KR19990028753A - 펩티드 유도체 및 안지오텐신 iv 수용체 작동약 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안지오텐신Ⅳ 수용체에 저농도로 작동하는 단쇄 펩티드 유도체를 제공한다.
<화학식 I>
본 발명의 화학식 1로 표시되는 펩티드 유도체는 안지오텐신Ⅳ 수용체에 작동함으로써 안지오텐신Ⅳ가 관여하는 각종 병태에 대한 치료제로서 유용하다.
Description
레닌-안지오텐신계는 효소에 의한 펩티드 분할의 캐스케이드로서 관혈관 및 전해질 항상성에 관여하는 펩티드를 만들 수 있다. 이 캐스케이드는 레닌이 안지오텐시노겐을 물리적으로 불활성인 안지오텐신 Ⅰ로 변환시킴으로써 시작되고, 이어서 안지오텐신 Ⅱ, 그리고, 안지오텐신 Ⅲ으로 변환되며, 나아가서는 헥사펩티드인 안지오텐신 IV으로까지 변환된다. 이 안지오텐신 IV의 수용체는 뇌 (특히 해마 부위), 부신, 심장, 신장, 평활근 세포, 내피 세포 등 다양한 장기 조직에 고농도로 분포되어 있다고 알려져 있다. 이 안지오텐신 IV은 예를 들어, 신장 혈류 증가 작용 (문헌 [Swanson, et al., Regulatory Peptides, 1992, 40, 409] 참조), 뇌혈관 확장 작용 (문헌 [Haberl, et al., Circ. Res., 1991, 68, 1621] 참조), 세포 증식 억제 작용 (문헌 [Barker and Aceto, Am. J. Physio., 1990, 259, H610] 참조), 기억 증강 작용 (문헌 [Miller-Wing, et al., J. Pharmacol, Exp. Thr., 1993, 266, 1718] 참조)등 다양한 물리 작용에 관한 것이 보고되어 있다.
현재까지 안지오텐신 IV 수용체에 작용하는 몇가지 펩티트 화합물이 보고되어 있지만 (문헌 [Sardinia, et al., Peptides, 1993, 14, 949; ibid. 1994, 8, 1399] 참조), 높은 활성을 발현하기에는 아미노산을 5개 이상 갖는 펩티드 유도체일 필요가 있고 안정성 등의 점에서도 문제가 있었다. 또, 본 발명과 같은 펩티드 유도체는 이제까지 알려져 있지 않다.
본 발명은 펩티드 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 안지오텐신 IV이 관여하는 여러 가지 병태에 대한 치료제로서 유용한 펩티드 유도체에 관한 것이다.
<발명의 개시>
본 발명자들은 안지오텐신 IV 수용체에 저농도로 작용하는 단쇄의 펩티드유도체를 제공하는 것을 목적으로 하여 예의 검토한 결과, 기본적으로 2 내지 3개의 아미노산으로 이루어지는 단쇄 펩티드 유도체일 경우에도, 특정한 배열 및 치환기를 갖는 경우에는 안지오텐신 IV 수용체에 강력히 작용하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그것을 유효 성분으로서 포함하는 안지오텐신 IV 수용체 작동약에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬 치환 알킬기, 아랄킬기 혹은 아릴기를 나타내던가, R1과 R2가 일체가 되어 치환 혹은 비치환의 탄소수 2 내지 4의 알킬렌기를 형성한다. R3는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고, R4는 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기 혹은 아랄킬기를 나타내며, R5는 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, 알케닐기 혹은 아랄킬기를 나타내고, R6은 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아릴기, N-알콕시이미노메틸기, N-아랄킬옥시이미노메틸기, 아랄킬옥시카르보닐기 혹은 CONR7R8기 (R7은 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기를 나타내고, R8은 치환 혹은 비치환의 알킬기, 시클로알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기를 나타낸다)를 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
본 명세서의 화학식을 정의함에 있어서, 특별한 경우를 제외하고는 하기의 것을 의미하는 것으로 한다. 저급 알킬기란 C1내지 C6의 직쇄 또는 분지상의 알킬기를 의미하고, 비치환의 저급 알킬기로서는 구체적으로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있다.
알킬기로서는 C1내지 C12의 직쇄 또는 분지상의 알킬기가 바람직하고, 비치환체의 구체예로서는 상기한 저급 알킬기 외에, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 도데실기 및 이들의 이소체, sec-체, t-체 등을 들 수 있다.
알케닐기로서는 C2내지 C6의 직쇄 또는 분지상의 알케닐기가 바람직하고, 그 비치환체의 구체적인 예로서는 예를 들어, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 2-메틸-1-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 2-메틸-3-부테닐기, 2-에틸-프로페닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 1-메틸-3-부테닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 2,3-디메틸-2-부테닐기 등을 들 수 있다.
시클로알킬기로서는 C3내지 C8의 시클로알킬기가 바람직하고, 그 비치환체의 구체예로서는 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
시클로알킬 치환 알킬기로서는 C4내지 C10의 것이 바람직하고, 그 비치환체의 구체예로서는 예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필부틸기, 시클로부틸프로필기, 시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기, 시클로옥틸에틸기 등을 들 수 있다.
아랄킬기란 헤테로아릴기를 포함하는 아릴기가 치환된 알킬기를 의미하고, 그 비치환체의 구체예로서는 예를 들어 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기, 나프틸프로필기, 나프틸부틸기, 디페닐메틸기, 디페닐프로필기, 디페닐부틸기, 비페닐메틸기, 비페닐에틸기, 비페닐프로필기, 비페닐부틸기, 피롤릴메틸기, 푸릴메틸기, 티에닐에틸기, 이미다졸릴프로필기, 피라졸릴메틸기, 옥사졸릴에틸기, 티아졸릴부틸기, 트리아졸릴펜틸기, 티아디아졸릴헥실기, 피리딜메틸기, 피라디닐프로필기, 피리미딜헵틸기, 피리다질에틸기, 인돌릴부틸기, 벤조푸릴메틸기, 벤조티에닐에틸기, 벤조이미다졸릴옥틸기, 벤조옥사졸릴에틸기, 벤조티아졸릴메틸기, 벤조트리아졸릴부틸기, 크실릴메틸기, 이소퀴놀릴에틸기, 프탈라지닐프로필기, 피롤리디닐메틸기, 피페리디닐에틸기, 피페라지닐부틸기 등을 들 수 있다.
아릴기로서는 헤테로아릴기를 포함하며, 그 비치환체의 구체예로서는 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트라닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피라디닐기, 피리미딜기, 피리다질기, 인돌릴기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 등을 들 수 있다.
N-알콕시이미노메틸기로서는 C1내지 C10의 직쇄 또는 분지상의 치환 혹은 비치환의 알콕시기를 갖는 N-알콕시이미노메틸기가 바람직하고, 그 비치환체로서는 구체적으로, 예를 들어 N-메톡시이미노메틸기, N-에톡시이미노메틸기, N-프로폭시이미노메틸기, N-이소프로폭시이미노메틸기, N-부톡시이미노메틸기, N-이소부톡시이미노메틸기, N-펜틸옥시이미노메틸기, N-헥실옥시이미노메틸기, N-헵틸옥시이미노메틸기, N-옥틸옥시이미노메틸기, N-노닐옥시이미노메틸기, N-데실옥시이미노메틸기 등을 들 수 있다.
N-아랄킬옥시이미노메틸기로서는 벤질기, 페네틸기, 나프틸기를 포함하는 N-아랄킬옥시이미노메틸기가 바람직하고, 그 비치환체의 구체예로서는 에를 들어, N-벤질옥시이미노메틸기, N-페네틸옥시이미노메틸기, n-(나프틸메톡시)이미노메틸기 등을 들 수 있다.
아랄킬옥시카르보닐기로서는 벤질기, 페네틸기, 나프틸기를 포함하는 아랄킬옥시카르보닐기가 바람직하고, 그 비치환체의 구체예로서는 예를 들어 벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 나프틸메톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
상기의 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬기 치환 알킬기, 아랄킬기, 아릴기, N-알콕시이미노메틸기, N-아랄킬옥시이미노메틸기 혹은 아랄킬옥시카르보닐기에 존재할 수 있는 치환기로서는 에를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 불소 원자 등의 할로겐 원자:니트로기, 히드록실기, 포르밀기, 카르복시기, 시아노기, 카르바모일기: 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등의 알킬기:페닐기, p-톨릴기, m-플루오로페닐기, o-클로로페닐나프틸기, 비페닐기, 안트라닐기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 트리아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피라디닐기, 피리미딜기, 피리다질기, 인돌릴기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 프탈라지닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 등의 아릴기: 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 3,3,3-트리플루오로프로필기 등의 퍼플루오로알킬기: 비닐기, 프로페닐기 등의 알케닐기: 에테닐기, 프로파르길기 등의 알키닐기: 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기: 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기, 벤조일기, 4-메틸벤조일기, 3-메틸벤조일기, 2-메틸벤조일기, 나프토일기, 니코티노일기, 이소니코티노일기 등의 아실기: 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, t-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 메틸프로필아미노기, 에틸프로필아미노기 등의 아미노기: 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, t-펜틸옥시기, 1-메틸부틸옥시기, 2-메틸부틸옥시기, 1,2-디메틸프로필옥시기, 헥실옥시기, 벤질옥시기, p-메틸벤질옥시기, o-플루오로벤질옥시기, 페네틸옥시기, 비페닐메틸옥시기, 피리딜메틸옥시기, 나프틸메틸옥시기, 페녹시기 등의 옥시기: 티올기, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기, 펜틸티오기, 헥실티오기, 벤질티오기, 페네틸티오기, 비페닐메틸티오기, 피리딜메틸티오기, 나프틸메틸티오기, 페닐티오기 등의 티오기: 메탄술포닐기, 벤질술포닐기, 벤젠술포닐기 등의 술포닐기 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 펩티드 유도체 중에서, 그 활성이 강한 점에서 R1이 수소 원자인 화합물, 즉 하기 화학식 2로 표시되는 펩티드 유도체가 바람직하다.
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6및 n은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 2로 표시되는 펩티드 유도체 중에서, 그 활성이 강한 점에서 n=0인 화합물, 즉 하기 화학식 3로 표시되는 펩티드 유도체가 바람직하다.
상기 식에서, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 3으로 표시되는 펩티드 유도체 중에서, 그 활성이 강한 점에서 R3가 4-히드록시벤질기인 화합물, 즉 하기 화학식 4로 표시되는 펩티드 유도체가 바람직하다.
상기식에서, R2, R4, R5및 R6은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 4로 표시되는 펩티드 유도체 중에서, 그 활성이 강한 점에서 R2가 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기 또는 아랄킬기인 화합물, 즉 하기 화학식 5로 표시되는 펩티드 유도체가 바람직하다.
상기 식에서, R2a는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고, R4, R5및 R6은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 5로 표시되는 펩티드 유도체 중에서, 그 활성이 강한 점에서 R4가 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기이고, R5가 수소 원자이며, R6이 CONR7R8기로서, R7가 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, R8가 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 또는 아릴기인 화합물, 즉 하기 화학식 6로 표시되는 펩티드 유도체가 바람직하다.
상기 식에서, R2a는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고, R4는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, R8은 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 6으로 표시되는 펩티드 유도체 중에서, 그 활성이 강한 면에서 R2a가 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 2-메틸티오에틸기로 이루어지는 군에서 선택된 기인 펩티드 유도체가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 5로 표시되는 펩티드 유도체 중에서, 그 활성이 강한 점에서 R4가 수소 원자이고, R5가 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, 알케닐기 혹은 아랄킬기를 나타내며, R6가 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아릴기, N-알콕시이미노메틸기, N-아랄킬옥시이미노메틸기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 화합물, 즉 하기 화학식 7로 표시되는 펩티드 유도체가 바람직하다.
상기 식에서, R2a는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고, R5a는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, 알케닐기 혹은 아랄킬기를 나타내며, R6a는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아릴기, N-알콕시이미노메틸기, N-아랄킬옥시이미노메틸기 또는 아랄킬옥시카르보닐기이다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 7로 표시되는 펩티드 유도체 중에서, 그 활성이 강한 점에서 R5a가 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기이고, R6a가 치환 혹은 비치환의 히드록시알킬기, 알케닐기, 아랄킬기, N-알콕시이미노메틸기 또는 N-아랄킬옥시이미노메틸기인 화합물, 즉 하기 화학식 8로 표시되는 펩티드 유도체가 바람직하다.
상기 식에서, R2a는 상기와 동일한 의미를 나타내고, R5b는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기를 나타내며, R6b는 치환 혹은 비치환의 히드록시알킬기, 알케닐기, 아랄킬기, N-알콕시이미노메틸기 또는 N-아랄킬옥시이미노메틸기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 8로 표시되는 펩티드 유도체 중에서, 그 활성이 강한 점에서 R2a가 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 2-메틸티오에틸기로 이루어지는 군에서 선택된 기인 디펩티드 유도체가 바람직하다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 펩티드 유도체는 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 구체예로서는 산성기가 존재하는 경우에는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 금속염, 또는 암모늄염, 메틸암모늄염, 디메틸암모늄염, 트리메틸암모늄염, 테트라메틸암모늄염, 디시클로헥실암모늄염 등의 암모늄염을 들 수 있고, 염기성기가 존재하는 경우에는 염산염, 브롬염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 혹은 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸말산염, 말레산염, 말산염, 옥살산염, 숙신산염, 시트르산염, 벤조산염, 만델산염, 젖산염 등의 유기산염을 들 수 있다. 화학식 1로 표시되는 펩티드 유도체에 존재하는 부제 탄소의 입체 화학은 각각 독립적으로 (D)체, (L)체, 또는 (DL)체를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물 제조법을 이하에 설명하겠다. 상기 펩티드 유도체는 예를 들어 다음과 같은 방식으로 제조할 수 있다.
<A 법>
상기 식에서, R1내지 R8은 상기와 같은 의미를 나타내고 Z 및 Z'는 아미노기의 보호기를 나타내며, Y는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
즉, 축합제의 존재하에 카르복실 화합물 (a)를 아미노 화합물 (b)에 반응시키고, 이어서 보호기 (Y)를 제거함으로써 화합물 (c)를 얻을 수 있다. 여기에 화합물 (h)를 축합제를 사용하여 반응시키고 이어서 보호기 (Z)를 제거함으로써 펩티드 유도체 (1)를 제조할 수 있다.
또한, 화학식 (h)에서 R5가 수소 원자이고, R6이 CONR7R8인 화합물 (f)는 카르복실 화합물 (d)와 아미노 화합물 (e)를 축합제를 사용하여 반응시키고 이어서, 보호기 (Z')를 제거함으로써 얻을 수 있다.
상기의 본 발명의 화합물 제조에 있어서, 아미노기의 보호기로서는 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 포르밀기, 클로로아세틸기, 트리틸기, 트리알킬실릴기 등의 산 가수 분해 혹은 물 첨가 분해에 의해 용이하게 탈리할 수 있는 기를 사용할 수 있고, 카르복실기의 보호기로서는 메틸기, 에틸기, 벤질기, 페나실기 등을 사용할 수 있다.
<B 법>
상기 식에서, R1내지 R6은 상기와 같은 의미를 나타내고 Z 및 Z'는 아미노기의 보호기를 나타내며, Y는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
즉, 축합제의 존재하에 카르복실 화합물 (b')를 아미노 화합물 (h)에 반응시키고, 이어서 보호기 (Z')를 제거한 후, 축합제를 사용하여 카르복실 화합물 (a)를 반응시키고 이어서 보호기 (Z)를 제거함으로써 펩티드 유도체 (1)를 제조할 수 있다.
또한, 화학식 1에서 R5가 수소 원자이고, R6이 CONR7R8기인 펩티드 유도체는 하기의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
<C 법>
상기 식에서, R1내지 R8은 상기와 같은 의미를 나타내고 Z는 아미노기의 보호기를 나타내며, Y 및 Y'는 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
즉, 축합제의 존재하에 카르복실 화합물(a)를 아미노 화합물 (b)에 반응시키고, 이어서 보호기 (Y)를 제거한 후, 축합제를 사용하여 아미노 화합물 (d')를 반응시키고 이어서 보호기 (Y')를 제거하며, 다시 축합제를 사용하여 아미노 화합물 (e)를 반응시키고 이어서 보호기 (Z)를 제거함으로써 상기 펩티드 유도체 (1)를 제조할 수 있다.
상기 A 법 내지 C 법의 제조법에 있어서, 축합 반응에 사용하는 시약 및 방법으로서는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 함께 1-히드록시벤조트리아졸을 사용하는 방법, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-히드록시벤조트리아졸을 사용하는 방법, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 3-히드록시-3,4-디히드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진을 사용하는 방법, 또, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 혹은 트리에틸아민의 존재하에서의 클로로포름산 이소부틸, 디페닐포스폴릴아지드 등을 바람직한 것으로서 들 수 있다.
보호기의 제거는 문헌에 기재한 방법에 준해서, 불화수소, 염산, 브롬화수소 등의 무기산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산, 혹은 수산화나트륨, 수산화바륨 등의 수산화알칼리에 의한 가수 분해, 팔라듐 금속 화합물의 존재하에서의 수소 환원 등을 이용할 수 있다(문헌 [T. W. Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp14-142, pp397-405] 참조).
본 발명의 화합물을 제조할 때에는 용매를 사용하는 것이 바람직하고, 물 혹은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류, 아세트산, 프로피온산 등의 유기산, 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르류, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아니솔 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세톤, 에틸메틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴, 프로피오노니트릴, 벤조니트릴 등의 니트릴류, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등의 비프로톤성 극성 용매 등 및 이들의 혼합 용매 외에 반응에 관여하지 않는 모든 용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 -78 내지 200℃, 특히 축합 반응에서는 -30 내지 50℃이 바람직하고 보호기의 제거에 있어서는 -30 내지 100℃이 바람직하다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예에 의해 더욱 상세히 설명하겠다. 단, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.
<실시예 1>
L-발릴-L-티로실-N-(디페닐메틸)-L-이소로이시나미드의 제조
(1) N-(벤질옥시카르보닐)-L-이소로이신(530 ㎎, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(306 ㎎, 2.0 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(412 ㎎, 2.0 mmol)를 아세토니트릴 (8.0 ㎖)중에 실온하에서 30분간 교반하였다. 반응액에 디페닐메틸아민(366 ㎎, 2.0 mmol)의 아세토니트릴 (3.0 ㎖) 용액과 테트라히드로푸란 (20 ㎖)를 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 후, 감압하에 용매를 잔류 제거하고, 아세트산에틸로부터 재결정하여 N'-(벤질옥시카르보닐)-N-(디페닐메틸)-L-이소로이시나미드(680 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ(ppm): 0.87 (t, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.11(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.90(m, 1H), 4.06(dd, J=7.2, 8.7 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 5.33(m, 1H), 6.22(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.60(m, 1H), 7.12-7.42(m, 15H).
