고, 예컨대 무수 황산나트륨 또는 황산마그네슘과 같은 건조제로 건조되고, 유기상은 최종적으로 증발될 수 있고; 필요하면 수득된 잔여물의 (추가) 정제는 예컨대 재결정 및/또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.

후속적인 방법의 단계는 그리나드 반응이다. 시클로펜틸부테논(8) 및 비닐마그네슘 브로마이드는, 약 -50℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 -40℃ 내지 약 -20℃에서 저급 지방족 또는 시클릭 에테르(예: 디에틸 에테르 또는 디메톡시에탄) 또는, 각각 테트라히드라푸란, 테트라히드로피란 또는 디옥산, 또는 아미드(예: 헥사메틸 포스포르트리아미드)와 같은 비양자성 극성 유기 용매내에서 편리하게 다른 것과 반응된다. 편리하게, 비닐마그네슘 브로마이드 약 2 내지 4당량은 시클로펜틸부타논(8)의 당량에 따라 사용된다. 지방족 아민(예: 트리에틸아민)의 첨가는 활성의 증가를 초래한다. 이렇게 수득된 펜타디에놀(9)의 단리 및 정제는 선행된 제조과정 단계(7 → 8)와 관련되어 기술된 공정과 유사하게 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 제조 방법중 추가적인 태양으로서, 시클로펜틸부테논(8)의 유리 3급 히드록실기는 편리하게 제조과정 단계(6 → 7)와 유사한 트리메틸실릴화에 의해 제조과정 단계(8 → 7) 이전에 즉시 보호될 수 있고; 상응하는 변형된 제조과정 단계(8 → 9) 이후에 실릴화된 히드록실기는 통상적인 방식으로 보호기 제거되어 다시 펜타디에놀(9)을 수득할 수 있다.

후속적인 포스포늄염 형성(9 → 10)은 편리하게 수시간 동안 극성 유기 용매내에서 펜타디에놀(9) 및 트리페닐포스포늄 할라이드 또는 트리페닐포스포늄 히드로겐 설페이트의 용액을 교반함으로써 수행된다. 저급 지방족 알콜(예: 메탄올 및 에탄올) 및 저급 할로겐화된 지방족 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름)는 특히 용매로서 적합하다. 적합하게는 약 1 내지 약 1.2당량 또는 트리페닐포스포늄 할라이드 또는 황산수소는 펜타디에놀(9)의 당량에 따라 사용된다. 이 트리페닐포스포늄염은 바람직하게는 할라이드, 특히 클로라이드 또는 브로마이드, 특히 바람직하게는 트리페닐포스포늄 브로마이드이다. 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 실온에서, 대체로 약 12 내지 약 72시간으로 편리하게 수행된다. 이렇게 수득된 포스포늄염(10)의 단리 및 정제(요구되는 경우)는 자체적으로 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 다단계 제조 방법의 최종 이전의 단계 및 최종 단계 각각은 특히 카로티노이드 화학에서 잘 공지된 비티히 반응이다. 둘다의 경우, 유사한 반응 조건은 최종 제조과정 단계를 위해 가능한 일반적으로 보다 격렬한 조건, 특히 고온 조건으로 사용될 수 있다. 2개의 반응물은 각각 염기의 존재하에 양자성 또는 비양자성 극성 유기 용매내에서 서로 다른 것과 편리하게 반응된다. 이러한 용매로서, 특히 저급 지방족 알콜(예: 메탄올 및 에탄올); 저급 할로겐화된 지방족 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름); 지방족 에테르(예: 에폭시부탄 및 다른 옥시란) 및 테트라히드로푸란; 디메틸포름아미드; 및 디메틸 설폭사이드가 고려된다.

반응은 첫번째 경우(5 + 6 → 7) 편리하게는 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 실온, 두번째 경우(7 + 8 → 1) 편리하게는 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 40℃에서 수행된다. 게다가, 약간의 과량, 적합하게는 약 10% 미만의 과량으로 각각의 포스포늄염(10) 또는 (13)을 사용하는 것이 바람직하다. 후처리는, 반응 후에 수득된 혼합물을, 물, 및 저급 지방족 에테르, 에스테르 또는 할로겐화된 탄화수소(예: 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트) 또는, 각각 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 비양자성 극성 유기 용매 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고, 포화 염화나트륨 용액으로 이를 세척하고, 추가적인 유기 용매로 수성상을 추출하고, 예컨대 무수 황산나트륨 또는 황산마그네슘으로 혼합된 유기상을 건조시키고, 건조제로부터 건조되고 유리된 유기상을 증발시키고, 이렇게 수득된 고형물을 예컨대 칼럼 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 정제시킴으로써 편리하게 수행된다.

