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KR19990028390A - 트리아졸 항진균제 - Google Patents

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KR19990028390A
KR19990028390A KR1019970709706A KR19970709706A KR19990028390A KR 19990028390 A KR19990028390 A KR 19990028390A KR 1019970709706 A KR1019970709706 A KR 1019970709706A KR 19970709706 A KR19970709706 A KR 19970709706A KR 19990028390 A KR19990028390 A KR 19990028390A
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KR
South Korea
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triazol
formula
compound
alkyl
het
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Application number
KR1019970709706A
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English (en)
Inventor
앤드류 시몬 벨
마이클 조나단 프레이
알란 패트릭 마칭톤
켄네쓰 리챠드슨
피터 토마스 스테펜슨
피터 존 휘틀
Original Assignee
디. 제이. 우드, 무어 제임스 더블유
화이자 리써치 앤드 디벨로프먼트 캄파니 엔.브이./에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디. 제이. 우드, 무어 제임스 더블유, 화이자 리써치 앤드 디벨로프먼트 캄파니 엔.브이./에스.에이. filed Critical 디. 제이. 우드, 무어 제임스 더블유
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 항진균제에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중,
Ar은 할로 및 CF3에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐기이고,
X는[여기서, Z는 H 또는 F이고, Het는 산소 또는 황 원자를 임의로 포함하고, 탄소 또는 질소 원자에 의해 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기에 부착되고, 할로, C1-C4알킬, (C1-C4알콕시)메틸, 2-(C1-C4알콕시)에톡시메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 시아노메틸, -NR1R2또는 -CH2CONR1R2(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬임), 페닐티오 또는 페닐-(C1또는 C2알킬) (이때, 상기 2개의 페닐기는 할로, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬에 의해 임의 치환됨), -NHCO(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NHCONR1R2(여기에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 동일함), 메르캅토, 및 -S(O)n(C1-C4알킬) (이때, n은 0, 1 또는 2임)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 5-원 질소 함유 방향족 복소환식기임]의 기이다.

Description

트리아졸 항진균제
본 발명은 항진균성이 있고 인체를 비롯한 동물에서 진균류 감염의 치료에 유용한 트리아졸 유도체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염을 제공한다.
식 중,
Ar은 할로 및 CF3에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐기이고,
X는 화학식[여기서, Z는 H 또는 F이고, Het는 임의로 산소 또는 황 원자를 포함하고, 탄소 또는 질소 원자에 의해 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기에 부착되고, 할로, C1-C4알킬, (C1-C4알콕시)메틸, 2-(C1-C4알콕시)에톡시메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 시아노메틸, -NR1R2또는 -CH2CONR1R2(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬임), 페닐티오 또는 페닐-(C1또는 C2알킬) (이때, 상기 2개의 페닐기는 할로, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬에 의해 임의 치환됨), -NHCO(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NHCONR1R2(여기에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 동일함), 메르캅토, 및 -S(O)n(C1-C4알킬) (이때, n은 0, 1 또는 2임)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 5-원 질소 함유 방향족 복소환식기임]의 기이다.
"할로"는 F, Cl, Br 또는 I이다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸 및 이소프로필이고, 바람직한 알콕시기는 메톡시 및 에톡시이다.
Z는 바람직하게는 H이다.
바람직하게는, "Het"는 상기 정의한 바와 같이 임의 치환된, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피롤일, 티아졸일 또는 테트라졸일기, 구체적으로는 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 피롤-1-일, 티아졸-5-일 또는 테트라졸-5-일기로서, 상기 기들은 상기 정의한 바와 같은 1 내지 3개의 치환체, 특히 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, C1-C3알킬, 아미노, 에톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 메틸티오, 메탄술포닐, 메르캅토, 페닐티오, 메탄술폰아미도, 3-메틸우레이도, 시아노메틸, 카르바모일메틸, 아세트아미도 및 벤질 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개(바람직하게는 1 또는 2개)의 치환체에 의해 임의 치환될 수 있다.
가장 바람직한 화합물들은 비치환되거나 또는 상기한 바와 같은 하나의 치환체를 갖는다.
"Het"의 구체적인 예는 피라졸-1-일, 3-아미노피라졸-1-일, 1-에톡시메틸피라졸-4-일, 1-에톡시메틸피라졸-5-일, 4-브로모-피라졸-3-일, 3-메탄술폰아미도피라졸-1-일, 3-(3-메틸우레이도)피라졸-1-일, 3-아세트아미도피라졸-1-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1-에틸피라졸-5-일, 1-이소프로필피라졸-5-일, 1-에톡시메틸피라졸-5-일, 1-카르바모일메틸-피라졸-3-일, 1-시아노-메틸피라졸-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 3-메틸피라졸-4-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 1-에톡시메틸-2-페닐티오이미다졸-5-일, 1-에톡시메틸이미다졸-2-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 1-에톡시메틸이미다졸-5-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸이미다졸-5-일, 1-메틸-2-페닐티오이미다졸-5-일, 이미다졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-에톡시메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-에톡시메틸-3-메틸티오-1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1-(2-메톡시에톡시메틸)-1,2,3-트리아졸-5-일, 1-벤질-1,2,3-트리아졸-5-일, 1-(2-히드록시에톡시메틸)-1,2,3-트리아졸-5-일, 5-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-메틸티오-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-메르캅토-4-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 4-클로로-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-브로모-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-요오도-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-플루오로-1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 5-메탄술포닐-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-메탄술포닐-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-에톡시메틸-3-메틴술포닐-1,2,4-트리아졸-5-일, 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메탄술포닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1-메틸-테트라졸-5-일, 1-벤질테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 티아졸-5-일 및 2,5-디메틸피롤-1-일을 포함한다.
X는 바람직하게는 화학식의 기(식 중, Z는 H 또는 F임), 보다 바람직하게는(식 중, Het는 상기한 바와 같음)이다.
X는 가장 바람직하게는 화학식의 기 (식 중, "Het"는 (a) 비치환 1,2,3-트리아졸-1-일기, (b) 비치환 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 -4-일기, (c) 탄소 원자에 의해 인접한 페닐기에 부착되고, 질소 원자 상에 C1-C4알킬(바람직하게는 메틸), 또는 (C1-C4알콕시)메틸(바람직하게는 에톡시메틸)에 의해 임의 치환된 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸기, (d) 비치환 이미다졸-1-일, (e) 비치환 피라졸-3-일기, 비치환 피라졸-4-일기 또는 1-메틸피라졸-5-일기, 및 (f) 이미다졸-4-일 또는 4-메틸이미다졸-5-일기로부터 선택됨)이다.
Ar은 바람직하게는 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐기이다. 보다 바람직하게는, Ar은 F, Cl 및 Br으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐기이다. 가장 바람직하게는, Ar은 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-플루오로페닐이다. 화학식 (I)의 화합물이 토토머 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 모든 토토머를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물의 제약학상 허용가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염, 인산수소염, 아세테이트, 말레에이트, 푸말레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 염과 같은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된 산 부가염을 포함한다. 상기 화합물 중 일부는 나트륨, 칼륨 및 테트라알킬암모늄 염과 같은 염기성 염을 형성할 수도 있다. 적당한 제약학상 염을 살펴보기 위하여 문헌[Berge 등, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참고한다.
화학식 I의 화합물은 두개 이상의 키랄 중심(*)을 포함하며, 따라서 에난티오머의 최소한 2개의 부분입체이성질체 쌍, 즉으로서 존재한다.
본 발명은 그의 혼합물과 함께 2개의 화학식 I의 화합물의 개별적인 입체이성질체를 포함한다. 종래의 기술, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물 또는 그의 적당한 염 또는 그의 유도체의 분획 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.에 의해 부분입체이성질체를 분리할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별적인 에난티오머는 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조할 수 있거나 또는 적당한 키랄 지지체를 사용하여 라세미체를 H.P.L.C.하거나 또는 라세미체를 적당한 광학적으로 활성인 산, 예를 들면 1R-(-) 또는 1S-(+)-10-캄포르술폰산, 3-브로모캄포르-10-술폰산 또는 (-)-3-브로모캄포르-8-술폰산과 반응시켜 형성된 부분입체이성질체 염을 분획 결정하여 분리시켜 제조할 수도 있다.
일반적으로, 화합물 (I)의 (2R, 3S)-형태가 바람직하다.
바람직한 개별 화합물은 하기를 포함한다.
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[이미다졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,4-트리아졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,4-트리아졸-3-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,4-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 및
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-메틸피라졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올.
화학식 (I)의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다:
경로 A
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 3-부텐-2-올 유도체를 환원시켜 제조할 수 있다.
식 중, Ar 및 X는 화합물 (I)에서 정의한 바와 같다.
전형적인 과정에서, 화합물 (II)의 환원은 촉매적 수소화 반응에 의해, 예를 들면, 팔라듐, 탄소 상의 팔라듐 또는 로듐, 라니 니켈과 같은 불균일 촉매, 또는 트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐과 같은 균일 촉매를 사용하여 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 적당한 유기 용매 중에서 수행한다. 실온 내지 용매의 환류 온도 이하에서 그리고 1 내지 5 기압(100-500 kPa)의 압력에서 반응을 수행하는 것이 바람직하나, 일반적으로 대략 실온 및 2 기압의 수소 압력에서 반응은 만족스럽게 진행한다. 상기 환원 기법은 주로 (2R,3S) 또는 (2R,3S/2S,3R) 형태인 목적 생성물 (I)에 이르는 경향이 있다.
에톡시화 나트륨과 같은 염기의 작용에 의해 또는 적당한 용매, 예를 들면 에탄올, 부탄올 또는 탄화수소(톨루엔 또는 크실렌 등) 중에서의 열 분해[J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 3729; Tetrahedron, 1976,32, 2157]에 의해 아조디카르복실산 칼륨염[J. Org. Chem., 1965,30, 1965] 또는 아실 또는 술포닐 히드라지드(예를 들면, p-툴루엔술포닐히드라지드)를 분해시켜 반응기내에서 생성될 수 있는 디-이미드를 사용하여 환원을 수행할 수도 있다. 상기 방법을 이용하여, 2개의 부분입체이성질체 쌍, 즉 (2R,3S) 및 (2R,3R) 또는 (2R,3S/2S,3R) 및 (2R,3R/2S,3S)의 충분한 양이 종종 생성되어 이들을 크로마토그래피로 분리한다.
보다 고온(예를 들면, 50 내지 100 ℃) 및 장기간(예를 들면 15 내지 20 시간)에서의 촉매적 수소화 반응은 메틸렌기를 환원시키는 동시에 "Het"의 질소 원자에 부착되는, (C1-C4알콕시)메틸, 2-(C1-C4알콕시)에톡시메틸, 2-히드록시에톡시메틸 또는 벤질 치환체와 같은 임의의 보호기를 제거할 것이다(예컨대 실시예 59, 64 및 66 참조).
화학식 II의 많은 중간체는 적어도 일반적으로 알려진 화합물들로서, WO 제89/05581호 또는 미국 특허 제4,952,232호를 참조하며, 다른 것들은 상기 인용 문헌에서 개시한 방법 또는 본원에서 "제조예"로 표제된 영역에서 예시한 기법과 유사하게 제조할 수 있다.
특정한 핵심적인 요오도-페닐 중간체에 대한 통상의 제조 방법은 예를 들면 하기와 같이 예시할 수 있다:
이어서 상기 요오도-페닐 중간체는 여러 방법으로 중간체 (II)로 진행시킬 수 있다.
"Het"가질소원자에 의해 인접한 페닐기에 연결되는 화학식 II의 화합물의 경우, 하기 경로가 사용될 수 있다:
"Het"가 탄소 원자에 의해 인접한 페닐기에 연결되는 화학식 II의 화합물에 경우, 하기 경로가 사용될 수 있다. "Het"가 비치환된 경우, 보호기 Q, 바람직하게는 (C1-C4알콕시)메틸, [2-(C1-C4알콕시)에톡시]메틸, 벤질 또는 트리틸 보호기, 바람직하게는 에톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질 또는 트리틸기로 "Het"를 보호하는 것이 바람직하며, 이 기는 연속적으로 통상의 기법, 예를 들면 산 가수분해(단지 알콕시메틸, 알콕시에톡시메틸 또는 트리틸) 또는 필요하다면, 촉매적 수소화 반응에 의해 제거할 수 있다. [사실상, "Het"가 C1-C4알콕시메틸, [2-(C1-C4알콕시)에톡시]메틸 또는 벤질에 의해 치환되는 목적 생성물 (I)은 또한 그 자체로 항진균제로서 활성이 있다]. 예를 들면 N-메틸 치환체를 갖는 최종 생성물이 제조되는 제조예 53에서 나타낸 바와 같이 N-알킬 복소환이 필요할 때 보호기가 필수적인 것은 아니다. 이 경로는 통상적으로 1,2,3-트리아졸을 사용하여 하기와 같이 예시한다:
상기 언급한 바와 같이, Q는 바람직하게는 에톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질 또는 트리틸이고, 상기 기 중 처음 두개는 산 가수분해에 의해, 예컨대 묽은 수성 염산을 사용하여 제거할 수 있고(예를 들면 본 기술을 예시하는 실시예 38 및 42를 참조), 벤질기는 촉매적 수소화반응에 의해 제거할 수 있고, 트리틸 기는 트리플루오로아세트산과의 가수분해에 의해 제거할 수 있다. "Het"가 비치환되는 목적 생성물 (I)이 바람직한 경우, 필요하다면, 예를 들면 실시예 59, 64 및 66에서 기술한 바와 같이, Q가 메틸렌기의 환원과 동시에 제거될 수 있을지라도, 실시예 38, 42 및 63에서 기술한 바와 같이 전체 반응의 바로 최종 단계로서 보호기 Q를 제거할 수 있다.
또한, 제조예 11은 "Het"가 1,2,3-트리아졸-4-일기인 중간체 (II)에 대한 경로를 예시한다.
X가 피리딜부를 포함하는 중간체 (II)에 대한 경로는 제조예 22 및 24에서 예시한다. 제조예 25는 "Het"가 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일기인 중간체 (II)에 대한 경로를 예시한다.
제조예 21은 "Het"가 인접한 페닐기에 N-연결되는 중간체 (IIA)의 별법의 제조를 예시하고, 이것은 하기와 같이 일반적으로 예시할 수 있다.
(IIA)
경로 B
"Het" 상의 페닐티오, 벤질, (C1-C4알콕시)메틸, 2-(C1-C4알콕시)에톡시메틸, 또는 2-히드록시에톡시메틸 치환체는 필요하다면, 경로 A의 과정과 유사하게, 예를 들면 팔라듐 또는 라니 니켈 상에서 약 30 내지 100 p.s.i.(200 내지 666 KPa)에서 그리고 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 실온 내지 100 ℃ 이하에서 촉매적 수소화 반응에 의해 제거할 수 있다.
경로 C
"Het"가 1,2,4-트리아졸-4-일기인 화학식 I의 화합물은 포르밀히드라진과의 반응에 의해, 예컨대 용매의 부존재시 고온(전형적으로 약 1.5 시간 동안 150-250 ℃)에서 용매의 환류 온도에서의 DMF 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 유기 용매의 존재하에서 반응에 의해 상응하는 포름아미도 화합물(즉, X의 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기에 부착된 포름아미도기를 갖는 상응하는 화합물)로부터 제조할 수 있다. 포름아미도 출발 물질은 전형적으로 제조예 19에서 예시한 경로에 의해 수득가능하다.
경로 D
"Het"가 5-[C1-C4알킬]-1,3,4-옥사디아졸-2-일기인 화학식 I의 화합물은의 이미데이트 또는 그의 염, 바람직하게는 염산염과 상응하는 히드라지노카르보닐 화합물(-CONHNH2)의 반응에 의해 제조할 수 있다(예를 들면, 실시예 37 참조). 반응은 전형적으로 에탄올 또는 디옥산과 같은 유기 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 이하의 온도에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 환류하에 수행한다. 제조예 23은 히드라지노카르보닐(벤조일히드라지드) 출발 물질의 대표적인 제법을 예시한다.
경로 E
특정 N-보호기, 예를 들면 (C1-C4알콕시)메틸(바람직하게는 에톡시메틸), 2-(C1-C4알콕시)에톡시메틸 (예컨대, 2-메톡시에톡시-메틸) 및 2-히드록시에톡시메틸은 "Het"의 질소 원자에 부착될때, 또한 산성 가수분해에 의해, 예컨대 에탄올과 같은 용매 중에서 환류하에 묽은 염산을 사용하는 가수분해에 의해 제거될 수 있다(예를 들면, 실시예 38 및 42 참조). N-보호 화합물들은 경로 A에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
마찬가지로 트리틸 보호기는 산 가수분해, 바람직하게는 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거할 수 있다(예를 들면, 실시예 78 참조).
경로 F
"Het"가 C1-C4알킬티오기에 의해 치환되는 화합물(I)은 상응하는 메르캅토-치환 화합물의 알킬화에 의해, 전형적으로 우선 강염기와의 반응 후 화학식 C1-C4알킬.Q1(식 중, Q1은 적당한 이탈기임)의 화합물과의 반응에 의해 제조할 수 있다. 바람직한 염기는 수소화나트륨 및 n-부틸리튬이다. 바람직한 이탈기는 요오도이다. 반응은 전형적으로 DMF와 같은 유기 용매 중에서 그리고 약 실온에서 수행된다. 출발 티올계는 일반적으로 경로 A에 의해 제조할 수 있는 반면, 제조예 31은 "Het"가 5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸-2-일인 화합물에 대한 구체적인 경로를 예시한다.
경로 G
"Het"가 C1-C4알킬술피닐 또는 C1-C4알킬술포닐에 의해 치환되는 화합물(I)은 각각 약 1 몰 당량 또는 과량의 적당한 산화제, 예를 들면 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 경로 F에서 얻은 상응하는 C1-C4알킬티오 화합물의 산화에 의해 제조할 수 있다. 전형적으로, 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중의 출발 물질을 약 -70 ℃로 냉각시키고, 예컨대 디클로로메탄 중의 m-클로로퍼옥시벤조산 적당량으로 처리한다. 이어서, 용액을 실온으로 가온시킨 후 반응이 완결될때까지 교반시킨다(예를 들면, 24 시간 동안).