(2) 수소 기류하, N'-(벤질옥시카르보닐)-N-디페닐메틸-L-이소로이시나미드(430 ㎎, 0.35 mmol), 10% 팔라듐탄소(120 ㎎)를 메탄올 (12 ㎖), 테트라히드로푸란 (4.0 ㎖)의 용액 중에 실온에서 5시간 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 감압하에서 용매를 잔류 제거하여 N-(디페닐메틸)-L-이소로이시나미드 (280 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm): 0.87(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.37(m, 1H), 2.03(m, 1H), 3.35(d, J=3.8 Hz, 1H), 6.25(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20-7.38(m, 10H), 8.10(d, J=8.5 Hz, 1H).
(3) 아르곤 기류하에 N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(248 ㎎, 0.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(136 ㎎, 0.66 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 ㎖)에 녹이고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(136 ㎎, 0.66 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 염산 N-디페닐메틸-L-이소로이시나미드(200 ㎎, 0.60 mmol), 트리에틸아민(120 ㎎, 1.2 mmol)의 테트라히드로푸란 (10 ㎖)의 혼탁액을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 후, 유기물을 클로로포름-메탄올로 추출하고, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 잔류 제거하였다. 얻어진 고체를 재결정에 의해 정제하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(디페닐메틸)-L-이소로이시나미드(220 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.68-0.82(m, 12H), 1.05(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.66(dd, J=9.4, 14.0 Hz.1H), 2.84(dd, J=4.3, 14.0 Hz, 1H), 3.82(dd, J=7.2, 9.0 Hz, 1H), 4.33(dd, J=8.3, 8.3 Hz, 1H), 4.52(m, 1H), 4.98(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.05(d, J=l2.6 Hz, 1H), 6.12(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17-7.40(m, 16H), 7.90(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.80(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.13(s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(디페닐메틸)-L-이소로이시나미드(145 ㎎, 0.28 mmol), 10% 팔라듐탄소(35 ㎎)를 사용하여 메탄올(8.0 ㎖), 테트라히드로푸란 (8.0 ㎖) 중에서 (2)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물 (90 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.72-0.82(m, 9H), 0.85(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.06(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.98(m, 1H), 2.68(dd, J=9.3, 13.9 Hz, 1H), 2.83(dd, J=4.8, 13.9 Hz, 1H), 3.27(m, 1H), 4.34(dd, J=8.5, 8.5 Hz, 1H), 4.58(m, 1H), 6.14(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18-7.38(m, 10H), 8.13(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.25(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.94(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.18(s, 1H).
MASS(m/e): 558(M+).
<실시예 2>
L-발릴-L-티로실-N-[(1,1'-비페닐-4-일)메틸]-L-이소로이시나미드염산염의 제조
(1) N-(벤질옥시카르보닐)-L-이소로이신(265 ㎎, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(183 ㎎, 1.0 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.1 g, 5.5 mmol), 4-비페닐메틸아민(265 ㎎, 1.0 mmol)를 사용하여, 아세토니릴 (8.0 ㎖), 테트라히드로푸란 (1.0 ㎖), 디클로로메탄(4.0 ㎖) 중에서 실시예 1(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-(벤질옥시카르보닐)-N-[(1,1'-비페닐-4-일)메틸]-L-이소로이시나미드(182 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm): 0.91(t, J=6.8 Hz, 3H), 0.96(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.05-2.05(m, 3H), 4.03(dd, J=6.6, 8.6 Hz, 1H), 4.45(dd, 1H), 4.55(dd, 1H), 5.09(s, 2H), 5.35(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.31(m, 1H), 7.27-7.60(m, 14H).
(2) N'-(벤질옥시카르보닐)-N-[(1,1'-비페닐-4-일)메틸]-L-이소로이시나미드(150 ㎎, 0.35 mmol), 10 % 팔라듐탄소(40 ㎎)을 사용하여 메탄올 (5.0 ㎖), 디클로로에탄 (5.0 ㎖) 중에서 실시예 1(2)와 동일하게 반응을 행한 후 4N염산-아세트산에틸 용액으로 처리하여 염산N-[(1,1'-디페닐-4-일)메틸]-L-이소로이시나미드 (93 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.86(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.88(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.00-2.00(m, 3H), 3.68(m, 1H), 4.27-4.56(m, 2H), 7.23-7.80(m, 9H), 9.04(t, J=5.4 Hz, 1H).
(3) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(76 ㎎, 0.20 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(34 ㎎, 0.22 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(45 ㎎, 0.22 mmol), 염산N-[(1,1'-비페닐-4-일)메틸]-L-이소로이시나미드(83 ㎎, 0.25 mmol), 트리에틸아민(70 ㎎, 0.70 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (6.0 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-[(1,1'-비페닐-4-일)메틸]-L-이소로이시나미드(93 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.70(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.73(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.81(t, J=6.7 Hz, 3H), 1.00(m, 1H), 1.29(m, 1H), 1.37(s, 9H), 1.73(m, 1H), 1.82(m, 1H), 2.68(dd, J=9.0, 13.9 Hz, 1H), 2.85(dd, J=4.9, 13.9 Hz, 1H), 3.73(dd, J=7.4, 8.9 Hz, 1H), 4.19(dd, J=8.1, 8.4 Hz, 1H), 4.27(dd, J=5.9, 15.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J=5.9, 15.3 Hz, 1H), 4.57(m, 1H), 6.59(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.67(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.29-7.70(m, 9H), 7.83(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.36(t, J=5.9 Hz, 1H), 9.14(s, 1H).
(4) 아르곤 기류하에 N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(1,1'-비페닐-4-일)메틸]-L-이소로이시나미드(55 ㎎, 0.083 mmol)을 아세트산에틸(1.0 ㎖), 메탄올 (0.50 ㎖), 클로로포름(2.0 ㎖)에 녹이고, 빙냉하에서 4N염산-아세트산에틸 용액(2.0 ㎖)를 첨가하였다. 빙냉하에서 1시간 실온에서 3시간 교반한 후, 감압하에서 용매를 잔류 제거하였다. 얻어진 고체를 에테르로 세척한 후, 건조하여 표제 화합물(47 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6,400 MHz) δ(ppm): 0.79(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.81(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.88(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.09(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.76(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.70(dd, J=9.0, 14.0 Hz, 1H), 2.88(dd, J=5.0, 14.0 Hz, 1H), 3.59(d, J=4.7 Hz, 1H), 4.21(dd, J=8.4, 8.7 Hz, 1H), 4.27(dd, J=5.8, 15.3 Hz, 1H), 4.34(dd, J=6.0, 15.3 Hz, 1H), 4.63(m, 1H), 6.65(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.08(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.30-7.67(m, 9H), 8.01(br, 3H), 8.22(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.39(dd, J=5.8, 6.0 Hz, 1H), 8.52(d, J=8.1 Hz, 1H), 9.24(s, 1H).
<실시예 3>
L-발릴-L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드의 제조
(1) 아르곤 기류하에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-이소로이신(2.3 g, 10 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(1.7 g, 11 mmol)을 테트라히드로푸란 (60 ㎖)에 녹이고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(2.3 ㎎, 11 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 벤질아민(1.2 g, 11 mmol)을 반응액에 첨가하고 17시간 교반하였다. 반응 후 불용물을 여과하고 용매를 감압하에서 잔류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 1N 염산, 포화 탄화수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 잔류 제거하고 N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(벤질)-L-이소로이시나미드(2.83 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm): 0.92(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.93(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.51(m, 1H), 1.92(m, 1H), 3.94(dd, J=6.5, 8.7 Hz, 1H), 4.34(m, 2H), 5.03(m, 1H), 6.34(m, 1H), 7.18-7.38(m, 5H).
(2) 아르곤 기류하에 N'-(t-부톡시카르보닐)-N-벤질-L-이소로이시나미드(961 ㎎, 3.0 mmol)을 아세트산에틸 (20 ㎖)에 녹이고, 4N염산-아세트산에틸 용액(7.52 ㎖)를 빙냉하에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 실온에서 다시 4시간 교반하고 원료의 소실을 확인한 후, 용매를 감압하에서 제거하여 염산N-벤질-L-이소로이시나미드(770 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm): 0.83(t, J=6.8 Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17(m, 1H), 1.55(m, 1H), 2.06(m, 1H), 4.08-4.57(m, 3H), 7.08-7.38(m, 5H), 8.23(br, 3H), 8.44(br, 1H).
(3) 아르곤 기류하에 N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(231 ㎎, 0.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(101 ㎎, 0.66 mmol)를 테트라히드로푸란 (6.0 ㎖)에 녹이고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(136 ㎎, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 트리에틸아민(180 ㎎, 1.8 mmol)으로 중화한 염산N-벤질-L-이소로이시나미드(153 ㎎, 0.60 mmol)의 테트라히드로푸란 (2.0 ㎖) 혼탁액을 반응액에 첨가하여 19시간 교반하였다. 고체를 여과하고 메탄올-클로로포름-디에틸에테르로 재결정을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(220 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.75(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.75(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.77(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.78(t, 3H), 1.06(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.72(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.68(dd, J=8.9, 13.9 Hz, 1H), 2.86(dd, J=4.9, 13.9 Hz, 1H), 3.83(dd, J=7.1, 8.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=8.3, 8.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=5.8, 15.4 Hz, 1H), 4.30(dd, J=5.8, 15.4 Hz, 1H), 4.99(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.06(d, J=12.6 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.18-7.42(m, 11H), 7.87(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.31(t, J=5.8 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(123 ㎎, 0.20 mmol), 10% 팔라듐탄소(100 ㎎)를 사용하여 메탄올(10 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중에서 실시예 1(4)와 동일하게 반응을 행하여 L-발릴-L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드(86 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.67(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.79(d, J=7.3 Hz, 3H), 0.82(d, J=8.3 Hz, 3H), 1.06(m, 1H), 1.41(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.70(dd, J=8.8, 13.8 Hz, 1H), 2.86(dd, J=4.9, 13.8 Hz, 1H), 3.06(m, 2H), 4.19(dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 4.22-4.33(m, 2H), 4.57(m, 1H), 6.61(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20-7.33(m, 5H), 8.00(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.16(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.38(t, J=6.0 Hz, 1H), 9.15(s, 1H).
MASS(m/e): 482(M++1).
<실시예 4>
L-발릴-L-티로실-N-(4-메틸벤질)-L-이소로이시나미드의 제조
(1) N-(t-부톡시카르보닐)-L-이소로이신(1.2 g, 5.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(0.84 g, 5.5 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.1 g, 5.5 mmol), 4-메틸벤질아민(0.61 g, 5.0 mmol)를 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 중에서 실시예 3(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-메틸벤질)-L-이소로이시나미드(1.7 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm): 0.90(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.11(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.52(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.32(s, 3H), 3.93(dd, J=6.5, 8.7 Hz, 1H), 4.35(dd, J=5.6, 14.7 Hz, 1H), 4.43(dd, J=5.6, 14.7 Hz, 1H), 5.06(m, 1H), 6.28(m, 1H), 7.13(s, 4H).
(2) N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-메틸벤질)-L-이소로이시나미드(1.0 g, 3.0 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액(7.9 ㎖)를 사용하여 아세트산에틸 (20 ㎖) 중에서 실시예 3(2)와 동일하게 반응을 행하여 염산 N-(4-메틸벤질)-L-이소로이시나미드 (0.81 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.85(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.89(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.57(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.28(s, 3H), 3.66(m, 1H), 4.23(dd, J=5.9, 15.0 Hz, 1H), 4.34(dd, J=5.9, 15.0 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.19(d, J=8.2Hz, 2H), 8.29(m, 3H), 9.00(t, J=5.9 Hz, 1H).
(3) N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(384 ㎎, 1.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(168 ㎎, 11 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(226 ㎎, 1.1 mmol), 염산N-(4-메틸벤질)-L-이소로이시나미드 (270 ㎎, 1.0 mmol), 트리에틸아민 (303 ㎎, 3.0 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(4-메틸벤질)-L-이소로이시나미드(336 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.75(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.06(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.68(dd, J=9.0, 13.8 Hz, 1H), 2.85(dd, J=4.9, 13.8Hz, 1H), 3.83(dd, J=7.2, 8.9 Hz, 1H), 4.17(dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 4.14-4.26(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.98(d, J=12.4 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.4 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 5H), 7.85(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24(t, J=5.9 Hz, 1H), 9.16(s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(4-메틸벤질)-L-이소로이시나미드(126 ㎎, 0.20 mmol), 10% 팔라듐탄소(100 ㎎)를 사용하여 메탄올(15 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중에서 실시예 2(4)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물 (85 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 0.68(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.78(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.79(t.3H), 0.81(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.04(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.72(m, 1H), 9(m, 1H), 2.69(dd, J=8.5, 13.4 Hz, 1H), 2.85(dd, J=4.9, 13.4 Hz, 1H), 3.06(m, 1H), 4.17(dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 4.23(d, J=5.9 Hz, 3H), 4.57(m, 1H), 6.60(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.10(m, 1H), 8.32(t, J=5.9 Hz, 1H), 9.15(s, 1H).
MASS(m/e): 496(M+).
<실시예 5>
L-발릴-L-티로실-N-헥실-L-이소로이시나미드의 제조
(1) N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신 (1.5 g, 4.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(673 ㎎, 4.4 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(906 ㎎, 4.4 mmol), 염산L-이소로이신메틸에스테르(728 ㎎, 4.0 mmol), 트리에틸아민(1.2 g, 12 mmol)을 사용하여 테트라히드로푸란(40 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-L-이소로이신메틸(1.5 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.74(d, J=6.7 Hz, 6H), 0.82(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.18(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.87(m, 1H), 2.66(dd, J=9.2, 13.9 Hz, 1H), 2.85(dd, J=5.0, l3.9 Hz, 1H), 3.60(s, 3H), 3.82(dd, J=7.1, 9.0 Hz, 1H), 4.20(dd, J=7.0, 7.8 Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 4.99(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.6 Hz, 1H), 6.61(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.26-7.42(m, 5H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.13(d, J=7.8 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).
(2) N-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-L-이소로이신메틸(300 ㎎, 0.57 mmol)을 테트라히드로푸란(8.0 ㎖), 메탄올 (8.0 ㎖)에 녹이고, 2N 수산화나트륨 수용액 (2.0 ㎖)를 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 후, 1N 염산으로 중화하고, 생성된 고체를 여별 건조하여 N-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-L-이소로이신(190 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(PPM): δ 0.71(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.73(t, J=8.1 Hz, 3H), 0.83(t, J=7.5 Hz, 3H), 0.84(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.67(dd, J=9.8, 13.9 Hz, 1H), 2.88(dd, J=4.3, 13.9 Hz, 1H), 3.81(dd, J=7.4, 9.1 Hz, 1H), 4.17(dd, J=6.0, 8.3 Hz, 1H), 4.55(m, 1H), 4.99(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.6 Hz, 1H), 6.63(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24(d, J=9.1 Hz, 1H), 7.27-7.39(m, 5H), 7.97(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.02(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.25(s, 1H), 12.62(s, 1H).
(3) N-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-L-이소로이신(132 ㎎, 0.25 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(42 ㎎, 0.28 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(58 ㎎, 0.28 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (8.0 ㎖), N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-헥실-L-이소로이시나미드(115 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.70-0.82(m, 12H), 0.85(t, J=6.8 Hz, 3H), 0.97-1.94(m, 12H), 2.68(dd, J=9.1, 13.9 Hz, 1H), 2.84(dd, J=5.1, 13.9 Hz, 1H), 2.92-3.10(m, 2H), 3.83(dd, J=7.1, 8.9 Hz, 1H), 4.09(dd, J=8.0, 8.3 Hz, 1H), 4.52(m, 1H), 4.99(d, J=12.5 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.5 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.26-7.42(m, 5H), 7.71(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.77(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-헥실-L-이소로이시나미드(100 ㎎, 0.16 mmol), 10% 팔라듐탄소(50 ㎎)를 사용하여 메탄올(20 ㎖), 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 중에서 실시예 1(2)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물 (47 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.63(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79(d, J=6.8 Hz, 6H), 0.80(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.85(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.17-1.76(m, 12H), 1.86(m, 1H), 2.70(dd, J=8.6, 14.0 Hz, 1H), 2.84(dd, J=4.5, 14.0 Hz, 1H), 2.92(d, J=4.7 Hz, 1H), 2.93-3.13(m, 2H), 4.09(dd, J=7.8, 8.9 Hz, 1H), 4.54(m, 1H), 6.59(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.81(t, J=5.7 Hz, 1H), 7.86(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H).
MASS(m/e): 476(M+).
<실시예 6>
L-발릴-L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-이소로이시나미드의 제조
(1) N-(t-부톡시카르보닐)-L-이소로이신(462 ㎎, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(337 ㎎, 2.2 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(453 ㎎, 2.2 mmol), 2-페닐에틸아민(266 ㎎, 2.2 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란(20 ㎖) 중에서 실시예 3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)-L-이소로이시나미드(668 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200Mz) δ(ppm); 0.87(t, J=7.1 Hz, 3H), 0.87(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.67(m, 1H), 1.84(m, 1H), 2.81(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.36-3.68(m, 2H), 3.84(dd, J=6.3, 9.0 Hz, 1H), 5.00(m, 1H), 5.96(bs, 1H), 7.14-7.38(m, 5H).
(2) N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)-L-이소로이시나미드 (668 ㎎, 2.0 mmol), 4N 염산-아세트산에틸 용액 (8.0 ㎖)를 사용하여 아세트산에틸 (15 ㎖), 클로로포름 (8.0 ㎖) 중에서 실시예 3(2)와 동일하게 반응을 행하여 염산N-(2-페닐에틸)-L-이소로이시나미드 (542 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.79(t, J=6.6 Hz, 3H), 0.81(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.02 (m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.74(m, 1H), 2.76(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.15- 3.65(m, 3H), 3.53(m, 1H), 7.12-7.37(m, 1H), 8.24(br, 3H), 8.63(t, J=5.5 Hz, 1H).
