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KR19990028303A - 성장호르몬 방출 특성을 가지는 화합물 - Google Patents

성장호르몬 방출 특성을 가지는 화합물 Download PDF

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KR19990028303A
KR19990028303A KR1019970709617A KR19970709617A KR19990028303A KR 19990028303 A KR19990028303 A KR 19990028303A KR 1019970709617 A KR1019970709617 A KR 1019970709617A KR 19970709617 A KR19970709617 A KR 19970709617A KR 19990028303 A KR19990028303 A KR 19990028303A
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KR
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phe
2nal
acid
tfa salt
methyl
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KR1019970709617A
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닐스 란게란트 요한센
예스퍼 라우
켈트 마드젠
헤닝 퇴게르젠
베렌트 프리드리히 룬트
베른트 페슈케
토마스 크루제 한젠
비르기트 제에스테트 한젠
Original Assignee
한센 핀 베네드, 안네 제헤르
노보 노르디스크 에이/에스
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Publication date
Application filed by 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 노보 노르디스크 에이/에스 filed Critical 한센 핀 베네드, 안네 제헤르
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Abstract

식 A-B-C-D(E)p의 화합물이 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하기 위해서 사용된다.

Description

성장호르몬 방출 특성을 가지는 화합물
성장호르몬은 성장할 수 있는 모든 조직의 성장을 자극하는 호르몬이다. 게다가, 성장호르몬은 대사과정, 예를들어, 단백질합성의 자극 및 유리 지방산 대사에 많은 영향을 미치며 탄수화물에서 지방산 대사까지 에너지 대사의 전환을 일으키는 것으로 공지되어 있다. 성장호르몬의 결핍은 많은 심각한 의학 장애, 예를들어, 소인증을 일으킬 수 있다.
성장호르몬은 뇌하수체로부터 방출된다. 방출은 직접 또는 간접적으로 많은 호르몬 및 신경전달물질의 팽팽한 조절하에 있다. 성장호르몬 방출은 성장호르몬 방출호르몬에 의해 자극되며 소마토스테틴에 의해 저해될 수 있다. 양쪽 경우에 호르몬은 시상하부로부터 방출되나 이들의 작용은 주로 뇌하수체에 위치한 특정 리셉터를 통해 매개된다. 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하는 다른 화합물이 또한 기술되었다. 예를들어 아르기닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-Dopa), 글루카곤, 바소프레신, PACAP(뇌하수체 아데닐일 사이클라제 활성화 펩티드), 무스카린 리셉터 아고니스트 및 합성 헥사펩티드, GHRP(성장호르몬 방출 펩티드)는 뇌하수체에 직접적 영향을 미치거나 또는 시상하부로부터의 GHRH 및/또는 소마토스테틴 방출에 영향을 미침으로써 내생 성장호르몬을 방출한다.
성장호르몬의 증가된 레벨이 요구되는 장애 또는 상태에서, 성장호르몬의 단백질 상태는 비경구적 투여를 필요로 한다. 더욱이, 다른 직접적으로 작용하는 자연 분비촉진제, 예를들어, GHRH 및 PACAP는 고분자량의 폴리펩티드이기 때문에, 비경구적 투여가 바람직하다.
포유류에서 성장호르몬의 수치를 증가시키기 위해 짧은 펩티드의 사용이 이미 예를들어, EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711 및 WO 93/04081에서 제안되었다.
성장호르몬방출펩티드 또는 펩티드 유도체의 구조는 이들의 생체이용성뿐만아니라 이들의 성장호르몬 방출 효능을 위해 중요하다. 따라서, 이 형태의 공지된 펩티드와 비교하여 개선된 특성을 가지는 성장호르몬 방출 특성을 지닌 신규한 펩티드를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
발명의 개요
다음 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
A-B-C-D(-E)p
상기식에서, p는 0 또는 1 이고;
A는 수소 또는 R1-(CH2)q-(X)r-(CH2)s-CO- 이고, 여기서
q는 0 또는 군: 1,2,3,4,5로부터 선택된 정수이고;
r은 0 또는 1이고;
s는 0 또는 군: 1,2,3,4,5로부터 선택된 정수이고;
R1은 수소, 이미다졸일, 구아니디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노 또는 N(R2)-R3이고, 여기서 각각의 R2및 R3는 독립적으로 하나이상의 히드록실, 피리딘일 또는 푸란일기로 선택적으로 치환된 수소 또는 저급알킬이고; 그리고
r이 1일때, X는 -NH-, -CH2-, -CH=CH-, -C(R16)(R17)-,
이고, 여기서 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고;
B는 (G)t-(H)u이고, 여기서 각각의 t 및 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
G 및 H는 천연 L-아미노산 또는 이들의 해당 D-이성질체, 또는 1,4-디아미노부티르산, 아미노-이소부티르산, 1,3-디아미노프로피온산, 4-아미노페닐알라닌, 3-피리딜알라닌, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 1,2,3,4-테트라히드로노르하만-3-카르복실산, N-메틸안트라닐산, 안트라닐산, N-벤질글리신, 3-아미노메틸벤조산, 3-아미노-3-메틸 부탄산, 사르코신, 니페코트산 또는 이소-니페코트산과 같은 비천연 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산잔기이고;
그리고 t 및 u가 둘 다 1일때, G와 H 사이의 아미드 결합은 선택적으로 Y-NR18-로 치환되고, 여기서 Y는 -CO- 또는 -CH2- 이고 R18은 수소, 저급알킬 또는 저급아랄킬이고;
C는 식 -NH-CH((CH2)W-R4)-CO-의 D-아미노산이고, 여기서
w는 0, 1 또는 2이고;
R4는
으로 구성된 군으로부터 선택되고 이들의 각각은 선택적으로 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알킬아미노, 아미노 또는 히드록시로 치환되고;