칼럼 크로마토그래피 후, 화합물(12) 및 (1)은 일반적으로 각각 (모든 E)-이성체가 재결정화(예컨대 헥산으로부터)에 의해 단리될 수 있는 E/Z 이성체 혼합물로서 수득된다. 일반적으로, 각각의 수득된 생성물의 이성체화 현상은 필요하면 전체 다단계 방법에서 조절될 수 있다. 따라서, 화학식 (3)의 (4R)-α-테르피닐 아세테이트[(4R)-3]로부터 출발하여, 후속적으로 (1RS,2RS,4R)-4, (3R)-5, (1R,2S,3R)-6, (1R,2S,3R)-7, (1'R,2'S,3'R)-8, (1'R,2'S,3'R,3RS)-9, (1'R,2'S,3'R)-10, (1'R,2'S,3'R)-12 및 (모든-E,2R,5R,6S)-1이 제조될 수 있다. 상응하는 거울상 이성체는 (4S)-α-테르피닐 아세테이트로부터 제조될 수 있다.

상기 정의되고 기술된 본 발명에 따른 다양한 제조 방법은, 시클로펜틸부테논(8)이 펜타디아놀(9)을 통하지 않고 포스포늄염(10)으로 전환되지만, 이는 2개의 다른 중간체를 통하여 동일한 포스포늄염(10)으로 전환됨을 포함하고; 이 다양한 방법은 3가지 제조과정 단계, 특히 시클로펜틸부테논(8)을 염기의 존재하에 트리알킬 포스포노아세테이트로 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 올레핀화 반응을 수행하여 하기 화학식 (14)의 상응하는 알킬 5-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디에노에이트[펜타디에노산 에스테르(14)]를 수득하고, 펜타디에노산 에스테르(14)를 실릴화된 히드록시기를 보호기 제거하여 환원시켜 하기 화학식 (15)의 5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디엔-1-올[펜타디에놀(15)]을 수득하고, 펜타디에놀(15)을 상기 주어진 화학식 (10)의 (5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디에닐)트리페닐-포스포늄염[포스포늄염(10)]으로 전환함을 포함한다. 2,6-시클로리코펜-1,5-디올의 제조를 위한 나머지 다단계 방법, 즉, 제조과정 단계(10 + 11 → 12 및 12 + 13 → 1)는 상기 정의되고 기술된 바와 같이 수행된다. α-테르피닐 아세테이트로부터 출발하는 화학식 (1)의 2,6-시클로리코펜-1,5-디올의 제조를 위한 상기와 같이 변형된 방법은, 다양하게 제조되는 화학식 (14) 및 (15)의 신규한 중간체로서 수행하는 본 발명의 추가적 태양, 및 개별적 단계들(8 → 14, 14 → 15 및 15 → 10), 즉 신규한 중간체의 제조를 위해 상기 정의된 1-단계 방법을 나타낸다.

상기 식에서,

알킬은 C_1-6-알킬이다.

시클로펜틸부테논(8)과 트리알킬 포스포노아세테이트의 반응(호르너-에몬스 올레핀화 반응)은, 용매로서 저급 지방족 에테르 또는 디에테르(예: 디메톡시에탄)에서, 및 강염기, 특히 알칼리 금속 수소화물(예: 나트륨 수소화물); 알칼리 금속 알콕사이드(예: 소듐 메톡사이드 또는 에톡사이드); 알킬리튬(예: 부틸리튬); 또는 리튬 디알킬아미드(예: 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에 편리하게 수행된다. 반응은 저온, 즉 약 -10℃ 미만; 저한계점 약 -60℃에서 수행된다. 각각의 혼합물을 항상 약 -10℃ 미만으로 유지하면서, 트리알킬 포스포노아세테이트의 냉각된 용액을 교반하고 냉각시키면서 동일한 용매내에서 강염기의 동일하게 냉각된 현탁액에 첨가하고, 교반한 후, 또한 동일한 용매내에 시클로펜틸부테논(8)의 용액을 첨가하는 것이 유용하다고 밝혀졌다. 게다가, 불활성 가스(예: 질소 또는 아르곤)하에 이들 작업을 수행하도록 권유된다. 최종적으로, 반응 혼합물은 수시간, 예컨대 5 내지 15시간 동안 교반되고, 실온으로 점차 가온된다. 포화 염화암모늄 수용액으로 처리한 후 및 유기상의 분리전에, 추가 유기 용매(예: 에틸 아세테이트)가 추출을 위해 첨가되는 것이 적합할 지라도, 이렇게 수득된 펜타디에노산 에스테르(14)의 단리 및 정제는 제조과정 단계(7 → 8)과 관련되어 기술된 공정과 유사하게 수행될 수 있다.