(3) N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(116 ㎎, 0.30 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(51 ㎎, 0.33 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(0.68 ㎎, 0.33 mmol), 염산N-(2-페닐에틸)-L-이소로이시나미드(81 ㎎, 0.30 mmol), 트리에틸아민 (90 ㎎, 0.90 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (5.0 ㎖)중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-이소로이시나미드(189 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400M Hz) δ(ppm); 0.70-0.85(m, 12H), 1.00-1.97(m, 4H), 2.69(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.69(dd, 1H), 2.85(dd, J=5.0, 14.0 Hz, 1H), 3.19-3.38(m, 2H), 3.83(dd, J=7.2, 8.9 Hz, 1H), 4.08(dd, J=7.7, 8.4 Hz, 1H), 4.51(m, 1H), 4.98(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.6 Hz, 1H), 6.62(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14-7.42(m, 11H), 7.82(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89(t, J=5.5 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.4 Hz, 1H), 9.21(s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-이소로이시나미드(100 ㎎, 0.16 mmol), 10% 팔라듐탄소(70 ㎎)를 사용하여 메탄올(10 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중에서 실시예 1(2)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물 (43 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm); 0.63(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.73(d, J=8.8 Hz, 3H), 0.78(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.79(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05(m, 1H), 1.35(m, 1H), 1.64(m, 1H), 1.86(m, 1H), 2.71(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.71(dd, J=8.7, 13.8 Hz, 1H), 2.84(dd, J=5.0, 13.8 Hz, 1H), 2.92(d, J=4.8 Hz, 1H), 3.19-3.40(m, 2H), 4.09(dd, J=7.8, 8.8 Hz, 1H), 4.54(m, 1H), 6.60(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.80(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16-7.32(m, 5H), 7.85(d, J=8.8 Hz. 1H), 7.92(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.4 Hz, 1H), 9.11(s, 1H).
MASS(m/e): 496(M+).
<실시예 7>
L-발릴-L-티로실-N-(4-메톡시페닐)-L-이소로이시나미드의 제조
(1) N-(t-부톡시카르보닐)-L-이소로이신(462 ㎎, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(337 ㎎, 2.2 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(453 ㎎, 2.2 mmol), 4-메톡시아닐린(246 ㎎, 2.0 mmol)을 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중에서 실시예 3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-메톡시페닐)-L-이소로이시나미드(670 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm): 0.93(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.99(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.17(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.62(m, 1H), 1.98(m, 1H), 3.76(s, 3H), 4.04(dd, J=6.9, 8.7 Hz, 1H), 5.13(m, 1H), 6.83(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.90(m, 1H).
(2) N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(4-메톡시페닐)-L-이소로이시나미드 (336 ㎎, 1.0 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액(4.5 ㎖)를 사용하여, 아세트산에틸(10 ㎖), 클로로포름(5.0 ㎖) 중에서 실시예 3(2)와 동일하게 반응을 행하여 염산N-(4-메톡시페닐)-L-이소로이시나미드(273 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.88(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.95(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.18(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.92(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.82(m, 1H), 6.92(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.54(d, J=9.0 Hz, 2H), 8.33(bs, 3H), 10.60(bs, 1H).
(3) N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(154 ㎎, 0.40 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(67 ㎎, 0.44 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(91 ㎎, 0.44 mmol), 염산N-(4-메톡시페닐)-L-이소로이시나미드(154 ㎎, 0.40 mmol), 트리에틸아민(120 ㎎, 0.12 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (6.0 ㎖)중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(4-메톡시페닐)-L-이소로이시나미드(163 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.76(d, J=6.7 Hz, 6H), 0.82(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.49(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.70(dd, J=9.1, 13.9 Hz, 1H), 2.88(dd, J=4.4, 13.9 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.84(dd, J=7.4, 8.8 Hz, 1H), 4.28(dd, J=8.5, 8.5 Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 4.99(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.06(d, J=12.6 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.3Hz, 2H), 6.88(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26-7.42(m, 5H), 7.50(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.92(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.10(s, 1H), 9.89(s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(4-메톡시페닐)-L-이소로이시나미드(100 ㎎, 0.16 mmol), 10% 팔라듐탄소(50 ㎎)를 사용하여 메탄올(20 ㎖), N,N-디메틸포름아미드 (30 ㎖) 중에서 실시예 1(2)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물 (80 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 0.81(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.82(t, J=7.5 Hz, 3H), 0.85(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.89(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.14(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.79(m, 1H), 2.04(m, 1H), 2.71(dd, J=9.0, 14.0 Hz, 1H), 2.88(dd, J=4.0, 14.0 Hz, 1H), 3.40(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.29(dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 6.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51(d, J=9.1 Hz, 2H), 8.26(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.33(d, J=8.1 Hz, 1H), 9.14(s.1H), 9.95(s.1H).
MASS(m/e): 498(M+)
<실시예 8>
L-발릴-L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드의 제조
(1) N-(벤질옥시카르보닐)-L-로이신(1.6 g, 6.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(1.0 g, 6.6 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.4 g, 6.6 mmol), 2-페닐에틸아민(0.73 g, 6.0 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란(60 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-(벤질옥시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(2.2 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(PPM): 0.89(t, J=6.1 Hz, 6H), 1.33-1.70(m, 3H), 2.79(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.36-3.63(m, 2H), 4.08(m, 1H), 5.08(s, 2H), 5.15(m, 1H), 6.04(m, 1H), 7.12-7.40(m, 10H).
(2) N'-(벤질옥시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(1.5 g, 4.1 mmol), 10% 팔라듐탄소(300 ㎎)를 사용하여 메탄올(60 ㎖) 중에서 실시예 1(2)와 동일하게 반응을 행하여 N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(0.96 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ(ppm); 0.91(d, J=6.0 Hz, 3H), 0.94(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.27(m ,1H), 1.51-1.56(m, 2H), 2.81(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.33(dd, J=3.5, 9.7 Hz, 1H), 3.51(dt, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 7.15-7.37(m, 6H).
(3) N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(154 ㎎, 0.40 mmol), N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(94 ㎎, 0.40 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (1.0 g, 6.6 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.4 g, 6.6 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (60 ㎖)중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(180 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.76(d, J=6.9 Hz, 6H), 0.78(d, J=7.9 Hz, 3H), 0.83(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.31-1.42(m, 2H), 1.48(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.67(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.68(dd, 1H), 2.85(dd, J=5.4, 13.9 Hz, 1H), 3.16-3.29(m, 2H), 3.83(dd, J=7.2, 8.5 Hz, 1H), 4.20(dt, 1H), 4.49(m, 1H), 4.99(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.6 Hz, 1H), 6.63(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.13-7.41(m, 11H), 7.61(t, J=5.5 Hz, 1H), 7.93(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.19(s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(140 ㎎, 0.22 mmol), 10% 팔라듐탄소(75 ㎎)를 사용하여 메탄올(30 ㎖), 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 중에서 실시예 1(2)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물 (70 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.65(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.79(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.83(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.31-1.41(m, 2H), 1.47(m, 1H), 1.86(m, 1H), 2.68(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.70(dd, 1H), 2.84(dd, J=5.4, 13.8 Hz, 1H), 2.97(d, J=4.7 Hz, 1H), 3.17-3.32(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.50(m, 1H), 6.61(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16-7.24(m, 3H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.73(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01(m, 1H), 9.20(s, 1H).
MASS(m/e): 496(M+).
<실시예 9>
L-발릴-L-티로실-N-(4-피디릴메틸)-L-이소로이시나미드의 제조
(1) N-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-L-이소로이신(263 ㎎, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(84 ㎎, 0.54 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(113 ㎎, 0.55 mmol)를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하고 1N염산으로 처리하여 염산N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(4-피디릴메틸)-L-이소로이시나미드(130 ㎎ )를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.74(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.75(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.81(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.82(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.05(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.70(dd, J=9.0, 13.8 Hz, 1H), 2.87(dd, J=4.6, 13.8 Hz, 1H), 3.83(dd, J=7.3, 8.6 Hz, 1H), 4.18(dd, J=7.9, 7.9 Hz, 1H), 4.43-4.59(m, 2H), 4.55(m, 1H), 4.98(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.61 (br, 1H), 6.59(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26-7.41(m, 5H), 7.78(d, J=6.0 Hz, 2H), 8.00(d, J=7.9Hz, 1H), 8.58(t, J=5.8 Hz, 1H), 8.81(d, J=6.0 Hz, 2H), 9.16(br, 1H).
(2) 염산N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(4-피디릴메틸)-L-이소로이시나미드(80 ㎎, 0.12 mmol)을 아르곤 기류하에, 메탄올(15 ㎖), 테트라히드로푸란 (20 ㎖)에 녹이고, 상기 용액에 10% 팔라듐 탄소(30 ㎎)를 첨가하였다. 아르곤을 수소로 치환한 후, 실온에서 원료가 소실될 때까지 교반하였다. 셀라이트여과에 의해 고체를 제거한 후, 4N염산-아세트산에틸 용액(1.5 ㎖)를 첨가하였다. 감압하에서 용매를 잔류 제거하고 반응물을 농축한 후, 박층 크로마트그래피에 의해 표제 화합물(40 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400H1) δ(ppm): 0.70(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.80(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.81(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.83(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.09(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.70(dd, J=8.9, 14.0 Hz, 1H), 2.86(dd, J=4.9, 14.0 Hz, 1H), 3.13(m, 1H), 4.18(dd, J=8.6, 8.6 Hz, 1H), 4.26(dd, J=5.8, 16.2 Hz, 1H), 4.32(dd, J=6.4, 16.2 Hz, 1H), 4.59(m, 1H), 6.61(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23(d, J=6.0 Hz, 2H), 8.11(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.17(m, 1H), 8.48(d, J=6.0 Hz, 2H), 8.51(t, J=6.0 Hz, 1H), 9.18(s, 1H).
MASS(m/e): 520(M+).
<실시예 10>
염산L-발릴-L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-노르로이시나미드의 제조
(1) N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이신(462 ㎎, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(337 ㎎, 2.2 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(453 ㎎, 2.2 mmol), 2-페닐에틸아민(242 ㎎, 2.0 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중에서 실시예 3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)-L-노르로이시나미드(668 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm); 0.88(t, J=6.7 Hz, 3H), 1.14-1.42(m, 4H), 1.42(s, 9H), 2.81(t, J=7.0 Hz, 2H), 3.37-3.68(m, 2H), 3.96(m, 1H), 4.95(m, 1H), 6.08(m, 1H), 7.10-7.40(m, 5H).
(2) N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)-L-노르로이시나미드(568 ㎎, 1.7 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액(5.3 ㎖)를 사용하여 아세트산에틸(17 ㎖) 중에서 실시예 3(2)와 동일하게 반응을 행하여 염산N-(2-페닐에틸)-L-노르로이시나미드(460 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm); 0.82(t, J=6.8 Hz, 3H), 0.99-1.37(m, 4H), 2.75(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.15-3.60(m, 2H), 3.66(m, 1H), 7.13-7.38(m, 5H), 8.25(bs, 3H), 8.65(t. J=5.5 Hz, 1H).
(3) N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(232 ㎎, 0.60 mmol), N-(2-페닐에틸)-L-노르로이시나미드(163 ㎎, 0.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(102 ㎎, 0.66 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(136 ㎎, 0.66 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (6.0 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-노르로이시나미드(206 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.75(d, J=6.6 Hz, 6H), 0.81(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.08-1.30(m, 4H), 1.56-1.66(m, 2H), 1.88(m, 1H), 2.67(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.69(dd, 1H), 2.86(dd, J=5.1, 13.9 Hz, 1H), 3.16-3.30(m, 2H), 3.83(dd, J=7.4, 8.7 Hz, 1H), 4.13(m, 1H), 4.49(m, 1H), 4.99(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.6 Hz, 1H), 6.62(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15-7.42(m, 11H), 7.68(t, J=5.5 Hz, 1H), 7.89(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.16(s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-노르로이시나미드(100 ㎎, 0.16 mmol)을 아르곤 기류하에, 메탄올(10 ㎖), 테트라히드로푸란 (5.0 ㎖)에 녹이고, 상기 용액에 10% 팔라듐탄소(30 ㎎), 4N염산-아세트산에틸 용액(0.20 ㎖)를 첨가하였다. 아르곤을 수소로 치환한 후, 실온에서 원료가 소실될 때까지 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 고체를 제거한 후, 감압하에서 용매를 잔류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름-디에틸에테르에 의해 재침전시켜 표제 화합물 (60 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz), δ(ppm); 0.81(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.88(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.06-1.28(m, 4H), 1.42(m, 1H), 1.56(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.68(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.68(dd, J=9.1, 13.1 Hz, 1H), 2.88(dd, J=5.5, 13.1 Hz, 1H), 3.17-3.32(m, 2H), 3.59(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.57(m, 1H), 6.66(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15-7.24(m, 3H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.68(t, J=5.7 Hz, 1H), 8.02(bs, 3H), 8.14(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 9.24(s, 1H).
MASS(m/e): 496(M+).
<실시예 11>
염산L-발릴-L-티로실-N,N-디에틸-L-이소로이시나미드의 제조
(1) N-(t-부톡시카르보닐)-L-이소로이신(691 ㎎, 3.0 mmol), 디에틸아민(263 ㎎, 3.6 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(680 ㎎, 3.3 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(680 ㎎, 3.3 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 중에서 실시예 3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-(t-부톡시카르보닐)-N,N-디에틸-L-이소로이시나미드(858 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm); 0.87(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.89(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.02-1.82(m, 3H), 1.10(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.41(s, 9H), 3.15(dq, J=13.5, 7.1Hz, 1H), 3.28-3.51(m, 2H), 3.59(dq, J=13.6, 7.l Hz, 1H), 4.37(dd, J=7.4, 9.4 Hz, 1H), 5.20(d, J=9.4 Hz, 1H).
(2) N'-(t-부톡시카르보닐)-N,N-디에틸-L-이소로이시나미드(429 ㎎, 1.5 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액(6.0 ㎖)를 사용하여 아세트산에틸(15 ㎖) 중에서 실시예 3(2)와 동일하게 반응을 행하여 염산N,N-디에틸-L-이소로이시나미드(335 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.85(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.94(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.13(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.45(m, 1H), 1.77(m, 1H), 3.01-3.67(m, 4H).
(3) N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(231 ㎎, 0.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(101 ㎎, 0.66 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(136 ㎎, 0.66 mmol), 염산N,N-디에틸-L-이소로이시나미드(134 ㎎, 0.60 mmol), 트리에틸아민(180 ㎎, 0.18 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란(15 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N,N-디에틸-L-이소로이시나미드(250 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.70-0.85(m, 12H), 1.01 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09(t, J=7.l Hz, 3H), 1.25(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.68(dd, J=8.2, 13.9 Hz, 1H), 2.79(dd, J=5.2, 13.9 Hz, 1H), 3.10-3.48(m, 4H), 3.83(dd, J=7.2, 9.0 Hz, 1H), 4.47(dd, J=9.2, 9.2 Hz, 1H), 4.52(m, 1H), 5.00(d, J=12.5 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28-7.41(m, 5H), 7.84(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.03(d, J=9.2 Hz, 1H), 9.11 (s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N,N-디에틸-L-이소로이시나미드(150 ㎎, 0.26 mmol), 10% 팔라듐탄소(40 ㎎)를 사용하여 메탄올(30 ㎖)중에서 실시예 1(2)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물(118 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.76(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.77(t, J=7.6 Hz, 3H), 0.88(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.01(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.05(m, 1H), 1.09(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.46(m, 1H), 1.77(m, 1H), 2.08(m, 1H), 2.70(dd, J=8.2, 14.0 Hz, 1H), 2.79(dd, J=5.7, 14.0 Hz, 1H), 3.16(m, 1H), 3.22-3.47(m, 3H), 3.62(b, 1H), 4.47(dd, J=9.3, 9.3 Hz, 1H), 4.61(m, 1H), 16.62(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.5 Hz, 2H), 8.06(bs, 3H), 8.29(d, J=9.3 Hz, 1H), 8.45(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.20(s, 1H).
MASS(m/e): 448(M+).
<실시예 12>
염산L-발릴-L-티로실-N-[5-(메톡시카르보닐)펜틸]-L-이소로이시나미드의 제조
(1) 6-아미노헥산산(1.3 g, 10 mmol), p-톨루엔술폰산(2.3 g, 12 mmol)를 벤젠 (10 ㎖)에 녹인다. 반응액에 벤질알코올(5.0 ㎖)를 첨가하고 물을 제거하면서 5시간 가열 환류시켰다. 냉각후, 에테르(16 ㎖), 헥산(16 ㎖)를 첨가하여 생긴 고체를 여과하고 에테르로 세척하였다. 얻어진 고체를 감압하에서 건조하여 6-아미노헥산산 벤질p-톨루엔술폰산염(3.8 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 1.30(m, 2H), 1.53(m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.37(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.75(m, 2H), 5.08(s, 2H), 7.10(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26-7.43(m, 5H), 7.49(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (br, 3H).
(2) 아르곤 기류하에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-이소로이신(462 ㎎, 2.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(337 ㎎, 2.0 mmol)를 테트라히드로푸란(10 ㎖), 클로로포름(10 ㎖)에 녹이고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(422 ㎎, 2.2 mmol)의 클로로포름(10 ㎖) 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 6-아미노헥산산벤질p-톨루엔술폰산염(786 ㎎, 2.0 mmol), 트리에틸아민(404 ㎎, 0.55 mmol), 테트라히드로푸란(10 ㎖)의 혼탁액에 첨가하여 5시간 교반하였다. 반응 후, 용매를 감압하에서 잔류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후 감압하에서 용매를 잔류 제거하여 N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(5-카르복시펜틸)-L-이소로이시나미드(68 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,200 MHz) δ(ppm); 0.88(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.91(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.12(m, 1H), 1.23-1.76(m, 7H), 1.43(s, 9H), 1.78(m, 1H), 2.35(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.18-3.31(m, 2H), 3.85(dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H), 5.00(m, 1H), 5.11(s, 2H), 5.93(m, 1H), 7.35(s, 5H).
(3) N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(5-카르복시펜틸)-L-이소로이시나미드(781㎎, 1.8 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액(6.0 ㎖)를 사용하여 아세트산에틸(18 ㎖) 중에서 실시예 3(2)와 동일하게 반응을 행하여 염산N-(5-카르복시펜틸)-L-이소로이시나미드(650 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm): 0.92(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.02(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.12-1.46(m, 3H), 1.46-1.80(m, 5H), 2.07(m, 1H), 2.34(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.13(m, 1H), 3.31(m, 1H), 4.15(m, 1H), 5.09(s, 2H), 7.33(s, 5H), 8.22(br, 4H).