경로 H
"Het"가 화학식의 옥사디아졸일기(여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬임)인 화합물(I)은의 히드록시-구아니딘과 상응하는 (C1-C4알콕시)카르보닐-치환물(바람직하게는 메톡시카르보닐 치환 화합물)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 상응하는 산 염(예컨대, 헤미술페이트) 및 염기(예컨대, 에톡시화나트륨 또는 수소화나트륨)로부터 반응기 내에서 히드록시구아니딘을 생성하는 것이 바람직하다. 반응은 전형적으로 무수 에탄올과 같은 무수 유기 용매 중에서 수행하며, 바람직하게는 3Å 또는 4Å 분자 시브와 같은 탈수화제의 존재 중에서 수행한다. 실온 내지 환류 이하의 반응 온도가 사용될 수 있다. 환류가 바람직하다. 제조예 23은 알콕시카르보닐 출발 물질의 전형적인 제법을 예시한다.
경로 I
"Het"가 화학식의 옥사디아졸일기(여기서, R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬임)의 화합물(I)은의 티오세미카르브아지드와, 상응하는 카르복시-치환 화합물의 "활성" 에스테르를 적당한 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. "활성"(또는 "반응성") 에스테르는 1-[3-디메틸아미노프로필]-3-에틸카르보디이미드와 같은 커플링제의 존재 중에서 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 활성화제와 상응하는 산을 반응시켜 반응기 내에서 통상 생성된다. 제조예 32는 카르복시로 치환된 출발 물질의 대표적인 제법을 예시한다.
경로 J
화학식 I의 화합물은 또한 하기 화학식 III의 케톤을 하기 화학식 IV의 친핵물 또는 하기 화학식 IVA의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
식 중,
X 및 Ar은 화학식 I에 대해 정의한 바이고, M은 Li, Zn-Hal 또는 Mg-Hal이고, Hal은 Cl, Br 또는 I이다.
친핵물은 통상 상응하는 에틸 화합물, 즉 X-CH2-CH3를 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸 디실아지드와 같은 강 염기로 반응시켜 제조할 수 있으며, 이때, 화학식 IV의 대이온은 Li+이다.
별법으로, 화학식 IVA의 화합물은 요오딘 및 임의로 납 또는 마그네슘의 존재 중에서 아연과 같은 금속으로 또는 부틸리튬과 같은 알킬리튬으로 할로에틸 화합물을 처리함에 의한 할로겐-금속 교환에 의해 제조할 수 있으며, 이 경우에 M은 Li, Zn-Hal 또는 Mg-Hal(여기서, Hal은 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Br임)이다.
경로 K
"Het"가 화학식 -NHCO(C1-C4알킬)의 기에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물은 화학식 (C1-C4알킬)COCl 또는 (C1-C4알킬.CO)2O의 산 염화물 또는 무수물을 사용하여 -NH2기에 의해 치환된 상응하는 출발 물질의 아실화에 의해 제조할 수 있다. 유사하게, C1-C4알칸술포닐 염화물과의 상기 출발 물질의 반응으로 인하여 "Het"가 화학식 -NHSO2(C1-C4알킬)기에 의해 치환되는 화합물이 생성된다. 추가로, C1-C4알킬 이소시아네이트와 상기 출발 물질을 반응시키면 "Het"가 -NHCONH(C1-C4알킬)에 의해 치환되는 화합물(I)이 된다.
제조예 8 내지 10에서 예시한 바와 같이 적절한 중간체에 대한 합성 과정의 초기 단계에서 상기 반응들을 수행할 수도 있다.
경로 L
"Het"가 1,2,3-트리아졸-4-일 또는 5-(C1-C4알킬)-1,2,3-트리아졸-4-일일 때, 목적 생성물 (I)을 하기와 같이 제조한다:
본 반응은 통상 용매로서 에테르 중에서 수행된다. 염기로서 t-부톡시화칼륨과 함께 아지도트리스(디에틸아미노)포스포늄 브롬화물을 사용하는 것이 바람직하다.
케톤 출발 물질은 제조예 47 및 48에서 예시한 것과 같은 종래 방법에 따라 제조할 수 있다.
경로 M
"Het"가 탄소 원자에 의해 인접한 페닐 또는 복소환식 고리에 부착되고, 질소 원자 상에 C1-C4알킬, C1-C4알콕시메틸, 시아노 메틸 또는 카르바모일메틸에 의해 치환되는 화합물(I)은 통상 산 수용체(예컨대, 탄산칼륨) 및 적당한 유기 용매 중에서 예를 들면, 적절한 C1-C4알킬 할라이드 또는 토실레이트, (C1-C4알콕시)메틸 할라이드, 시아노메틸 할라이드 또는 카르바모일메틸 할라이드(예컨대, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물)을 사용하여, 상응하는 비치환 화합물의 N-알킬화에 의해 제조할 수 있다. 고리의 토토머화가 가능할때, 알킬화는 하나 이상의 질소 원자 상에서 발생할 수 있으나, 결과적으로 생성되는 목적 생성물의 혼합물은 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
경로 N
X가(여기서, "Het"는 1,2,3-트리아졸-4-일기이고, Z는 H 또는 F임)인 화학식 I의 화합물은 또한 하기 화학식 VI의 화합물은 먼저 아지도(C1-C4알킬)실란(바람직하게는 아지도트리메틸실란)과 반응시키고 이어서 물과 반응시켜 제조할 수 있다.
출발 물질(VI)는 하기 반응식에 의해 제조할 수 있다(제조예 II의 반응식과 유사).
경로 O
"Het"가 질소 원자에 의해 인접한 페닐 또는 피리딜기에 연결되는 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수도 있다.
식 중, "Het"는 질소 원자에 의해 인접한 페닐 또는 피리딜 고리에 연결되고, Z는 화학식 I에 대해서 정의한 바이고, Y는 CH 또는 N이다.
반응은 150 ℃ 이하(그리고 제조예 1의 방법과 유사하게)로 가열하면서 전형적으로 수행된다. 출발 물질은 디이미드 환원을 이용하여 경로 A에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 바람직한 구리 촉매는 구리 청동이다.
상기 경로는 또한 "Het"가 3-피리디닐 또는 4-피리미디닐기에 부착되는 화합물(I)을 제조하기 위하여 이용될 수도 있다.
경로 P
"Het"가 탄소 원자에 의해 인접한 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기에 연결되는 화학식 I의 화합물은 또한 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐기가 Cl, Br, I 또는 -OSO2CF3(-OTf) 등과 같은 이탈기에 의해 치환되는 상응하는 화합물을 화학식 Het-M (여기서, M은 -Sn(Me)3, -Sn(n-Bu)3, -BEt2, -B(OH)2또는 -ZnCl이고, Het는 화학식 I에서 정의한 바임)의 화합물과 팔라듐 또는 니켈 촉매, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 중에서 반응시키는 스틸, 테라시마, 수주끼 또는 네기시(Stille, Terashima, Suzuki 또는 Negishi) 커플링 반응에 의해 제조할 수도 있다. 이탈기가 -OTf일때, 염화리튬을 반응 혼합물에 첨가한다. 디옥산과 같은 적절한 유기 용매 중에서 가열시킴으로써 반응이 가장 잘 수행된다.
"Het"의 부착점은 일반적으로 치환 질소 원자에 인접한 위치이다.
경로 A에서 기술한 바와 같이 질소 원자 "Het"를 보호하는 것이 필수적일 수 있다.
이어서 N-보호기는 통상적으로 제거할 수 있다.
경로 Q
"Het"가 할로-치환되는 화합물은 종래의 할로겐화 기법, 예컨대 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오도숙신이미드 또는 "세렉트플루오(Selectfluor)"[1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)-J. Chem. Soc. Commun., 1992, 595 참조]을 이용하여 제조할 수 있다.
경로 R
"Het"가 3-메르캅토-4-(C1-C4알킬)-1,2,4-트리아졸-5-일인 화합물은 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 고리가 예를 들면, 에탄올 중의 메톡시화나트륨을 통상 환류시키면서 사용하여 -CONHNHCSNH(C1-C4알킬)에 의해 치환되는 상응하는 화합물의 고리화에 의해 제조할 수 있다.
경로 S
"Het"가 메르캅토기에 의해 치환될 때, 이것을 필요하다면 전형적으로 환류하의 아세트산에서 수소 과산화물로 처리하여 제거할 수 있다.
경로 T
"Het" 상의 트리메틸실릴기는 예컨대, 에탄올 중에서 전형적으로 환류 하에 수성 수산화칼륨으로 처리하여 제거할 수 있다.
화합물(I)의 제약학상 허용가능한 산 부가염은 반응 혼합물로부터 직접 단리하거나 또는 유리 염기 및 바람직한 산을 함유하는 용액을 함께 혼합함으로써 제조한다. 염은 일반적으로 용액으로부터 침전되며, 이를 여과에 의해 집적하거나 용매를 증발시켜 회수한다. 유사하게는, 상기 염을 형성하는 화합물의 염기성 염은 적당한 화합물(I)을 예를 들면 수산화나트륨과 반응시켜 통상적으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은 인체를 비롯한 동물에서 진균류 감염의 치유 효과가 있는 또는 예방적 치료에 유용한 항진균제이다. 예를 들면, 이들은 다른 유기물들 중 칸디다속(Candida), 백선균속(Trichophyton), 소포자균속(Microsporum) 또는 표피균속(Epidermophyton)의 종에 의해 유발된 인체 내의, 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)(예컨대, 아구창(thrush) 및 질(vaginal) 칸디다증(candidiasis))에 의해 유발된 점막 감염의 표면적인 진균류 감염을 치료하는데 유용하다. 이들은 예를 들면, 칸디다속(예컨대, 칸디다 알비칸스), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스속 플라부스(Aspergillus flavus), 아스페르길루스속 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 콕시디오이데스(Coccidioides), 파라콕시디오이데스(Paracoccidioides), 히스토플라스마속(Histoplasma) 또는 분아균속(Blastomyces)의 종에 의해 유발된 전신계 진균류 감염의 치료에도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상적으로 중요한 아스페르길루스 아속 진균류에 대한 양호한 활성을 포함하는 예측하지 않게 양호한 넓은 범위의 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 화합물의 항진균성 활성의 시험관내 평가는 특정한 미생물의 성장이 일어나지 못하는 적당한 매질 중에서 시험 화합물의 농도인 최소 억제 농도(m.i.c.)를 결정함으로써 수행할 수 있다. 실제로, 각각이 특정 농도에서 혼입시킨 시험 화합물을 갖는, 일련의 한천판 또는 미세적정기 판 중의 액체 매질을 예를 들면, 크립토코쿠스 네오포르만스의 표준 배양균으로 접종한 다음, 각각의 판을 37 ℃에서 48 시간 동안 배양시킨다. 이어서, 진균류의 성장이 존재 또는 부재하는 가에 대해 판을 시험하고, 적절한 m.i.c. 값을 주목한다. 상기 시험에서 사용된 다른 미생물은 칸디다속 알키칸스, 아스페르길루스속 푸미가투스, 백선균 아속, 소포자균 아속, 유모피사상균(Epidermophyton floccosum), 콕시디오이데스 이미티스(Coccidiodes immitis) 및 토룰로프시스속 글라브라타(Torulopsis glabrata)를 포함할 수 있다.
상기 화합물의 생체내 평가는 예를 들면 칸디다속 알비칸스, 아스페르길루스속 푸미가투스 또는 크립토코쿠스 네오포르만스의 균주로 접종되는 마우스 또는 래트(rat)에 복강 내 또는 정맥 내 주입에 의해, 또는 경구 투여에 의해 일련의 투여 수준에서 수행할 수 있다. 활성은 치료하지 않은 마우스 군의 사망 후 치료한 마우스 군으로부터의 생존 동물의 수를 기준으로 할 수 있다.
칸디다 아족의 경우, 감염은 화합물이 감염의 치사 결과에 대해 50 %의 보호를 제공하는 투여 수준(PD50)이 또한 평가되는 것을 모델로 한다.
아스페르길루스 아족의 경우, 한 셋트의 투여량의 활성을 추가로 평가한 후 감염은 감염이 치료된 마우스의 수를 모델로 한다.
크립토코쿠스 아족의 경우, 화합물의 효능을 결정하기 위하여 감염은 한 셋트의 투여량을 할당하고 대조물과 비교한 후 존재하는 콜로니 형성 단위의 수를 모델로 한다. 잠재적인 간 독성의 예비 평가분석은 또한 대조물에 대해 간 중량에서의 증가를 기초로 행해질 수 잇다.
인체에 사용하기 위하여, 항진균성 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로 의도된 투여 경루 및 표준적인 제약학상 관습의 면에서 선택된 제약학상 담체와 혼합하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이들은 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 캡슐 또는 포낭(ovule)의 형태로 단독으로 또는 부형제와 혼합하여, 또는 향미료 또는 착색제를 포함하는 엑시르, 용액제 또는 현탁액제의 형태로 경구로 투여할 수 있다. 이들은 비경구적으로, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하로 주입할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 이들은 다른 물질, 예를 들면 용액이 혈액과 등장성이 되게 하는데 충분한 염 및 글루코스를 포함할 수 있는 살균성 수용액의 형태로 사용하는 것이 가장 좋다.
수성 매질 중의 화학식 I의 화합물의 용해도는 적절한 제약 조성물의 제조시 시클로덱스트린의 히드록시알킬(EP-A-0149197호 참조) 또는 술포알킬(WO 91/11172호 참조) 유도체와의 착물화에 의해 개선시킬 수 있다.
바람직하게는 사용된 시클로덱스트린은 알파-, 베타- 또는 감마-시클로덱스트린이고, 가장 바람직하게는 베타-시클로덱스트린이다. 바람직하게는 유도체는 시클로덱스트린의, 특히 베타-시클로덱스트린의 히드록시프로필 또는 테트라술포부틸 유도체이다.
사람 환자에 대한 경구 및 비경구 투여의 경우, 화학식 I 및 그의 염의 항진균성 화합물의 매일의 투여량 수준은 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여할때, 0.01 내지 20 mg/kg, 바람직하게는 0.5 내지 5 mg/kg(단일 또는 분활 투여시)일 것이다. 따라서, 본 화합물의 정제 또는 캡슐은 적절하다면, 1회 또는 2회 이상으로 투여시 활성 화합물 5 mg 내지 0.5 g을 포함할 것이다. 어떤 경우라도 의사가 환자 개인에 가장 적합할 수 있는 실제의 투여량을 결정할 것이며, 이는 구체적인 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변할 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 본보기이고, 물론 보다 많은 또는 보다 적은 투여량 범위가 장점이 되는 개별 경우가 있을 수 있으며, 이러한 것도 본 발명의 범위 안에 있다.
별법으로, 화학식 I의 항진균성 화합물은 좌약 또는 페사리의 형태로 투여할 수 있거나, 또는 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포 분말의 형태로 국소적으로 도포할 수 있다. 예를 들면, 이들은 폴리에틸렌 글리콜의 수성 에멀젼 또는 액체 파라핀으로 구성된 크림에 혼입될 수 있으며, 또는 이들은 1 내지 10%의 농도로 백색 왁스 또는 백색 연질 파라핀 기재로 이루어진 연고에 혼입될 수 있으며, 안정화제 및 방부제가 필요할 수 있다.
따라서, 본 발명은 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 여전히 약제로서, 특히 항진균제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 항진균제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 여전히 화학식 I의 화합물 또는 적절하다면, 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 조성물의 유효량으로 상기 동물을 치료하는 것을 포함하는, 진균성 감염을 치료하거나 예방하기 위한 동물(인체를 포함함)의 치료 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 본원에서 기술한 임의의 신규한 중간체, 예를 들면 "Het"가 탄소 원자에 의해 인접한 페닐, 피리딜 또는 피리미딜기에 부착되는 화학식 V의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 제공한다.
하기 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시한다.
<실시예 1>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[피라졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
에탄올(100 ml) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[피라졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(0.8 g, 2 mmol-제조예 3)의 용액을 카르코일 상의 10 % 팔라듐(0.1 g) 상에서 30 psi(200 KPa) 압력 및 실온에서 4 시간 동안 수소화반응시켰다. 추가의 촉매(0.3 g) 배치를 첨가하고, 수소화 반응을 2시간 동안 지속시켰다. 혼합물을 "아르보셀(Arbocel)"(상표명)을 통하여 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(98:2)로 용출하면서 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 가압하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켜 융점이 176-177 ℃인 무색 고상물(280 mg, 34 %)로서 표제 화합물을 얻었다.
분석(%)
실측치 C, 63.87; H, 4.73; N, 17.55.
C21H19F2N5O 이론치 C, 63.79; H, 4.84; N, 17.71.
<실시예 2>
(2R,3S/2S,3R) 및 (2R,3R/2S,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-메틸이미다졸-2-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-메틸이미다졸-2-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(0.45 g, 1.1 mmol-제조예 13 참조) 및 p-톨루엔술포닐히드라지드(1.0 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 톨루엔(20 ml) 중에 현탁시키고, 환류 하에 4 시간 동안 가열시켰다. 냉각된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml)로 희석시킨 다음 수산화나트륨 수용액(2 N, 50 ml)로 2회 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 감압하에서 증발시켜 황색 유상물을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/메탄올(97:3)으로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 정제하였다. 순수한 분획물을 합하고, 증발시켜 무색 발포물을 얻었다. 발포물을 헥산/에테르로 저작시켜 융점이 159-161 ℃인 무색 고상물(0.07 g, 15 %)로서 표제 화합물인 (2R,3R/2S,3S) 에난티오머 쌍을 얻었다.
분석(%)
실측치 C, 64.39; H, 5.01; N, 16.97.
C22H21F2N5O 이론치 C, 64.53; H, 5.17; N, 17.11.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=1.60(d, 3H), 3.42(q, 1H), 3.65(s, 3H), 4.63(d, 1H), 4.78(s, 1H), 5.01(d, 1H), 6.43(m, 1H), 6.61(m, 1H), 6.91(s, 1H), 6.94(m, 1H), 7.04(s, 1H), 7.06(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.78(s, 1H), 7.94(s, 1H) ppm.
적절한 분획물을 모으고 증발시킨 후, 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로 추가로 용출시켜 무색 발포물을 얻었다. 헥산/에틸 아세테이트로 저작시켜 융점이 153-155 ℃인 무색 고상물(0.1 g, 22 %)로서 표제 화합물인 (2R,3S/2S,3R) 에난티오머 쌍을 얻었다.
분석(%)
실측치 C, 64.50; H, 5.19; N, 16.92.
C22H21F2N5O 이론치 C, 64.53; H, 5.17; N, 17.11.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=1.14(d, 3H), 3.38(q, 1H), 3.79(s, 3H), 3.86(d, 1H), 4.80(d, 1H), 4.81(s,1H), 6.75(m, 2H), 6.98(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.46(m, 1H), 7.58(d, 2H), 7.61(d, 2H), 7.70(s, 1H), 7.74(s, 1H) ppm.