여러가지 제조 방법의 후속 단계는 펜타디에노산 에스테르(14)의 에스테르기 -COO알킬의 환원 및 본 발명의 트리메틸실릴옥시기의 보호기 제거를 포함한다. 환원은 통상적으로 이 목적에 적합하게 사용되는 환원제, 특히 금속 수소화물(예: 디이소부틸 알루미늄 수소화물 또는 리튬 알루미늄 수소화물)을 사용하여 편리하게 수행된다. 게다가, 반응은 일반적으로 저온에서 지방족 탄화수소(예: 헥산); 지방족 또는 시클릭 에테르(예: 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란), 저급 지방족 알콜(예: 에탄올) 또는 다른 수용성 유기 용매내에서 수행된다. 디이소부틸알루미늄 수소화물이 환원제로서 사용되는 경우, 반응은 예컨대 최대 약 -40℃를 초과하지 않고 대체로 약 -60℃에서 수행된다. 펜타디에노산 에스테르(14)를 환원제로 처리한 후, 반응 혼합물은 실온으로 가온되고, 후속적으로 후처리는 또한 예컨대 추출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 추가된 추출 단계를 갖는 상기 기술된 제조과정 단계(7 → 8)와 관련되어 기술된 공정과 유사하게 수행될 수 있고, 이로 인해 증발된 유기상은 또한 선행된 제조과정 단계(8 → 14)에 따른 후처리와 비교하여 수용액(예: 보호기 제거로 초래된 염산)으로서 유기 또는 무기산으로 처리된다. 이후에 이 산 처리는 편리하게 혼합물을 물과 추출제 사이로 분배한 후, (혼합된) 유기상(들)을 건조시키고 증발시키고, 필요하면 또한 예컨대 재결정화 및/또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제시킨다.

후속적인 포스포늄염 형성(15 → 10)은 상기 기술된 포스포늄염 형성(9 → 10)과 유사하게 수행될 수 있고, 즉 당량 반응 조건이 이 반응에 적용될 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 제조 방법에서(변형된 방법 둘다에서) 제조된 신규한 중간체, 즉 각각의 경우 라세미체로서 또는 상기 주어진 각각의 선택적 활성 형태로 (4R)- 또는 (4S)-α-테르피닐 아세테이트로부터 출발하여 제조될 수 있는 하기와 같은 화합물에 관한 것이다:

화학식 (5)의 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-6-옥소-헵타날,

화학식 (6)의 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-2-포르밀-1-메틸-시클로펜타놀,

화학식 (7)의 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-2-포르밀-1-메틸-1-트리메틸실릴옥시-시클로펜탄,

화학식 (8)의 4-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-부텐-2-온,

화학식 (9)의 5-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-1,4-디엔-3-올,

하기 화학식 (10)의 (5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디에닐)트리페닐포스포늄염,

화학식 (12)의 2,7,11-트리메틸-13-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-트리데카-2,4,6,8,10,12-헥사에날,

하기 화학식 (14)의 알킬 5-[5-[1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디에노에이트, 및

화학식 (15)의 5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디엔-1-올.

화학식 10

상기 식에서,

Ph는 페닐이고, X^-1은 할라이드 또는 황산수소이다.

화학식 14

상기 식에서,

알킬은 C_1-6-알킬이다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.