(4) N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(231 ㎎, 0.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(102 ㎎, 0.66 mmol), 염산N-(5-카르복시펜틸)-L-이소로이시나미드(223 ㎎, 0.60 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(127 ㎎, 0.66 mmol), 트리에틸아민(182 ㎎, 1.8 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란(9.0 ㎖) 중에서 실시예 12(2)와 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(5-카르복시펜틸)-L-이소로이시나미드(120 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.71(d, J=7.7 Hz, 3H), 0.74(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.77(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.05(m, 1H), 1.19-1.31(m, 2H), 1.31-1.45(m, 3H), 1.47-1.60(m, 2H), 1.68(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.32(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.68(dd, J=9.0, 13.9 Hz, 1H), 2.85(dd, J=4.8, 13.9 Hz, 1H), 2.90-3.10(m, 2H), 3.82(dd, J=7.3, 8.9 Hz, 1H), 4.08(dd, J=7.9, 8.4 Hz, 1H), 4.51(m, 1H), 4.98(d, J=12.5 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.5 Hz, 1H), 5.06(s, 2H), 6.61(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.25-7.43(m, 10H), 7.76(m, 1H), 7.82(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98(d, J=7.9 Hz, 1H), 9.18(s, 1H).
(5) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(5-카르복시펜틸)-L-이소로이시나미드(120 ㎎, 0.16 mmol), 10% 팔라듐탄소(40 ㎎), 4N염산-아세트산에틸 용액을 사용하여 메탄올(10 ㎖), 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중에서 실시예3(2)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물(90 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.77(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.77(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.86(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.91(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.07(m, 1H), 1.19-1.31(m, 2H), 1.31-1.58(m, 5H), 1.70(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.26(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.70(dd, J=8.7, 13.9 Hz, 1H), 2.86(dd, J=5.3, 13.9 Hz, 1H), 2.91-3.10(m, 2H), 3.57(s, 3H), 3.61(m, 1H), 4.08(dd, J=8.3, 8.6 Hz, 1H), 4.59(m, 1H), 6.65(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.81(t, J=5.7 Hz, 1H), 8.05-8.21(m, 4H), 8.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 9.28(s, 1H).
MASS(m/e): 520(M+).
<실시예 13>
L-발릴-L-티로실-N-(5-카르복시펜틸)-L-이소로이시나미드의 제조
염산L-발릴-L-티로실-N-[5-(메톡시카르보닐)펜틸]-L-이소로이시나미드(45 ㎎, 0.081 mmol)를 메탄올(1.5 ㎖)에 녹이고, 2N 수산화나트륨 수용액(2.0 ㎖)를 사용하여 실시예 5(2)와 동일하게 반응시킨 후, 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(26 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.67(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.81(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.03(m, 1H), 1.18-1.31(m, 2H), 1.31-1.56(m, 5H), 1.67(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2.07(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.74(dd, J=7.6, 13.8 Hz, 1H), 2 82(dd, J=5.5, 13.8 Hz, 1H), 2.91-3.12(m, 2H), 2.94(d, J=4.8 Hz, 1H), 3.40(br, 4H), 4.08(dd, J=8.1, 8.7 Hz, 1H), 4.54(m, 1H), 6.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.02(d, J=8..7 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.1 Hz, 1H).
MASS(m/e): 507(M++1).
<실시예 14>
염산L-발릴-L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-발리나미드의 제조
(1) N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린(1.3 g, 6.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(1.0 g, 6.6 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.4 g, 6.6 mmol), 2-페닐에틸아민(0.73 g, 6.0 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란(60 ㎖) 중에서 실시예 3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)-L-발리나미드(1.9 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm); 0.77(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.78(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.39(s, 9H), 1.86(m, 1H), 2.71(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.17-3.47(m, 2H), 3.73(dd, 1H), 6.57(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.13-7.35(m, 5H), 7.92(t, J=5.3 Hz, 1H).
(2) N'-(t-부톡시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)-L-발리나미드(1.9 g, 5.8 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액(15 ㎖)를 사용하여 아세트산에틸(40 ㎖) 중에서 실시예 3(2)와 동일하게 반응을 행하여 염산N-(2-페닐에틸)-L-발리나미드(5.0 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.84(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.85(d, J=6.8 Hz, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.78(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.17-3.63(m, 3H), 7.15-7.40(m, 5H), 8.26(bs, 3H), 8.71(t, J=5.5 Hz, 1H).
(3) N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(308 ㎎, 0.80 mmol), 염산N-(2-페닐에틸)-L-발리나미드(206 ㎎, 0.80 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(135 ㎎, 0.88 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(181 ㎎, 0.88 mmol), 트리에틸아민(242 ㎎, 2.4 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-발리나미드(419 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.68-0.84(m, 12H), 1.79-1.95(m, 2H), 2.69(m, 1H), 2.69(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.86(dd, J=5.1, 13.8 Hz, 1H), 3.19-3.42(m, 2H), 3.83(dd, J=7.5, 8.5 Hz, 1H), 4.06(dd, J=7.2, 8.3 Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.99(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.6 Hz, 1H), 6.61(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15-7.41(m, 11H), 7.77(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.82(t, J=5.4 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.14(s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-발리나미드(168 ㎎, 0.27 mmol), 10% 팔라듐탄소(40 ㎎), 4N염산-아세트산에틸 용액(0.20 ㎖, 0.80 mmol)를 사용하여 메탄올(45 ㎖), 테트라히드로푸란 (45 ㎖)중에서 실시예 10(4)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물(120 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.76(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.76(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.87(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.89(m, 1H), 2.11(z, 1H), 2.70(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.71(dd, 1H), 2.86(dd, J=5.2, 14.0 Hz, 1H), 3.19-3.36(m, 2H), 3.60(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.07(dd, J=7.2, 9.1Hz, 1H), 4.61(m, 1H), 6.66(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15-7.31(m, 5H), 7.86(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.07(bs, 3H), 8.11(d, J=9.1 Hz, 1H), 8.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.26(s, 1H).
MASS(m/e): 482(M+).
<실시예 15>
염산L-발릴-L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-페닐알라니나미드의 제조
(1) N-(벤질옥시카르보닐)-L-페닐알라닌(12 g, 10 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(1.7 g, 11 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(2.3 g, 11 mmol), 2-페닐에틸아민(1.2 g, 10 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-(벤질옥시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)-L-페닐알라니나미드(3.5 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm): 2.68(t, J=7.1 Hz, 2H), 2.70(dd, 1H), 2.90(dd, J=4.3, 13.6 Hz, 1H), 3.13-3.40(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.94(s, 2H), 7.12-7.41(m, 15H), 7.47(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.06(t, J=5.1 Hz, 1H).
(2) N'-(벤질옥시카르보닐)-N-(2-페닐에틸)-L-페닐알라니나미드(2.8 g, 7.0 mmol), 10% 팔라듐탄소(400 ㎎), 4N염산-아세트산에틸 용액(3.5 ㎖, 14 mmol)를 사용하여 메탄올(70 ㎖) 중에서 실시예 10(4)와 동일하게 반응을 행하여 염산N-(2-페닐에틸)-L-페닐알라니나미드(2.1 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ(ppm): 2.62(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.02(d, J=6.8 Hz, 2H), 3.10-3.50(m, 2H), 3.98(m, 1H), 7.05-7.40(m, 10H), 8.38(bs, 3H), 8.75(t, J=5.3 Hz, 1H).
(3) N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신(308 ㎎, 0.80 mmol), 염산N-(2-페닐에틸)-L-페닐알라니나미드(244 ㎎, 0.80 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(135 ㎎, 0.88 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(181 ㎎, 0.88 mmol), 트리에틸아민(242 ㎎, 2.4 mmol)을 사용하여 테트라히드로푸란(23 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-페닐알라니나미드(432 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.71(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.73(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.86(m, 1H), 2.62(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.64(dd, 1H), 2.73-2.85(m, 2H), 2.91(dd, J=5.6, 13.7 Hz, 1H), 3.13-3.31(m, 2H), 3.81(dd, J=7.2, 8.7 Hz, 1H), 4.37-4.50(m, 2H), 4.99(d, J=12.6 Hz, 1H), 5.06(d, J=12.6 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.11-7.43(m, 16H), 7.85(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.88(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.2 Hz, 1H), 9-17(s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-페닐알라니나미드(214 ㎎, 0.32 mmol), 10% 팔라듐탄소(40 ㎎), 4N염산-아세트산에틸 용액(0.20 ㎖, 0.80 mmol)를 사용하여 메탄올(40 ㎖), 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중에서 실시예 10(4)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물(75 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.82 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.86(d, J=6.9 Hz, 3H), 2.40(m, 1H), 2.63(t, J=7.5 Hz, 2H), 2.68(dd, J=8.7, 14.1 Hz, 1H), 2.78(dd, J=8.7, 13.9 Hz, 1H), 2.85(dd, J=5.0, 14.1 Hz, 1H), 2.90(dd, J=5.5, 13.9 Hz, 1H), 3.17-3.30(m, 2H), 3.58(d, J=5.2 Hz, 1H), 4.44(m, 1H), 4.53(m, 1H), 6.65(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.04(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.13-7.33(m, 10H), 7.86(t, J=5.7 Hz, 1H), 8.02(br, 3H), 8.33(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.46(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.24(s, 1H).
MASS(m/e): 530(M+).
<실시예 16>
염산L-2-아미노부타노일-L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드의 제조
(1) N-(벤질옥시카르보닐)-L-티로신(2.5 g, 8.0 mmol), N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(1.9 g, 8.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(1.4 g, 8.8 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.8 g, 8.0 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(3.0 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.78(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82(t, J=7.7 Hz, 3H), 0.83(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05-1.55(m, 9H), 1.36(s, 9H), 2.68(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.70(dd, 1H), 2.85(dd, J=5.3, 14.0 Hz, 1H), 3.24(m, 1H), 3.80(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.46(m, 1H), 6.60(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15-7.24(m, 3H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.70(t, J=5.8 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.15(s, 1H).
(2) N'-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(2.0 g, 3.8 mmol), 10% 팔람듐탄소(150 ㎎)를 사용하여 메탄올(45 ㎖), 테트라히드로푸란(1.9 ㎖, 7.6 mmol) 중에서 실시예 10(4)와 동일하게 반응을 행하여 염산L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(1.6 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.82(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.86(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.33-1.59(m, 3H), 2.72(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.85(dd, J=7.3, 14.1 Hz, 1H), 3.00(dd, J=5.6, 14.1 Hz, 1H), 3.20-3.36(m, 2H), 3.97(dd, J=5.6, 7.3 Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 6.69(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14-7.32(m, 5H), 8.07(d, J=5.6 Hz, 1H), 8.15(bs, 3H), 8.70(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.40(s, 1H).
(3) N-(t-부톡시카르보닐)-L-2-아미노부탄산((121 ㎎, 0.60 mmol), 염산L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(302 ㎎, 0.70 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(101 ㎎, 0.66 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(136 ㎎, 0.66 mmol), 트리에틸아민(121 ㎎, 1.2 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (11 ㎖) 중에서 실시예 3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-2-아미노부타노일]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(302 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.76(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.78(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.83(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.22-1.57(m, 5H), 2.68(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.70(dd, 1H), 2.85(dd, J=5.3, 13.9 Hz, 1H), 3.18-3.31(m, 2H), 3.76 (m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.46(m, 1H), 6.61(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14-7.32(m, 5H), 7.69(t, J=5.7 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.15(s, 1H).
(4) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-2-아미노부타노일]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(204 ㎎, 0.35 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액(1.8 ㎖)를 사용하여 메탄올(0.50 ㎖), 아세트산에틸(4.0 ㎖), 클로로포름(4.0 ㎖) 중에서 실시에2(4)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물(100 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.78(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.83(d, J=7.3 Hz, 3H), 0.85(t, J=6.3 Hz, 3H), 1.29-1.57(m, 3H), 1.64-1.80(m, 2H), 2.68(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.69(dd, 1H), 2.89(dd, J=5.1, 13.9 Hz, 1H), 3.17-3.30(m, 2H), 3.67(t, J=5.9 Hz, 1H), 4.23(m, 1H), 4.54(m, 1H), 6.66(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15-7.32(m, 5H), 7.72(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.97(bs, 3H), 8.19(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.58(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.26(s, 1H).
MASS(m/e): 482(M+).
<실시예 17>
L-오르니틸-L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드이염산염의 제조
(1) 아르곤 기류하에 N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-L-오르니틴-N-히드록시숙신산이미드에스테르(279 ㎎, 0.60 mmol)의 테트라히드로푸란(6.0 ㎖)용액에 염산L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(302 ㎎, 0.70 mmol), 트리에틸아민(121 ㎎, 1.2 mmol)의 테트라히드로푸란(3.0 ㎖)의 혼탁액을 실온에서 첨가하고 4시간 교반하였다. 반응 후, 메탄올-클로로포름으로 추출하고 1N염산, 포화 탄산수소나트륨, 물, 식염수의 순서로 세척하여 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 잔류 제거한 후, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N'-[N-[N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-L-오르니틸]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(290 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm); 0.78(t, J=6.4 Hz, 3H), 0.83(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.28-1.62(m, 7H), 2.67(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.71(dd, J=8.4, 14.2 Hz, 1H), 2.86(dd, J=5.4, 14.2 Hz, 1H), 2.90-3.02(m, 2H), 3.19-3.30(m, 2H), 3.95(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.98(d, J=12.7 Hz, 1H), 5.00(s, 2H), 5.03(d, J=12.7 Hz, 1H), 6.62(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15-7.39(m, 16H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.90(d, J=8.1 Hz, 2H), 9.17(s, 1H).
(2) N'-[N-[N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-L-오르니틸]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(200 ㎎, 0.26 mmol), 10% 팔람듐탄소(40 ㎎), 4N염산-아세트산에틸 용액(0.13 ㎖, 0.52 mmol)를 사용하여 메탄올(5.0 ㎖)중에서 실시예 10(4)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물(150 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.80(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.85(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.30-1.58(m, 3H), 1.60-1.90(m, 4H), 2.69(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.75(dd, J=9.3, 14.0 Hz, 1H), 2.77-2.89(m, 2H), 2.91(dd, J=4.7, 14.0 Hz, 1H), 3.16-3.35(m, 2H), 3.84(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.47(m, 1H), 6.67(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15-7.32(m, 5H), 7.95(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.08(bs, 3H), 8.18(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.29(bs, 3H), 8.88(d, J=8.1 Hz, 1H), 9.28(br, 1H).
MASS(m/e): 511(M+).
<실시예 18>
N'-[N-[L-2-아미노-3-(에틸티오)프로피오닐]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염의 제조
(1) L-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(에틸티오)프로피온산(158 ㎎, 0.60 mmol), 염산L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(302 ㎎, 0.70 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(101 ㎎, 0.66 mmol), N,N-디시클로헥실카르보디이미드(136 ㎎, 0.66 mmol), 트리에틸아민(121 ㎎, 1.2 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (11 ㎖) 중에서 실시예 3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[L-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(에틸티오)프로피오닐]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(385 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm); 0.79(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.84(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.15(t, J=7.4 Hz, 3H), 1.21-1.29(m, 2H), 1.36(s, 9H), 1.46(m, 1H), 1.64-1.80(m, 2H), 2.32-2.48(m, 2H), 2.46(q, J=7.4 Hz, 2H), 2.68(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.70(dd, 1H), 2.85(dd, J=5.2, 13.9 Hz, 1H), 3.25(m, 1H), 3.94(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.46(m, 1H), 6.61(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.15-7.24(m, 3H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.71(t, J=5.6 Hz, 1H), 7.73(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.16(s, 1H).
(2) N'-[N-[L-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-(에틸티오)프로피오닐]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(257 ㎎, 0.40 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액(2.0 ㎖)를 사용하여 아세트산에틸(4.0 ㎖) 중에서 실시예 2(4)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물(105 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm); 0.79(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.84(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.17(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.28-1.58(m, 3H), 1.84-2.06(m, 2H), 2.66(dd, 1H), 2.68(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.90(dd, J=4.6, 13.9 Hz, 1H), 3.16-3.32(m, 2H), 3.79(b, 1H), 4.25(m, 1H), 4.53(m, 1H), 6.66(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14-7.33(m, 5H), 7.78(t, J=5.1 Hz, 1H), 8.21(br, 3H), 8.24(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.63(d, J=7.9 Hz, 1H), 9.27(s, 1H).
MASS(m/e): 542(M+).
<실시예 19>
염산L-노르로이실-L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드의 제조
(1) N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이신(139 ㎎, 0.60 mmol), 염산L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(302 ㎎, 0.70 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(101 ㎎, 0.66 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(136 ㎎, 0.66 mmol), 트리에틸아민(121 ㎎, 1.2 mmol)를 사용하여 테트라히드로푸란 (16 ㎖) 중에서 실시예 3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(300 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.78(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82(t, J=7.7 Hz, 3H), 0.83(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05-1.55(m, 9H), 1.36(s, 9H), 2.68(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.85(dd, J=5.3, 14.0 Hz, 1H), 3.24(m, 1H), 3.80(m, 1H), 4.21(m, 1H), 4.46(m, 1H), 6.60(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15-7.24(m, 3H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.70(t, J=5.8 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.15(s, 1H).
(2) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(200 ㎎, 0.33 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액(4.0 ㎖)를 사용하여 메탄올(0.50 ㎖), 아세트산에틸(4.0 ㎖) 중에서 실시예 3(2)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물(130 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.79(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.84(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.85(t, J=6.2 Hz, 3H), 1.16-1.30(m, 4H), 1.30-1.44(m, 2H), 1.49(m, 1H), 1.59-1.75(m, 2H), 2.68(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.68(dd, 1H), 2.88(dd, J=5.3, 13.9 Hz, 1H), 3.17-3.30(m, 2H), 3.71(t, J=5.9 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 4.55(m, 1H), 6.66(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15-7.32(m, 5H), 7.71(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.09(bs, 3H), 8.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.62(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.27(s, 1H).
MASS(m/e): 510(M+).
<실시예 20>
L-발릴-L-페닐알라닐-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
(1) N-벤질-L-이소로이시나미드(660 ㎎, 3.0 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌-N-히드록시숙신산이미드에스테르(1.09 g, 3.0 mmol)를 첨가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하고, 물, 희석 염산, 포화 탄산수소나트륨, 식염수로 세척하고 건조하였다. 용매를 감압하에 잔류 제거하고, 얻어진 잔류물을 이소프로필에테르-테트라히드로푸란으로 재결정하여 N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐] -N-벤질-L-이소로이시나미드(1.07 g)를 얻었다.