D는 p가 1일때, 식 -NR20-CH((CH2)k-R5)-CO-의 D-아미노산이거나 또는, D는 p가 0일때, -NR20-CH((CH2)l-R5)-CH2-R6또는 -NR20-CH((CH2)m-R5)-CO-R6이고, 여기서
k는 0, 1 또는 2이고;
l은 0, 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
R20은 저급알킬 또는 저급아랄킬로부터 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는
으로 구성된 군으로부터 선택되고 이들의 각각은 선택적으로 할로겐, 저급알킬, 저급알킬옥시, 아미노 또는 히드록시로 치환되고; 그리고
R6은 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -OH 또는 -N(R7)-R8이고, 여기서각각의 R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고;
E는 p가 1일때, -NH-CH(R10)-(CH2)v-R9이고, 여기서
v는 0 또는 군: 1,2,3,4,
5,6,7,8로부터 선택된 정수이고;
R9는 수소, 이미다졸일, 구아니디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -N(R11)-R12,
이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고 R19는 수소 또는 저급알킬,
이고, 여기서 o는 군: 1,2,3으로부터 선택된 정수이고,
각각의 R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급알킬, 또는
이고, 이들의 각각은 선택적으로 할로겐, 저급알킬, 저급알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 히드록시, 또는 아미노기 및 헥사피라노스 또는 헥사피라노실-헥사피라노스로부터의 아마도리 전위 생성물로 치환되고
R10은 p가 1일때, -H, -COOH, -CH2-R13, -CO-R13또는 -CH2-OH로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서
R13은 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -OH 또는 -N(R14)-R15이고, 여기서 각각의 R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고;
C와 D사이의 결합을 제외하고 화학식 I내의 모든 아미드 결합은 독립적으로 -Y-NR18-로 치환될 수 있으며, 여기서 Y는 -CO- 또는 -CH2-이고 R18은 수소, 저급알킬 또는 저급아랄킬이고;
다음 화합물을 제외한다.
(3-아미노메틸벤조일)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
3-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노프로판,
2-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-2-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄,
((3R)-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
3-((3-아미노메틸벤조일)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노프로판,
2-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄,
2-(((3R)-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄,
2-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄,
3-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노프로판,
3-(((3R)-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노프로판,
3-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노프로판,
2-((3-아미노메틸벤조일)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄,
2-(((3R)-피페리딘카르보닐)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄.
화학식 I의 펩티드 유도체는 예를들어 아미노메틸렌(-CH2-NH)과 같이 상기 지정된 -Y-NR18에 의한 아미드 결합(-CO-NH-)의 치환 및/또는 펩티드의 N- 또는 C-말단에서의 변형과 선택적으로 조합된 펩티드 서열에서 인접 D-아미노산의 존재때문에 효소에 의한 단백질분해에 개선된 저항성을 나타낸다. 종래 문헌에 제시된 펩티드와 비교하여 본 발명의 펩티드 유도체의 생체이용성은 작은크기와 조합된 단백질분해에 대한 이들의 저항성에 의해 일어나는 것으로 생각된다.
상기 구조식 및 본 명세서를 통하여 다음 용어는 다음과같은 지정된 의미를 갖는다.
상기 저급알킬 부분은 선형 또는 분지형 또는 고리 배열의 지정된 길이의 바람직하게 1-6탄소원자를 가진 알킬부분을 포함하는 것으로 의도된다. 선형알킬의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이 있다. 분지된 알킬의 예로는 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 및 이소헥실이 있다. 고리 알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다.
상기 저급알콕시 부분은 선형 또는 분지형 또는 고리 배열의 지정된 길이의 바람직하게 1-6 탄소원자를 지닌 알콕시 부분을 포함하는 것으로 의도된다. 선형 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시 및 헥속시가 있다. 분지된 알콕시의 예로는 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 에소펜톡시 및 이소헥속시가 있다. 고리 알콕시의 예로는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시가 있다.
상기 저급 알킬아미노 부분은 선형 또는 분지형 또는 고리 배열의 지정된 길이의 바람직하게 1-6 탄소원자를 가진 알킬아미노 부분을 포함하는 것으로 의도된다. 선형 알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노가 있다. 분지된 알킬아미노의 예로는 이소프로필아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 이소펜틸아미노 및 이소헥실아미노가 있다. 고리 알킬아미노의 예로는 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노 및 시클로헥실아미노가 있다.