<실시예 3 내지 30>
하기 화합물들은 표에서 구체화한 바와 같이 실시예 1 또는 실시예 2의 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 2의 방법을 사용하는 일부 실시예에서 단지 지배적인 부분입체이성질체 쌍이 단리되는 것을 주목할 수 있다.
‡ 실시예 15의 RS/SR 이성질체는 실시예 1의 방법에 의해 얻었다. RR/SS 이성질체가 먼저 용출될때 메탄올/물(60:40)으로 용출시켜 "ODS2" 컬럼 상의 HPLC에 의해 부분입체이성질체를 양호하게 분리하였을때 실시예를 실시예 2의 방법에 의해 반복하였다.
<실시예 31-34>
하기 화합물들을 실시예 2에서 기술한 바와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
<실시예 34>
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=1.64(d, 3H), 3.50(q, 1H), 3.71(d, 1H), 5.03(d, 1H), 5.05(s, 1H), 6.48(m, 1H), 6.67(m, 1H), 6.92(q, 1H), 7.68(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.00(s, 1H), 8.05(s, 1H), 9.95(s, 1H) ppm.
<실시예 35>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-에톡시메틸이미다졸-5-일]페닐)-1-(1,24-트리아졸-1-일)부탄-2-올
메탄올(30 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-에톡시메틸-2-페닐티오이미다졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.44 g, 0.8 mmol-실시예 4 참조)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 라니 니켈(0.07 g) 상에서 30 psi(200 KPa)의 압력 하에서 수소화반응시켰다. 촉매를 "아르보셀"(상표명)을 통하여 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50 ml) 및 물(20 ml) 사이에 분배시켰다. 분리된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용출시키면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고 감압하에서 증발시켜 발포물로서 표제 화합물(0.17 g, 50 %)을 얻었으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피(300 MHz, CDCl3) δ=1.14(d, 3H), 1.22(t, 3H), 3.36(q, 1H), 3.55(q, 2H), 3.89(d, 1H), 4.80(s, 1H), 4.82(d, 1H), 5.29(s, 2H), 6.78(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.50(m, 1H), 7.59(s, 4H), 7.70(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.77(s, 1H) ppm에 의해 특징화되었다.
<실시예 36>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[4-(1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-포름아미도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(4.4 g, 12 mmol-제조예 19 참조) 및 포르밀히드라진(7.0 g, 0.13 mmol)의 친밀한 혼합물을 1.5 시간 동안 240 ℃로 가열시켰다. 냉각시킨 혼합물을 디클로로메탄(100 ml) 및 물(100 ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 디클로로메탄(100 ml)로 추출시키고, 유기 추출물을 합하고, (MgSO4) 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올[98:2->96:4->95:5->90:10]을 이용하는 구배 용출에 의해 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 저작시켜 융점이 238-240 ℃인 백색 고상물로서 표제 화합물(2.1 g, 44 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 60.60; H, 4.52; N, 20.91.
C20H18F2N6O 이론치: C, 60.59; H, 4.58; N, 21.21.
표제 화합물을 이소프로판올/헥산(30:70)으로 용출시키면서 키랄파크(Chiralpak) AD(상표명) 컬럼을 이용하는 키랄 HPLC에 의해 분리하였다. 각각의 단일 에난티오머를 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 먼저 흐르는 에난티오머는 2S,3R형이었다.
<실시예 37>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
에탄올(5 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-부트-3-일]벤조일 히드라지드(0.3 g, 0.8 mmol-제조예 23 참조) 및 에틸 아세트이미데이트 염산염(0.24 g, 2 mmol)의 현탁액을 3 시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 디옥산(10 ml) 중에 용해시킨 다음 환류하에 18 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 감압하에서 증발시킨 후 디클로로메탄(20 ml) 및 물(20 ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 증발시켜 융점이 182-184 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.18 g, 62 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 61.44; H, 4.56; N, 16.92.
C21H19F2N5O 이론치: C, 61.30; H, 4.66; N, 17.03.
<실시예 38>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,4-트리아졸-3-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 염산염 수화물
에탄올(1 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-에톡시메틸-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐)부탄-2-올(0.12 g, 0.3 mmol-실시예 9 참조)의 용액을 묽은 염산(5 M, 0.7 ml)로 처리한 다음 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(5 ml)과 공비혼합시켰다. 잔류성 발포물을 에탄올/에틸 아세테이트로 저작시켜 융점이 197-203 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.09 g, 76 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 53.42; H, 4.30; N, 18.42.
C20H18F2N6O.HCl.H2O 이론치: C, 53.40; H, 4.48; N, 18.68.
<실시예 39-41>
하기 화합물들은 실시예 38의 방법을 이용하여 상응하는 N-에톡시메틸 화합물로부터 제조하였다.
<실시예 42>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
에탄올(50 ml) 중의 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(5.2 g, 0.11 mol-실시예 25 참조)의 용액을 묽은 염산(2N, 12 ml)로 처리하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물(50 ml) 중에 용해시키고, 고체 탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출시켰다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 증발시켜 무색 발포물을 얻었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/디에틸아민(95:5) 이어 에틸 아세테이트/메탄올(90:10 이어 80:20)로 용출시켜 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켜 무색 발포물(3.7 g, 82 %)로서 표제 화합물을 얻었다. [α]D 25= -63.8。.
분석(%)
실측치: C, 60.39; H, 4.64; N, 21.00.
C20H18F2N6O 이론치: C, 60.59; H, 4.58; N, 21.21.
<실시예 43-45>
하기 화합물들은 실시예 42의 방법을 이용하여 상응하는 N-에톡시메틸 화합물로부터 제조하였다.
<실시예 46-50>
하기 화합물들은 표에서 구체화한 바와 같이, 실시예 1 또는 실시예 42의 방법을 이용하여 제조하였다.
<실시예 47>
1 H-NMR(300 MHz, CDCl 3 ): δ=1.12(d, 3H), 1.24(t, 3H), 3.78(m, 3H), 3.96(q, 1H), 4.91(br, s, 1H), 5.47(d, 1H), 5.69(s, 2H), 7.19(m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.6-7.75(m, 7H), 7.79(s, 1H) ppm.
<실시예 51>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
DMF(5 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 염산염(0.5 g, 1.1 mmol-제조예 31 참조)의 용액을 수소화나트륨(유상물 중 80 % 분산액, 0.07 g, 2.4 mmol)로 처리하고, 용액을 실온에서 0.75 시간 동안 교반시켰다. 요오도메탄(0.07 ml, 1.1 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 한시간 동안 더 교반시킨 다음 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml)와 물(20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(100:0, 98:2, 96:4)로 구배 용출시켜 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 고무질물을 얻었다. 고무질물을 에테르/헥산으로 저작시켜 담황색 고상물로서 표제 화합물(0.23 g, 45 %)를 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피(300 MHz, CDCl3): δ=1.14(d, 3H), 2.78(s, 3H), 3.36(q, 1H), 3.85(d, 1H), 4.79(d, 1H), 4.89(s, 1H), 6.7-6.8(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.62(d, 2H), 7.73(d, 2H), 7.95(s, 1H), 8.01(s, 1H)에 의해 특징화하였다.
<실시예 52>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[5-메틸술포닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
디클로로메탄(5 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.19 g, 0.4 mmol-실시예 51 참조)의 용액을 -70 ℃로 냉각시키고, 디클로로메탄(10 ml) 중의 m-클로로퍼옥시벤조산(50 %, 0.6 g, 1.6 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 수산화나트륨(2 M, 20 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(99:1->90:10)으로 구배 용출시켜 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켜 발포물을 얻고, 이를 에테르/헥산으로 저작시켜 융점이 180-183 ℃인 크림색 고상물로서 표제 화합물(0.12 g, 66 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 52.93; H, 3.83; N, 14.34.
C21H19F2N5O4S 이론치: C, 53.04; H, 4.03; N, 14.73.
<실시예 53>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-메틸술포닐-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
표제 화합물을 실시예 52의 방법과 유사한 방법으로 상응하는 메틸티오 유도체(실시예 22 참조)로부터 제조하였으며, 융점은 139-141 ℃이었다.
분석(%)
실측치: C, 53.26; H, 4.19; N, 17.49.
C21H20F2N6O3S 이론치: C, 53.16; H, 4.25; N, 17.71.
<실시예 54>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-에톡시메틸-3-메틸술포닐-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 52의 방법과 유사한 방법으로 실시예 11의 생성물로부터 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 53.74; H, 5.13; N, 15.72.
C24H26F2N6O4S 이론치: C, 54.12; H, 4.02; N, 15.78.
<실시예 55>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
나트륨 금속(0.3 g, 13 mmol)을 에탄올(8 ml) 중의 히드록시 구아니딘 헤미히드레이트 헤미술페이트(0.86 g, 6.5 mmol) 및 4Å 분자 시브(1.3 g)의 혼합물에 첨가하였다. 나트륨 모두가 사라진 후, (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부트-3-일]벤조산 메틸 에스테르(0.5 g, 1.3 mmol-실시예 23(ii) 참조)을 혼합물에 첨가하고, 이를 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙초산을 사용하여 중화시키고, 물(50 ml)로 희석한 후 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출시켰다. 유기 추출물을 포화 탄산나트륨 용액(20 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로 용출하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시킨 후 에테르/헥산으로 저작시켜 융점이 234-237 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.025 g, 5 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 58.40; H, 4.48; N, 20.01.
C20H18F2N6O2이론치: C, 58.24; H, 4.40; N, 20.38.
<실시예 56>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄올
(2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부트-3-일]벤조산(0.51 g, 1.3 mmol-제조예 32 참조), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물("HOBT")(0.18 g, 1.3 mmol), 티오세미카르브아지드(0.12 g, 1.3 mmol), 트리에틸아민(0.37 ml, 2.6 mmol), 1-[3-디메틸아미노프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염("DAPCD")(0.51 g, 2.6 mmol), 디메틸포름아미드(8 ml) 및 디클로로메탄(25 ml)의 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(98:2, 95:5, 92:8)로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물 포함 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 클로로포름으로 저작시켜 융점이 237-242 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 55.98; H, 4.24; N, 19.88.
C20H18F2N6O2·3/4H2O 이론치: C, 56.39; H, 4.61; N, 19.73.
<실시예 57>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[2,5-디메틸피롤-1-일)]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
건조 THF(50 ml) 중의 디이소프로필아민(1.7 ml, 12 mmol)의 용액에 -20 ℃에서 질소 분위기 하에서 헥산 중의 n-부틸리튬 용액(2.5 M, 4.9 ml, 12 mmol)을 적가하였다. 0.25 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -70 ℃로 냉각시키고, THF(15 ml) 중의 5-(2,5-디메틸피롤-1-일)-2-에틸피리딘(2.38 g, 12 mmol-제조예 33 참조)의 용액으로 처리하였다. 결과적으로 생성된 혼합물을 상기 온도에서 0.75 시간 동안 교반시킨 다음, THF(30 ml) 중의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온(2.6 g, 12 mmol-예컨대, EP-A-0069442호 참조)로 처리하였다. 용액을 상기 온도에서 0.5 시간 동안 교반시키고, 수성 아세트산(10 %, 70 ml)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(30:70, 50:50)으로 구배 용출하면서 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피하여 융점이 138-139 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.5 g, 10 %)을 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 65.31; H, 5.36; N, 16.58.
C23H23F2N5O 이론치: C, 65.23; H, 5.48; N, 16.54.
<실시예 58>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(6-[1,2,4-트리아졸-1-일]피리미딘-4-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
직전 실시예와 유사한 방법을 이용하여 (에틸 아세테이트/메탄올로부터) 4-에틸-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘(제조예 34 참조)으로부터 융점이 205-207 ℃인 표제 화합물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 54.37; H, 3.99; N, 28.08.
C18H16F2N8O 이론치: C, 54.27; H, 4.05; N, 28.13.
<실시예 59>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-[1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
에탄올(20 ml) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-[1-[에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(0.26 g, 0.5 mmol-제조예 52 참조)의 용액을 카르코일 상의 10 % 팔라듐(0.2 g) 상에서 50 psi(333 kPa) 압력 및 50 ℃에서 18 시간 동안 수소화반응시켰다. 혼합물을 "아르보셀"(상표명)을 통하여 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 3:1 이어서 1:0)으로 구배 용출하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 생성물 부분입체이성질체가 분리되지 않아서, 2개의 이성질체를 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켜 무색 발포물(0.042 g, 18 %)로서 표제 화합물을 얻었다. NMR에 의해 (2R,3S/2S,3R) 및 (2R,3R/2S,3S) 부분입체이성질체의 5:1 혼합물로서 생성물을 특징화하였다.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=1.12(d, 2.5H), 1.56(d, 0.5H), 3.90(q, 1H), 3.98(d, 0.8H), 4.69(d, 0.2H), 4.82(s, 0.8H), 4.93(s, 0.2H), 5.01(d, 0.8H), 5.11(d, 0.2H), 6.8(m, 2H), 7.4-7.65(m, 4H), 7.76(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.98(s, 1H), 12.7(br.s, 1H) ppm.
<실시예 60>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[5-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
건조 에테르(10 ml) 중의 아지도트리스(디에틸아미노)포스포늄 브롬화물(0.52 g, 1.4 mmol-제조시 Tetrahedron Letters 1990 31 4987 참조)의 현탁액을 디에틸 에테르(10 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-프로파노일페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.5 g, 1.3 mmol-제조예 47 참조)의 용액으로 처리하였다. 칼륨 tert-부톡시드의 촉매량을 영구적인 색 변화가 발생할 때까지 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 황산암모늄 포화 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트/디에틸아민(19:1) 이어 에틸 아세테이트/메탄올(19:1)로 용출하여 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켜 융점이 169-171 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.05 g, 9 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 61.71; H, 5.13; N, 19.42.
C21H20F2N6O.1/4Et2O 이론치: C, 61.68; H, 5.14; N, 19.62.
<실시예 61>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 60의 방법에 의해 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-3-(4-에타노일페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(제조예 48 참조)로부터 제조하였다. 생성물을1H NMR에 의해 특징화하였으며, 이는 실시예 15의 생성물(2R,3S/2S,3R형)과 동일하였다.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=1.18(d, 3H), 3.39(q, 1H), 3.93(d, 1H), 4.76(s, 1H), 4.82(d, 1H), 6.77(m, 2H), 7.50(q, 1H), 7.60(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.98(s, 1H) ppm.
<실시예 62>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[2-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 및 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
부탄-2-온(40 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.5 g, 1.2 mmol-실시예 15의 생성물)의 용액을 탄산칼륨(0.35 g, 2.4 mmol)로 이어 클로로메틸 에틸 에테르(0.12 ml, 1.2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물(10 ml) 및 에틸 아세테이트(20 ml) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(2 x 20 ml)로 추출시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다. 무색 고상물인 잔류물을 헥산/이소프로판올(49:1, 9:1)로 구배 용출하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 각각의 레지오이성질체(regioisomer)를 함유하는 순수한 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 에테르로 저작시켜 무색 고상물로서 2개의 표제 화합물을 얻었다. 각 레지오이성질체의 구조는 n.O.e. 측정에 의해 조사하였다.
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[2-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.17 g, 30 %)는 융점이 118-120 ℃이었다.
분석(%)
실측치: C, 60.80; H, 5.48; N, 18.03.
C23H24F2N6O2이론치: C, 60.78; H, 5.32; N, 18.49.
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.097 g, 17 %)는 융점이 153-156 ℃이었다.
분석(%)
실측치: C, 60.77; H, 5.42; N, 18.13.
C23H24F2N6O2이론치: C, 60.78; H, 5.32; N, 18.49.
<실시예 63>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
메탄올(100 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-벤질-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.3 g, 0.6 mmol-실시예 28의 생성물)의 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 카르코일 상의 10 % 팔라듐(0.1 g) 상에서 50 psi(333 kPa) 압력에서 수소화반응시켰다. 냉각시킨 혼합물을 "아르보셀"을 통하여 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(39:1, 19:1)로 구배 용출시켜 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켜 무색 고상물(0.18 g, 71 %)로서 표제 화합물을 얻었다. 생성물이 실시예 44의 생성물과 동일한 것임을 NMR에 의해 확인하였다.
분석(%)
실측치: C, 61.10; H, 4.96; N, 20.50.
C20H18F2N6O 이론치: C, 60.59; H, 4.58; N, 21.21.
<실시예 64>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
메탄올(100 ml) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-벤질-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(0.15 g, 0.3 mmol-제조예 43 참조)의 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 카르코일 상의 10% 팔라듐(0.1 g) 상에서 50 psi(333 kPa)에서 수소화반응시켰다. 냉각시킨 혼합물을 "아르보셀"을 통하여 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(19:1)로 용출하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적 생성물 함유 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켜 고무질물로서 표제 화합물(0.1 g, 81 %)를 얻었다. NMR에 의하면 생성물은 부분입체이성질체의 혼합물이었다.
<실시예 65>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(3-[1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물은 융점이 168-170 ℃인 무색 고상물로서 실시예 42와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 출발 물질은 실시예 1 및 제조예 12의 방법과 유사하게 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 60.93; H, 4.59; N, 20.94.
C20H18F2N6O 이론치: C, 60.59; H, 4.58; N, 21.21.
<실시예 66>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]-2-부탄올
i) (R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(+)-3-브로모캄포르-10-술포네이트
IMS(40 ml) 중의 (+)-3-브로모캄포르-10-술폰산(36.3 g, 0.110 mole)의 용액을 IMS(300 ml) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(50 g, 0.110 mole)의 용액에 첨가하였다. 시딩 후에, 생성된 슬러리를 실온에서 20 시간 동안 과립화하였다. 백색 고상물(22 g, 0.03 mole)을 여과에 의해 집적하고, 저온에서 1 시간 동안 추가로 과립화하였다. 키랄 순도는 키랄셀 OD(상표명) 컬럼을 사용하고 에탄올:헥산 40:60으로 용출시키는 키랄 HPLC에 의해 95 % ee로서 측정되었다.
(ii) (R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
(R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올-(+)-3-브로모캄포르-10-술포네이트(206.5 g, 0.27 mole)을 메틸렌 클로라이드(620 ml) 및 물(620 ml)에 첨가하고, 40% NaOH로 염기성화시켰다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시키고 분리하였다. 수성상을 메틸렌 클로라이드(310 ml)로 재추출시켰다. 유기 생성물 용액을 물(620 ml)로 세척하고, 245 ml의 부피로 농축시켰다. 교반 및 시드된 농축물에 실온에서 헥산(2450 ml)를 정상 속도로 첨가하였다. 생성된 슬러리를 1 시간 동안 5 ℃에서 과립화시켰다. 여과하여 백색 고상물(117.4 g, 0.26 mole)을 얻고, 이를1H-NMR 스펙트로스코피로 특징화하였다.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=4.55(d, J=15Hz, 1H), 4.90(d, J=15Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 5.25(s, 2H), 6.70(m, 2H), 7.03(d, J=9Hz, 2H), 7.43(dt, J=7 및 9Hz, 1H), 7.58(d, J=9Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 7.80(s, 1H) ppm.