(2) N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닐]-N-벤질-L-이소로이시나미드(934 ㎎, 2.0 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 용액(5 ㎖)을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고, 얻어진 결정을 여취, 감압 건조하여 L-페닐알라닐-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염(0.80 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.83(t, 3H, J=7 Hz, 3H), 0.84(d, J=7 Hz, 3H), 0.98-1.20(m, 1H), 1.40-1.58(m, 1H), 1.65-1.82(m, 1H), 2.96(dd, J=7.18 Hz, 1H), 3.11(dd, J=6.18 Hz, 1H), 4.14(t, J=6 Hz, 1H), 4.23(t, J=8 Hz, 1H), 4.29(d, J=6 Hz, 2H), 7.18-7.36(m, 10H), 8.22(bs, 3H), 8.62(t, J=6 Hz, 1H), 8.69(d, J=8 Hz, 1H).
(3) L-페닐알라닐-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염(0.70 g, 1.7 mmol), 트리에틸아민(0.20 g, 2.0 mmol)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액에 N-(t-부톡시카르보닐)발린-N-히드록시숙신산이미드에스테르(0.54 g, 1.7 mmol)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 용매를 감압하에서 잔류 제거하고 물(30 ㎖)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여취하고 메탄올로 세척, 감압 건조하여 N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-페닐알라닐]-N-벤질-L-이소로이시나미드(0.80 g)를 얻었다.
(4) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-페닐알라닐]-N-벤질-L-이소로이시나미드(0.60 g, 1.1 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 용액(10 ㎖)을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고, 얻어진 결정을 여취, 감압 건조하여 표제 화합물(0.48 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.78(t, J=6 Hz, 3H), 0.79(d, J=6 Hz, 3H), 0.87(d, J=7 Hz, 3H), 0.92(d, J=7 Hz, 3H), 1.31-1.48(m, 1H), 1.65-1.85(m, 1H), 2.02-2.18(m, 1H), 2.81(dd, J=9.13 Hz, 1H), 2.99(dd, J=5.13 Hz, 1H), 3.60(d, J=5 Hz, 1H), 4.14-4.30(m, 3H), 4.63-4.77(m, 1H), 7.15-7.36(m, 10H), 8.07(bs, 3H), 8.28(d, J=9 Hz, 1H), 8.44(t, J=5 Hz, 1H), 8.61(d, J=8 Hz, 1H).
MASS(m/e): 467(M++1).
<실시예 21>
L-프롤릴-L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
(1) 실시예 20(1), (2)와 동일한 방법에 의해 N-벤질-L-이소로이시나미드와 N-(t-부톡시카르보닐)티로신-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염을 얻었다.
(2) L-티로실-N-벤질-L-이소로이시아미드염산염(420 ㎎, 1.0 mmol), 트리에틸아민(110 ㎎, 1.1 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 N-(t-부톡시카르보닐)프롤린-N-히드록시숙신산이미드에스테르(320 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 물로 세척하고 건조한 후 용매를 감압하에서 잔류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤릴]-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(570 ㎎)를 얻었다.
(3) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-프롤릴]-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(300 ㎎, 0.52 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 용액(6 ㎖)을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고 얻어진 결정을 여취, 감압 건조하여 표제 화합물(260 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm); 0.76-0.86(m, 1H), 1.00-1.17(m, 1H), 1.35-1.50(m, 1H), 1.70-1.90(m, 4H), 2.20-2.36(m, 1H), 2.67(dd, J=9.15 Hz, 1H), 2.93(dd, J=5.15 Hz, 1H), 3.07-3.23(m, 2H), 4.06-4.30(m, 4H), 4.53-4.62(m, 1H), 6.65(d, J=8 Hz, 2H), 7.07(d, J=8 Hz, 2H), 7.20-7.35(m, 5H), 8.12(d, J=8 Hz, 1H), 8.30-8.67(m, 1H), 8.48(t, J=6 Hz, 1H), 8.74(d, J=8 Hz, 1H), 9.25(s, 1H), 9.40-9.70(m, 1H).
MASS(m/e): 481(M++1).
<실시예 22>
β-알라닐-L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
(1) L-티로실-N-벤질-L-이소로이시아미드염산염(420 ㎎, 1.0 mmol), 트리에틸아민(140 ㎎, 1.4 mmol)의 아세톤(20 ㎖) 용액에 N-(t-부톡시카르보닐)β-알라닌-N-히드록시숙신산이미드에스테르(290 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 물로 세척하고 건조한 후 용매를 감압하에서 잔류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마트그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N' -[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-β-알라닐]-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(394 ㎎)를 얻었다.
(2) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-β-알라닐]-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(286 ㎎, 0.52 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 용액(6 ㎖)을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸 (20 ㎖)로 희석하고, 얻어진 결정을 여취, 감압 건조하여 표제 화합물(240 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm); 0.77-0.86(m, 6H), 1.00-1.15(m, 1H), 1.37-1.50(m, 1H), 1.67-1.82(m, 1H), 2.34-2.68(m, 3H), 2.81-2.93(m, 3H), 4.18(t, J=8 Hz, 1H), 4.28(d, J=6 Hz, 2H), 4.47-4.57(m, 1H), 6.64(d, J=8 Hz, 2H), 7.04(d, J=8 Hz, 2H), 7.20-734(m, 5H), 7.86(bs, 3H), 8.06(d, J=9 Hz, 1H), 8.34(d, J=8 Hz, 1H), 8.49(t, J=6 Hz, 1H).
MASS(m/e): 455(M++1).
<실시예 23>
N'-[L-발릴-4-메톡시-L-페닐알라닐]-N-벤질이소로이시나미드염산염의 제조
(1) N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(1.00 g, 2.1 mmol)의 아세톤(50 ㎖)용액에 황산디메틸(0.30 g, 2.4 mmol)과 탄산칼륨(0.57 g, 4.1 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하고 세척, 건조하였다. 용매를 감압하에서 잔류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: 클로로포름)으로 정제하여 N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-4-메톡시-L-페닐알라닐]-N-벤질-L-이소로이시나미드(0.82 g)를 얻었다.
(2) N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-4-메톡시-L-페닐알라닐]-N-벤질-L-이소로이시나미드(0.70 g, 1.4 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 용액(6 ㎖)을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고, 얻어진 결정을 여취, 감압 건조하여 N'-(4-메톡시-L-페닐알라닐)-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염(0.60 g)를 얻었다.
(3) N'-(4-메톡시-L-페닐알라닐)-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염(434 ㎎, 1.0 mmol), 트리에틸아민(110 ㎎, 1.1 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)와 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)의 혼합 용액에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린-N-히드록시숙신산이미드에스테르(314 ㎎, 1.0 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 10% 염산, 물로 세척, 건조한 후, 용매를 감압하에서 잔류 제거하였다. 얻어진 조결정을 메탄올로 세척하고 건조하여 N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메톡시-L-페닐알라닐]-N-벤질-L-이소로이시나미드(400 ㎎)를 얻었다.
(4) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-4-메톡시-L-페닐알라닐]-N-벤질-L-이소로이시나미드(308 ㎎, 0.52 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 용액(4 ㎖)을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고, 얻어진 결정을 여취, 감압 건조하여 표제 화합물(250 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ(ppm); 0.79(t, J=7 Hz, 3H), 0.81 (d, J=7 Hz, 3H), 0.88(d, J=7 Hz, 3H), 0.93(d, J=7 Hz, 3H), 1.00-1.17(m, 1H), 1.35-1.50(m, 1H), 1.68-1.81(m, 1H), 2.04-2.17(m, 1H), 2.74(dd, J=9.15 Hz, 1H), 2.92(dd, J=6.15 Hz, 1H), 3.58(d, J=5 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 4.16-4.36(m, 3H), 4.62-4.70(m, 1H), 6.80(d, J=8 Hz, 2H), 7.17-7.33(m, 7H), 7.96(bs, 3H), 8.25(d, J=8 Hz, 1H), 8.42(t, J=5 Hz, 1H), 8.53(d, J=8 Hz, 1H).
MASS(m/e): 497(M++1).
<실시예 24>
L-노르발릴-L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
(1) L-티로실-N-벤질-L-이소로이시아미드염산염(420 ㎎, 1.0 mmol), 트리에틸아민(150 ㎎, 1.5 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)용액에 N-(t-부톡시카르보닐)노르발린-N-히드록시숙신산이미드에스테르(315 ㎎, 1.0 mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 10% 염산, 물로 세척하고 건조한 후, 용매를 감압하에서 잔류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'- [N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르발릴]-N-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(492 ㎎)를 얻었다.
(2) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르발릴]-N-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(390 ㎎, 0.67 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 용액(6 ㎖)을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고, 얻어진 결정을 여취, 감압 건조하여 표제 화합물(320 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.74-0.87(m, 9H), 0.96-1.84(m, 7H), 2.69(dd, J=9.14 Hz, 1H), 2.89(dd, J=5.14 Hz, 1H), 4.15-4.33(m, 3H), 4.53-4.66(m, 1H), 6.65(d, J=8 Hz, 2H), 7.08(d, J=8 Hz, 2H), 7.17-7.37(m, 5H), 8.13(s, 3H), 8.15(d, J=8 Hz, 1H), 8.44(t, J=6 Hz, 1H), 8.63(d, J=8 Hz, 1H), 9.26(s, 1H).
MASS(m/e): 483(M++1).
<실시예 25>
L-노르로이실-L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
실시예 24(1), (2)와 동일하게 하여 L-티로실-N-벤질-L-이소로이시아미드염산염과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이신-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ(ppm): 0.73-0.88(m, 9H), 1.00-1.48(m, 6H), 1.60-1.82(m, 3H), 2.69(dd, J=9.14 Hz, 1H), 2.89(dd, J=5.14 Hz, 1H), 3.72(t, J=7 Hz, 1H), 4.15-4.29(m, 3H), 4.55-4.67(m, 1H), 6.65(d, J=9 Hz, 2H), 7.07(d, J=9 Hz, 2H), 7.16-7.36(m, 5H), 8.13(bs, 3H), 8.16(d, J=8 Hz, 1H), 8.41(t, J=6 Hz, 1H), 8.63(d, J=8 Hz, 1H), 9.26(s 1H).
MASS(m/e): 497(M++1).
<실시예 26>
L-이소로이실-L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
실시예 24와 동일하게 하여 L-티로실-N-벤질-L-이소로이시아미드염산염과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-이소로이신-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.73-0.92(m, 12H), 0.96-1.17(m, 2H), 1.30-1.52(m, 2H), 1.67-1.93(m, 2H), 2.70(dd, J=9.15 Hz, 1H), 2.87(dd, J=5.15 Hz, 1H), 3.63(d, J=5Hz, 1H), 4.14-4.30(m, 3H), 4.55-4.68(m, 1H), 6.65(d, J=9 Hz, 2H), 7.07(d, J=9 Hz, 2H), 7.18-7.35(m, 5H), 8.07(bs, 3H), 8.22(d, J=8 Hz, 1H), 8.37(t, J=6 Hz, 1H), 8.53(d, J=7 Hz, 1H), 9.26(s, 1H).
MASS(m/e): 497(M++1).
<실시예 27>
N'-[N-[0-벤질-L-세릴]-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
실시예 24와 동일하게 하여 L-티로실-N-벤질-L-이소로이시아미드염산염과 N-(t-부톡시카르보닐)-0-벤질세린-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.76(t, J=7 Hz, 3H), 0.78(d, J=7 Hz, 3H), 0.94-1.13(m, 1H), 1.31-1.48(m, 1H), 1.66-1.81(m, 1H), 2.70(dd, J=9.14 Hz, 1H), 2.93(dd, J=5.14 Hz, 1H), 3.68(dd, J=5.10 Hz, 1H), 3.82(dd, J=3.10 Hz, 1H), 3.95-4.03(m, 1H), 4.16-4.31(m, 3H), 4.51(s, 2H), 4.57-4.68(m, 1H), 6.65(d, J=9 Hz, 2H), 7.08(d, J=9 Hz, 2H), 7.17-7.38(m, 10H), 8.21(d, J=8 Hz, 1H), 8.28(bs, 3H), 8.49(t, J=5 Hz, 1H), 8.73(d, J=7 Hz, 1H), 9.29(s, 1H).
MASS(m/e): 561(M++1).
<실시예 28>
L-메티오닐-L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
실시예 24와 동일하게 하여 L-티로실-N-벤질-L-이소로이시아미드염산염과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-메티오닐-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.75-0.86(m, 6H), 1.00-1.22(m, 1H), 1.33-1.52(m, 1H), 1.67-1.85(m, 1H), 1.90-2.10(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.40-2.58(m, 2H), 2.69(dd, J=10, 15 Hz, 1H), 2.90(dd, J=5.15 Hz, 1H), 3.73-3.86(m, 1H), 4.15-4.32(m, 3H), 4.52-4.65(m, 1H), 6.66(d, J=8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8 Hz, 2H), 7.16-7.36(m, 5H), 8.24(d, J=9 Hz, 1H), 8.29(bs, 3H), 8.47(t, J=6 Hz, 1H), 8.66(d, J=8 Hz, 1H), 9.28(bs, 1H).
MASS(m/e): 515(M++1).
<실시예 29>
L-리딜-L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
(1) L-티로실-N-벤질-L-이소로이시아미드염산염(420 ㎎, 1.0 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(168 ㎎, 1.1 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸-수화물(383 ㎎, 2.0 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)용액에 N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-L-리딘디시클로헥실아민염(580 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하고 물, 희석 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척한 후, 건조하였다. 용매를 감압하에서 잔류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마트그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'-[N-[N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-L-리딜]-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(550 ㎎)를 얻었다.
(2) N'-[N-[N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-L-리딜]-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드(420 ㎎, 0.59 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 용액(8 ㎖)을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고, 얻어진 결정을 여취, 감압 건조하여 표제 화합물 (340 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.75-0.93(m, 6H), 1.02-1.87(m, 9H), 2.65-2.73(m, 3H), 2.94(dd, J=5.15 Hz, 1H), 3.65-3.85(m, 1H), 4.17-4.34(m, 3H), 4.50-4.67(m, 1H), 6.69(d, J=8 Hz, 2H), 7.13(d, J=8 Hz, 2H), 7.20-7.38(m, 5H), 8.11(bs, 3H), 8.22(d, J=9 Hz, 1H), 8.26(bs, 3H), 8.51(t, J=5 Hz, 1H) 8.78(d, J=8 Hz, 1H), 9.31(bs, 1H).
MASS(m/e): 512(M++1).
<실시예 30>
N'-[N-[3-(메톡시카르보닐)-L-알라닐]-L-티로실]-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
실시예 24와 동일하게 하여 L-티로실-N-벤질-L-이소로이시아미드염산염과 N-(t-부톡시카르보닐)-3-(메톡시카르보닐)-L-알라닌-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.74-0.88(m, 6H), 0.95-1.21(m, 1H), 1.32-1.54(m, 1H), 1.66-1.86(m, 1H), 2.57-3.02(m, 4H), 3.65(s, 3H), 3.98-4.33 (m, 4H), 4.47-4.62(m, 1H), 6.66(d, J=8 Hz, 2H), 7.07(d, J=8 Hz, 2H), 7.16-7.37(m, 5H), 8.17(d, J=9 Hz, 1H), 8.28(bs, 3H), 8.47(t, J=5 Hz, 1H), 8.66(d, J=8 Hz, 1H), 9.28(s, 1H)
MASS(m/e): 513(M++1).
<실시예 31>
L-페닐알라닐-L-티로실-N-벤질-L-이소로이시나미드염산염의 제조
실시예 24와 동일하게 하여 L-티로실-N-벤질-L-이소로이시아미드염산염과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.82(t, J=7 Hz, 3H), 0.83(d, J=8 Hz, 3H), 1.00-1.22(m, 1H), 1.35-1.55(m, 1H), 1.66-1.86(m, 1H), 2.74(dd, J=9.14 Hz, 1H), 2.85-3.04(m, 2H), 3.18(dd, J=5.14 Hz, 1H), 3.96-4.08(m, 1H), 4.18-4.32(m, 3H), 4.56-4.67(m, 1H), 6.66(d, J=8 Hz, 2H), 7.10(d, J=8 Hz, 2H), 7.16-7.35(m, 10H), 8.14(bs, 3H), 8.27(d, J=8 Hz, 1H), 8.48(t, J=6 Hz, 1H), 8.83(t, J=8 Hz, 1H), 9.28(s, 1H).
MASS(m/e): 531(M++1).
<실시예 32>
L-노르로이실-L-트리프토필-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염의 제조
(1) N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(478 ㎎, 2.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 용액에 N-(t-부톡시카르보닐)트리프토판-N-히드록시숙신산이미드에스테르(820 ㎎, 2.0 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하고 물, 희석 염산, 식염수로 세척한 후, 건조하였다. 용매를 감압하에서 잔류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-트리프토필]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(960 ㎎)를 얻었다.
(2) N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-트리프토필]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드(960 ㎎)의 4N염산-아세트산에틸 용액(10 ㎖)을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 헥산 (20 ㎖)으로 희석하고, 얻어진 결정을 여취, 감압 건조하여 L-트리프토필-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염(766 ㎎)을얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.83(d, J=7 Hz, 3H), 0.87(d, J=7 Hz, 3H), 1.46-1.61(m, 3H), 2.71(t, J=7 Hz, 2H), 3.08(dd, J=8.15 Hz, 1H), 3.17-3.48(m, 3H), 3.97-4.10(m, 1H), 4.24-4.36(m, 1H), 6.94-7.40(m, 9H), 7.74(d, J=8 Hz, 1H), 8.11(t, J=6 Hz, 1H), 8.16(bs, 3H), 8.80(d, J=8 Hz, 1H), 11.07(s, 1H).
(3) 실시예 24와 동일하게 하여 L-트리프토필-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이신-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.81(t, J=7 Hz, 3H), 0.84(d, J=7 Hz, 6H), 1.15-1.78(m, 9H), 2.65(t, J=7 Hz, 2H), 2.96(dd, J=8.15 Hz, 1H), 3.07-3.28(m, 3H), 3.67-3.80(m, 1H), 4.21-4.33(m, 1H), 4.63-4.77(m, 1H), 6.94-7.36(m, 10H), 7.64-7.77(m, 2H), 8 13-8.29(m, 4H), 8.73(d, J=8 Hz, 1H), 10.94(s, 1H).
MASS(m/e): 534(M++1).