실시예 1

산화 디히드록실화 반응(3 → 4)

테트라히드로푸란 800mL내의 α-테르피닐 아세테이트 50g의 용액(255밀리몰)을 0℃로 냉각시켰다. 물 1L내의 과망간산칼륨 50g의 용액(316밀리몰)을 격렬하게 교반하면서 2시간내에 적가하고, 냉각을 중지한 후, 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 셀라이트(상품명)[다양한 입경의 키셀거(kieselguhr)로 이루어진 필터 에이드(filter aid)]를 통해 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 후속적으로 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 최소량의 에틸 아세테이트로부터 재결정화시키고, 4℃에서 헥산을 첨가하고, 추가 생성물을 수득하기 위해 실리카 겔 및 헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 모액을 정제시키고, 증발에 의해 수득된 잔여물을 동일한 방식으로 재결정화시켰다. 이렇게 수득된 백색 침상으로서 융점이 88℃인 4-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-1-메틸-시클로헥산-1,2-디올의 총수율은 33.77g(148밀리몰; 수율은 이론치의 65%; 추출물 5.38이 회수되었다)이었다.

선택적으로 활성적인 (R)-α-테르피닐 아세테이트로부터 출발하여, 상기 방식으로 1RS,2RS,4R-부분 입체 이성체 혼합물로서 시클로헥산디올(4)을 수득한다; [α]²³ _D: -3.3°(CH₃OH에서 c = 0.04).

실시예 2

산화 절단 반응(4 → 5)

4-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-1-메틸시클로헥산-1,2-디올 33.77g(148밀리몰) 및 무수 미세 모르타르화된 탄산나트륨 34.88g(327밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 1L에 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이후에, 납(IV) 아세테이트(156밀리몰)과 아세트산의 혼합물(85:15) 93.3g을 온도를 6℃ 이상으로 상승시키지 않는 방식으로 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 50mL로 처리하고, 실온으로 가온하였다. 후속적으로, 수성-유기 혼합물을 셀라이트(상품명)를 통해 여과시키고, 유기상을 여액으로부터 분리하고, 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 혼합된 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 건조된 유기상을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔을 고정상으로서, 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(3:2)을 용출액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

이러한 방식으로, 백색 왁스로서 융점이 24℃인 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-6-옥소-헵타날 30.14g(133밀리몰)을 수득하였고; 수율은 이론치의 90%이었다.

시클로헥산디올(4)의 1RS,2RS,4R-부분 입체 이성체 혼합물로부터 출발하여, 상기 방식으로 3R-이성체로서 케토알데히드(5)을 수득한다; [α]²³ _D: -6.3°(CH₃OH에서 c = 0.28).

실시예 3

분자내 알돌 축합 반응(5 → 6)

3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-6-옥소-헵타날 11.59g(51.1밀리몰)을 피페리딘 2.3mL, 아세트산 2.3mL 및 물 1.15mL과 함께 테트라히드로푸란 250mL내에 용해시키고, 용액을 21.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에 용액을 2N의 염산 및 포화 염화나트륨 용액과 함께 5%의 탄산나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 수성상 각각을 3급 부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 혼합된 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시킨 후, 잔여물을 실리카 겔을 고정상으로서, 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(13:7)을 용출액으로서 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

이러한 방식으로, 무색 오일로서 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-2-포르밀-1-메틸-시클로펜타놀 5.26g(23.1밀리몰)을 수득하였다. 수율은 이론치의 45%이고; 추출물 4.76g(20.9밀리몰, 41%)이 회수되었고, 생성물의 수율은 전환율을 기준으로하여 77%이었다.

케토알데히드(5)의 3R-이성체로부터 출발하여, 상기 방식으로 1R,2S,3R-이성체로서 시클로펜타놀(6)을 수득한다; [α]²⁴ _D: -4.3°(CH₃OH에서 c = 0.38).

실시예 4

실릴화 반응(6 → 7)

3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-2-포르밀-1-메틸-시클로펜타놀 620mg(2.72밀리몰) 및 이미다졸 600mg(7.5밀리몰)을 메틸렌 10mL내에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 5mL내의 트리메틸클로로실란 0.45mL(3.56밀리몰)을 실온에서 용액내로 분무하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 질소하에 상기 온도에서 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 및 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(17:3)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

이러한 방식으로, 백색 왁스로서 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-2-포르밀-1-메틸-1-트리메틸실릴옥시-시클로펜탄 490mg(1.63밀리몰; 이론치의 60%의 수율)을 수득하였다.

시클로펜타놀(6)의 1R,2S,3R-이성체로부터 출발하여, 상기 방식으로 1R,2S,3R-이성체로서 포르밀시클로펜탄(7)을 수득한다; [α]²⁰ _D: -12°(CH₃OH에서 c = 0.076).