(iii) 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸 염산염
1,2,3-트리아졸(79 g, 1.1 mole) 및 탄산칼륨(138 mg, 1 mole)을 아세톤(530 ml) 중에서 환류시켰다. 아세톤(250 ml) 중의 브롬화벤질(171 g, 1 mole)의 용액을 생성된 슬러리에 환류를 유지하면서 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 환류하에 추가로 1 시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 물 1 리터를 첨가하고, 아세톤을 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 생성물을 염화메틸렌(700 ml)으로 추출하고, 분리하였다. 수성상을 염화메틸렌(250 ml)로 추가로 추출시키고, 합한 유기 추출물을 물(400 ml)로 세척하였다. 생성물 용액을 유상물(162 g)이 되게 농축시켰다. 에틸 아세테이트(805 ml) 중의 유상물의 교반중인 용액에 22 % HCl/IPA(166 ml, 1 mole)을 실온에서 정상 속도로 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 과립화하고, 추가로 1 시간 동안 0 ℃에서 과립화하였다. 여과한 생성물(144 g, 0.74 mole)을 디나맥스(Dynamax) C18 컬럼 및 아세토니트릴:물, 65:35 용출액을 이용하여 HPLC에 의해 93.3 % N-1 이성질체가 되게 분석되었다.
(iv) 1-벤질-(1H)-1,2,3-트리아졸
물(320 ml) 및 에틸 아세테이트(320 ml) 중의 1-벤질-(1H)-1,2,3-트리아졸 히드로겐 클로라이드(80 g, 0.41 mole)의 교반 중인 혼합물을 20% NaOH(91 ml)로 염기성화시켰다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시키고, 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(160 ml)로 재추출시키고, 합한 유기 생성물 용액을 물(160 ml)로 세척하였다. 생성물 용액을 부피가 195 ml가 되게 농축하고, 실온으로 냉각시켰다. 교반중인 에틸 아세테이트 농축물에 15 분에 걸쳐 헥산(585 ml)를 첨가하였다. 생성된 시드시킨 슬러리를 1 시간 동안 0 ℃에서 과립화시켰다. 여과된 백색 고상물(62.4 g, 0.39 mole)을1H-NMR 스펙트로스코피로 특징화하였다.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=5.55(s, 2H), 7.25(m, 2H), 7.35(m, 3H), 7.45(s, 1H), 7.70(s, 1H) ppm.
v) (R)-3-(4-[1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
n-BuLi(1.6 N, 24.1 ml, 0.04 mole)을 -60 ℃ 이하로 온도를 유지하면서 -70 ℃에서 THF(370 ml) 중의 1-벤질-(1H)-1,2,3-트리아졸(6.14 g, 0.04 mole)의 용액에 첨가하고, 30 분 동안 교반시켰다. -40 ℃ 이하로 온도를 유지하면서, 염화아연의 용액(0.5 N, 77.1 ml, 004 mole), 이어 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(15 % w/w 0.9 g)를 첨가하였다. -40 ℃ 이하의 온도를 유지하면서, THF(36 ml) 중의 (R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1H-,1,24-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(6.0 g, 0.013 mole)의 용액을 정상 속도로 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시킨 다음 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후에, 온도를 25 ℃ 이하로 유지하면서 반응을 아세트산(12 ml) 및 물(120 ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 THF를 제거하였다. 생성물을 염화메틸렌(120 ml)로 추출시키고, 수성상을 염화메틸렌(50 ml)로 추가로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 120 ml)로 세척하고, 농축시켜 유상물(15.6 g)을 얻었다. 에틸 아세테이트(100 ml) 중의 교반중인 여과된 용액 유상물에 IPA(10 ml) 중의 5-술포살리실산(3.3 g, 0.13 mole)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1/2 시간 동안 교반하였다. 생성된 여과 고상물을 에틸 아세테이트(50 ml) 중에 재용해시키고, IPA(60 ml)로 재결정시켜 백색 고상물(7.2 g, 0.01 mole)을 얻었다. 고상물을 염화메틸렌(35 ml) 및 물(50 ml)에 첨가하고, 40 % NaOH로 염기성화시켰다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시키고, 분리하였다. 수성상을 염화메틸렌(25 ml)로 재추출시키고, 합한 유기 추출물을 물(35 ml)로 세척하였다. 유기 생성물 용액을 유상물(4.9 g)이 되게 농축하고1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=4.62(d, J=14Hz, 1H), 4.92(d, J=14Hz, 1H), 5.31(d, J=26H3, 2H), 5.35(s, 1H), 5.48(s, 2H), 6.66(m, 2H), 6.98(m, 2H), 7.10(d, J=8Hz, 2H), 7.20(m, 3H), 7.28(d, J=8Hz, 2H), 7.41(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.88(s, 1H) ppm.
(vi) (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐]-2-부탄올
(R)-3-(4-[1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(25.0 g, 0.05 mole)을 메탄올(2400 ml) 중에 용해시키고, 20 시간 동안 5 % Pd/C로 100 ℃, 60 psi에서 수소화반응시켰다. 여과로 촉매를 제거한 후, 생성물 용액을 백색 발포물(19.1 g, 0.05 mole)이 되게 농축시켰다. 시료를 에탄올/물로 결정화시키고1H NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다. 융점은 121 ℃이었다.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=1.16(d, J=7Hz, 3H), 3.35(q, J=7Hz, 1H), 3.94(d, J=15Hz, 1H), 4.70(s, 1H), 4.81(d, J=14Hz, 1H), 6.78(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.57(d, J=8Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.80(d, J=8Hz, 2H), 7.95(s, 1H) ppm.
<실시예 67>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-메틸피라졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
에탄올(50 ml) 중의 (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-메틸피라졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(2.0 g, 5 mmol-제조예 53 참조)의 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 카르코일 상의 5 % 팔라듐(0.2 g) 상에서 50 psi(333 KPa) 압력에서 수소화반응시켰다. 추가로 촉매 배치(0.2 g)을 첨가하고, 18 시간 더 수소화반응을 지속하였다. 혼합물을 "아르보셀"(상표명)을 통하여 여과시키고, 여액을 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 에틸 아세테이트/헥산/디에틸아민(0:95:5->65:33:2)으로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용해시키고, 에틸 아세테이트(x 3) 이어서 에테르(x 3)로부터 재증발시켜 무색 고상물을 얻었다. 고상물을 수성 에탄올로부터 재결정시켜 융점이 144-145 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(1.25 g, 62 %)을 얻었다. [α]25 D=-107。(c=0.1 %, CH2Cl2).
분석(%)
실측치: C, 64.26; H, 5.13; N, 17.07.
C22H21F2N5O 이론치: C, 64.54; H, 5.17; N, 17.10.
<실시예 68>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[4-클로로-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
디클로로메탄(100 ml) 중의 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(2.0 g, 5 mmol-실시예 66의 생성물)의 용액을 N-클로로숙신이미드(081 g, 6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 교반시키고, 실온에서 3 일 동안 광조사한 다음 감압하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 포화 중탄산나트륨(20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 증발 건조시켰다.
잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(2:1->3:2)로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 증발시켜 무색 유상물을 얻었다. 유상물을 에탄올/물로부터 결정화하여 융점이 113-115 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(1.01 g, 47 %)를 얻었다. [α]25 D=-50。(c=0.1 %, MeOH).
분석(%)
실측치: C, 55.91; H, 3.84; N, 19.80.
C20H17ClF2N6O 이론치: C, 55.80; H, 3.98; N, 19.51.
<실시예 69-71>
하기 실시예는 N-클로로숙신이미드를 적절한 할로겐화제로 치환하여 실시예 68과 유사한 방법으로 제조하였다(실시예 71에서는 반응은 아세토니트릴 중에서 환류하에 수행하였음).
실시예 번호 할로겐화제 Hal 융점(℃) [α]25 D(c=0.1%,MeOH) 분자식 분석(%)(괄호는 계산값임)
C H N
69 N-브로모숙신이미드 Br 123-125 -54 C20H17BrF2N6O 1/2H2O 49.64 (49.62) 3.52 (3.74) 17.67 (17.36)
70 N-요오도숙신이미드 I 180-190 -41 C20H17F2IN6O 46.46 (45.99) 3.05 (3.28) 16.25 (16.09)
71 셀렉트플루오 (Selectfluor(상표명))* F 95-97 -62 C20H17F3N6O 56.90 (56.74) 3.91 (4.29) 20.11 (19.85)
* : 페이지 20 참조
<실시예 72-76>
하기 화합물들은 실시예 1의 방법을 이용하여 제조하며, 각각의 경우 주된 (2R,3S) 에난티오머만이 단리되었다.
<실시예 78>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[테트라졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
메탄올(30 ml) 중의 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-벤질테트라졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(1.0 g, 2 mmol-실시예 77의 생성물)의 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 카르코일 상의 5 % 팔라듐(0.2 g) 상에서 100 psi(666 KPa)의 압력에서 수소화반응시켰다. 혼합물을 아르보셀(상표명)을 통하여 여과시키고, 여액을 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올/아세트산(95:5:1)로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물을 이용하여 에탄올로부터 침전시켜 융점이 117-120 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.68 g, 85 %)를 얻었다. [α]25 D=-47。(c=0.1 %, CH3OH).
분석(%)
실측치: C, 56.82; H, 4.31; N, 22.84.
C19H17F2N7O.1/4H2O 이론치: C, 56.78; H, 4.38; N, 24.40.
<실시예 79>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[피라졸-4-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
고상물 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1-트리페닐메틸-4-피라졸일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.65 g, 1 mmol)을 트리플루오로아세트산(1.8 ml) 및 물(0.3 ml)의 혼합물에 0 ℃에서 첨가하였다. 포화 탄산나트륨 용액(30 ml)로 켄칭시키기 전에 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ml)로 3회 추출시키고, 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시킨 다음 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:0->95:5)로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르 중에 용해시키고, 증발시켜 무색 고상물을 얻었다. 고상물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 186-189 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.25 g, 63 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 60.44; H, 4.10; N, 21.26.
C20H18F2N6O 이론치: C, 60.60; H, 4.58; N, 21.20.
<실시예 80>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[이미다졸-1-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.5 g, 1.2 mmol), 구리 청동(0.16 g, 2.5 mmol), 이미다졸(0.42 g, 6 mmol) 및 탄산칼륨(0.34 g, 2.5 mmol)의 친밀한 혼합물을 교반하면서 2 시간 동안 140 ℃로 가열시켰다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄(100 ml) 및 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염의 수용액(5 %, 100 ml)의 혼합물 중에 현탁시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 히플로(HyfloTM)를 통하여 여과시키고, 층들을 분리하였다. 유기상을 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:0->97:3)으로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르 중에 용해시키고, 증발시켜 융점이 161-163 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.07 g, 14 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 60.52; H, 4.46; N, 21.87.
C20H18F2N6O 이론치: C, 60.60; H, 4.58; N, 21.20.
<실시예 81>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[피라졸-1-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
융점이 121-123 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 실시예 80의 방법과 유사한 방법으로 피라졸로부터 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 59.68; H, 4.49; N, 20.82.
C20H18F2N6O.1/2H2O 이론치: C, 59.63; H, 4.72; N, 20.73.
<실시예 82>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-5-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
헥산 중의 n-부틸리튬의 용액(2.5 M, 2.7 ml, 6.8 mmol)을 -70 ℃에서 질소 분위기 하에서 건조 THF(25 ml) 중의 1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸(0.86 g, 6.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하고, THF 중의 염화아연의 용액(0.5 M, 13.7 ml, 6.8 mmol)으로 처리한 후, 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.08 g, 0.1 mmol) 및 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.7 g, 1.7 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 0.5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 2개의 팔라듐 촉매의 부가적인 배치(0.08 g)를 전환이 달성되기 전에 첨가하였다. 이어서, 18 시간 동안 환류하에 반응물을 가열하였다. 냉각시킨 반응물을 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염의 수용액(5 %, 50 ml)으로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추가로 추출시키고, 합한 층을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:0->97.5:2.5)로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켜 무색 발포물로서 표제 화합물(0.62 g, 80 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 58.47; H, 5.15; N, 21.33.
C22H23F2N7O2이론치: C, 58.02; H, 5.09; N, 21.53.
<실시예 83-86>
하기 실시예들은 실시예 82의 방법과 유사한 방법을 이용하여 적절한 1-메틸 또는 1-에톡시메틸 복소환 및 (2R,3S)- 또는 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올로부터 제조하였다.
<실시예 84>
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=1.14(d, 3H), 1.26(t, 3H), 3.80(m, 3H), 4.15(d, 1H), 4.72(d, 2H), 5.57(s, 2H), 6.80(m, 2H), 7.06(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.59(m, 1H), 7.94(s, 1H), 8.01(s, 1H), 8.30(dd, 1H), 9.11(d, 1H) ppm.
<실시예 87>
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=1.12(d, 3H), 3.68(s, 3H), 3.72(q, 1H), 4.17(d, 1H), 4.75(d, 1H), 6.7-6.85(m, 2H), 7.1-7.3(m, 9H), 7.48(d, 1H), 7.60(m, 2H), 7.75(dd, 1H), 7.92(s, 1H), 8.60(d, 1H) ppm.
<실시예 88>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1,2,3-트리아졸-4-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
에탄올(8 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1-에톡시메틸트리아졸-5-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.09 g, 0.2 mmol-실시예 82의 생성물)의 용액을 물(4 ml)로 희석시키고, 농축 염산(1 ml)로 처리하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 80 ℃로 가온시킨 다음, 부피를 3 ml로 감소시키고, 물(10 ml)로 희석시켰다. 용액을 중탄산나트륨 포화 용액으로 중성화시켜 무색 침전물이 형성되었다. 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 염수(20 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 196-197 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.05 g, 65 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 56.91; H, 4.28; N, 24.60.
C19H17F2N7O 이론치: C, 57.43; H, 4.31; N, 24.67.
<실시예 89-90>
하기 실시예들은 실시예 88의 방법과 유사한 방법을 이용하여 적절한 (2R,3S)- 또는 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(1-에톡시메틸헤테로시클릴-5-피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올로부터 제조하였다.
<실시예 91>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1-메틸피라졸-5-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 및 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1-메틸피라졸-3-일)피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 이염산염 이수화물
메틸 p-톨루엔 술포네이트(0.38 g, 2 mmol)을 DMF(10 ml) 중의 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.4 g, 1 mmol, 실시예 90의 생성물) 및 탄산칼륨(0.56 g, 4 mmol)의 교반중인 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반한 후 물(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:0->98:2)로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. tlc(디클로로메탄/메탄올 98:2, Rf=0.50)에 의해 상부 스팟(spot)을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 유상물성 생성물을 에테르 중에 용해시키고, 에테르성 HCl을 첨가하여 침전시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고,. 고상물을 에테르 중에 현탁시키고, 3회 재증발시켜 융점이 163-167 ℃인 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1-메틸피라졸-3-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 이염산염 이수화물(0.17 g, 33 %)를 얻었다. [α]25 D=+12.4。(c=0.1 %, C2H5OH).
분석(%)
실측치: C, 49.80; H, 4.63; N, 16.34.
C21H20F2N6O.2HCl.2H2O 이론치: C, 50.31; H, 4.83; N, 16.76.
tlc(디클로로메탄/메탄올 98:2, Rf=0.48)에 의해 하부 스팟을 포함하는 분획물을 합하고, 증발시켜 무색 발포물로서 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1-메틸피라졸-5-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.015 g, 3 %)을 얻었다. 이 생성물은 tlc 및1H-NMR 스텍트로스코피에 의해 실시예 83의 생성물과 동일하였다.
<실시예 92-93>
하기 예들은 실시예 91의 방법과 유사한 방법을 이용하여 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[피라졸-3-일]-5-피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올로부터 제조하였다. 각 경우에, 1-치환-3-피라졸일 유도체만이 단리되었다.
실시예 번호 RX R 융점 (℃) [α]25 D(c=0.1%,MeOH) 분자식 분석(%)(괄호는 계산값임)
C H N
92 ClCH2CN CH2CN 발포물 -41.5 C22H19F2N7O 1/8Et2O 60.37 (60.77) 4.63 (4.59) 22.02 (22.05)
93 BrCH2CONH2 CH2CONH2 143-144 - C22H21F2N7O21/4H2O 57.62 (57.69) 4.80 (4.73) 21.72 (21.41)
<실시예 94>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-[1-메틸피라졸-5-일]피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
디옥산(15 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시-피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.3 g, 0.6 mmol), (1-메틸-5-피라졸일)-트리메틸스탄네인(0.6 g, 4 mmol), 염화리튬(0.08 g, 1.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(0.04 g, 0.03 mmol)의 용액을 24 시간 동안 질소 분위기 하에서 가열시켰다. 물(20 ml)를 첨가하고, 용액을 암모니아 수용액으로 염기성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄(50 ml)로 추출하고, 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:0->99:1)로 구배 용출시켜 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르/헥산으로 저작시켜 융점이 158-160 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.18 g, 70 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 61.46; H, 4.91; N, 19.58.
C21H20F2N6O 이론치: C, 61.24; H, 5.04; N, 19.84.
<실시예 95>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1-메틸이미다졸-5-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
표제 화합물은 실시예 35와 유사한 방법에 의해 무색 발포물로서 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-(5-[1-메틸-2-페닐티오이미다졸-5-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올로부터 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 58.87; H, 5.18; N, 19.61.
C21H20F2N6O.H2O 이론치: C, 58.87; H, 4.85; N, 19.28.
<실시예 96>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-메르캅토-4-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
에탄올(50 ml) 중의 N-메틸-4-{2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-[1,2,4-트리아졸-1-일]부트-3-일}벤조일티오세미카르브아지드(2.1 g, 4.5 mmol)의 용액을 환류 하에 가열시키고, 24 시간에 걸쳐 분할하여 메톡시화나트륨 용액(30 %, 5.5 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 감압하에서 부피를 20 ml로 감소시키고, 에틸 아세테이트(100 ml) 및 물(50 ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 추가로 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수(50 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1->3:2)로 구배 용출시켜 실라카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 저작시켜 융점이 131-134 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.66 g, 33 %)를 얻었다. [α]25 D=-38。(c=0.1 %, CH3OH).