본 문맥에서, 용어 "아릴"은 선택적으로 하나이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 치환된 페닐, 나프틸, 피리딜, 1-H-테트라졸-5-일, 티아졸일, 이미다졸일, 인돌일, 피리미딘일, 티아디아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티오펜일, 퀴놀린일, 피라진일, 또는 이소티아졸일로 구성된 군으로부터 선택된 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 고리와 같은 방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 아릴은 선택적으로 할로겐, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 치환된 바람직하게 페닐, 티엔일, 이미다졸일, 피리딜, 인돌일, 퀴놀린 또는 나프틸이다.
상기 저급 아랄킬부분은 저급 알킬 부분 및 아릴 부분으로 구성되며, 여기서 저급 알킬 부분 및 아릴부분은 상기 정의한 바와같다.
용어 "할로겐"은 Cl, F, Br 및 I 를 포함하는 것으로 의도된다.
일반 3문자 코드가 예를들어 알라닌에 대해 Ala 같이 천연 아미노산에 대해 사용된다.
본 발명은 신규한 펩티드 유도체, 이들을 함유하는 조성물 및 성장호르몬의 결핍으로부터 발생하는 의학 장애를 치료하기 위한 이들의 사용에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 구체예에서, A는 수소, 3-N-Me-AMB, -3-AMB 또는 Aib이다. t가 1일때, 화학식 I의 화합물에서 G는 바람직하게 Ala, Gly, 사르코신, 3-아미노메틸벤조일, R-니페코틴일, 니페코트산 또는 이소니페코트산이며, 더욱 바람직하게 3-아미노메틸벤조일, R-니페코틴일, 니페코트산 또는 이소니페코트산이다. u가 1일때, H는 바람직하게 His, Phe, Tic, Phe(4-NH2), 3-Pyal, Gly, Ala, Sar, Pro, Tyr, Arg, Orn, 3-아미노메틸벤조산 또는 D-Phe이며, 더욱 바람직하게 H는 His, Phe 또는 Ala이며, 가장 바람직하게는 H는 His 또는 Ala이다. 화학식 I의 화합물에서 C는 바람직하게 D-2-나프틸알라닌(D-2Nal), D-1-나프틸알라닌(D-1Nal), D-Phe 또는 D-Trp이며, 더욱 바람직하게 D-2Nal 또는 D-Phe이며 가장 바람직하게 N-Me-D-2Nal, D-2Nal, D-Phe, 또는 N-Me-D-Phe이다. 화학식 I의 화합물에서 D는 바람직하게 -NR20-CH((CH2)k-R5)-CO-이며, 여기서 k는 바람직하게 1이고 R20은 저급알킬이며, 더욱 바람직하게 D는 D-Phe 또는 D-2Nal이다. 가장 바람직하게 D는 N-Me-D-Phe-올, N-Me-D-Phe, N-Me-D-2Nal-올, N-Me-D-Phe-NH2, N-Me-D-Phe-NH-Me 또는 N-Me-D-(4-1)Phe-NH-Me이다.
화학식 I의 화합물에서 p가 1일때, E는 바람직하게 Lys-NH2, Ser-NH2, NH-(2-(1-피페라지노)에틸), NH-(3-(1-모르폴리노)프로필), NH-(2-아미노에틸), NH-(4-아미노메틸벤질), NH-(벤질), Lys-OH, NH-(1-히드록시-6-아미노-2S-헥실), NH-(2-(1-메틸-2-피롤리딘일)에틸), 또는 3-N,N-디메틸-아미노프로필이며, 가장 바람직하게 E는 NH-(2-(1-메틸-2-피롤리딘일)에틸), 3-N,N-디메틸-아미노프로필, Lys-NH2또는 Ser-NH2이며,
화학식 I의 화합물에서 R4는 바람직하게 2-나프틸이다. R5는 바람직하게 페닐이다. v는 바람직하게 2-6이고 R9는 NH2, 2-모르폴리노에틸, 3-모르폴리노프로필 또는 (1-메틸피롤리딘일)에틸이다. R10은 바람직하게 -COOH, -CH2-OH, -H, -CONH2또는 -CON(CH3)2이다.
본 발명의 특정 화합물의 예로는 다음과 같다.
(2R)-2-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-나프틸)프로판올:
(3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2:
3-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-N,N-디메틸아미노프로판
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2:
(3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2:
H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
2-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노에탄:
(3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me:
3-((3-메틸아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-N,N-디메틸아미노프로판:
(3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me2:
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe:
3-메틸아미노메틸-Nme-D-2Nal-Nme-D-Phe-NH-CH3
피페리딘-4-카르복실산-N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)1-(메틸카르바모일)에틸-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
비천연 아미노산 잔기의 구조:
펩티드 결합 치환에 사용된 약어
화학식 I의 화합물은 용액 또는 고체상 합성의 종래방법에 의해 제조될 수 있다. 예를들어, 고체상 합성은 실질적으로 Stewart 및 Young,Solid Phase Peptide Synthesis,2nd, Ed., Rockford, Illinois, USA, 1976에 기재된 바와같이 수행될 수 있다. 용액 펩티드 합성은 예를들어 실질적으로 Bodansky et al.,Peptide Synthesis,2nd. Ed., New York, USA, 1976에 기재된 바와같이 수행될 수 있다.