실시예 5

C-쇄 연장 반응 및 비누화 반응(7 → 8)

디이소프로필아민 275μL(2밀리몰)를 테트라히드로푸란 8mL내에 가하고, 부틸리튬 1.25mL(2밀리몰, 헥산중 1.6M)를 0℃에서 질소하에 분무하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, -70℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 1mL내의 아세톤 110μL(1.5밀리몰)를 이에 분무하였다. 리튬 디이소프로필아미드의 생성된 용액을 15분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 1.5mL내의 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-2-포르밀-1-메틸-1-트리메틸실릴옥시-시클로펜탄 300mg(1밀리몰)을 이에 분무하였다. 반응 혼합물을 2시간 내에 0℃로 가온시키고, 후속적으로 포화 염화암모늄 용액 10mL로 조심스레 처리하였다. 유기상을 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 최종적으로 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 통상적으로 실리카 겔 및 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(3:1)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

이러한 방식으로, 무색 오일로서 4-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-부텐-2-온 210mg(0.7밀리몰; 이론치의 70%의 수율)을 수득하였다.

포르밀시클로펜탄(7)의 1R,2S,3R-이성체로부터 출발하여, 상기 방식으로 1'R,2'S,3'R-이성체로서 시클로펜틸부테논(8)을 수득한다; [α]²² _D: -116°(CH₃OH에서 c = 0.324).

실시예 6

그리나드 반응(8 → 9)

디에틸 에테르내의 1M의 비닐마그네슘 브로마이드의 용액 6.6mL(6.6밀리몰)를 테트라히드로푸란 30mL내에 용해시킨 후, 용액을 질소하에 -50℃로 냉각시켰다. 후속적으로, 테트라히드로푸란 10mL내의 4-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-부텐-2-온 490mg(1.64밀리몰)을 이에 서서히 분무하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 추가로 비닐마그네슘 브로마이드의 에테르성 용액 3mL(3밀리몰 CH₂=CHMgBr)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온시켰다.

후처리를 위해, 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 20mL로 처리하고, 유기상을 분리하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 통상적으로 실리카 겔 및 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(17:8)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

이러한 방식으로, 무색 오일로서 5-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-1,4-디엔-3-올 190mg(0.58밀리몰; 이론치의 35%의 수율)을 수득하였다.

시클로펜틸부테논(8)의 1'R,2'S,3'R-이성체로부터 출발하여, 상기 방식으로 1'R,2'S,3'R,3RS-이성체 혼합물로서 펜타디에놀(9)을 수득한다; [α]²⁵ _D: -85°(CH₃OH에서 c = 0.355).

실시예 7

보호기 제거 반응 및 포스포늄염 형성(9 → 10)

5-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-1,4-디엔-3-올 520mL(1.6밀리몰) 및 트리페닐포스포늄 브로마이드 600mg(1.75밀리몰)을 메탄올과 클로로포름의 혼합물(1:1) 16mL내에 용해시키고, 용액을 빛을 차단하면서 질소하에 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 증발시키고, 소량의 메틸렌 클라이드내의 용해된 잔여물을 빙냉의 3급 부틸 메틸 에테르내에 침전시켰다. 상청액 및 여액을 폐기시킨 후, 수집된 침전물을 3급 부틸 메틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.

이러한 방식으로, 조질의 (5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디에닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 1.09g을 수득하였다. 이 생성물을 제조과정(10+11 → 12)(실시예 8)의 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.

¹H-NMR 및¹³C-NMR: 측정하지 않음.

펜타디에놀(9)의 1'R,2'S,3'R,3RS-이성체 혼합물로부터 출발하여, 상기 방식으로 1'R,2'S,3'R-이성체로서 포스포늄염(X;Ph = 페닐, X^-1= Br)을 수득한다; [α]²⁰ _D: -18.8°(CH₃OH에서 c = 0.085).

실시예 8

제 1 비티히 반응(10+11 → 12)

조질의 (5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디페닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 200mg(최대 0.36밀리몰) 및 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알 50mg(0.3밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 2mL내에 가하고, 1N의 수산화나트륨 용액 1.5mL로 처리하였다. 이후에, 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시키고, 수성상을 분리하고, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 및 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(7:3)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

이러한 방식으로, 오렌지색 분말로서 E/Z-이성체의 혼합물의 형태인 2,7,11-트리메틸-13-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-트리데카-2,4,6,8,10,12-헥산에날 33mg(86마이크로몰; 이론치의 28% 이상의 수율)을 수득하였다. 헥산으로부터 재결정화시킨 후, (모든-E)-이성체로서 생성물 12mg(31마이크로몰; 이론치의 10% 이상의 수율)을 수득하였다.