<실시예 97>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
아세트산(10 ml) 중의 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-메르캅토-4-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.6 g, 1.4 mmol)의 용액을 환류하에 가열시키고, 수성 과산화수소(30 %, 0.5 ml, 8 mmol)을 적가하여 처리하였다. 0.5 시간 더 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml) 및 중탄산나트륨 포화 용액(20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수(20 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(96:4)로 용출시켜 실라카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 융점이 118-120 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.17 g, 30 %)를 얻었다. [α]25 D=-48。(c=0.1 %, CH3OH).
분석(%)
실측치: C, 60.14; H, 5.05; N, 20.00.
C21H20F2N6O.1/2H2O 이론치: C, 60.60; H, 4.90; N, 20.10.
<실시예 98>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-메틸피라졸-4-일]페닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
물(2.8 ml) 중의 수산화칼륨(0.26 g, 4.6 mmol)의 용액을 에탄올(12 ml) 중의 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-메틸-5-트리메틸실릴피라졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(0.22 g, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml) 및 물(25 ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추가로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:0->96:4)로 구배 용출시켜 실라카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 무색 고상물로서 표제 화합물(0.11 g, 56 %)를 얻었다. [α]25 D=-50。(c=0.1 %, CH3OH).
분석(%)
실측치: C, 64.2; H, 4.9; N, 16.7.
C22H22F2N5O 이론치: C, 64.5; H, 5.2; N, 17.1.
<실시예 99>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1,2,3-트리아졸-2-일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
THF(10 ml) 중의 2-(1-브로모에틸)-5-(1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘(0.75 g, 3 mmol) 및 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄온(0.66 g, 3 mmol)을 THF(8 ml) 중의 아연(0.58 g, 9 mmol) 및 납 더스트(0.03 g)의 교반 중인 현탁액에 질소 분위기 하에서 적가하였다. 요오딘(0.38 g, 1.5 mmol)을 일부 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨염(5 %, 10 ml)의 용액을 사용하여 반응을 켄칭시키고, 실온에서 추가로 0.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 ml) 및 물(30 ml)를 첨가하고, 혼합물을 하이플로(Hyflo(상표명))를 통하여 여과시켜 층들이 분리되게 하였다. 유기상을 염수(3 x 30 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:0->98:2)로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피시켰다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 유상물을 얻었으며, 이를 에테르로 저작시켜 무색 고상물(0.42 g)을 얻었고, 이는 목적 생성물의 혼합물 및 출발 에탄온 유도체로서 특징화되었다.
불순한 생성물을 에탄올(30 ml) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(0.05 g, 1.3 mmol)로 처리하였다. 한 시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ml)와 중탄산나트륨 포화 용액(30 ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 x 20 ml)로 추출시키고, 합한 유기층을 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:0->99:1)로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 저작시켜, 융점이 170-171 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.12 g, 10 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 57.39; H, 4.10; N, 25.00.
C19H17F2N7O 이론치: C, 57.43; H, 4.31; N, 24.67.
하기 제조예들은 이전 실시예에서 사용된 특정 출발 물질의 제조를 예시한다.
<제조예 1>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올 및 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부탄-2-올
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(2.0 g, 4.4 mmol-제조예 20 참조), 구리 분말(0.6 g, 9.4 mmol), 탄산칼륨(1.0 g, 7.3 mmol) 및 1,2,3-트리아졸(2.6 g, 37.6 mmol)의 친밀한 혼합물을 140 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 ℃로 냉각시키고, 물(100 ml) 중의 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염(10 g, 26.8 mmol)의 현탁액으로 처리하였다. 현탁액을 탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(70:30)으로 용출시켜 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 보다 빨리 흐르는 스팟을 함유하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 무색 발포물로서 1,2,3-트리아졸-2-일 이성질체(420 mg, 24 %)를 얻었으며, 이는
에 의해 특징화되었다.
감압하에 증발시킨 후, 에틸 아세테이트로 컬럼에 추가로 용출시키면 주된 1,2,3-트리아졸-1-일 이성질체(650 mg, 37 %)를 얻었다. 상기 생성물의 시료를 융점이 172-173 ℃인 에틸 아세테이트/헥산로부터 재결정하였다.
분석(%)
실측치: C, 61.12; H, 4.04; N, 21.14.
C20H16F2N6O 이론치: C, 60.91; H, 4.09; N, 21.31.
<제조예 2-7>
1,2,3-트리아졸 대신에 적절한 복소환을 사용하여 하기 화합물들을 제조예 1의 방법과 유사하게 제조하였다.
<제조예 8>
3-[4-(3-아세트아미도피라졸-1-일)페닐]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
제조예 4의 생성물(0.7 g, 1.7 mmol)을 디클로로메탄(15 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.25 ml, 1.8 mmol)로 처리한 다음 아세틸 클로라이드(0.13 ml, 1.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(50 ml)로 희석시킨 후, 물(20 ml)로 2회 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시킨 다음 감압하에 증발시켜 표제 화합물(0.7 g, 91 %)를 얻었으며, 이를1H-N.M.R. 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
1 H-N.M.R.(300MHz, CDCl3): δ = 2.18 (t, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 5.29 (s, 3H), 6.72 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) ppm.
<제조예 9>
3-[4-(3-메틸술폰아미도피라졸-1-일)페닐]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
제조예 8의 방법에 의해 아세틸 클로라이드 대신에 메탄술포닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 에테르로 저작시켜 융점이 130-140 ℃인 표제 화합물을 얻었으며, 이를1H-N.M.R. 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
<제조예 10>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-{3-메틸우레이도}-피라졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
제조예 4의 생성물(0.7 g, 17 mmol)을 디클로로메탄(15 ml) 중에 용해시키고, 메틸 이소시아네이트(0.15 ml, 2.5 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 다음, 물(20 ml)로 2회 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올(19:1)로 용출시켜 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물(0.36 g, 45 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 58.12; H, 4.57; N, 20.49.
C23H21F2N7O2이론치: C, 58.22; H, 4.46; N, 20.66.
<제조예 11>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1H-1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
(i) 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(7.0 g, 15.5 mmol-제조예 20 참조), 트리메틸실릴아세틸렌(2.6 ml, 18.5 mmol), 요오드화구리(0.015 g, 0.15 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.21 g, 0.3 mmol) 및 트리에틸아민(80 ml)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(200 ml) 및 물(100 ml) 중의 에틸렌디아민테트라아세트산(2 g)의 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용출시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 황색 발포물로서 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[트리메틸실릴에티닐]페닐-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(6.4 g, 98 %)를 얻었으며, 이는
에 의해 특징화되었다.
(ii) 파트(i)에서 얻은 생성물을 수성 수산화칼륨(1 M, 15 ml) 및 메탄올(30 ml)의 혼합물에 용해시키고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(100 ml) 및 물(50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올로 용출하여 크로마토그래피시켰다. 목적 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 황색 발포물로서 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-에티닐페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(4.8 g, 93 %)를 얻었으며, 이는
에 의해 특징화되었다.
(iii) 파트(ii)의 생성물(2.5 g, 7 mmol) 및 아지도트리메틸 실란(5 ml)의 시료를 환류 하에 20 분 동안 가열하고, 부가적인 아지도트리메틸 실란(3 x 5 ml)를 6 시간 간격으로 첨가하였다. 이어서 과량의 아지도트리메틸실란을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(50 ml) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물(3 x 20 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물(2.5 g)을 디클로로메탄/메탄올(98:2, 96:4, 90:10)으로 구배 용출시켜 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 오렌지색 발포물로서 표제 화합물(1.0 g, 37 %)를 얻었으며, 이를
에 의해 특징화하였다.
<제조예 12>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-에톡시메틸-1,2,4-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
헥산 중의 n-부틸리튬의 용액(2.5 M, 2.5 ml, 6.2 mmol)으로 처리하기 전에 테트라히드로푸란(THF)(8 ml) 중의 1-에톡시메틸-1,2,4-트리아졸(0.79 g, 6.2 mmol-제조예 27 참조)의 용액을 -70 ℃ 및 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 0.25 시간 동안 교반하고, THF(8 ml) 중의 무수 염화아연(1.2 g, 9.3 mmol)의 용액으로 처리한 다음, 실온으로 가온시켰다. 이 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.06 g, 0.05 mmol) 및 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(0.7 g, 1.5 mmol-제조예 20 참조)를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염(10 g, 27 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 탄산나트륨 포화 용액으로 pH 8로 조절하고, 디클로로메탄(2 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(98:2, 97:3, 95:5)로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에테르로 저작시켜 융점이 160-162 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.55 g, 78 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 61.43; H, 4.82; N, 18.71.
C23H22F2N6O2이론치: C, 61.05; H, 4.90; N, 18.58.
<제조예 13-18>
하기 중간체는 적절한 1-메틸 또는 1-에톡시메틸복소환 및 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올로부터 제조예 12의 방법을 이용하여 제조하였다.
제조예 17의 경우에, 출발 물질은 4-브로모-1-에톡시메틸피라졸이었다.
<제조예 19>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-포름아미도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
(i) 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(12 g, 26 mmol-제조예 20 참조), 포름아미드(18 ml, 0.25 mmol), 구리(3.6 g, 57 mmol) 및 탄산칼륨(6.0 g, 43 mmol)의 친밀한 혼합물을 교반하면서 2 시간 동안 140 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 100 ℃로 냉각시키고, 물(250 ml) 중의 에틸렌디아민테트라아세트산 이나트륨 염(25 g, 6.7 mmol)의 현탁액으로 처리하였다. 추가로 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 디클로로메탄(2 x 200 ml)로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켜 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-포름아미도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부트-3-엔-2-올(5.3 g, 55 %)를 얻었으며, 이를 다음 단계에서 조물질로서 사용하였다.
(ii) 에탄올(150 ml) 중의 단계 (i)에서 얻은 조 생성물을 5 시간 동안 30 psi(200KPa)에서 카르코일 상의 10 % 팔라듐(1.0 g) 상에서 수소화반응시켰다. 혼합물을 "아르보셀"(상표명)을 통하여 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 발포물로서 표제 화합물(4.4 g, 83 %)를 얻었다. 본 제조예의 생성물을 실시예 32의 조물질로서 사용하였다.
<제조예 20>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
(i) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(4-요오도페닐)에탄온
2,4-디플루오로벤질 브롬화물(23.7 ml, 0.114 mol)을 건조 에테르(300 ml) 중의 마그네슘 부수러기(8.14 g, 0.183 mol)의 교반 중인 혼합물에 질소 하에서 적가하였다. 반응이 개시될때까지 혼합물을 초기에 가온시킨 후, 상기 브롬화물을 환류가 차분하게 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 1 시간 후에, 생성된 그리나드 시약의 용액을 -78 ℃에서 건조 에테르(300 ml) 중의 O,N-디메틸-4-요오도벤젠히드로옥심산(제조예 30 참조)(45.71 g, 0.157 mol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 천천히 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 및 에틸아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기 용액을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축하여 백색 고상물로서 38.71 g(69 %)로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(ii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(4-요오도페닐)프로프-2-엔온
비스(디메틸아미노)메탄(8.78 ml, 0.075 mol)을 아세트산 무수물(23.1 ml, 0.248 mol) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(4-요오도페닐)에탄온(17.73 g, 0.0495 mol)의 교반중인 현탁액에 적가하였다. 이는 발열 반응이 되었으며, 혼합물의 온도는 60 ℃로 상승되었다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 35 분 동안 교반시킨 다음, 빙수를 첨가하여 과량의 아세트산 무수물을 가수분해하였다. 추가로 30 분 후에, 생성물을 추출하여 에틸 아세테이트게 되게 하고, 이 추출물을 묽은 염산, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축시켜 백색 고상물(17.03 g, 93 %)로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(iii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-요오도벤조일)옥시란
수산화 벤질트리메틸암모늄(3.44 ml, 40 % 수용액, 8.2 mmol)을 실온에서 톨루엔(550 ml) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(4-요오도페닐)프로프-2-엔온(37.3 g, 100.8 mmol) 및 t-부틸히드로퍼옥시드(36.6 ml, 트리메틸펜탄 중의 3M, 109 mmol)의 용액에 한번에 첨가하였다. 2 시간 후, 혼합물을 물(2 x 500 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 감압하에 농축하여 백색 고상물(37.46 g, 96 %)로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(iv) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[1-(4-요오도페닐)에테닐]옥시란
n-부틸리튬(50 ml, 헥산 중의 2.5 M, 125 mmol)을 10 분에 걸쳐 건조 THF(600 ml) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브롬화물(45.0 g, 126 mmol)의 교반중인 현탁액에 -70 ℃ 및 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 20분에 걸쳐 -20 ℃로 가온시킨 다음, 건조 THF(200 ml) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-요오도벤조일)옥시란(37.46 g, 97 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 84 시간 동안 교반하였다. 10% 수성 염화암모늄(500 ml)를 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트가 되게 추출하고, 합한 추출물을 건조(MgSO4)시켜 여과하고, 감압하에 농축하였다. 고체 잔류물을 비등하는 헥산(3 x 500 ml)로 처리하고, 잔류하는 고상물을 폐기하였다. 헥산 용액을 합하고, 실리카 겔의 짧은 패드를 통과시키고, 감압하에 농축하여 황색 유상물(34.3 g, 92 %)로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(v) 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
나트륨 1,2,4-트리아졸(12.15 g, 133 mmol)을 건조 DMF(350 ml) 중의 (2,4-디플루오로페닐)-2-[1-(4-요오도페닐)에테닐]옥시란(34.3 g, 89 mmol)의 용액에 70 ℃에서 질소 하에서 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에테르(800 ml) 및 물(2 x 500 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하고, 실리카 겔(60-200 μ, 75 g)을 첨가하였다. 에테르를 감압하에 제거하고, 잔류성 고상물을 실리카 겔 컬럼(40-60 μ, 300 g)의 상단에 도포하고, 헥산 및 증가하는 양의 에틸 아세테이트(0-75 %)을 이용하여 생성물을 용출시켰다. 백색 발포물(23.8 g, 61 %)로서 생성물을 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
헥산/에탄올(95:5)로 용출시켜 표제 화합물을 "키랄팩크(Chiralpak) AD"(상표명) 컬럼을 이용하는 키랄 hplc에 의해 분리하였다. 각각의 단일한 에난티오머를 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용출에 의해 실리카 상에서 각각 크로마토그래피시킨 다음, 에테르로 저작시켰다.
픽크 1 (2S 입체화학으로서 할당됨)은 융점이 110-111 ℃, [α]25 D=+41。이었다.
픽크 2 (2R 입체화학으로서 할당됨)은 융점이 111-112 ℃, [α]25 D=-49。이었다.
분석 hplc는 각 에닌티오머의 경우 99 %를 넘는 ee를 나타내었다.
(-)에난티오머의 분석(%)는 하기와 같다:
실측치: C, 47.52; H, 2.97; N, 9.09.
C18H14F2IN3O 이론치: C, 47.70; H, 3.11; N, 9.27.
(+)에난티오머의 분석(%)은 하기와 같다.
실측치: C, 47.88; H, 3.02; N, 9.29.
C18H14F2IN3O 이론치: C, 47.70; H, 3.11; N, 9.27.
<제조예 21>
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-부텐-2-올
(i) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-1-에탄온
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1-에탄온(5.0 g, 20 mmol-EP-A-0069442호 참조), 나트륨 1,2,4-트리아졸(2.18 g, 24 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(100 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 18시간 동안 교반하였다, 혼합물을 크실렌(300 ml)로 희석시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(500 ml) 중에 용해시키고, 물(3 x 50 ml)로 세척하였다. 유기 용액을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트:디클로로메탄 1:1로 용출)에 의해 정제하여 백색 고상물(1.05 g, 18 %)를 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(ii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]프로프-2-엔온
제조예 20(ii)의 방법에 의해, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]에탄-1-온(1.05 g, 3.51 mmol)은 황색 고상물인 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)프로프-2-엔온(1.04 g, 92 %)로 전환되었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(iii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)벤조일]옥시란
제조예 20(iii)의 방법에 의해, 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐]프로프-2-엔온(1.04 g, 3.34 mmol)을 백색 고상물인 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)벤조일]옥시란(1.01 g, 92 %)로 전환시켰으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(iv) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[1-{4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐}에테닐]옥시란
제조예 20(iv)의 방법에 의해, 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-벤조일]옥시란(1.00 g, 3.05 mmol)을 고상물인 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[1-{4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐}에테닐]옥시란(570 mg, 57 %)로 전환시킨 후, 플래시 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트, 60:40)에 의해 정제하였으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(v) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-부텐-2-올
제조예 20(v)의 방법에 의해, 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[1-{4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐}에테닐]옥시란(570 mg, 1.75 mmol)을 70 ℃에서 8 시간 동안 DMF(10 ml) 중의 나트륨 1,2,4-트리아졸로 처리하여 고상물로서 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[4-(1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-3-부텐-2-올(620 mg, 89 %)를 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
<제조예 22>
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-3-부텐-2-올
(i) O,N-디메틸-2-클로로피리딘-5-히드로옥심산
티오닐 클로라이드(400 ml) 중의 6-클로로니코틴산(80 g, 0.5 mol)의 현탁액을 3 시간 동안 환류하에 가열하여 황색 용액을 얻었다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(600 ml) 중에 용해시키고, N,O-디메틸히드록시아민 염산염(56.5 g, 0.58 mol)로 처리하였다. 현탁액을 얼음 중에 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(220 ml, 1.5 mol)로 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 수성 수산화나트륨(2 N, 200 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축하였다. 생성된 액체를 감압하에 증류시켜 융점이 106-110 ℃(0.5 mmHg)인 표제 화합물(90 g)을 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
1 H-N.M.R.(CDCl3): δ=3.38(s), 3.56(s), 7.18(d), 8.00(dd), 8.78(d).
(ii) 1-(2-클로로피리딘-5-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)에탄온
표제 화합물을 제조예 20(i)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 상기 파트(i)의 생성물로부터 제조하였다. 융점: 93-95 ℃.
분석(%)
실측치: C, 58.01; H, 2.99; N, 5.17.
C13H8ClF2NO 이론치: C, 58.33; H, 3.01; N, 5.23.
(iii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일-에탄온
DMF(10 ml) 중의 파트(ii)의 생성물(1.06 g, 4 mmol), 탄산칼륨(0.54 g, 4 mmol) 및 1,2,4-트리아졸(0.34 g, 5 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 70 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 물(50 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 저작시켜 융점이 140-142 ℃인 표제 화합물(0.3 g, 25 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 60.31; H, 3.54; N, 18.17.
C15H10F2N4O 이론치: C, 60.00; H, 3.36; N, 18.66.