아미드의 치환으로서 아미노에틸렌은 Y. Sasaki 및 D. H. Coy,Peptides 8(1), 1987, pp. 119-121에 기재된 방법에 따라 도입될 수 있다. 모노- 또는 디-헥사피라노스 유도화된 아미노기를 함유하는 펩티드 유도체는 실질적으로 R. Albert et al.,Life Science 53, 1993, pp. 517-525에 기술된 방법으로 아마도리 전위에 의해 제조될 수 있다. 적당한 모노- 또는 디-헥사피라노스의 예로는 글루코스, 갈락토스, 말토오스, 락토오스 또는 셀로비오스가 있다. 합성에서 출발물질로서 사용된 유도체는 시중 구입할 수 있으며 요구될때 적당한 보호기를 제공할 수 있거나 또는 화학식 I에서 "A" 부분을 제조하기 위해 사용된 출발물질은 잘 공지된 방법으로 제조될 수 있으며 선택적으로 원래 공지된 방법으로 보호될 수 있다.
보호기에 사용된 약어:
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 인산, 락트산, 말레산, 프탈산, 시트르산, 글루타르산, 글루콘산, 메탄술폰산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, 옥살산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 술팜산 및 푸마르산과 같은 무기 또는 유기산과 펩티드를 반응시킴으로써 제조된 것들을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 예를들어,Remington"s Pharmaceutical Sciences,1985에 기재된 바와같이 종래기술에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 종래 형태 예를들어, 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액, 패치 또는 국소적 적용으로 나타날 수 있다.
사용된 약학적 담체 또는 희석제는 종래 고체 또는 액체 담체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토오스, 테라알바, 수크로오스, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아고무, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르가 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 포스포리피드, 지방산, 지방산아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이 있다.
유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 본 분야에 공지된 어떤 유지 방출 물질을 단독 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다.
고체 담체가 경구 투여에 사용된다면, 제조는 분말 또는 펠릿 형태로 단단한 젤라틴 캡슐에 넣어 정제될 수 있거나 또는 정제(troche) 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 다양하게 변하지만 통상 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 종래 정제기법에 의해 제조될 수 있는 전형적 정제는 다음을 함유할 수 있다:
코어:
활성화합물(유리화합물 또는 그것의 염으로서) 100 mg
콜로이드성 실리콘 디옥시드(에어로실) 1.5 mg
셀룰로오스, 마이크로크리스트(아비셀) 70 mg
변형된 셀룰로오스 검(Ac-Di-Sol) 7.5 mg
스테아르산마그네슘
코팅:
HPMC 대략 9 mg
*Mywacett 9-40 T 대략 0.9 mg
*필름코팅을 위해 가소제로서 사용된 아실화된 모노글리세리드.
액체담체가 사용된다면, 제조는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액같은 시럽, 에멀션, 소프트젤라틴캡슐 또는 멸균주사액의 형태일 수 있다.
비강 또는 폐 투여를 위해, 제조는 액체담체, 특히 에어로솔 적용을 위해 수성 담체에 용해된 또는 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 담체는 예를들어 프로필렌글리콜 같은 안정화제, 담즙산염, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 또는 폴리옥시에틸렌 고급 알코올 에테르와 같은 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린과 같은 흡착강화제, 또는 파라벤과 같은 방부제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
피부통과 투여를 위해 제조는 패치 또는 이온투과(ionophoresis)에 적당한 형태일 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위 투여량당 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성성분 0.0001-100mg으로 이루어진 단위 투여량 형태로 조제된다.
본 발명에 따라 화합물의 투여량은 약제로서 환자, 예를들어, 사람에게 투여될때, 적당하게 1-500 mg/일 예를들어, 투여량당 약 100mg 이다.
화학식 I의 화합물은 생체내로 내생성장호르몬을 방출할 능력을 소유함이 제시되었다. 따라서 이 화합물은 성장호르몬 결핍된 사람 또는 노년환자 또는 가축에서와 같이 증가된 혈장 성장호르몬 레벨을 요구하는 상태의 치료에서 사용될 수 있다.
따라서, 특별한 양태에서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하기 위한 약학적 조성물에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 조성물에 관한 것이다.
심화된 양태에서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하는 방법에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 그것을 필요로하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 방법에 관한 것이다.
더욱 심화된 양태에서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하기위한 약제의 제조를 위해 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다.