포스포늄염(X;Ph = 페닐, X^-1= Br)의 1'R,2'S,3'R-이성체로부터 출발하여, 상기 방식으로 1'R,2'S,3'R-이성체로서 트리데카헥사에날(12)을 수득한다.

실시예 9

제 2 비티히 반응(12+13 → 1)

메틸렌 클로라이드 5mL내의 2,7,11-트리메틸-13-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-트리데카-2,4,6,8,10,12-헥사에날 59mg(0.16밀리몰) 및 (3,7,11-트리메틸-도데카-2,4,6,10-테트라에닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 94mg(0.17밀리몰)의 용액을 1N의 수산화나트륨 용액 1mL로 처리하고, 반응 혼합물을 90분 동안 환류 온도에서 가열하였다. 후처리를 위해, 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 연속적으로 분배시키고, 수성상을 분리하고, 유기상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 및 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

이러한 방식으로, 적색 분말로서 (E/Z)-이성체의 혼합물의 형태인 2,6-시클로리코펜-1,5-디올 38mg(67밀리몰; 이론치의 43%의 수율)을 수득하였다. 추가 정제를 위해, 예컨대 헥산으로부터 재결정화시켜 융점 78℃(분해)의 (모든-E)-이성체를 수득하였다.

트리데카헥사에날(12)의 1'R,2'S,3'R-이성체로부터 출발하여, 상기 방식으로 하기 원편광 이색성 데이타(CD)를 갖는 모든-E,2R,5R,6S-이성체로서 2,6-시클로리코펜-1,5-디올(1)을 수득한다.

실시예 10

올레핀화 반응(8 → 14)

석유내의 약 55%의 오일성 현탁액 나트륨 수소화물 900mg(약 20밀리몰)을 아르곤하에 디메톡시메탄 30mL에 첨가하고, 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 이후에 디메톡시에탄 5.5mL내의 트리에틸 포스포노아세테이트 4.5mL의 용액(22.5밀리몰)을 온도가 항상 -20℃ 미만으로 유지되는 방식으로 분무하였다. 혼합물을 45분 동안 -25℃ 내지 -20℃에서 교반한 후, 디메톡시에탄 3mL내의 4-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-부텐-2-온(실시예 5에 기술된 바와 같이 제조됨) 2g의 용액(6.67밀리몰)을 온도가 -15℃ 미만으로 유지되는 방식으로 분무하였다. 용액을 실온으로 가온하면서 약 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 포화 염화암모늄 용액 10mL를 용액에 조심스레 첨가하고, 분리된 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 혼합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 및 헥산내의 에틸 아세테이트 15 내지 40%의 혼합물을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.

이러한 방식으로, 에틸 5-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디에노에이트 1.19g[이론치의 48%의 수율; 잔존하는 미반응된 출발 물질 1.03g으로서, 반응된 시클로펜틸부타논(8)을 기준으로하여 98%의 수율]를 수득하였다. 생성물은 무색 오일로서 수득되고, 펜타디에노산 에스테르(14)의 시스-트랜스 이성체 혼합물로 이루어져 있다.

실시예 11

환원 및 보호기 제거 반응(14 → 15)

헥산 3mL내의 에틸 5-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디에노에이트 200mg(0.54밀리몰)을 아르곤하에 -65℃로 냉각시키고, 1M의 디이소부틸 알루미늄 수소화물의 용액 4mL를 반응 혼합물의 온도가 -60℃ 이상으로 상승하지 않는 방식으로 분무하였다. 용액을 1시간 내에 실온으로 가온하였다. 이후에 포화 염화암모늄 용액 3mL를 조심스레 분무하고, 분리된 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 혼합된 유기상을 증발시키고, 테트라히드로푸란 6mL내에 용해시키고, 2M의 염산 0.5mL로 처리하였다. 생성된 용액을 30분 동안 교반하고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 분리된 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 혼합된 유기상을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔여물에 실리카 겔 및 헥산내의 에틸 아세테이트 30 내지 100%의 혼합물을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다.