(iv) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]프로프-2-엔온
표제 화합물을 융점이 136-138 ℃인 황색 고상물(3.1 g, 79 %)로서 제조예 20(ii)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 파트 (iii)의 생성물로부터 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 61.10; H, 3.25; N, 17.76.
C16H10F2N4O 이론치: C, 61.54; H, 3.23; N, 17.94.
(v) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-카르보닐]옥시란
표제 화합물을 융점이 122-124 ℃인 황색 고상물(3.1 g, 96 %)로서 제조예 20(iii)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 파트(iv)의 생성물로부터 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 58.86; H, 2.94; N, 16.92.
C16H10F2N4O2이론치: C, 58.54; H, 3.07; N, 17.07.
(vi) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[1-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일)에테닐]옥시란
표제 화합물을 융점이 120-122 ℃인 무색 고상물(2.8 g, 86 %)로서 제조예 20(iv)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 파트(v)의 생성물로부터 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 62.87; H, 3.68; N, 17.18.
C17H12F2N4O 이론치: C, 62.58; H, 3.71; N, 17.17.
(vii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-3-부텐-2-올
표제 화합물을 융점이 153-156 ℃인 무색 고상물(2.5 g, 75 %)로서 제조예 20(v)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 파트(vi)의 생성물로부터 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 58.11, H, 3.46, N, 24.42.
C19H15F2N7O 이론치: C, 57.72; H, 3.82; N, 24.80.
<제조예 23>
(2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부트-3-일]벤조일히드라지드
(i) 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-3-일]벤조산 메틸 에스테르
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(2.0 g, 4.4 mmol-제조예 20 참조), 팔라듐 아세테이트(0.3 g), 트리페닐포스핀(0.23 g) 및 트리에틸아민(2 ml)의 혼합물을 메탄올(20 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 4 시간 동안 50 psi(344.7 KPa) 일산화탄소 하에서 100 ℃로 가열시키고, 디클로로메탄(50 ml) 및 물(20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:0->98:2->96:4)로 구배 용출시켜 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 발포물로서 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-3-일]벤조산 메틸 에스테르(1.7 g, 99 %)를 얻었다. 이 중간체는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화되었다,
(ii) (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부트-3-일]벤조산 메틸 에스테르
파트(i)에서 얻은 생성물을 실시예 1의 방법을 사용하여 수소화반응시켰다. 조 생성물을 에테르로 저작시켜 무색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 61.90; H, 4.88; N, 10.79.
C20H19F2N3O3이론치: C, 62.01; H, 4.94; N, 10.85.
(iii) (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부트-3-일]벤조일히드라지드
메탄올(5 ml) 중의 파트(ii)의 생성물(0.5 g, 1.3 mmol)의 용액을 히드라진 수화물(0.25 ml, 8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 36 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하였다. 표제 화합물(0.3 g, 60 %)을 여과에 의해 집적하고,1H NMR 스펙트로스코피
에 의해 특징화하였다.
<제조예 24>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-[이미다졸-1-일]피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
(i) O,N-디메틸-2-(이미다졸-1-일)피리딘-5-히드로옥심산
N,N-디메틸아세트아미드(200 ml) 중의 O,N-디메틸-2-클로로피리딘-5-히드로옥심산(10.0 g, 50 mmol-제조예 22(i) 참조), 이미다졸(4.1 g, 60 mmol) 및 탄산칼륨(6.9 g, 50 mmol)의 현탁액을 140 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(100 ml) 및 물(100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물(100 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 1:0)으로 구배 용출하여 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 오렌지색 유상물로서 표제 화합물(8.2 g, 71 %)를 얻었다. 시료를 에테르로 저작시켜 융점이 69-70 ℃인 무색 고상물을 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 56.94; H, 5.17; N, 23.77.
C11H12N4O2이론치: C, 56.89; H, 5.21; N, 24.12.
(ii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(2-[이미다졸-1-일]피리딘-5-일)에탄온
THF(100 ml) 중의 파트(i)의 생성물(6.5 g, 28 mmol)의 용액을 -70 ℃에서 질소 분위기 하에서 교반하고, 에테르(100 ml) 중의 2,4-디플루오로벤질마그네슘 브롬화물[제조예 20(i)의 방법을 사용하여 2,4-디플루오로벤질 브롬화물(8.1 g, 39 mmol) 및 마그네슘(1.0 g, 42 mmol)로부터 제조함]의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 -70 ℃에서 교반하고, 묽은 염산(2 N, 100 ml)를 첨가하기 전에 실온으로 가온시켰다. 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켜 담황색 고상물로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를
에 의해 특징화하였다.
(iii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(2-[이미다졸-1-일]피리딘-5-일)-2-프로펜-1-온
제조예 20(ii)에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 파트(ii)의 생성물로부터 융점이 115-116 ℃인 황색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 65.43; H, 3.71; N, 13.54.
C17H11F2N3O 이론치: C, 65.59; H, 3.56; N, 13.50.
(iv) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-[이미다졸-1-일]피리딘-5-카르보닐)옥시란
제조예 20(iii)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 파트(iii)의 생성물로부터 오렌지색 유상물인 표제 화합물을 제조하였으며, 이를 ***125 페이지 두번째 데이타**에 의해 특징화하였다.
(v) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-[1-[2-(이미다졸-1-일)피리딘-5-일]에테틸[옥시란
제조예 20(iv)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 파트(iv)의 생성물로부터 황색 유상물인 표제 화합물을 제조하였으며, 이를 하기 단계에서 조물질로서 사용하였다.
(vi) 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-[이미다졸-1-일]피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
제조예 20(v)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 융점이 145-148 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 60.37; H, 3.55; N, 19.92.
C20H16F2N6O.1/5에틸 아세테이트 이론치: C, 60.63; H, 4.31; N, 20.40.
에틸 아세테이트의 존재는
에 의해 확인되었다.
<제조예 25>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
(i) 메탄올(50 ml) 및 수성 수산화나트륨(2 M, 9 ml, 18 mmol)의 혼합물 중의 4-(2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-3-일)벤조산 메틸 에스테르(제조예 23 파트(i) 참조)(3.44 g, 9 mmol)의 용액을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물(30 ml) 중에 용해시켰다. 염산(2 M)으로 산성화하기 전에 수용액을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추가로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 20 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켜 4-{2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-3-일}벤조산(3.2 g, 96 %)을 얻었다. 시료를 에틸 아세테이트/헥산/메탄올로 재결정하여 융점이 189-190 ℃인 회백색의 고상물을 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 61.41; H, 3.99; N, 11.21.
C19H15F2N3O3이론치: C, 61.45; H, 4.07; N, 11.32.
(ii) 파트(i)에서 얻은 생성물의 시료(370 mg, 1 mmol)를 디클로로메탄(15 ml) 중에 현탁시키고, 디메틸포름아미드(1 점적) 및 옥살릴 클로라이드(0.1 ml, 1.1 mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(15 ml) 중에 용해시키고, 티오세마카르브아지드(0.1 g, 1 mmol) 및 탄산나트륨(0.1 g, 1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 이를 여과하였다. 여액을 실리카 상에 흡수시키고, 에틸 아세테이트/메탄올(97:3, 95:5, 94:6)으로 구배 용출하여 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 저작시켜 무색 고상물로서 4-{2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-[1,2,4-트리아졸-1-일]-3-부텐-3-일}벤조일티오세미카르브아지드(0.21 g, 47 %)를 얻었으며, 이를 1 H-NMR스펙트로스코피(300 MHz, DMSO)에 의해 특징화하였다.
(iii) 톨루엔(8 ml) 중의 파트(ii)에서 얻은 생성물(0.15 g, 0.3 mmol)을 메탄술폰산(0.04 ml)로 처리하고, 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 탄산나트륨 포화 용액(10 ml) 및 디클로로메탄/메탄올(10:1, 50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조(MgSO4)하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(98:2, 95:5, 90:10)으로 구배 용출하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 발포물을 얻었으며, 이를 에테르로 저작시 융점이 118-121 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.03 g, 20 %)을 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 55.98; H, 3.59; N, 19.40.
C20H16F2N6OS 이론치: C, 56.33; H, 3.78; N, 19.71.
<제조예 26>
1-에톡시메틸-3-메틸티오-1,2,4-트리아졸
톨루엔(40 ml) 중의 5-메틸티오-1,2,4-트리아졸(6.19, 53 mmol) 및 클로로메틸 에틸 에테르(2.5 ml, 26 mmol)의 현탁액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/디에틸아민(95:5)로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 무색 유상물로서 표제 화합물(1.1 g, 27 %)를 얻었으며, 이는
에 의해 특징화되었다.
<제조예 27>
1-에톡시메틸-1,2,4-트리아졸
제조예 26의 방법과 유사한 방법에 의해 무색 유상물인 표제 화합물을 1,2,4-트리아졸로부터 제조하였으며, 이는 1 H-NMR스펙트로스코피(300 MHz, CDCl3): δ=1.23(t, 3H), 3.58(q, 2H), 5.50(s, 2H), 8.01(s, 1H), 8.28(s, 1H) ppm에 의해 특징화되었다.
<제조예 28>
4-브로모-1-에톡시메틸피라졸
제조예 26의 방법과 유사한 방법에 의해 무색 유상물인 표제 화합물을 4-브로모피라졸로부터 제조하였으며, 이는 1 H-NMR스펙트로스코피(300 MHz, CDCl3): δ=1.17(t, 3H), 3.50(q, 2H), 5.39(s, 2H), 7.49(s, 1H), 7.59(s, 1H) ppm에 의해 특징화되었다.
<제조예 29>
1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸
제조예 26의 방법과 유사한 방법에 의해 무색 유상물인 표제 화합물을 1,2,3-트리아졸로부터 제조하였으며, 이는 1 H-NMR스펙트로스코피(300 MHz, CDCl3): δ=1.19(t, 3H), 3.56(q, 2H), 5.71(s, 2H), 7.77(ABq, 2H) ppm에 의해 특징화되었다.
<제조예 30>
O,N-디메틸-4-요오도벤젠히드로옥삼산
디클로로메탄(150 ml) 중의 피리딘(104 g, 1.32 mol)의 용액을 디클로로메탄(850 ml) 중의 4-요오도벤조일 클로라이드(251 g, 0.94 mol) 및 N,O-디메틸히드록시아민 염산염(97 g, 0.94 mol)의 현탁액에 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1 L) 중에 용해시킨 다음, 묽은 염산(2 N, 3 x 400 ml) 및 중탄산나트륨 포화 용액(300 ml)으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 유기 추출물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 증류에 의해 정제하여 비점이 130 ℃(0.1 mmHg)인 황색 유상물로서 표제 생성물(241 g, 93 %)를 얻었으며, 이는 1 H-NMR스펙트로스코피(300 MHz, CDCl3): δ=3.32(s, 3H), 3.50(s, 3H), 7.40(d, 2H), 7.72(d, 2H) ppm에 의해 특징화되었다.
<제조예 31>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[5-메르캅토-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
1,4-디옥산(15 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-4-(2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부트-3-일)벤조일히드라지드(0.77 g, 2 mmol-제조예 23 참조)의 용액을 티오포스겐(0.25 g, 2.4 mmol)로 처리하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(95:5, 50 ml) 및 물(30 ml)의 혼합물 사이에 분배시키고, 묽은 수산화암모늄 용액으로 pH 5로 조절하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(100:0, 98:2, 95:5, 90:10)으로 구배 용출하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 담황색 발포물로서 표제 화합물(0.5 g, 60 %)을 얻었으며, 이는
에 의해 특징화되었다.
<제조예 32>
(2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부트-3-일]벤조산
수성 수산화나트륨(2 N, 2.1 ml, 4 mmol) 및 메탄올(20 ml)의 혼합물 중의 (2R,3S/2S,3R)-4-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부트-3-일]벤조산 메틸 에스테르(0.8 g, 2 mmol-제조예 23(ii) 참조)의 용액을 3 시간 동안 환류하에 가열시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 묽은 염산(5 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에테르로 저작시켜 무색 고상물로서 융점이 243-245 ℃인 표제 화합물(0.72 g, 94 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 60.84; H, 4.56; N, 11.02.
C19H17F2N3O3이론치: C, 61.12; H, 4.59; N, 11.26.
<제조예 33>
5-(2,5-디메틸피롤-1-일)-2-에틸피리딘
톨루엔(50 ml) 중의 2-에틸피리딘-5-아민(3.2 g, 26 mmol), 2,5-헥산디온(3.0 g, 26 mmol) 및 아세트산(1 ml)의 혼합물을 환류하에 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(50 ml) 및 물(20 ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 수성 수산화나트륨(2 M)으로 염기성화한 다음, 디클로로메탄(50 ml)로 추출시켰다. 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 용출하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물로서 표제 화합물(2.38 g, 46 %)를 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
<제조예 34>
4-에틸-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)피리미딘
4-클로로-6-에틸피리미딘(1.42 g, 10 mmol) 및 1H-1,2,4-트리아졸(1.4 g, 20 mmol)의 혼합물을 교반하면서 120 ℃로 가열하여 황색 유상물을 얻었으며, 이는 오렌지색 고상물로서 침전되었다. 혼합물을 120 ℃에서 0.2 시간 동안 유지시키고, 70 ℃로 냉각시키고, 메탄올(10 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 디클로로메탄(50 ml)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 용액(20 ml)로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄(2 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 건조(MgSO4)하고, 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점이 75-76 ℃인 황색 고상물로서 표제 화합물(1.44 g, 82 %)를 얻었으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화되었다.
<제조예 35>
2-(2-클로로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
(i) 2-(2-클로로페닐)-1-(4-요오도페닐)에탄온
제조예 20(i)의 방법과 유사한 방법에 의해 α,2-디클로로톨루엔 및 O,N-디메틸-4-요오도벤젠히드로옥삼산(제조예 30 참조)으로부터 융점이 105-106 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화되었다.
(ii) 2-(2-클로로페닐)-1-(4-요오도페닐)프로프-2-엔온
제조예 20(ii)의 방법과 유사한 방법에 의해 파트(i)의 생성물을 이용하여 융점이 101-103 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화되었다.
(iii) 2-(2-클로로페닐)-2-(4-요오도벤조일)옥시란
제조예 20(iii)의 방법과 유사한 방법에 의해 파트(ii)의 생성물로부터 무색 발포물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화되었다.
1 H-N.M.R.(300MHz, CDCl3): δ = 3.22 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 8.81 (d, 2H), 7.77 (d, 2H) ppm.
(iv) 2-(2-클로로페닐)-2-(1-[4-요오도페닐]에테닐)옥시란
제조예 20(iv)의 방법과 유사한 방법에 의해 파트(iii)의 생성물로부터 무색 유상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화되었다.
(v) 2-(2-클로로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
제조예 20(v)의 방법과 유사한 방법에 의해 파트(iv)의 생성물로부터 융점이 128-130 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 47.89; H, 3.16; N, 9.23.
C18H15ClIN3O 이론치: C, 47.84; H, 3.33; N, 9.30.
<제조예 36>
2-(2-플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
(i) 2-(2-플루오로페닐)-1-(4-요오도페닐)에탄온
제조예 20(i)의 방법과 유사한 방법에 의해 2-플루오로벤질 브롬화물 및 O,N-디메틸-4-요오도벤젠히드로옥삼산(제조예 30 참조)로부터 융점이 112-114 ℃인 무색 고상물인 생성물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 49.91; H, 2.98.
C14H10FIO 이론치: C, 49.56; H, 2.95.
(ii) 2-(2-플루오로페닐)-1-(4-요오도페닐)프로프-2-엔온
실시예 20(ii)의 방법과 유사한 방법에 의해 파트(i)의 생성물을 사용하여 융점이 92-93 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 51.64; H, 2.73.
C15H10FIO 이론치: C, 51.28; H, 2.85.
(iii) 2-(2-플루오로페닐)-2-(4-요오도벤조일)옥시란
제조예 20(iii)의 방법과 유사한 방법에 의해 파트(ii)의 생성물로부터 융점이 75-76 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 49.11; H, 2.77.
C15H10FIO2이론치: C, 49.05; H, 2.72.
(iv) 2-(2-플루오로페닐)-2-(1-[4-요오도페닐]에테닐)옥시란
제조예 20(iv)의 방법과 유사한 방법에 의해 파트(iii)의 생성물로부터 무색 유상물인 표제 화합물을 제조하였으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화되었다.
(v) 2-(2-플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
제조예 20(v)의 방법과 유사한 방법에 의해 파트(iv)의 생성물로부터 융점이 117-118 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 50.35; H, 3.52; N, 9.66;
C18H15FIN3O 이론치: C, 49.77; H, 3.46; N, 9.70.
<제조예 37-39>
하기 화합물들은 제조예 1 또는 제조예 12의 방법을 사용하여 제조하였으며, 이는 표에서 구체화되었다.
<제조예 37>
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=4.64(d); 4.69(d); 4.77(d); 5.30(s); 5.44(s); 5.46(d); 5.57(s); 7.00-7.90(다중선) ppm. [주의. 화합물은 회전체의 혼합물임].
<제조예 40(제조예 29에 대한 별법임)>
1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸
클로로메틸 에틸 에테르(125 g, 1.3 mole)을 빙욕조에서 냉각하면서 1.5 시간 동안 기계적으로 교반중인 아세톤(1500 ml) 중의 1,2,3-트리아졸(91.4 g, 1.3 mole) 및 탄산칼륨(183 g, 1.3 mole)의 현탁엑에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키면서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물(1 L) 중에 용해시켰다. 수용액을 디클로로메탄(3 x 300 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 합하였다. 디클로로메탄 용액을 염수(3 x 300 ml)로 세척하고, 유기상을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켜 담황색 유상물을 얻었다.
유상물을 감압하에 증류하여 초기에 비점이 90 ℃ 미만(3 mm Hg)인 2-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸(57 g, 34 %)를 얻었다.
1 H-N.M.R.(300MHz, CDCl3): δ = 1.17 (t, 3H), 3.60 (q, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.70 (s, 2H) ppm.
추가로 증류하여 비점이 92-93 ℃(3 mm Hg)인 표제 화합물(73 g, 43 %)를 얻었다.
1 H-N.M.R.(300MHz, CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H), 3.56 (q, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.79 (s, 1H) ppm.
<제조예 41>
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[4-(1-{2-메톡시에톡시메틸}-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐]-3-부텐-2-올
하기 화합물은 실시예 42의 트리아졸로부터 제조예 12의 방법과 유사하게 제조하였다.
<제조예 42>
1-(2-메톡시에톡시메틸)-1,2,3-트리아졸
제조예 40의 방법과 유사한 방법에 의해 1,2,3-트리아졸 및 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드로부터 무색 유상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이는
에 의해 특징화되었다.