화학식 I 의 화합물은 흥미있는 약학적 특성을 가지고 있다. 이러한 특성의 예로는 유사한 효과를 가지거나 또는 스스로 성장호르몬으로서 사용하는 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출의 자극이다. 성장호르몬의 사용은 다음과 같이 요약될 수 있다: 노인에서 성장호르몬 방출의 자극; 글루코코르티코이드의 이화작용의 부작용의 방지, 골다공증의 치료, 면역 시스템의 자극, 상처치유의 촉진, 골절회복을 촉진, 성장지연의 치료, 성장지연으로부터 발생하는 신장 결함(failure) 또는 기능부전을 치료, 성장호르몬 결핍된 아동을 포함하여 생리학적 단신 및 만성질병과 관련된 단신의 치료, 비만 및 비만과 관련된 성장지연의 치료, Prader-Willi 증후군 및 Turner 증후군과 관련된 성장지연을 치료; 화상환자의 회복을 촉진 및 입원기간을 감소; 자궁내 성장지연, 골격이형성, 하이퍼코르티솔리즘 및 Cushing 증후군의 치료; 박동성 성장호르몬 방출의 유도; 스트레스 환자에서 성장호르몬의 대체, 골다공증, Noonan 증후군, 정신분열증, 우울증, Alzheime 질환, 지연된 상처치유 및 정신사회학적 탈취의 치료, 폐 기능장애 및 통풍기 의존성의 치료, 주요 수술후에 단백질 이화반응의 지연, 암 또는 AIDS같은 만성질병으로 인한 악액질 및 단백질 손실을 감소; 랑게르한스섬 세포증을 포함하여 고인슐린혈증의 치료, 배란유도를 위한 보조적 치료; 흉선발달을 자극 및 흉선기능의 나이-관련 감퇴를 방지하기 위해서, 면역억제된 환자의 치료, 근력, 근이동성, 피부두께의 유지, 대사항상성, 연약한 노인에서 신장항상성에서의 개선, 조골세포, 뼈 재형성 및 연골성장의 자극, 컴페니언 동물에서 면역시스템의 자극 및 컴페니언 동물에서 노화 장애의 치료, 가축에서 성장 촉진제 및 양에서 모 성장의 자극.
상기 지시에 대해 투여량은 원하는 투여 양식 및 요법상에서 사용되는 화학식 I의 화합물에 따라 다양할 것이다. 그러나, 일반적으로 일당 0.0001 내지 100 mg/kg 체중의 투여량 레벨이 내생 성장 호르몬의 효과적 방출을 얻기위해서 환자 및 동물에게 투여될 수 있다. 통상, 구강 또는 비강 투여에 적당한 투여량 형태는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게 약 0.001 mg 내지 약 50 mg의 화학식 I의 화합물로 이루어진다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산부가염 형태 또는 적당한 경우에 알칼리금속 또는 알칼리성 어스 금속 또는 저급 알킬암모늄염으로서 투여될 수 있다. 이러한 염형태는 유리 염기형태와 대략 활성의 동일한 차수를 나타내는 것으로 여겨진다.
선택적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 예를들어 항생제 또는 다른 약학적으로 활성적인 물질같은 다른 활성을 나타내는 하나이상의 화합물과 조합된 화학식 I의 화합물로 이루어질 수 있다. 이것은 GHRP(1 또는 6) 또는 GHRH 또는 그것의 유사체, 성장호르몬 또는 그것의 유사체 또는 IGF-1 또는 IGF-2와 같은 간장호르몬과 같은 분비작용촉진제일 수 있다.
투여루트는 경구, 비강, 폐, 경피 또는 비경구와 같이 적당한 또는 원하는 작용부위로 활성 화합물을 효과적으로 이동시키는 어떤 루트일 것이며, 경구 루트가 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 약학적 사용과는 별도로, 이들은 성장호르몬 방출의 조절을 조사하기위한 시험관내 도구로 유용할 것이다.
화학식 I의 화합물은 뇌하수체의 성장호르몬 방출능력을 평가하기위한 생체내 도구로 유용할 것이다. 예를들어, 사람에게 이들 화합물의 투여 전후에 취한 혈청샘플을 성장호르몬에 대해 분석할 수 있다. 각 혈청 샘플에서 성장호르몬의 비교로 성장호르몬을 방출하는 환자 뇌하수체의 능력을 바로 결정할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 성장속도 및 정도를 증가시키기 위해서, 그리고 우유생산을 증가시키기 위해서 상업적으로 중요한 동물에게 투여될 수 있다.
약학적 방법
화학식 I의 화합물은 일차 래트 소마토트로프에서 성장호르몬을 방출하는 이들의 효능 및 효험에 대해 시험관내에서 평가될 수 있다.
래트 일차 소마토트로프는 이전에 기재된 바와같이 본질적으로 제조될 수 있다(Chen et al., Endocrinology 1991, 129, 3337-3342 및 Chen et al., Endocrinology 1989, 124, 2791-2798). 간단하게, 래트는 목베기로 죽인다. 뇌하수체를 빠르게 제거한다. 뇌하수체를 Hanks 밸런스된 염용액중의 0.2% 콜라지나제, 0.2% 히알루로니다제로 분해시킨다. 세포를 0.37% NaHCO3, 10% 말혈청, 2.5% 태아소혈청, 1% 비필수 아미노산, 1% 글루타민 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 Dulbecco 변형된 Eagle 배지에 재현탁시키고 1.5×105 세포/ml로 조정한다. 이 현탁액 1 ml을 24-웰 트레이의 각 웰에 넣고 방출실험을 수행하기전에 2-3일간 방치한다.