<실시예 33>
N'-[N-(L-노르로이실)-N
im
-벤질-L-히스티딜]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드이염산염의 제조
(1) N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (450 ㎎, 1.9 mmol)와 N-(t-부톡시카르보닐)-Nim-벤질-L-히스티딘 (670 ㎎, 1.9 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (410 ㎎, 2.1 mmol)과 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (590 ㎎, 3.9 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하고 물, 희석 염산, 식염수로 세척한 후, 건조하였다. 용매를 감압하에서 잔류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'-[N -(t-부톡시카르보닐)-Nim-벤질-L-히스티딜]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (900 ㎎)를 얻었다.
(2) N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-Nim-벤질-L-히스티딜]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (900 ㎎)의 4 N 염산-아세트산에틸 용액 (8 ㎖)을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸 (20 ㎖)로 희석하고, 얻어진 결정을 여취, 감압 건조하여 N'-(Nim-벤질-L-히스티딜)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드이염산염 (660 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.83(d, J=7 Hz, 3H), 0.87(d, J=7 Hz, 3H), 1.26-1.70(m, 3H), 2.7.3(t, J=7 Hz, 2H), 3.14-3.46(m, 4H), 4.13-4.33(m, 2H), 5.40(s, 2H), 7.13-7.47(m, 10H), 7.60(s, 1H), 8.42(t, J=6 Hz, 1H), 8.60(bs, 3H), 8.83(d, J=7 Hz, 1H), 9.32(s, 1H).
(3) 실시예 24와 동일하게 하여 N'-(Nim-벤질-L-히스티딜)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드이염산염과 N-(부톡시카르보닐)-L-노르로이신-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.76-0.87(m, 9H), 1.16-1.74(m, 9H), 2.72(t, J=7 Hz, 2H), 2.93-3.42(m, 4H), 3.76-3.92(m, 1H), 4.15-4.29(m, 1H), 4.62-4.74(m, 1H), 5.41(d, J=14 Hz, 1H), 5.51(d, J=14 Hz, 1H), 7.13-7.49(m, 10H), 7.67(s, 1H), 8.24(t, J=6 Hz, 1H), 8.32(d, J=8 Hz, 1H), 8.49(bs, 3H), 8.96(d, J=7 Hz, 1H), 9.31(s, 1H), 14.93(bs, 1H).
MASS(m/e): 575(M++1).
<실시예 34>
L-노르로이실-L-이소로이실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염의 제조
실시예 32(1), (2)와 동일하게 하여 N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드와 N-(t-부톡시카르보닐)이소로이신-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 L-이소로이실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염을 얻었다. 이어서, 실시예 24와 동일하게 하여 L-이소로이실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염과 N-(t-부톡시카르보닐)노르로이신-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.75-0.88(m, 15H), 0.95-1.77(m, 12H), 2.69(t, J=7 Hz, 2H), 3.22-3.36(m, 2H), 3.83(bs, 1H), 4.17-4.33(m, 2H), 7.13-7.32(m, 5H), 8.00(t, J=6 Hz, 1H), 8.13(d, J=7 Hz, 1H), 8.24(bs, 3H), 8.50(d, J=7 Hz, 1H).
MASS(m/e): 461(M++1).
<실시예 35>
N'-[N-[L-2-아미노-4-(벤질옥시)부타노일]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염의 제조
(1) N-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(벤질옥시)부탄산 (155 ㎎, 0.50 mmol), 염산L-티로실-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (252 ㎎, 0.50 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (84 ㎎, 0.55 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (113 ㎎, 0.55 mmol), 트리에틸아민 (101 ㎎, 1.0 mmol)을 사용하여 테트라히드로푸란 (13 ㎖) 중에서 실시예 3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(벤질옥시)부타노일]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (220 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.78(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.83(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.18-1.90(m, 5H), 1.36(s, 9H), 2.68(t, J=7.3 Hz, 2H), 2.72(dd, J=9.4, 13.9 Hz, 1H), 2.85(dd, J=5.2, 13.9 Hz, 1H), 3.18-3.44(m, 4H), 3.99(m, 1H), 4.22(m, 1H), 4.37(d, J=12.5 HZ, 1H), 4.44(m, 1H), 4.44(d, J=12.5 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14-7.40(m, 10H), 7.69(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74(t, J=5.5 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.4 Hz, 1H), 9.15(s, 1H).
(2) N'-[N-[2-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-(벤질옥시)부타노일]-L-티로실]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (180 ㎎, 0.26 mmol), 4N염산-아세트에틸 용액 (4.0 ㎖)를 사용하여 클로로포름 (5.0 ㎖), 아세트산에틸 (5.0 ㎖) 중에서 실시예 3(2)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물 (120 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.78(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.83(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.34-1.59(m, 3H), 1.89-2.08(m, 2H), 2.68(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.69(dd, J=9.0, 13.9 Hz, 1H), 2.90(dd, J=4.9, 13.9 Hz, 1H), 3.19-3.31(m, 2H), 3.51(t, J=6.7 Hz, 2H), 3.81(dd, J=5.8, 6.9 Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 4.45(s, 2H), 4.53(m, 1H), 6.66(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.07(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15-7.40(m, 10H), 7.80(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.06(br, 3H), 8.21(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.60(d, J=8.1 Hz, 1H), 9.27(s, 1H).
MASS(m/e): 588(M+).
<실시예 36>
염산N'-[N-(L-노르로이실)-3,4-디히드록시-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드의 제조
(1) 3,4-디히드록시-L-페닐알라닌 (3.9 g, 20 mmol)를 1,4-디옥산 (50 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖)에 녹이고, 이탄산디-t-부틸 (4.8 g, 22 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 40시간 교반한 후, 감압하에서 1,4-디옥산을 잔류 제거하였다. 시트르산 수용액을 잔류물에 첨가하여 약 pH4로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 물 및 포화 식염수로 유기층을 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에서 용매를 잔류 제거하여 N-(t-부톡시카르보닐)-3,4-디히드록시-L-페닐알라닌(4.5 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 1.33(s, 9H), 57(dd, J=9.7, 12.9 Hz, 1H), 2.77(dd, J=4.5, 12.9 Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 6.47(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.61(d, J=7.8 Hz, 1H), 6.94(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.67(s, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.50(br, 1H).
(2) N-(t-부톡시카르보닐)-3,4-디히드록시-L-페닐알라닌 (591 ㎎, 3.0 mmol), 염산N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (813 ㎎, 3.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (505 ㎎, 3.3 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (680 ㎎, 3.3 mmol), 트리에틸아민 (606 ㎎, 6.0 mmol)을 사용하여 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중에서 실시예3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-3,4-디히드록시-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (450 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.80(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.84(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.32(s, 9H), 1.30-1.59(m, 3H), 2.57(dd, J=9.8, 13.7 Hz, 1H), 2.67(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.75(dd, J=4.7, 13.7 Hz, 1H), 3.16-3.32(m, 2H), 4.04(m, 1H), 4.24(m, 1H), 6.48(dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.87(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16-7.23(m, 3H), 7.23-7.32(m, 2H), 7.72-7.81(m, 2H), 8.67(s, 1H), 8.68(s, 1H).
(3) N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-3,4-디히드록시-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (400 ㎎, 0.78 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액 (4.0 ㎖)을 사용하여 아세트산에틸 (10 ㎖) 중에서 실시예 2(4)와 동일하게 반응을 행하여 염산N'-(3,4-디히드록시-L-페닐알라닐)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (300 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.83(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.87(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.30-1.65(m, 3H), 2.70(dd, 1H), 2.71(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.94(dd, J=4.9, 14.1 Hz, 1H), 3.30-3.45(m, 2H), 3.91(m, 1H), 4.27(m, 1H), 6.50(dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.14-7.34(m, 5H), 8.01(t, J=5.6 Hz, 1H), 8.04(m, 3H), 8.64(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 8.92(s, 1H).
(4) N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이신 (139 ㎎, 0.60 mmol), 염산N'-(3,4-디히드록시-L-페닐알라닐)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (271 ㎎, 0.60 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (101 ㎎, 0.66 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (136 ㎎, 0.66 mmol), 트리에틸아민 (121 ㎎, 1.2 mmol)을 사용하여 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중에서 실시예 3(1)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N -[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-3,4-디히드록시-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (220 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.78(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.83(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96-1.67(m, 9H), 1.37(s, 9H), 2.62(dd, J=8.5, 13.8 Hz, 1H), 2.67(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.79(dd, J=5.7, 13.8 Hz, 1H), 3.16-3.30(m, 2H), 3.82(m, 1H), 4.20(m 1H), 4.44(m, 1H), 6.45(dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 6.58(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.61(d, J=1.8Hz, 1H), 6.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-7.32(m, 5H), 7.54(t, J=5.5 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.69(s, 1H).
(5) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노로로이실]-3,4-디히드록시-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (200 ㎎, 0.32 mmol), 4N염산-아세트산에틸 용액 (2.0 ㎖)를 사용하여 클로로포름 (6.0 ㎖), 아세트산에틸 (3.0 ㎖) 중에서 실시예 3(2)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물 (160 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.78(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.84(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.85(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.16-1.56(m, 7H), 1.61-1.74(m, 2H), 2.60(dd, J=9.4, 14.0 Hz, 1H), 2.67(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.82(dd, J=5.2, 14.0 Hz, 1H), 3.20-3.29(m, 2H), 3.70(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.54(m, 1H), 6.53(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 2H), 6.63(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15-7.32(m, 5H), 7.60(t, J=5.7 Hz, 1H), 8.10(bs, 3H), 8.17(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1H), 8.78 (s, 1H).
MASS(m/e): 526(M+).
<실시예 37>
염산L-발릴-L-티로실-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-L-이소로이시나미드의 제조
(1) N-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-L-이소로이신 (211 ㎎, 0.40 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (54 ㎎, 0.44 mmol), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (0.82 ㎎, 0.44 mmol), 2-(4-클로로페닐)에틸아민 (62 ㎎, 0.40 mmol)을 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 중에서 실시예 1(3)과 동일하게 반응을 행하여 N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-L-이소로이시나미드 (95 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.75(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.75(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.79(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.06(m, 1H), 1.40(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.88(m, 1H), 2.68(dd, J=9.0, 13.8 Hz, 1H), 2.85(dd, J=4.9, 13.8 Hz, 1H), 3.83(dd, J=7.2, 8.9 Hz, 1H), 4.17(dd, J=8.2, 8.2 Hz, 1H), 4.14-4.26(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.98(d, J=12.4 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.4 Hz, 1H), 6.60(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 5H), 7.85(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.96(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.24(t, J=5.9 Hz, 1H), 9.16(s, 1H).
(2) N'-[N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-L-이소로이시나미드 (80 ㎎, 0.12 mmol), 10% 팔라듐탄소 (25 ㎎), 4N염산-아세트산에틸 용액 (0.060 ㎖)을 사용하여 메탄올 (10 ㎖), 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중에서 실시예 10(4)와 동일하게 반응을 행하여 표제 화합물 (48 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.70(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.86(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.01(m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.64(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.67(dd, 1H), 2.68 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.84 (dd, J=5.2, 13.8 Hz, 1H), 3.19-3.39(m, 2H), 3.57 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.08(dd, J=8.3, 8.9 Hz, 1H), 4.61(m, 1H), 6.64(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.07(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.32(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.83(t, J=5.7 Hz, 1H), 7.93(br, 3H), 8.09(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.49(d, J=7.8 Hz, 1H), 9.21(s, 1H).
MASS(m/e): 530(M+).
<실시예 38>
N'-[N-(L-노르로이실)-4-니트로-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염의 제조
(1) 4-니트로-L-페닐알라닌 (2.28 g, 10 mmol)의 디옥산-물(2:1) (30 ㎖) 현탁액에 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ㎖)을 첨가하여 용해하였다. 반응 용액에 이산화디-t-부틸 (2.24 g, 10 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 용매를 감압하에서 잔류 제거하고 잔류물을 물에 용해하여 염산 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 건조 후, 용매를 감압하에서 잔류 제거하여 N-(t-부톡시카르보닐)-4-니트로-L-페닐알라닌 (3.22 g)을 얻었다.
(2) N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (702 ㎎, 3.0 mmol)와 N-(t-부톡시카르보닐)-4-니트로-L-페닐알라닌 (984 ㎎, 3.0 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드(20 ㎖) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (632 ㎎, 3.3 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (918 ㎎, 6.0 mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 희석 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 식염수로 세척하였다. 건조 후, 용매를 감압하에서 잔류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-4-니트로-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (1.30 g)를 얻었다.
(3) N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-4-니트로-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (1.11 g, 14.9 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 (14 ㎖)용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 n-헥산을 첨가하고 석출된 결정을 여취, 건조하여 N'-(4-니트로-L-페닐알라닐)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염 (0.98 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.82(d, J=6 Hz, 3H), 0.85(d, J=6 Hz, 3H), 1.32-1.64(m, 3H), 2.71(t, J=7 Hz, 2H), 3.06-3.37(m, 4H), 4.05-4.30(m, 2H), 7.13-7.32(m, 5H), 7.56(d, J=8 Hz, 2H), 8.16(d, J=8 Hz, 2H), 8.21(t, J=6 Hz, 1H), 8.37(bs, 3H), 8.74(d, J=8 Hz, 1H).
(4) N'-(4-니트로-L-페닐알라닐)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염 (0.70 g, 1.5 mmol)과 트리에틸아민 (0.15 g, 1.5 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이신-N-히드록시숙신산이미드에스테르 (0.48 g, 1.5 mmol)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출한 후, 희석 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 식염수로 세척하였다. 건조 후, 용매를 감압하에서 잔류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'-[N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노로로이실]-4-니트로-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (0.89 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm); 0.82-0.93(m, 9H), 1.15-1.80(m, 9H), 1.37(s, 9H), 9.84(t, J=7 Hz, 2H), 3.13(d, J=6 Hz, 2H), 3.38-3.61(m, 2H), 3.91-4.02(m, 1H), 4.40-4.56(m, 1H), 4.75(q, J=8 Hz, 1H), 5.04(d, J=6 Hz, 1H), 6.82(bs, 1H), 6.93-7.33(m, 9H), 8.08(d, J=9 Hz, 2H).
(5) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노로로이실]-4-니트로-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (205 ㎎, 0.31 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 용액 (6 ㎖)용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 아세트산에틸로 희석하고 석출된 결정을 여취, 건조하여 표제 화합물 (160 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.77-0.88(m, 9H), 1.15-1.76(m, 9H), 2.70(t, J=7 Hz, 2H), 2.94(dd, J=9.14 Hz, 1H), 3.15(dd, J=5.14 Hz, 1H), 3.22-3.36(m, 2H), 3.72(t, J=6 Hz, 1H), 4.20-4.34(m, 1H), 4.65-4.77(m, 1H), 7.13-7.32(m, 5H), 7.60(d, J=9 Hz, 2 H), 8.06(t, J=6 Hz, 1H), 8.14(d, J=9 Hz, 2H), 8.19(bs, 3H), 8.33(d, J=8 Hz, 1H), 8.78(d, J=8 Hz, 1H).
<실시예 39>
N'-[N-(L-노르로이실)-4-아미노-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드이염산염의 제조
(1) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-4-니트로-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (400 ㎎, 0.6 mmol)의 메탄올 (70 ㎖) 용액에 5% 팔라듐탄소 (100 ㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하에서 접촉 환원을 행하였다. 반응 용액을 여과하고 용매를 감압하에서 잔류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-4-아미노-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (0.24 g)를 얻었다.
(2) N'-[N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-4-아미노-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드 (0.24 g, 0.4 mmol)의 메탄올 (10 ㎖) 용액에 4N염산-아세트산에틸 용액 (8 ㎖)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 용매를 감압하에서 잔류 제거하고 아세트산에틸을 첨가하여 결정화하였다. 석출된 결정을 여취, 건조하여 표제 화합물 (0.22 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.78-0.90(m, 9H), 1.20-1.78(m, 9H), 2.73(t, J=7 Hz, 2H), 2.83(dd, J=10, 14 Hz, 1H), 3.06(dd, J=4.14 Hz, 1H), 3.20-3.40(m, 2H), 3.67-3.80(m, 1H), 4.23-4.35(m, 1H), 4.58-4.70(m, 1H), 7.14-7.28(m, 5H), 7.31(d, J=8 Hz, 2H), 7.45(d, J=8 Hz, 2H), 8.09(t, J=6 Hz, 1H), 8.21(bs, 3H), 8.35(d, J=8 Hz, 1H), 8.74(d, J=8 Hz, 1H), 10.46(bs, 3H).
<실시예 40>
N'-[N-(L-노르로이실)-4-클로로-L-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염의 제조
(1) 실시예 38(1), (2), (3)과 동일하게 하여 4-클로로-L-페닐알라닌과 N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드로부터 N'-(4-클로로-L-페닐알라닐)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ(ppm); 0.83(d, J=6 Hz, 3H), 0.86(d, J=6 Hz, 3H), 1.35-1.60(m, 3H), 2.72(t, J=7 Hz, 2H), 2.96(dd, J=8.14 Hz, 1H), 3.13(dd, J=5.14 Hz, 1H), 3.20-3.40(m, 2H), 3.98-4.12(m, 1H), 4.26(q, J=8 Hz, 1H), 7.13-7.37(m, 9H), 8.18(t, J=6 Hz, 1H), 8.26(bs, 3H), 8.73(d, J=8 Hz, 1H).
(2) 실시예 38(4), (5)와 동일하게 하여 N'-(4-클로로-L-페닐알라닐)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이신-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.77-0-88(m, 9H), 1.17-1.75(m, 9H), 2.70(t, J=7 Hz, 2H), 2.79(dd, J=9.14 Hz, 1H), 3.00(dd, J=5.14 Hz, 1H), 3.20-3.45(m, 1H), 3.71(t, J=6 Hz, 1H), 4.18-4.32(m, 1H), 4.55-4.68(m, 1H), 7.13-7.37(m, 9H), 7.95(t, J=6 Hz, 1 H), 8.17(bs, 3H), 8.27(d, J=8 Hz, 1H), 8.71 (d, J=8 Hz, 1H).
<실시예 41>
N'-[N-(L-노르로이실)-4-플루오로-DL-페닐알라닐]-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염의 제조
(1) 실시예 38(1), (2), (3)과 동일하게 하여 4-플루오로-DL-페닐알라닌과 N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드로부터 N'-(4-플루오로-DL-페닐알라닐)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염을 얻었다.