이러한 방식으로, 백색 고형물로서 5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디엔-1-올 20mg(이론치의 14.5%의 수율)을 수득하였다.

실시예 12

포스포늄염 형성(15 → 10)

5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디엔-1-올 20mg(0.078밀리몰) 및 트리페닐포스포늄 브로마이드 30mg(0.086밀리몰)을 메탄올 2mL내에 용해시키고, 용액을 빛을 차단하면서 질소하에 29시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 빙냉의 3급 부틸 메틸 에테르 약 100mL내로 도입하고, 생성된 포스포늄염을 상기 방식으로 침전시켰다. 상청액을 따라붓고 여과한 후, 수집된 침전물을 3급 부틸 메틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시켰다.

이러한 방식으로, 백색 고형물로서 (5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디에닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 29.3mg(이론치의 65%의 수율)을 수득하였다. 이 생성물을 실시예 8 및 9에 따라 2,6-시클로리코펜-1,5-디올로 전환시킬 수 있다.

본 발명에 따라 인간에서 암을 화학적으로 예방하는 리코펜 대사산물, 특히 2,6-시클로리코펜-1,5-디올을 보다 용이하게 제조하는 다단계 제조 방법이 제공되었고, 이는 최초의 완전 합성법이며, 이러한 제조 방법에 의해 신규한 중간체가 수득되었다.

Claims (1)

1. 하기 화학식 (3)의 α-테르피닐 아세테이트를 산화적으로 디히드록실화하여 하기 화학식 (4)의 4-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-1-메틸-시클로헥산-1,2-디올[시클로헥산디올(4)]을 수득하는 단계,

   시클로헥산디올(4)을 산화적으로 절단하여 하기 화학식 (5)의 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-6-옥소-헵타날[케토알데히드(5)]을 수득하는 단계,

   케토알데히드(5)를 분자내 알돌 축합시켜 하기 화학식 (6)의 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-2-포르밀-1-메틸-시클로펜타놀[시클로펜타놀(6)]을 수득하는 단계,

   시클로펜타놀(6)을 실릴화하여 하기 화학식 (7)의 3-(1-아세톡시-1-메틸에틸)-2-포르밀-1-메틸-1-트리메틸실릴옥시-시클로펜탄[포르밀시클로펜탄(7)]을 수득하는 단계,

   포르밀시클로펜탄(7)을 아세톤으로 C₃-쇄 연장 반응시키는 동시에 아세틸기를 절단시키기 위해 비누화 반응시켜 하기 화학식 (8)의 4-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-부텐-2-온[시클로펜틸부테논(8)]을 수득하는 단계,

   시클로펜틸부테논(8)을 비닐마그네슘 브로마이드와 반응시켜 하기 화학식 (9)의 5-[5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-2-트리메틸실릴옥시-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-1,4-디엔-3-올[펜타디에놀(9)]을 수득하는 단계,

   펜타디에놀(9)을 실릴화된 히드록시기의 보호기 제거에 의해 하기 화학식 (10)의 {5-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-3-메틸-펜타-2,4-디에닐}트리페닐포스포늄염[포스포늄염(10)]으로 전환시키는 단계,

   포스포늄염(10)을 하기 화학식 (11)의 2,7-디메틸-2,4,6-옥타트리엔-1,8-디알[C₁₀-디알(11)]과 비티히(Wittig) 반응시켜 하기 화학식 (12)의 2,7,11-트리메틸-13-[2-히드록시-5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸-시클로펜틸]-트리데카-2,4,6,8,10,12-헥사에날[트리데카헥사에날(12)]을 수득하는 단계,

   트리데카헥사에날(12)을 하기 화학식 (13)의 (3,7,11-트리메틸-도데카-2,4,6,10-테트라에닐)트리페닐포스포늄염[포스포늄염(13)]과 비티히 반응시켜 목적하는 하기 화학식 (1)의 2,6-시클로리코펜-1,5-디올을 수득하는 단계를 포함하는,

   화학식 (1)의 리코펜 대사산물 2,6-시클로리코펜-1,5-디올의 제조 방법:

   화학식 1

   화학식 3

   화학식 4

   화학식 5

   화학식 6

   화학식 7

   화학식 8

   화학식 9

   화학식 10

   화학식 11

   화학식 12

   화학식 13

   상기 식에서,

   Ph는 페닐이고, X^1-및 X^2-는 할라이드 또는 황산수소이다.