실험 당일에 세포를 25mM HEPES, pH 7.4를 함유한 상기 배지로 두번 세척한다. 성장호르몬방출을 25mM HEPES 및 시험 화합물을 함유하는 배지를 가함으로써 시작하였다. 배양을 37℃에서 15분간 수행한다. 배양후에 배지로 방출된 성장호르몬을 표준 RIA로 측정한다.
화학식 I의 화합물을 이전에 기재된 바와 같이 펜토바르비탈 마취된 자성 래트에서 성장호르몬방출상에서 이들의 생체내 효과에 대해 평가될 수 있다. 간단하게, 성체 웅성 Sprague-Dawley 래트는 펜토바르비탈 50mg/kg ip로 마취시킨다. 래트를 충분히 마취시킨 후에 래트에 경동맥 및 경정맥에 기관 캐뉼러 및 카테테르를 주입한다. 15분 회수후에, 혈액샘플을 시간 0에서 취한다. 뇌하수체 분비촉진제를 iv 투여하고 동맥혈액샘플을 15분간 얼음에 놓아둔후 12,000xg에서 2분간 원심분리한다. 혈청을 가만히 따라내고 성장호르몬의 양을 표준 RIA를 사용하여 결정하였다.
본 발명은 특허청구된 본 발명의 영역을 어떤 식으로든 제한하려는 것이아닌 다음 실시예로 더 예시된다.
다음 실시예에서 제조된 화합물은 트리플루오로아세트산(TFA)염으로 분리되었다.
실시예 1
2(R)-2-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-페닐프로판올의 제조.
Boc-N-Me-D-2Nal-OH 165.7mg 및 (R)-메틸아미노-3-페닐프로판-1-올 165.2 mg(Mckennon, M. J.; Meyers, A.I.J. Org. Chem.1993, 58, 3568-71에 따라 H-N-Me-D-Phe-OH로부터 제조됨)및 HOAt 68.1 mg을 0℃에서 DMF 2ml 및 DCM 4 ml의 혼합물에 용해시켰다. EDAC 115mg을 가하고 그 혼합물을 0℃에서 1h 교반한후 r.t.에서 18h 교반하였다.
그후 EtOAc 50 ml을 가하기전에 DCM 을 질소기류에 의해 혼합물로부터 제거하고 그 결과의 혼합물을 연속적으로 5% 수성 NaHCO3100 ml, H2O 100 ml, 5% 수성 KHSO4100 ml 및 H2O 100 ml로 추출하였다. 결과의 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 회전증발기상에서 진공에서 오일로 농축하였다.
3-Boc-아미노메틸벤조산 502.6mg을 DMF 2 방울을 가함으로써 DCM 10 ml중에 용해시키고 10분간 EDAC 191.6 mg으로 교반함으로써 대칭 무수물로 전환시켰다.
DCM 5 ml 중의 상기 동결건조된 2(R)-(H-N-Me-D2Nal-N-Me)-3-페닐프로판올 및 DIEA 342μl의 용액을 이 혼합물에 가한후 r.t.에서 20h 반응시켰다. 반응혼합물을 그후 오일로 농축하고 EtOAc 50 ml에 재용해시켰다. 이 용액을 연속적으로 5% 수성 NaHCO3100 ml, H2O 100 ml, 5% 수성 KHSO4100 ml 및 H2O 100 ml로 추출하였다. 결과적인 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 회전증발기상에서 진공에서 오일로 농축시켰다. 그후 오일을 4 ml DCM/TFA 1:1에 용해시키고 교반하였다. 10분후에 혼합물을 질소기류에 의해 농축시키고 결과의 오일을 20 ml 70% CH3CN/0.03M HCl에 재용해시키고 H2O 480 ml을 가했다.
그후 조 생성물을 4M H2SO4로 pH 2.5로 조정된, 0.05M (NH4)SO2중의 28% CH3CN으로 미리평형화된 7μ C-18 실리카로 채워진 25 mm × 250 mm 칼럼상의 7개 런에서 반제조적 HPLC로 정제하였다.
칼럼을 40℃에서 47분동안 10 ml/분으로 0.05M (NH4)SO4, pH2.5중의 28%-38% CH3CN 구배로 용리하고 펩티드 함유 분액을 수집하고 3 부피의 H2O로 희석하고 0.1% TFA로 평형화된 Sep-PakRC18 카트리지(Waters part. #:51910)에 적용하였다. 펩티드를 70% CH3CN 0.1% TFA로 Sep-PakR카트리지로부터 용리하고 물로 희석후에 동결건조로 용리액으로부터 분리하였다.
얻은 최종 생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자질량)으로 특징화하였다. 질량 분광분석법은 본 방법의 실험 에러내에서 기대된 구조와 일치했다(질량 분광분석법 ± 0.9 amu).
RP-HPLC 분석은 214 nm에서 UV 검출 및 42℃에서 1 ml/분으로 용리시킨 Vydac 218TP54 4.6 mm×250 mm 5μ C-18 실리카 칼럼(The Separations Group, Hesperia)을 사용하여 수행하였다. 두개의 다른 용리조건을 사용하였다:
A1: 4M H2SO4로 pH 2.5로 조정된, 0.1M (NH4)2SO4로 구성된 완충액중의 5% CH3CN으로 평형화하고 50분간 동일한 완충액중의 5% 내지 60% CH3CN 구배로 용리하였다.