<제조예 43>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-벤질-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
하기 화합물은 제조예 12의 방법과 유사하게 융점이 105-108 ℃인 라세미체로서 1-벤질-1,2,3-트리아졸로부터 제조하였다.
<제조예 44>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-{2-히드록시에톡시메틸}-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
하기 화합물은 제조예 45로부터 트리아졸을 사용하여 제조예 12의 방법과 유사하게 제조하였다.
생성물은 무색 유상물로서 단리되었으며, 이는 NMR에 의해 특징화되었다.
<제조예 45>
1-히드록시에톡시메틸-1,2,3-트리아졸
테트라히드로푸란(10 ml) 중의 메틸 1,2,3-트리아졸-1-일메톡시아세테이트(0.72 g, 4.2 mmol-제조예 46 참조)의 용액을 0 ℃에서 리튬 알루미늄 수소화물(0.16 g, 4.2 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온시키고, 물(0.32 ml) 및 이어 수산화나트륨 수용액(15 %, 0.32 ml)을 첨가하여 켄칭시켰다. 추가로 1 시간 후에, 상청액을 여과에 의해 모으고, 잔류물을 테트라히드로푸란(10 ml)로 세척하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(19:1)로 용출시켜 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 유상물(0.30 g, 52 %)로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를 NMR에 의해 특징화하였다.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=2.05(t, 1H), 3.6-3.8(m, 4H), 5.80(s, 2H), 7.78(s, 2H) ppm.
<제조예 46>
메틸 1,2,3-트리아졸-1-일-메톡시아세테이트
제조예 40의 방법과 유사한 방법에 의해 1,2,3-트리아졸 및 메틸 클로로메톡시아세테이트로부터 무색 유상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이는 NMR에 의해 특징화되었다.1H-NMR(300 MHz, CDCl3): δ=3.76(s, 3H), 4.16(s, 2H), 5.84(s, 2H), 7.80(d, 2H) ppm.
<제조예 47>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-프로파노일페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
건조 에테르(100 ml) 중의 N,O-디메틸-4-(2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부트-3-일 벤젠히드로옥삼산(2.70 g, 6.5 mmol-제조예 49 참조)의 용액을 질소 분위기 하에 0 ℃로 냉각시키고, 에테르 중의 에틸 마그네슘 브롬화물의 용액(1.0 M, 15 ml, 15 mmol)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 염화암모늄 포화 용액(50 ml)로 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하고, 유기층을 합하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1, 1:0)으로 구배 용출하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 융점이 171-172 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물(0.5 g, 20 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 65.04; H, 5.63; N, 10.88
C21H21F2N3O2이론치: C, 64.45; H, 5.45; N, 10.91.
<제조예 48>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-아세틸페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
제조예 47과 유사한 방법에 의해 메틸-마그네슘 브롬화물을 사용하여 융점이 172-173 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 64.43; H, 5.09; N, 11.31.
C20H19F2N3O2이론치: C, 64.69; H, 5.12; N, 11.32.
<제조예 49>
N,O-디메틸-4-(2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-[1,2,4-트리아졸-1-일]부트-3-일)벤젠 히드로옥삼산
N,O-디메틸-4-(2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-[1,2,4-트리아졸-1-일]-3-부텐-3-일)벤젠 히드로옥삼산(0.9 g, 2.2 mmol-제조예 50 참조), 카르코일 상의 10% 팔라듐(0.2 g) 및 암모늄 포르메이트(0.68 g, 11 mmol)의 혼합물을 테트라히드로푸란/에탄올(1:1, 40 ml) 용액 중에 현탁시키고, 3 시간 동안 환류하에 가열시켰다. 냉각시킨 현탁액을 "아르보셀"을 통하여 여과시키고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ml) 중에 용해시키고, 용액을 탄산나트륨 포화 용액(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 이어 디클로로메탄/메탄올(39:1)로 구배 용출하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 무색 발포물로서 표제 화합물(0.5 g, 55 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 60.17; H, 5.40; N, 13.11.
C21H22F2N4O3이론치: C, 60.57; H, 5.32; N, 13.45.
<제조예 50>
N,O-디메틸-4-(2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-[1,2,4-트리아졸-1-일]부트-3-엔-3-일)벤젠 히드로옥삼산
4-(2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-[1,2,4-트리아졸-1-일]-3-부텐-3-일)벤조산(1.0 g, 2.7 mmol-제조예 25(i) 참조)을 제조예 25 파트(ii)의 방법을 이용하여 산 염화물로 전환시켰다. 이 중간체를 건조 디클로로메탄(40 ml) 중에 용해시키고, N,O-디메틸히드록시아민 염산염(0.31 g, 3.0 mmol)로 처리하였다. 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 건조 디클로로메탄 중의 트리에틸아민(0.75 ml, 5.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 감압하에 건조 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml) 중에 용해시키고, 탄산나트륨 포화 용액(3 x 30 ml) 및 염수(3 x 30 ml)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 이어 디클로로메탄/메탄올(24:1)로 구배 용출하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피시켰다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 융점이 154-156 ℃인 무색 발포물로서 표제 화합물(0.5 g, 55 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 60.70; H, 4.67; N, 13.30.
C21H20F2N4O3이론치: C, 60.86; H, 4.86; N, 13.52.
<제조예 51>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[피라졸-3-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
(i) 트리에틸아민(40 ml) 및 테트라히드로푸란(13 ml) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(4.0 g, 8.0 mmol-제조예 20 참조), 3,3-디에틸옥시프로프-1-인(1.52 ml, 10.6 mmol), 요오드화구리(I)(0.02 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 이염화물(0.12 g)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(50 ml) 및 물(50 ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하여 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 황색 고무질(2.4 g, 60 %)로서 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올을 얻었다. 시클로헥산으로 저작시켜 회백색 고상물을 얻었으며, 이를 NMR에 의해 특징화하였다.
(ii) 파트(i)의 생성물(2.4 g, 5.3 mmol)을 디옥산(30 ml) 중에 용해시키고, 묽은 염산염(2 M, 6.6 ml)로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 히드라진 수화물(98 %, 0.31 ml, 6.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새도록 교반을 지속하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 수산화나트륨 용액으로 염기성화한 후 디클로로메탄(2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켜 황색 고무질을 얻었다. 헥산/에탈 아세테이트(1:3, 0:1) 및 이어 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)로 구배 용출하여 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 융점이 182-184 ℃인 황색 고상물로서 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-피라졸-3-일페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(0.6 g, 29 %)를 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 64.51; H, 4.39; N, 17.81.
C21H17F2N5O 이론치: C, 64.12; H, 4.35; N, 17.80.
<제조예 52>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-[1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
(i) N,O-디메틸-2-플루오로-4-요오도벤젠히드로옥삼산
제조예 30과 유사한 방법에 의해 2-플루오로-4-요오도-벤조산(EP-A-0327190호) 및 N,O-디메틸히드록시아민 염산염으로부터 비점이 120-122 ℃(0.5 mmHg)인 황색 유상물로서 생성물을 제조하였으며, 이를 NMR에 의해 특징화하였다.
(ii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)에탄온
제조예 20(i)과 유사한 방법에 의해 파트(i)의 생성물을 이용하여 융점이 81-82 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 44.96; H, 2.28.
C14H8F3IO 이론치: C, 44.71; H, 2.14.
(iii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(2-플루오로-4-요오도페닐)프로프-2-엔온
제조예 20(ii)과 유사한 방법에 의해 파트(ii)의 생성물을 이용하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이를 NMR에 의해 특징화하였다.
1 H-NMR(300MHz, CDCl3): δ = 6.04 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.8-6.95 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H) ppm.
(iv) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-플루오로-4-요오도벤조일)옥시란
제조예 20(iii)과 유사한 방법에 의해 파트(iii)의 생성물을 이용하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이를 NMR에 의해 특징화하였다.
(v) 2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1-[2-플루오로-4-요오도페닐]에테닐)옥시란
제조예 20(iv)와 유사한 방법에 의해 파트(iv)의 생성물을 이용하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이를 NMR에 의해 특징화하였다.
(vi) 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
제조예 20(v)와 유사한 방법에 의해 파트의 생성물을 이용하여 융점이 136-138 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이를 NMR에 의해 특징화하였다.
(vii) 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-[1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
제조예 12와 유사한 방법에 의해 파트(vi)의 생성물을 이용하여 무색 유상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이를 NMR에 의해 특징화하였다.
<제조예 53-58>
(2RS) 출발 물질이 사용되는 제조예 59의 경우를 제외하고, 제조예 12와 유사한 과정에 의해 (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올 및 적절한 1-치환 복소환으로부터 하기 화합물들을 제조하였다.
<제조예 54>
<제조예 55>
<제조예 56>
<제조예 58>
<제조예 59>
<제조예 60>
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-메틸이미다졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
실시예 35와 유사한 방법에 의해 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-메틸-2-페닐티오이미다졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올로부터 무색 발포물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
<실시예 61>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-[1-트리페닐메틸-4-피라졸일]피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 82와 유사한 방법을 이용하여 융점이 208-209 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 4-브로모-1-트리페닐메틸피라졸 및 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-브로모피리딘-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올로부터 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 73.44; H, 5.25; N, 13.13.
C29H32F2N6O 이론치: C, 73.34; H, 5.05; N, 13.16.
<제조예 62>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-브로모피리드-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올
THF(12 ml) 중의 2-(1-브로모에틸)-5-브로모피리딘(1.32 g, 5 mmol) 및 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2',4'-디플루오로아세토페논(1.11 g, 5 mmol)의 용액을 THF(8 ml) 중의 아연(0.85 g, 13 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에서 실온에서 적가하였다. 요오딘(0.25 g, 1 mmol)을 한번에 첨가하여 절제되지 않은 발열 반응이 되었다. 반응 혼합물이 실온으로 되돌아온 후, 아세트산(1 ml) 및 물(10 ml)를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트(30 ml) 및 고체 에틸렌-디아민테트라아세트산 이나트륨염(3.72 g, 10 mmol)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에서 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 EtOAc:헥산으로 용출)에 의해 정제한 다음, 디에틸 아테르로 저작시켜 융점이 158-161 ℃인 목적하는 (2R,3S/2S,3R) 부분입체이성질체(0.62 g, 31 %)를 얻었다. 실측치: C, 49.81; H, 3.55; N, 13.45; C17H15BrF2N4O 이론치: C, 49.90; H, 3.69; N, 13.69 %.
부분적인 1 H-NMR(300 MHz, CDCl 3 )δ=1.08(d, 3H); 4.05, 4.78(AB계, 2H) ppm.
상기 컬럼을 2:1 EtOAc:헥산으로 추가로 용출하여 융점이 82-83 ℃인 소량의 (2R,3R/2S,3S) 부분입체이성질체를 얻었으며, 이는 정치시 결정화되었다(0.22 g, 11 %). 실측치: C, 49.96; H, 3.54; N, 13.70; C17H15BrF2N4O 이론치: C, 49.90; H, 3.69; N, 13.69 %.
부분적인 1 H-NMR(300 MHz, CDCl 3 )δ=1.50(d, 3H); 4.66, 4.80(AB계, 2H) ppm.
<제조예 63>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-브로모피리드-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-브로모피리드-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올(15.0 g, 37 mmol)의 용액을 (-)-3-브로모캄포르-8-술폰산[에탄올계(250 ml) 현탁액을 에탄올계 HCl로 처리하고, 불용성 물질을 여과하여 암모늄 염(24.0 g, 73 mmol)으로부터 생성됨]의 용액으로 처리하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(60 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새도록 교반하여 무색 현탁액을 얻었다. 고상물을 여과에 의해 집적하고, 아세톤으로부터 2회 재결정하여 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(5-브로모피리드-2-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1-부탄-2-올, (-)-3-브로모캄포르-8-술포네이트염(14.4 g)을 얻었다. 생성물의 광학 순도는 에틸 아세테이트/헥산(20:80)으로 용출하여 키라셀(상표명) OD 컬럼을 이용하는 hplc 분석에 의해 93 % ee로 평가되었다.
고상물을 물(100 ml) 중에 현탁시키고, 탄산나트륨 포화 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 50 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜 무색 유상물을 얻었다. 유상물을 에테르 중에 용해시키고, 증발시켜 발포물(4.23 g, 이론 수율의 56 %)로서 표제 화합물을 얻었다.
분석(%)
실측치: C, 49.61; H, 3.28; N, 13.46.
C17H15BrF2N4O 이론치: C, 49.90; H, 3.69; N, 13.69.
<제조예 64>
2-(1-브로모에틸)-5-브로모피리딘
1,2-디클로로에탄(20 ml) 중의 2-에틸-5-브로모피리딘(1.86 g, 10 mmol), N-브로모숙신이미드(1.78 g, 10 mmol)의 용액을 환류시키고, 아조이소부틸로니트릴(AIBN)(20 mg)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 추가로 2 시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 현탁액을 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 디클로로메탄/헥산으로 용출)에 의해 정제하여 담황색 유상물(2.12 g, 80 %)로서 목적 생성물을 얻었다.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl 3 )d=2.05(d, 3H); 5.20(q, 1H); 7.35(d, 1H); 7.8(d, 1H); 8.6(d, 1H) ppm.
<제조예 65>
2-에틸-5-브로모피리딘
에테르 중의 에틸마그네슘 브롬화물의 용액(100 ml, 3 M, 0.3 mol)을 THF(500 ml) 중의 무수 염화아연(40.9 g, 0.3 mol)의 냉각(5 ℃) 용액에 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(1.0 g, 0.87 mmol)을 첨가하고, THF(200 ml) 중의 2,5-디브로모피리딘(50 g, 0.21 mol)의 용액을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 황색 현탁액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 물(200 ml)을 첨가하여 켄칭시킨 다음 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 물(1000 ml) 및 디클로로메탄(500 ml) 중의 에틸렌디아민테트라아세트산(200 g)의 현탁액으로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄(500 ml)로 다시 추출하였다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 증류(123-124 ℃, 60 mmHg)시켜 무색 유상물(28.8 g, 76 %)로서 필요한 생성물을 얻었다.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl 3 )δ=1.30(t, 3H); 2.80(q, 2H); 7.10(d, 1H); 7.7(dd, 1H); 8.6(d, 1H) ppm.
<제조예 66>
1-에톡시메틸피라졸
제조예 26과 유사한 방법에 따라 비점이 100 ℃인 무색 유상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다. 1 H-NMR(300 MHz, CDCl 3 )δ=1.16(t, 3H); 3.52(q, 2H); 5.43(s, 2H); 6.33(t, 1H); 7.58(m, 2H) ppm.
<제조예 67>
(2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시-피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
(i) 1-(2-클로로피리딘-5-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)프로프-2-엔온
제조예 20(ii)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 제조예 22 파트(ii)의 생성물로부터 융점이 111-112 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(ii) 2-(2-클로로피리딘-5-카르보닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)옥시란
제조예 20(iii)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 파트(i)의 생성물로부터 황색 유상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(iii) 2-(2-클로로피리딘-5-일)에테닐-2-(2,4-디플루오로페닐)옥시란
제조예 20(iv)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 파트(ii)의 생성물로부터 황색 유상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(iv) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-클로로피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
제조예 20(v)에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 파트(iii)의 생성물로부터 융점이 116-119 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(v) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
메탄올(20 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-클로로피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(10.27 g, 28 mmol)의 용액을 메톡시화나트륨[나트륨(1.3 g, 56 mmol) 및 메탄올(30 ml)로부터 제조함]의 용액으로 처리하고, 용액을 환류하에 18 시간 동안 가열하였다. 메톡시화나트륨 용액(전체 0.28 몰 나트륨 2x3.25 g으로부터 제조함)의 추가 배치를 환류하면서 4 일에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 물(100 ml)로 희석시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물(100 ml) 및 디클로로메탄(100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물(50 ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켰다.
디클로로메탄/메탄올(100:0->98:2)로 구배 용출하여 실리카 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 감압하에서 증발시켜 황색 유상물(10.15 g, 정량적)을 얻었으며, 이를 생성물:출발 물질의 93:7 혼합물로서1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특정화하였다.
(vi) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
실시예 1에서 기술한 방법과 유사한 방법에 의해 파트(v)의 생성물로부터 융점이 94-96 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
(vii) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-히드록시피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
에탄올(50 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(7.06 g, 19.6 mmol)의 용액을 묽은 염산(2M, 20 ml)로 처리하고, 혼합물을 환류하에 84 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 진류물을 물로 저작시켜 융점이 213-214 ℃인 무색 고상물(4.05 g, 60 %)로서 표제 화합물을 얻었으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화되었다.
(viii) (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시-피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
피리딘(15 ml) 중의 (2R,3S/2S,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2-히드록시피리딘-5-일)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(2.0 g, 5.8 mmol)의 현탁액을 0 ℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(2.14 ml, 11.6 mmol)로 처리하였다. 황색 용액을 0 ℃에서 0.25 시간 동안 교반시키고, 밤새도록 실온으로 가온시켰다. 물(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(50 ml) 및 탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배시키고, 유기상을 건조(MgSO4)하고, 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(100:0->98:2)로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 순수한 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 무색 유상물을 얻었으며, 이를 에테르로 저작시켜 융점이 172-173 ℃인 고상물(0.71 g, 26 %)로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
<제조예 68>
1-메틸피라졸-5-일-트리메틸스탄네인
부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 9.75 ml, 24.4 mmol)을 -78 ℃에서 THF(30 ml) 중의 1-메틸피라졸(2.0 g, 24.4 mmol)의 교반중인 용액에 첨가하였다. 0.15 시간 후에, 클로로트리메틸스탄네인(4.85 g, 24.4 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에테르(50 ml) 및 물(50 ml) 사이에 분배시켰다. 에테르 층을 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 무색 유상물(6.0 g, 정량적)로서 표제 화합물을 얻었으며, 이를1H-NMR에 의해 특징화하였다.