(2) 실시예 38(4), (5)와 동일하게 하여 N'-(4-플루오로-DL-페닐알라닐)-N-(2-페닐에틸)-L-로이시나미드염산염과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이신-N-히드록시숙신산이미드에스테르로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DRS0-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.78-0.88(m, 9H), 1.14-1.75(m, 9H), 2.70(t, J=7 Hz, 2H), 2.79(dd, J=9.14 Hz, 1H), 3.00(dd, J=5.14 Hz, 1H), 3.20-3.35(m, 2H), 3.71(t, J=6 Hz, 1H), 4.20-4.33(m, 1H), 4.54-4.67(m, 1H), 7.02-7.37(m, 9H), 7.93(t, J=6 Hz, 1H), 8.16(bs, 3H), 8.25(d, J=8 Hz, 1H), 8.70(d, J=8 Hz, 1H).
<실시예 42>
N'-(L-발릴)-N-[(1S, 2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-L-티로시나미드염산염의 제조
(1) 티로신벤질에스테르p-톨루엔술폰산염 (8.86 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (2.02 g, 20 mmol)의 테트라히드로푸란 (150 ㎖)-염화메틸렌 (100 ㎖) 혼합 용액에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린-N-히드록시숙신산이미드에스테르 (6.28 g, 20 mmol)를 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣어 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 10% 염산, 포화 식염수로 순차 세척하고 건조하였다. 용매를 감압하에서 잔류 제거하고, 잔류물을 클로로포름-n-헥산으로 결정화시켜 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신벤질에스테르 (7.03 g)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ(ppm); 0.85(d, J=7 Hz, 3H), 0.89(d, J=7 Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 1.93-2.12(m, 1H), 3.02(d, J=5 Hz, 2H), 3.86(dd, J=7.9 Hz, 1H), 4.88(dt, J=5.8 Hz, 1H), 5.02-5.20(m, 1H), 5.10(d, J=15 Hz, 1H), 5.19(d, J=15 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 6.43(d, J=8 Hz, 1H), 6.63(d, J=9 Hz, 2H), 6.82(d, J=9 Hz, 2H), 7.27-7.40(m, 5H).
(2) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신벤질에스테르 (8.86 g, 19 mmol)의 메탄올(100 ㎖) 용액에 5% 팔라듐탄소 (0.89 g)를 첨가하여 수소 분위기하에서 접촉 환원시켰다. 반응 용액을 여과하고 잔액을 감압하에서 제거하여 N- [N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신 (7.16 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm); 0.84(d, J=7 Hz, 6H), 1.43(s, 9H), 1.85-2.10(m, 1H), 3.01(m, 2H), 3.94(t, J=8 Hz, 1H), 4.73-4.86(m, 1H), 5.44(d, J=8 Hz, 1H), 6.66(d, J=8 Hz, 2H), 6.73(d, J=8 Hz, 2H).
(3) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신 (1.00 g, 2.6 mmol) 및 (S)-(-)-이소로이신올 (0.34 g, 2.9 mmol)의 염화메틸렌 (30 ㎖)-테트라히드로푸란 (30 ㎖) 혼합 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (0.55 g, 2.9 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (0.81 g, 5.3 mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 하룻밤 방치한 후, 반응 용액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 식염수로 세척하고 건조하였다. 용매를 감압하에서 잔류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-L-티로시나미드 (0.61 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz) δ(ppm); 0.66-0.73(m, 12H), 0.90-1.08(m, 1H), 1.23-1.62(m, 2H), 1.36(s, 9H), 1.73-1.90(m, 1H), 2.67(dd, J=8.14 Hz, 1H), 2.84(dd, J=5.14 Hz, 1H), 3.30(t, J=5 Hz, 2H), 3.50-3.77(m, 2H), 4.40(t, J=5 Hz, 1H), 4.41-4.53(m, 1H), 6.60(d, J=8 Hz, 2H), 6.67(d, J=8 Hz, 1H), 7.00(d, J=8 Hz, 2H), 7.53(d, J=8 Hz, 1H), 7.79(d, J=8 Hz, 1H), 9.12(s, 1H).
(4) N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-N-[1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-L-티로시나미드 (380 ㎎, 0.79 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 (6 ㎖) 용액을 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸 (30 ㎖)로 희석하고 불용물을 여취하고, 메탄올-아세트산에틸로 재침전시켜 표제 화합물 (200 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200MHz), δ(ppm): 0.73-1.10(m, 13H), 1.30-1.64(m, 2H), 2.00-2.18(m, 1H), 2.70(dd, J=9.14 Hz, 1H), 2.87(dd, J=6.14 Hz, 1H), 3.26-3.34(m, 2H), 3.52-3.65(m, 2H), 4.40-4.58(m, 2H), 6.65(d, J=9 Hz, 2H), 7.08(d, J=9 Hz, 2H), 7.78(d, J=8 Hz, 1H), 8.07(bs, 3H), 8.58(d, J=8 Hz, 1H), 9.25(s, 1H).
MASS(m/e): 380(M++1).
<실시예 43>
N'-(L-발릴)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-L-티로시나미드염산염의 제조
실시예 42(3) 및 (4)와 동일하게 하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 300MHz), δ(ppm): 0.88-0.96(m, 6H), 1.12(s, 3H), 1.13(s, 3H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.73(dd, J=9.14 Hz, 1H), 2.83(dd, J=6.14 Hz, 1H), 3.29(s, 2H), 3.58-3.67(m, 1H), 4.40-4.48(m, 1H), 6.67(d, J=8 Hz, 2H), 7.07(d, J=8 Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 8.13(bs, 3H), 8.60(d, J=7Hz, 1H).
MASS(m/e): 352(M++1).
<실시예 44>
N'-(L-발릴)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-L-티로시나미드염산염의 제조
실시예 42(3) 및 (4)와 동일하게 하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 (S)-(+)-로이신올로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0,76-0.97(m, 12H), 1.05-1.67(m, 3H), 2.00-2.20(m, 1H), 2.70(dd, J=9.14 Hz, 1H), 2.83(dd, J=6.14 Hz, 1H), 3.61(d, J=5 Hz, 1H), 3.72(dd, J=7.12 Hz, 1H), 3.87(dd, J=5.12 Hz, 1H), 3.94-4.08(m, 1H), 4.38-4.52(m, 1H), 6.66(d, J=9 Hz, 2H), 7.05(d, J=9 Hz, 2H), 8.03(d, J=9 Hz, 1H), 8.14(bs, 3H), 8.65(d, J=9 Hz, 1H), 9.27(s, 1H).
MASS(m/e): 380(M++1).
<실시예 45>
N'-(L-발릴)-N-(2-히드록시에틸)-L-티로시나미드염산염의 제조
실시예 42(3) 및 (4)와 동일하게 하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 에탄올아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.86-0.95(m, 6H), 2.00-2.20(m, 1H), 2.73(dd, J=9.14 Hz, 1H), 2.87(dd, J=5.14 Hz, 1H), 3.09(q, J=6 Hz, 2H), 3.32(t, J=6 Hz, 2H), 3.62(t, J=6 Hz, 1H), 3.93(t, J=6 Hz, 1H), 4.37-4.50(m, 1H), 6.67(d, J=9 Hz, 2H), 7.05(d, J=9 Hz, 2H), 8.04-8.20(m, 4H), 8.58(d, J=7 Hz, 1H).
MASS(m/e): 324(M++1).
<실시예 46>
N'-(L-발릴)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-2-페닐에틸]-L-티로시나미드염산염의 제조
실시예 42(3) 및 (4)와 동일하게 하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 (S)-(-)-페닐알라닌올로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.83-0.90(m, 6H), 2.00-2.16(m, 1H), 2.66-2.86(m, 4H), 3.53-3.67(m, 1H), 3.79(dd, J=7.12 Hz, 1H), 3.92(dd, J=5.12 Hz, 1H), 4.07-4.90(m, 1H), 4.38-4.50(m, 1H), 6.65(d, J=8 Hz, 2H), 7.02(d, J=8 Hz, 2H), 7.15-7.35(m, 5H), 8.14(bs, 3H), 8.25(d, J=8 Hz, 1H), 8.63(d, J=8 Hz, 1H), 9.27(s, 1H).
MASS(m/e): 414(M++1).
<실시예 47>
N'-발릴-L-티로실-L-이소로이신벤질에스테르염산염의 제조
실시예 42(3) 및 (4)와 동일하게 하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 L-이소로이신벤질에스테르p-톨루엔술폰산염으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.74-0.93(m, 12H), 1.07-1.44(m, 2H), 1.73-1.90(m, 1H), 2.00-2.20(m, 1H), 2.67(dd, J=9.14 Hz, 1H), 2.84(dd, J=5.14 Hz, 1 H), 3.59(d, J=5 Hz, 1H), 4.27(t, J=8 Hz, 1H), 4.56-4.70(m, 1H), 5.12(s, 2H), 6.67(d, J=9 Hz, 2H), 7.07(d, J=9 Hz, 2H), 7.30-7.40(m, 5H), 8.08(bs, 3H), 8.46(d, J=8 Hz, 1H), 8.58(d, J=8 Hz, 1H), 9.28(s, 1H).
<실시예 48>
N'-(L-발릴)-N-(2,4-디메틸-3-펜틸)-L-티로시나미드염산염의 제조
실시예 42(3) 및 (4)와 동일하게 하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 3-아미노-2,4-디메틸펜탄으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.63-0.95(m, 18H), 1.60-1.84(m, 2H), 2.02-2.20(m, 1H), 3.26-3.46(m, 1H), 3.55-3.67(m, 1H), 4.56-4.70(m, 1H), 6.67(d, J=9 Hz, 2H), 7.10(d, J=9 Hz, 2H), 7.65(d, J=8 Hz, 1H), 8.13(bs, 3H), 8.65(d, J=8 Hz, 1H).
<실시예 49>
N'-(L-발릴)-N-(2,2-디페닐에틸)-L-티로시나미드염산염의 제조
실시예 42(3) 및 (4)와 동일하게 하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 2,2-디페닐에틸아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm): 0.84-0.92(m, 6H), 1.97-2.13(m, 1H), 2.56(d, J=8 Hz, 2H), 3.55-3.82(m, 3H), 4.14(t, J=8 Hz, 1H), 4.37(q, J=8 Hz, 1H), 6.63(d, J=9 Hz, 2H), 6.93(d, J=9 Hz, 2H), 7.12-7.32(m, 10H), 8.10(bs, 3H), 8.22(t, J=6 Hz, 1H), 8.52(d, J=8 Hz, 1H).
<실시예 50>
N'-(L-노르로이실)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-L-티로시나미드염산염의 제조
(1) (S)-(+)-로이신올(0.23 g, 2.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에 N-(t-부톡시카르보닐)티로신-N-히드록시숙신산이미드에스테르 (0.76 g, 2.0 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하고, 건조하였다. 용매를 감압하에서 잔류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'-(t-부톡시카르보닐)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-L-티로시나미드 (0.54 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.78-0.90(m, 6H), 1.23-1.37(m, 2H), 1.32(s, 9H), 1.50-1.70(m, 1H), 2.61(dd, J=9.14 Hz, 1H), 2.79(dd, J=5.14 Hz, 1H), 3.07-3.35(m, 2H), 3.70-3.84(m, 1H), 3.95-4.10(m, 1H), 4.58(t, J=5 Hz, 1H), 6.63(d, J=8 Hz, 2H), 6.76(d, J=8 Hz, 1H), 7.01(d, J=8 Hz, 2H), 7.41(d, J=8 Hz, 1H), 9.14(s, 1H).
(2) N'-(t-부톡시카르보닐)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-L-티로시나미드 (0.43 g, 1.1 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 (6 ㎖) 용액을 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 잔류 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖)에 용해시켜 트리에틸아민 (0.17 g, 1.7 mmol)과 N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이신-N-히드록시숙신산이미드에스테르 (0.37 g, 1.1 mmol)를 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 희석 염산으로 세척하고 건조하였다. 용매를 감압하에서 잔류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피[용출 용매: 메탄올-클로로포름(1:20)]로 정제하여 N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]-L-티로시나미드 (0.48 g)를 얻었다.
(3) N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-N-[(S)-1-(히드록시메틸) - 3-메틸부틸]-L-티로시나미드 (0.48 g, 0.97 mmol)의 4N염산-아세트산에틸 (6 ㎖) 용액을 2시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20 ㎖)를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 건조 후, 용매를 감압하에서 잔류 제거하여 표제 화합물 (0.13 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.76-0.88(m, 9H), 1.00-1.62(m, 9H), 2.68(dd, J=8.14 Hz, 1H), 2.83(dd, J=6.14 Hz, 1H), 3.03-3.46(m, 5H), 3.65-3.80(m, 1H), 4.34-4.47(m, 1H), 6.61(d, J=8 Hz, 2H), 6.97(d, J=8 Hz, 2H), 7.58(d, J=8 Hz, 1H), 7.96(d, J=8 Hz, 1H), 9.14(m, 1H).
<실시예 51>
N'-(L-발릴)-N-[(1,1'-비페닐)-4-일-메틸]-L-티로시나미드의 제조
(1) 아르곤 기류하에 N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신 (116 ㎎, 0.30 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 1수화물 (50 ㎎, 0.33 mmol)을 테트라히드로푸란 (3.0 ㎖)에 녹이고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (68 ㎎, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 4-아미노메틸비페닐 (55 ㎎, 0.33 mmol)을 반응액에 첨가하여 18시간 교반하였다. 반응 후, 불용물을 여과하고 용매를 감압하에서 잔류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 1N염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 잔류 제거하여 N'-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-N-[(1,1'-비페닐)-4-일-메틸]-L-티로시나미드 (76 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.76(d, J=6.8 Hz, 6H), 1.91(m, 1H), 2.76(dd, J=8.2, 13.5 Hz, 1H), 2.88(dd, J=5.7, 13.5 Hz, 1H), 3.86(dd, J=7.0, 8.9 Hz, 1H), 4.24(dd, J=5.7, 15.3 Hz, 1H), 4.31(dd, J=6.0, 15.3 Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.97(d, J=12.5 Hz, 1H), 5.05(d, J=12.5 Hz, 1H), 6.64(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.01(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.27(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.28-7.40(m, 6H), 7.42-7.49(m, 2H), 7.55(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.63(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.42(dd, J=5.7, 6.0 Hz, 1H), 9.20(s, 1H).
(2) N'-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-N-(1,1'-비페닐)-4-일-메틸]-L-티로시나미드 (70 ㎎, 0.12 mmol)를 수소 기류하에 메탄올 (2.0 ㎖)과 테트라히드로푸란 (3.0 ㎖)의 혼합액에 녹이고, 용액에 10% 팔라듐탄소 (30 ㎎)를 첨가하여 실온에서 원료가 소실될 때까지 교반하였다. 셀라이트 여과에 의해 고체를 제거한 후, 감압하에서 용매를 잔류 제거하여 표제 화합물 (51 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.89(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.9 Hz, 3H), 2.09(m, 1H), 2.78(dd, J=7.9, 13.6 Hz, 1H), 2.90(dd, J=6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.61(d, J=5.4 Hz, 1H), 4.22-4.34(m, 2H), 4.56(m, 1H), 6.69(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.16(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.36(dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.50(m, 2H), 7.55(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.64(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03(br, 3H), 8.63(t, J=6.0 Hz, 1H), 8.64(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.29(s, 1H).
MASS(m/e): 445(M+).
<실시예 52>
N'-(L-발릴)-N-(4-헵틸)-L-티로시나미드의 제조
실시예 51(1) 및 (2)와 동일하게 하여 N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 4-아미노헵탄으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm); 0.74(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.79(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.80(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.87(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94-1.37(m, 8H), 1.98(m, 1H), 2.69(dd, J=7.7, 13.5 Hz, 1H), 2.80(dd, J=6.9, 13.5 Hz, 1H), 3.34(d, J=5.1 Hz, 1H), 3.64(m, 1H), 4.47(m, 1H), 6.63(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.65(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.34(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.40(br, 1H).
MASS(m/e): 377(M+).
<실시예 53>
N'-(L-발릴)-N-[(S)-1-페닐에틸]-L-티로시나미드의 제조
실시예 51(1) 및 (2)와 동일하게 하여 N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 (S)-1-페닐에틸아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.78(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.97(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H), 2.00(m, 1H), 2.69(dd, J=7.9, 13.8 Hz, 1H), 2.81(dd, J=6.4, 13.8 Hz, 1H), 2.81(d, J=6.4 Hz, 1H), 3.32(m, 1H), 4.56(m, 1H), 4.87(m, 1H), 5.80(br, 2H), 6.61(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01-7.34(m, 5H), 8.31(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.47(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.22(s, 1H).
MASS(m/e): 384(M++1).
<실시예 54>
N'-(L-발릴)-N-[(R)-1-페닐에틸]-L-티로시나미드의 제조
실시예 51(1) 및 (2)와 동일하게 하여 N-[N-(벤질옥시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 (R)-1-페닐에틸아민으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.64(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.23(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.78-1.94(m, 3H), 2.74(dd, J=8.0, 13.6 Hz, 1H), 2.81(dd, J=6.3, 13.6 Hz, 1H), 2.94(d, J=4.7 Hz, 1H), 4.52(m, 1H), 4.84(m, 1H), 6.64(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.10-7.32(m, 5H), 7.99(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30(d, J=8.1 Hz, 1H), 9.16(s, 1H).
MASS(m/e): 383(M+).
<실시예 55>
(2S,3S)-2-[[N-(L-발릴)-L-티로실]아미노]-3-메틸펜터널-0-벤질옥심염산염의 제조
(1) 아르곤 기류하에 피리딘-삼산화유황 착체 (1.5 g, 9.7 mmol)의 디메틸술폭시드 (3.0 ㎖)와 디클로로메탄 (3.0 ㎖)의 혼합액에, 빙냉하에서 (S)-N-(t-부톡시카르보닐)-이소로이신올 (0.42 g, 1.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.98 g, 9.7 mmol)의 디메틸술폭시드 (3.0 ㎖)와 디클로로메탄 (3.0 ㎖) 혼합 용액을 적하하였다. 30분 교반한 후, 반응액을 물에 넣어 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화시트르산 수용액, 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 식염수로 순차 세척하였다. 포화나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 잔류 제거하여 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜터널 (340 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ(ppm); 0.95(t, J=7.9 Hz, 3H), 0.96(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.12-160(m, 2H), 1.44(s, 9H), 2.13(m, 1H), 4.28(m, 1H), 5.14(m, 1H), 9.65(s, 1H).