B1: 칼럼을 5% CH3CN/0.1% TFA/H2O로 평형화하고 50분동안 5% CH3CN/0.1% TFA/H2O 내지 60% CH3CN/0.1% TFA/H2O의 구배로 용리하였다.
용리조건 A1 및 B1을 사용한 보유시간은 각각 29.90분 및 31.52분인 것으로 나타났다.
3-Boc-아미노메틸벤조산의 합성
3-시아노벤조산 25g을 70 ml 25% NH3/H2O 및 200 ml H2O에 용해시키고 10% Pd/C 5g을 질소하에서 가하였다. 혼합물을 12% NH3/H2O를 첨가함으로써 pH를 연속적으로 10.5로 조정하면서 r.t.에서 대기압에서 수소화하였다. 18h동안 약 41 H2의 흡수후에, 반응을 종결시키고 촉매를 여과로 제거하였다. 그 여액을 20ml로 vac.에서 농축시키고 반응되지않은 출발물질을 200ml 1.5M 염산으로 산성화후에 에틸아세테이트로 추출함으로써 제거하였다. 수상을 농축건조시키고 400ml THF 및 343ml 1M NaOH에 재용해하였다. 100 ml THF중의 Boc-무수물 30g의 용액을 가하고 그 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 그후 반응혼합물을 1N HCl로 pH 3으로 산성화하고 EtOAc 3×300ml로 추출하였다. 유기상은 거품으로 증발시켰다. 수율은 22g 이었다.
약어:
r.t. 실온
EDAC: N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc: 에틸아세테이트
Boc: t-부틸옥시카르보닐
N-Me-D-2Nal: N-메틸-D-2-나프틸알라닌
DCM: 디클로로메탄
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
HOAt: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
N-Me-D-Phe-o1: N-메틸-D-페닐알라니놀
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
실시예 2
3-((3-아미노메틸벤조일))-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-N,N-디메틸아미노프로판
Boc-N-Me-D-Phe-OH(279mg)를 DMF(4 ml)에 용해시키고 HOBt(168mg)및 EDAC
(230 mg)와 함께 10분간 교반하였다. 3-디메틸아미노-1-프로필아민(188μl)을 가하고 혼합물을 r.t.에서 18시간 교반하였다. 그후 5% 수성 탄산수소나트륨(50 ml)을 가하고 그 결과의 혼합물을 EtOAc(50ml)로 추출하고 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 오일로 진공에서 농축시켰다.
이 오일을 TFA/DCM 1:1(6ml)과 함께 r.t.에서 10분간 교반하였다. 그후 이 TFA/DCM을 질소기류에 의해 증발시키고 결과의 오일을 70% CH3CN(10 ml), 1N HCl(3 ml)및 물(37 ml)의 혼합물에 용해시키고 결과의 혼합물을 즉시 냉동 및 동결건조하였다.
동결건조로부터의 생성물을 DMF(6 ml)및 DCM(12 ml)에 용해시켰다. 이 혼합물에 교반동안 Boc-N-Me-D-2Nal-OH(494 mg), HOAt(204 mg), DIEA(17μl)를 가하고 0℃로 냉각시킨후에 EDAC(288 mg)를 가하였다. r.t.에서 18시간동안 교반한후에 DCM을 질소기류에 의해 증발시키고 EtOAc(100 ml)를 가하였다. 이 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨(100 ml) 및 물(100 ml)로 두번 추출하고 Na2SO4상에서 건조시키고 오일로 진공에서 농축하였다(480 mg).
이 오일을 TFA/DCM 1:1(6 ml)과 r.t.에서 10분 교반하였다. 그후 TFA/DCM을 질소기류에 의해 증발시키고 결과의 오일을 70% CH3CN(10 ml)에 용해시켰다. 1N HCl(1 ml) 및 물(47 ml)을 가하고 결과의 혼합물을 즉시 오일(2 HCl, H-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-(CH2)3-N((CH3)2)로 냉동 및 동결건조하였다.
상기 오일(2HCl, H-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-(CH2)3-N((CH3)2)의 반을 DCM
(9 ml)에 용해시키고 DMF 2방울 및 DIEA(342μl)를 가하였다.
이 용액을 r.t.에서 15분간 교반한 DCM(5 ml)중의 Boc-3AMB-OH(503 mg)및 EDA(192 mg)의 용액에 가했다.
20시간동안 교반한 후에 반응혼합물을 질소기류로 오일로 농축시키고 5% 수성 탄산수소나트륨(100 ml)과 15분간 교반하였다.
그후 EtOAc(50 ml)를 가하고 유기상을 분리하고 5% 수성 탄산수소나트륨(100ml) 및 물(100ml)로 추출한후 Na2SO4상에서 건조시키고 오일(340 mg)로 진공에서 농축하였다.