1 H-NMR(300 MHz, CDCl 3 )δ=0.35(s, 9H), 3.95(s, 3H), 6.30(s, 1H), 7.50(s, 1H) ppm.
<제조예 69>
(2R,3S)-N-메틸-4-{2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-[1,2,4-트리아졸-1-일]부트-3-일}벤조일티오세미카르브아지드
고상물 메틸 이소티오시아네이트(0.38 g, 5.2 mmol)을 에탄올(20 ml) 중의 (2R,3S)-N-메틸-4-{2-[2,4-디플루오로페닐]-2-히드록시-1-[1,2,4-트리아졸-1-일]부트-3-일}벤조일히드라지드(2.0 g, 5.2 mmol-제조예 23의 방법에 의해 제조예 20의 생성물로부터 제조함)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새도록 가열시키고, 감압하에 건조 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ml) 및 중탄산나트륨 포화 용액(35 ml) 사이에 분배시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출시킨 후 디클로로메탄/메탄올(95:5)로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하고, 염수(40 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 감압 하에 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(98:2->92:8)로 구배 용출시켜 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 순수 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 무색 유상물을 얻었으며, 이를 에테르로 저작시켜 융점이 172-173 ℃인 고상물(2.1 g, 85 %)로서 표제 화합물을 얻었으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
<제조예 70>
(2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-메틸-5-트리메틸실릴피라졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
(i) (2R, E/Z)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[2-시아노-1-프로페닐]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
아세토니트릴(50 ml) 중의 (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-요오도페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올[2.0 g, 4.4 mmol-실시예 66, 파트(i)], 팔라듐 아세테이트(0.05 g), 트리에틸아민(1.0 ml) 및 트리(오르토-톨일)포스핀(0.14 g)의 현탁액을 메타크릴로니트릴(0.74 ml, 8.8 mmol)로 처리하고, 혼합물을 환류하에 70 시간 동안 가열하였다. 각 시약을 동일양으로 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 ml) 및 중탄산나트륨 포화 용액(20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수(30 ml)로 세척시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켰다.
잔류물을 디클로로메탄/메탄올(98:2->92:8)로 구배 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 순수 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 무색 고상물(1.3 g, 75 %)를 얻었으며, 이를 질량 스펙트로스코피(m/z=393)에 의해 특징화하였다.
(ii) (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-메틸-5-트리메틸실릴피라졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올
부틸리튬(헥산 중의 2.5 M, 4.0 ml, 10 mmol)을 THF(20 ml) 중의 트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중의 2.0 M, 5.0 ml, 10 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 0.25 시간 동안 교반한 후, (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[2-시아노-1-프로페닐]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올(1.3 g, 3.3. mmol)의 용액을 적가하여 갈색 용액을 얻었으며, 이를 밤새도록 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 염화암모늄 포화 용액(20 ml)으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(30 ml)로 추출하였다. 유기층을 물(30 ml), 염수(15 ml)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에 증발시켰다.
디클로로메탄/메탄올(100:0->98:2)로 구배 용출시켜 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 포함하는 순수 분획물을 합하고, 감압하에 증발시켜 무색 고상물(0.65 g, 41 %)을 얻었으며, 이는1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 토토머의 2:1 혼합물로서 특징화되었다.
(iii) (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[3-메틸-5-트리메틸실릴피라졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-부탄-2-올
실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 파트(ii)의 생성물로부터 담황색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였으며, 이를1H-NMR 스펙트로스코피에 의해 특징화하였다.
<제조예 71>
(2-(1-브로모에틸)-5-(1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
(i) 2-에틸-5-(1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
제조예 1과 유사한 방법에 의해 5-브로모-2-에틸피리딘(제조예 65) 및 1,2,3-트리아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. 레지오이성질체 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:1->1:0)로 구배 용출하여 실라키 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 표제 화합물을 함유하는 분획물을 먼저 융출시키고, 이들을 합하고, 감압하에 증발시켜 유상물을 얻고, 이들을 비점 135 ℃ α 0.05 mmHg(쿠겔로어(Kugelrohr))에서 증류시켰다.
(ii) 2-(1-브로모에틸)-5-(1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘
용매로서 1,1,1-트리클로로에탄(겐클렌(Genklene)을 사용하여 제조예 64의 방법에 의해 융점이 72-73 ℃인 무색 고상물로서 표제 화합물을 제조하였다.
분석(%)
실측치: C, 42.85; H, 3.68; N, 12.70.
C9H9BrN4이론치: C, 42.71; H, 3.58; N, 22.14.
<약리학적 데이타>
면역-정상 마우스의 급성 전신성 칸디다증
마우스를 칸디다 알비칸스로 정맥내 감염시켜 전신성 감염이 되게 하였다(모든 미치료 대조용 동물은 감염후 2일 안에 사망함). 화합물 효능도를 경구 투여 후 생존을 기초로 평가하였으며(0.1-5 mg/kg, 감염후 1, 4 및 24 시간), 감염 후 2 일에 동물의 50%를 보호하는 투여량으로서 측정하였다.
결과:
화합물의 실시예 번호 PD 50 (mg/kg)
3 0.32
4 0.10
6 0.04
15 (2R,3S/2S,3R형) 0.56
36 0.18
38 0.10
안전성 데이타
화합물들은 어떠한 나쁜 독성도 나타내지 않았다. 예를 들면, 래트(80 mg/kg, p.o, o.d.)에서의 7 일 안의 독성 시험에서는, 실시예 3 및 15(2R,3S/2S,3R 부분입체이성질체)의 생성물은 나쁜 효과를 나타내지 않았다.
상기 화합물들은 또한 식물용 항진균제로서도 유용하다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    Ar은 할로 및 CF3에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐기이고,
    X는 화학식[여기에서, Z는 H 또는 F이고, Het는 산소 또는 황 원자를 임의 포함하고, 탄소 또는 질소 원자에 의해 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기에 부착되고, 할로, C1-C4알킬, (C1-C4알콕시)메틸, 2-(C1-C4알콕시)에톡시메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 시아노메틸, -NR1R2또는 -CH2CONR1R2(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬임), 페닐티오 또는 페닐-(C1또는 C2알킬) (이때, 상기 2개의 페닐기는 할로, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬에 의해 임의 치환됨), -NHCO(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NHCONR1R2(여기에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같음), 메르캅토, 및 -S(O)n(C1-C4알킬) (이때, n은 0, 1 또는 2임)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 5-원 질소 함유 방향족 복소환식기임]의 기이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 H인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, "Het"가 모두 제1항에서 정의한 바와 같이 임의 치환된, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피롤일, 티아졸일 또는 테트라졸일기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, "Het"가 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 피롤-1-일, 티아졸-5-일 또는 테트라졸-5-일기로서, 상기 모든 기들은 제1항에서 정의한 바와 같이 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, "Het"가 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, C1-C3알킬, 아미노, 에톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 메틸티오, 메탄술포닐, 메르캅토, 페닐티오, 메탄술폰아미도, 3-메틸우레이도, 시아노메틸, 카르바모일메틸, 아세트아미도 및 벤질 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, "Het"가 피라졸-1-일, 3-아미노피라졸-1-일, 1-에톡시메틸피라졸-4-일, 1-에톡시메틸피라졸-5-일, 4-브로모-피라졸-3-일, 3-메탄술폰아미도피라졸-1-일, 3-(3-메틸우레이도)피라졸-1-일, 3-아세트아미도피라졸-1-일, 1-메틸피라졸-5-일, 1-메틸피라졸-3-일, 1-에틸피라졸-5-일, 1-이소프로필피라졸-5-일, 1-에톡시메틸피라졸-5-일, 1-카르바모일메틸-피라졸-3-일, 1-시아노메틸피라졸-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 3-메틸피라졸-4-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 이미다졸-1-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 1-에톡시메틸-2-페닐티오이미다졸-5-일, 1-에톡시메틸이미다졸-2-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 1-에톡시메틸이미다졸-5-일, 이미다졸-2-일, 1-메틸이미다졸-5-일, 1-에틸이미다졸-5-일, 1-메틸-2-페닐티오이미다졸-5-일, 이미다졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-에톡시메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-에톡시메틸-3-메틸티오-1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1-(2-메톡시에톡시메틸)-1,2,3-트리아졸-5-일, 1-벤질-1,2,3-트리아졸-5-일, 1-(2-히드록시에톡시메틸)-1,2,3-트리아졸-5-일, 5-메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-메틸티오-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-메르캅토-4-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 2-에톡시메틸-1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 4-클로로-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-브로모-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-요오도-1,2,3-트리아졸-5-일, 4-플루오로-1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 5-메탄술포닐-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-메탄술포닐-1,2,4-트리아졸-1-일, 1-에톡시메틸-3-메탄술포닐-1,2,4-트리아졸-5-일, 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸티오-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메탄술포닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 5-아미노-1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1-메틸-테트라졸-5-일, 1-벤질테트라졸-5-일, 테트라졸-5-일, 티아졸-5-일 또는 2,5-디메틸피롤-1-일인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, X는 화학식의 기(식 중, Z는 H 또는 F이고, "Het"는 제1항 및 제3항 내지 6항의 어느 한 항에서 정의한 바와 같음)인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, X는 화학식의 기(식 중, "Het"는 제7항에서 정의한 바와 같음)인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, "Het"는 (a) 비치환 1,2,3-트리아졸-1-일기, (b) 비치환 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 -4-일기, (c) 탄소 원자에 의해 인접한 페닐기에 부착되고, 질소 원자 상에 C1-C4알킬, 또는 (C1-C4알콕시)메틸에 의해 임의 치환된 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸기, (d) 비치환 이미다졸-1-일, (e) 비치환 피라졸-3-일기, 비치환 피라졸-4-일기 또는 1-메틸피라졸-5-일기, 및 (f) 이미다졸-4-일 또는 1-메틸이미다졸-5-일기로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Ar은 할로 및 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐기인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Ar은 F, Cl 및 Br으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐기인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Ar은 2,4-디플루오로페닐, 2-클로로페닐 또는 2-플루오로페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[이미다졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,3-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,4-트리아졸-1-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,4-트리아졸-3-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1,2,4-트리아졸-4-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올, 및
    (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-메틸피라졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  14. 하기 화학식 IIA의 화합물.
    식 중,
    Ar은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 제1항에서 정의한 바와 같으나, "Het"는 탄소 원자에 의해 인접한 페닐, 피리딜 또는 피리미딜기에 부착된다.
  15. 하기 화학식 V의 화합물.
    식 중,
    Ar은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, R은 H 또는 C1-C4알킬이다.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 및 제약학상 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 제 약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 시클로덱스트린과 착체화된 것인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 시클로덱스트린이 베타-시클로덱스트린의 히드록시알킬 또는 술포알킬 유도체인 조성물.
  19. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염.
  20. 진균류 감염을 치료하기 위한 약제 제조용의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 용도.
  21. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에서 청구된 조성물의 유효량을 인체에 투여하는 것을 포함하는, 인체의 진균류 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
  22. (i) 임의로 "Het" 상의 임의의 (C1-C4알콕시)메틸, 2-(C1-C4알콕시)에톡시메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 페닐티오 또는 벤질 치환체의 제거를 포함하는, 하기 화학식 II(식 중, Ar 및 X는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)의 3-부텐-2-올 유도체의 환원,
    <화학식 II>
    (ii) N-보호기를 제거하는, 하기 화학식 IIB(식 중, Ar 및 Z는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Het1은 탄소 원자 또는 질소 원자에 의해 페닐 고리에 부착되고, N-보호기에 의해 고리 질소 원자 상에 치환된 5-원 질소-함유 방향족 복소환식기임)의 3-부텐-2-올 유도체의 환원,
    (iii) 하기 화학식 IA(식 중, Ar 및 Z는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Het1은 상기 (ii)에서 정의한 바임)의 화합물로부터의 N-보호기의 제거,
    (iv) 페닐티오, 벤질, (C1-C4알콕시)메틸, 2-(C1-C4알콕시)에톡시메틸 또는 2-히드록시에톡시메틸 치환체가 "Het"에 부착되어 있는 경우 촉매적 수소화반응에 의해 화학식 I의 화합물로부터의 상기 치환체의 제거,
    (v) "Het"가 1,2,4-트리아졸-4-일기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 포르밀히드라진과 X의 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기 상에 포름아미도 치환체를 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물의 반응,
    (vi) "Het"가 5-(C1-C4알킬)-1,3,4-옥사디아졸-2-일기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 화학식의 이미데이트 또는 그의 염과 X의 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기 상에 히드라지노카르보닐(-CONHNH2) 치환체를 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물의 반응,
    (vii) (C1-C4알콕시)메틸, 2-(C1-C4알콕시)에톡시메틸, 트리틸 또는 2-히드록시에톡시메틸 치환체가 화학식 I의 화합물에서 "Het"의 질소 원자에 부착되어 있는 경우 상기 치환체의 가수분해에 의한 제거,
    (ix) "Het"가 C1-C4알킬술피닐 또는 C1-C4알킬술포닐기에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 화학식 I의 C1-C4알킬티오-치환 화합물의 산화,
    (x) "Het"가 화학식(식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬임)의 옥사디아졸일기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 화학식(식 중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음)과 X의 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기의 (C1-C4알콕시)카르보닐 치환체를 갖는 화학식 I의 상응하는 화합물의 반응,
    (xi) "Het"가 화학식(식 중, R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬임)의 옥사디아졸일기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한,(식 중, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음)의 티오세미카르브아지드와 X의 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐 상에 카르보닐 치환체를 갖는 상응하는 화합물의 활성 에스테르의 반응,
    (xii) 하기 화학식 IV(식 중, X는 화학식 I에서 정의한 바와 같음)의 친핵물 또는 하기 화학식 IVA(식 중, X는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, M은 Li, Zn-Hal 또는 Mg-Hal임)의 화합물과 하기 화학식 III(식 중, Ar은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)의 케톤의 반응,
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 IVA>
    (xiii) "Het"가 화학식 -NHCO(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬) 또는 -NHCONH(C1-C4알킬)의 기에 의해 치환되는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 적절하다면, 화학식 (C1-C4알킬)COCl 또는 (C1-C4알킬.CO)2O의 산 염화물 또는 산 무수물, C1-C4알칸술포닐 염화물, 또는 C1-C4알킬 이소시아네이트와 "Het"가 아미노기에 의해 치환된 화학식 I의 화합물과의 반응,
    (xiv) "Het"가 1,2,3-트리아졸-4-일 또는 5-(C1-C4알킬)-1,2,3-트리아졸-4-일기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 강 염기의 존재 중에서 화학식 [(Ra)2N]3PN3 +X-(식 중, Ra는 C1-C4알킬, C5-C7시클로알킬 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 각 Ra는 피롤리디노 또는 피페리디노를 나타내고, X는 대이온임)의 화합물과 하기 화학식 V(식 중, Ar은 화학식 I에서 정의한 바이고, R은 H 또는 C1-C4알킬임)의 화합물의 반응,
    <화학식 V>
    (xv) "Het"가 탄소 원자에 의해 인접한 페닐 또는 복소환식 고리에 부착되고, C1-C4알킬, C1-C4알콕시메틸, 시아노메틸 또는 카르바모일메틸기에 의해 질소 원자 상에 치환되는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 각각 C1-C4알킬 할라이드, (C1-C4알콕시)메틸 할라이드, 시아노 메틸 할라이드 또는 카르바모일메틸 할라이드를 사용하는 상응하는 비치환된 화학식 I의 화합물의 N-알킬화,
    (xvi) X가 화학식의 기(식 중, Z는 H 또는 F이고, "Het"는 1,2,3-트리아졸-4-일기임)인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 1차로 아지도트리(C1-C4알킬)실란과 그리고 2차로 물과 하기 화학식 VI의 화합물(식 중, Ar 및 Z는 화학식 I에서 정의한 바임)의 반응,
    <화학식 VI>
    (xvii) "Het"가 화학식 I에서 정의한 바와 같으나, 질소 원자에 의해 인접한 페닐기에 연결되는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 구리 촉매와 염기 존재 중에서 화학식 Het-H의 화합물(식 중, "Het"는 본 방법에서 정의한 바와 같음)과 화학식의 화합물(식 중, Ar 및 Z는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Y는 CH 또는 N임)의 반응,
    (xviii) "Het"가 할로-치환된 화합물을 제조하기 위한, 상응하는 비치환된 화합물의 할로겐화,
    (xix) "Het"가 3-메르캅토-4-(C1-C4알킬)-1,2,4-트리아졸-5-일인 화합물을 제조하기 위한, 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 고리가 -CONHNHCSNH(C1-C4알킬)에 의해 치환되는 상응하는 화합물의 고리화,
    (xx) "Het" 상의 메르캅토기의 제거,
    (xxi) "Het" 상의 트리메틸실릴기의 제거, 또는
    (xxii) "Het"가 탄소 원자에 의해 인접한 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐기에 연결된 화합물을 제조하기 위한, 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재 중에서 그리고, 이탈기가 -OSO2CF3인 경우, 부가적으로 염화리튬의 존재 중에서 화학식 Het-M(식 중, M은 -Sn(Me)3, -Sn(n-Bu)3, -B(Et)2, -B(OH)2또는 -ZnCl이고, Het는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, 필요하다면, N-보호됨)과 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐기가 Cl, Br, I 또는 -OSO2CF3와같은 이탈기에 의해 치환되는 상응하는 화합물의 반응
    을 특징으로 하며, 상기 (a) 내지 (xxii) 단계에 이어 임의로 화학식 I의 생성물을 제약학상 허용가능한 염으로 전환시키는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    식 중,
    Ar은 할로 및 CF3에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐기이고,
    X는[여기에서, Het는 산소 또는 황 원자를 임의로 포함하고, 탄소 또는 질소 원자에 의해 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기에 부착되고, 할로, C1-C4알킬, (C1-C4알콕시)메틸, 2-(C1-C4알콕시)에톡시메틸, 2-히드록시에톡시메틸, 시아노메틸, -NR1R2또는 -CH2CONR1R2(여기에서, R1및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬임), 페닐티오 또는 페닐-(C1또는 C2알킬) (이때, 상기 2개의 페닐기는 할로, 트리플루오로메틸 또는 C1-C4알킬에 의해 임의 치환됨), -NHCO(C1-C4알킬), -NHSO2(C1-C4알킬), -NHCONR1R2(여기에서, R1및 R2는 상기 정의한 바와 동일함), 메르캅토, 및 -S(O)n(C1-C4알킬) (이때, n은 0, 1 또는 2임)로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환된 5-원 질소 함유 방향족 복소환식기이고, Z는 H 또는 F임]의 기이다.
  23. 제22항에 있어서, "Het"가 화학식 I에서 정의한 바와 같이 임의 치환되는, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피롤일 또는 테트라졸일기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, "Het"가 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 피롤-1-일, 티아졸-5-일 또는 테트라졸-5-일기로서, 상기 모든 기들은 제1항에서 정의한 바와 같이 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의 치환되는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 F, Cl 및 Br으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제22항에 있어서, (i) 또는 (ii)에서 환원이 촉매적 수소화반응에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제22항에 있어서, (i)에서 환원이 p-톨루엔술포닐히드라지드를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제22항에 있어서, (vii)에서 가수분해가 산 가수분해인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제22항에 있어서, (i)에서 (2R,3S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-메틸피라졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올이 (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-[1-메틸피라졸-5-일]페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-부텐-2-올의 환원에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 환원이 촉매적 수소화반응에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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