(2) 0-벤질히드록실아민 (167 ㎎, 0.78 mmol)의 테트라히드로푸란 (5.0 ㎖) 용액에 pH6이 될 때까지 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이 용액에 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-펜터널 (128 ㎎, 0.80 mmol)을 실온에서 첨가하고 8시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 유기물을 아세트산에틸로 추출하여 물 및 식염수로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용액을 농축하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜터널-0-벤질옥심 (163 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm); 0.85(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92(t, J=7.4 Hz, 3H), 1.14(m, 1H), 1.43(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.80(m, 1H), 4.27(m, 1H), 5.03(m, 1H), 5.09(s, 2H), 7.23-7.48(m, 5H), 7.43(d, J=4.3 Hz, 1H).
(3) 아르곤 기류하에 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜터널-0-벤질옥심(100 ㎎)을 아세트산에틸(1.5 ㎖)에 녹이고, 빙냉하에서 4N염산-아세트산에틸 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후 감압하에서 용매를 잔류 제거하여 (2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜터널-0-벤질옥심염산염(74 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm); 0.92(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.37(m, 1H), 1.50(m, 1H), 2.10(m, 1H), 3.97(m, 1H), 5.13(s, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.47(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.70(br, 3H).
(4) (2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜터널-0-벤질옥심염산염을 트리에틸아민으로 중화한 후, 실시예 51(1)과 동일하게 하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신으로부터 (2S,3S)-2-[[[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]아미노]-3 -메틸펜터널-0-벤질옥심을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.65-0.93(m, 12H), 0.93-1.98(m, 4H), 1.37(s, 9H), 2.57-2.90(m, 2H), 3.73(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.46(m, 1H), 5.01(s, 2H), 6.60(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65(m, 1H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.25-7.50(m, 5H), 7.85(m, 1H), 8.06(m, 1H), 9.13(s, 1H).
(5) 실시예 55(3)과 동일하게 하여 (2S,3S)-2-[[[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로실]아미노]-3-메틸펜터널-0-벤질옥심으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.76(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.77(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.88(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.91(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.04(m, 1H), 1.36(m, 1H), 1.60(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.70(dd, J=8.2, 13.8 Hz, 1H), 2.83(dd, J=6.1, 13.8 Hz, 1H), 3.60(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.48(m, 1H), 5.02(s, 2H), 6.66(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.03(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.26-7.40(m, 5H), 8.07(br, 3H), 8.29(d, J=10.5 Hz, 1H), 8.62(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.24(s, 1H).
MASS(m/e): 482(M+).
<실시예 56>
(2S,3S)-2-[[N-(L-발릴)-L-티로실]아미노]-3-메틸펜터널-0-운데실옥심염산염의 제조
(1) 실시예 55(1)과 동일하게 하여 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-펜터널과 0-운데실히드록실아민으로부터 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜터널-0-운데실옥심을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm); 0.87(d, J=8.9 Hz, 3H), 0.88(t, J=6.6 Hz, 3H), 0.93(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.17-1.90(m, 21H), 1.43(s, 9H), 4.02(t, J=6.7 Hz, 2H), 4.23(m, 1H), 5.07(m, 1H), 7.33 (d, J=4.3 Hz, 1H).
(2) 실시예 55(3), (4) 및 (5)와 동일하게 하여 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜터널-0-운데실옥심과 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.68-1.30(m, 25H), 0.83(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.88(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.93(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.37(m, 1H), 1.62(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.73(dd, J=8.6, 13.8 Hz, 1H), 2.88(dd, J=5.5, 13.8 Hz, 1H), 3.54-3.70(m, 3H), 3.99(m, 1H), 4.43(m, 1H), 6.68(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.08(m, 1H), 7.94-8.22(m, 4H), 8.52(d, J=8.2 Hz, 1H), 9.23(s, 1H).
MASS(m/e): 547(M++1).
<실시예 57>
(2S,3S)-2-[[N-(L-발릴)-L-티로실]아미노]-3-메틸펜터널-0-2-프로필옥심염산염의 제조
(1) 실시예 55(1)과 동일하게 하여 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜터널과 0-2-프로필히드록실아민으로부터 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜터널-0-2-프로필옥심을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm): 0.87(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93(t, J=7.9 Hz, 3H), 1.03-1.90(m, 3H), 1.20(d, J=6.2 Hz, 6H), 1.44(s, 9H), 4.25(m, 1H), 4.33(m, 1H), 5.06(m, 1H), 7.31(d, J=4.3 Hz, 1H).
(2) 실시예 55(3), (4) 및 (5)와 동일하게 하여 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜터널-0-2-프로필옥심과 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴 ]-L-티로신으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm): 0.79(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.80(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.88(d, J=6.9 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.06(m, 1H), 1.15(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.38(m, 1H), 1.60(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.71(dd, J=8.2, 13.9 Hz, 1H), 2.85(dd, J=6.1, 13.9 Hz, 1H), 3.61(m, 1H), 4.16-4.27(m, 2H), 4.48(m, 1H), 6.65(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.02(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.09(br, 3H), 8.28(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.63(d, J=8.1 Hz, 1H), 9.24(s, 1H).
MASS(m/e): 434(M+).
<실시예 58>
(3S,4S)-N'-(L-발릴)-N-[(E)-4-메틸-1-페닐-1-헥센-3-일]-L-티로신아미드염산염의 제조
(1) 아르곤 기류하에 브롬화벤질트리페닐포스포늄염 (2.6 g, 6.0 mmol)의 에테르 (30 ㎖) 혼탁액에 실온에서 n-부틸리튬(헥산 용액, 1.7 M, 3.5 ㎖)을 적하하여 3시간 교반하였다. 이 반응액에 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-펜터널 (0.65 g, 3.0 mmol)의 에테르 (6.0 ㎖) 용액을 첨가하고 19시간 교반하였다. 반응액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출한 후, 물 및 식염수로 세척하였다. 감압하에서 용액을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3S,4S)-(E)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-페닐-1-헥센 (0.68 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz) δ(ppm); 0.92(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.94(t, J=7.9 Hz, 3H), 1.15(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.51(m, 1H), 1.62(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.63(m, 1H), 6.07(dd, J=6.7, 15.7 Hz, 1H), 6.50(d, J=15.7 Hz, 1H), 7.19-7.40(m, 5H).
(2) 실시예 55(3) 및 실시예 51(1)과 동일하게 하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-L-티로신과 (3S,4S)-(E)-3-(t-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-1-페닐-1-헥센으로부터 (3S,4S)-N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-N-[(E)-4-메틸-1-페닐-1-헥센-3-일]-L-티로신아미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, CD3OD, 400MHz) δ(ppm); 0.84(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.87(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.20-2.12(m, 4H), 1.44(s, 9H), 2.94(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.91(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.53(t, J=7.1 Hz, 1H), 5.91(dd, J=7.0, 15.9 Hz, 1H), 6.28(dd, J=1.0, 15.9 Hz, 1H), 6.66(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.19-7.34(m, 5H).
(3) 실시예 55(3)과 동일하게 하여 (3S,4S)-N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-N-[(E)-4-메틸-1-페닐-1-헥센-3-일]-L-티로신아미드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm); 0.89(t, J=7.3 Hz, 3H), 0.90(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.95(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.97(d, J=6.5 Hz, 3H), 1.17(m, 1H), 1.51(m, 1H), 1.66(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.95(dd, J=8.5, 13.7 Hz, 1H), 3.05(dd, J=5.8, 13.7 Hz, 1H), 3.68(m, 1H), 4.42(m, 1H), 4.64(m, 1H), 6.09(dd, J=7.2, 15.9 Hz, 1H), 6.38(d, J=15.9 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.11(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.17-7.38(m, 5H), 7.61(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.25(bs, 3H), 8.80(d, .J=8.3 Hz, 1H), 8.87(bs, 1H).
MASS(m/e): 451(M+).
<실시예 59>
(3S,4S)-N'-(L-발릴)-N-(4-메틸-1-페닐헥산-3-일)-L-티로신아미드염산염의 제조
(1) 실시예 51(2)와 동일하게 하여 물 첨가 반응을 행하고, (3S,4S)-N'-[N- (t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-N-[(E)-4-메틸-1-페닐-1-헥센-3-일]-L-티로신아미드로부터 (3S,4S)-N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-N-(4-메틸-1-페닐헥산-3-일)-L-티로신아미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, CD3OD, 200 MHz) δ(ppm); 0.72(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.77(t, J=6.9 Hz, 3H), 0.79(d, J=7.3 Hz, 3H), 0.87(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.98(m, 1H), 1.13-1.52(m, 3H), 1.38(s, 9H), 1.64(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.20-2.43(m, 2H), 2.93(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.74(m, 1H), 3.85(m, 1H), 4.53(m, 1H), 5.13(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.40(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.67(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00-7.27(m, 5H).
(2) 실시예 55(3)과 동일하게 하여 (3S,4S)-N'-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-발릴]-N-[4-메틸-1-페닐헥산-3-일)-L-티로신아미드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, DMSO-d6, 400MHz) δ(ppm); 0.82(d, J=6.4 Hz, 3H), 0.83(t, J=6.6 Hz, 3H), 0.97(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.99(d, J=6.7 Hz, 3H), 1.09(m, 1H), 1.39(m, 1H), 1.50(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.69(m, 1H), 2.25-2.42(m, 2H), 2.48(m, 1H), 2.94(dd, J=8.2, 13.8 Hz, 1H), 3.04(m, 1H), 3.70(d, J=5.3 Hz, 1H), 3.75(m, 1H), 4.64(m, 1H), 6.74(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09-7.29(m, 8H), 8.20(br, 3H), 8.75(d, J=8.5 Hz, 1H), 8.85(s, 1H).
MASS(m/e): 453(M+).
<실시예 60>
(3S,4S)-N'-(L-노르로이실)-N-[(E)-4-메틸-1-(4-메틸페닐)-1-헥센-3-일]-L-티로신아미드염산염의 제조
(1) 아르곤 기류하에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이신(1.7 g, 7.4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸-수화물 (1.2 g, 8.1 mmol)을 테트라히드로푸란 (60 ㎖)에 녹이고, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (1.8 g, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 티로신메틸에스테르염산염 (1.7 g, 7.4 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 g, 15 mmol)의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 혼탁액을 반응액에 첨가하여 15시간 교반하였다. 반응 후, 불용물을 여과하고 용매를 감압하에서 잔류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 및 포화 식염수로 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에서 용매를 잔류 제거하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-L-티로신메틸에스테르 (2.8 g)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.84(t, J=6.5 Hz, 3H), 1.00-1.90(m, 6H), 1.37(s, 9H), 2.80(dd, J=8.2, 14.0 Hz, 1H), 2.90(dd, J=6.1, 14.0 Hz, 1H), 3.56(s, 3H), 3.89(m, 1H), 4.39(m, 1H), 6.64(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.76(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.06(d, J=7.6 Hz, 1H), 9.21(s, 1H).
(2) N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-L-티로신메틸에스테르 (2.7 g, 6.9 mmol)을 메탄올 (69 ㎖)에 녹이고 2N 수산화나트륨 수용액 (35 ㎖)를 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 후, 1N염산을 첨가하여 생긴 고체를 여별 건조하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-L-티로신 (1.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.83(t, J=6.3 Hz, 3H), 1.00-1.70(m, 6H), 1.36(s, 9H), 2.79(dd, J=6.4, 13.4 Hz, 1H), 2.93(dd, J=5.2, 13.4 Hz, 1H), 3.77(m, 1H), 4.07(m, 1H), 6.57(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49(d, J=6.9 Hz, 1H).
(3) 실시예 58(1) 및 실시예 55(3)과 동일하게 하여 염화-4-메틸벤질트리페닐포스포늄염과 (2S,3S)-2-(t-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜터널로부터 (3S,4S)-(E)-3-아미노-4-메틸-1-(4-메틸페닐)-1-헥센염산염을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz) δ(ppm); 0.89(t, J=7.4 Hz, 3H), 0.92(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15(m, 1H), 1.42(m, 1H), 1.85(m, 1H), 2.29(s, 3H), 3.75(dd, J=5.2, 8.2 Hz, 1H), 6.13(dd, J=8.2, 16.0 Hz, 1H), 6.68(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 2H), 8.35(br, 3H).
(4) 실시예 60(1) 및 55(3)과 동일하게 하여 N-[N-(t-부톡시카르보닐)-L-노르로이실]-L-티로신과 (3S,4S)-(E)-3-아미노-4-메틸-1-(4-메틸페닐)-1-헥센 염산염으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.78-0.94(m, 9H), 1.09(m, 1H), 1.16-1.33(m, 4H), 1.42(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.60-1.76(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.72(dd, J=8.1, 13.7 Hz, 1H), 2.87(dd, J=6.4, 13.7 Hz, 1H), 3.73(t, J=6.2 Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 4.59(m, 1H), 6.06(dd, J=6.5, 15.9 Hz, 1H), 6.24(d, J=15.9 Hz, 1H), 6.63(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.13(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.1 Hz, 2H), 8.04(br, 3H), 8.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.68(d, J=8.3 Hz, 1H), 9.21(s, 1H).
MASS(m/e): 479(M+).
<실시예 61>
(3S,4S)-N'-(L-노르로이실)-N-[4-메틸-1-(4-메틸페닐)헥산-3-일]-L-티로신아미드염산염의 제조
실시예 51(2)와 동일한 물 첨가 반응에 의해 (3S,4S)-N'-(L-노르로이실)-N-[(E)-4-메틸-1-(4-메틸페닐)-1-헥센-3-일]-L-티로신아미드염산염으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 0.75(d, J=7.8 Hz, 3H), 0.76(t, J=7.6 Hz, 3H), 0.84(t, J=6.6 Hz, 3H), 1.02(m, 1H), 1.13-1.75(m, 10H), 2.10-2.37(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.73(dd, J=7.8, 13.6 Hz, 1H), 2.90(dd, J=7.1, 13.6 Hz, 1H), 3.55(m, 1H), 3.73(t, J=6.1 Hz, 1H), 4.58(m, 1H), 6.66(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.05(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.08(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.90(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.08(br, 3H), 8.72(d, J=8.5 Hz, 1H), 9.12(s, 1H).
MASS(m/e): 481(M+).
<시험예 1>
안지오텐센Ⅳ 수용체 결합능은 하트레이계 모르모트 해마를 사용하고 Miller-Wing et al., J. Pharmacol. Exp, Ther., Vol. 266, pp1718(1993년)에 기재한 방법에 준해서 측정하였다.
하트레이계 모르모트 해마를 1 mM 에틸렌디아민 N,N,N',N'-사아세트산 (EDTA)과 100 μM 페닐메탄술포닐플루오라이드 (PMSF)를 포함하는 50 mM 트리스염산 완충액 (pH 7.4)으로 호모지나이즈하였다. 900×g으로 원심 분리하고 얻어진 상청을 48,000×g으로 원심 분리하였다. 침사를 같은 완충액으로 한번 세척한 후, 침사를 150 mM 염화나트륨, 1 mM EDTA, 100 μM PMSF, 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)를 포함하는 50 mM 트리스 염산 완충액 (pH 7.4)에 단백질 농도가 50 ㎍/㎖가 되도록 현탁하고 조막 표준품으로 하였다.
얻어진 막 표준품을 0.2 nM125I-안지오텐신 IV 및 디메틸술폭시드에 용해한 피험 화합물과 37℃에서 90분간 반응시켜, 막과 결합된125I-안지오텐신 IV을 결합 실험용 셀퍼 베스터를 사용하여 GF/B 여과지상에 흡인 여과하고, 여과지상의 방사 활성을 감머 카운터로 측정하였다. 비특이적 결합은 1 μM 안지오텐신 IV의 존재하에서 구하고, 특이적 결합은 총 결합에서 비특이적 결합을 제외함으로써 산출하였다. 피험 화합물의 수용체 결합능 (IC50치)은 0.2 nM125I-안지오텐신 IV과 농도를 바꾼 피험 화합물을 반응시킴으로써 얻어진 억제 곡선으로부터 결합을 50 % 억제하는 피험 화합물의 농도로서 구하였다. 결과를 표1, 표2에 나타냈다.
<표 1>
| 피험 화합물(실시예 번호) | IC50(M) | 피험 화합물(실시예 번호) | IC50(nM) |
| 123456789101112131415161718192021 | 38.3010.000.931.233.762.605.991.795.9929.1529.1512.6212.6212.6226.564.1331.990.400.28129.1573.91 | 2223242526272829303132333435363738394041 | 97.7042.290.490.281.231.960.641.2397.7026.5811.5012.62911.167.921.354.53327.54.53327.5271.9 |
<표 2>
| 시험 화합물(실시예 번호) | IC50(nM) | 피험 화합물(실시예 번호) | IC50(nM) |
| 42434445464748495051 | 29.15359.3824.20830.2229.1538.54205.6581.119.55242.00 | 52535455565758596061 | 138.49155.5767.3417.5311.5415.0810.4826.530.7724.20 |
본 발명의 신규 펩티드 유도체는 안지오텐신 IV 수용체에 작용함으로써, 안지오텐신 IV이 관여하는 각종 병리, 예를 들어 신장 혈류 증가 작용, 뇌혈관 확장 작용, 세포 증식 억제 작용, 기억 증강 작용에 대한 치료제로서 유용하다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.<화학식 1>상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,R2는 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬 치환 알킬기, 아랄킬기 혹은 아릴기를 나타내거나, R1과 R2가 일체가 되어서 치환 혹은 비치환의 탄소수 2 내지 4인 알킬렌기를 형성하고,R3는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기 또는 아랄킬기를 나타내고,R4는 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기 혹은 아랄킬기를 나타내며,R5는 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기, 알케닐기 혹은 아랄킬기를 나타내고,R6은 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아랄킬기, 아릴기, N-알콕시이미노메틸기, N-아랄킬옥시이미노메틸기, 아랄킬옥시카르보닐기 혹은 CONR7R8기 (R7은 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기를 나타내고, R8은 치환 혹은 비치환의 알킬기, 시클로알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기를 나타낸다)를 나타내며, n은 0 내지 3의 정수를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, R1이 수소 원자인 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
- 제2항에 있어서, n이 0인 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
- 제3항에 있어서, R3가 4-히드록시벤질기인 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
- 제4항에 있어서, R2가 치환 혹은 비치환의 저급 알킬기 또는 아랄킬기인 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염.
- 제1항에 기재한 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 안지오텐신 IV 수용체 작동약.
- 제2항에 기재한 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 안지오텐신 IV 수용체 작동약.
- 제3항에 기재한 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 안지오텐신 IV 수용체 작동약.
- 제4항에 기재한 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 안지오텐신 IV 수용체 작동약.
- 제5항에 기재한 펩티드 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 안지오텐신 IV 수용체 작동약.
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