이 오일을 TFA/DCM 1:1 (6 ml)과 r.t.에서 10분 교반하였다. 그후 TFA/DCM을 질소기류로 증발시키고 결과의 오일을 70% CH3CN(10 ml)에 용해시키고 최종부피 50 ml로 물로 희석하였다.
이 조 생성물을 8 런으로 반제조적 HPLC로 정제하고 실시예 1에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 동결건조하였다.
얻은 최종 생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라스마 탈착 질량 분광분석법(분자질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+: 608.2 amu)은 이 방법의 실험 에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+: 608.8 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC의 보유시간은 각각 25.23분 및 26.58분인 것으로 나타났다.
실시예 3
3-(((3R)-3-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-N,N-디메틸아미노프로판
실시예 2에서 오일로 얻어진 2HCl, H-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-(CH2)3-
N(CH3)2의 반을 DCM(9 ml)에 용해시키고 DMF 2방울 및 DIEA(342 μl)를 가하였다.
이 용액을 r.t.에서 15분간 교반한 DCM(5 ml)중의 Boc-(R)-니페코트산(459 mg) 및 EDAC(192 mg)의 용액에 가하였다.
20시간 교반한 후에 반응혼합물을 질소기류로 오일로 농축시키고 5% 수성 탄산수소나트륨(100 ml)과 15분간 교반하였다.
그후 EtOAc(50 ml)를 가하고 유기상을 분리하고 5% 수성 탄산수소나트륨(100 ml) 및 물(100 ml)로 추출한후 Na2SO4상에서 건조시키고 오일로 진공에서 농축하였다.
이 오일을 TFA/DCM 1:1(6 ml)과 r.t.에서 10분 교반하였다. 그후 TFA/DCM을 질소기류로 증발시키고 결과의 오일을 70% CH3CN(10 ml)에 용해시키고 최종부피 50 ml로 물로 희석하였다.
이 조 생성물을 그후 5 런으로 반제조적 HPLC로 정제하고 실시예 1에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 동결건조하였다.
얻어진 최종생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자 질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+: 586.3 amu)은 이 방법의 실험 에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+: 585.8 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 25.33분 및 26.35분인 것으로 나타났다.
실시예 4
2-(((3R)-3-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-(1-메틸-2-피
롤리딘일)에탄
Boc-N-Me-D-Phe-OH(279 mg)를 DMF(10 ml)중에 용해시키고 HOBt(168 mg)및 EDAC(384 mg)과 10분 교반하였다. 2-(아미노에틸)-1-메틸-피롤리딘(290μl)및 DIEA(171μl)를 가하고 혼합물을 r.t.에서 20시간동안 교반하였다.
그후 혼합물을 오일로 농축시키고 50 ml 물에 용해시키고 동결건조하였다. 그 생성물을 25 ml 물에 재용해시킨후 0.03N 염산으로 평형화된 Sep-PakRC18 카트리지(Waters part. #: 43345)에 적용하였다. 생성물을 0.03N 염산중의 70% CH3CN으로 Sep-PakR카트리지로부터 용리하고 물로 희석후에 동결건조에 의해 용리액으로부터 분리하였다. 결과의 물질을 TFA/DCM 1:1(6 ml)과 r.t.에서 10분 교반하였다. 그후 TFA/DCM을 질소기류로 증발시키고 결과의 오일을 70% CH3CN(10 ml)에 용해시키고 1N 염산(2 ml)을 가하였다. 이 생성물을 물(50 ml)로 희석후에 동결건조로 분리하였다.
결과의 물질을 DMF(3 ml)에 용해시키고 Boc-N-Me-D-2Nal-OH(329mg), HOAt(136 mg), EDAC(230 mg) 및 DIEA(171 μl)를 가한후에 r.t. 에서 18시간 교반하였다. 그후 EtOAc(50 ml)를 가하고 이 혼합물을 5% 수성 탄산수소나트륨(50 ml), 5% 수성 황산수소칼륨(50 ml)밀 물(50 ml)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 오일로 vac.에서 농축시켰다.
이 오일을 TFA/DCM 1:1(6 ml)과 r.t.에서 10분 교반하였다. 그후 TFA/DCM을 질소기류로 증발시키고 결과의 오일을 70% CH3CN(10 ml)에 용해시키고 1N 염산(3 ml)을 가하였다. 생성물을 물(50 ml)로 희석후에 동결건조로 분리하였다.
이 동결건조된 생성물 286 mg을 DCM(15 ml) 및 DIEA(171μl)에 용해하였다. 이 용액을 r.t.에서 25분간 교반한 DCM(10 ml)중의 Boc-(R)-니페코트산(459 mg) 및 EDAC(192 mg)의 용액에 가했다.
20시간동안 교반한 후에 반응혼합물을 질소기류로 오일로 농축시킨후 EtOAc(100 ml)에 재용해시키고 5% 수성 탄산수소나트륨(50 ml), 5% 수성 황산수소칼륨(50 ml) 및 물(50 ml)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 오일로 vac.에서 농축하였다.
이 오일을 TFA/DCM 1:1(6 ml)과 r.t.에서 10분 교반하였다. 그후 TFA/DCM을 질소기류로 증발시키고 결과의 오일을 70% CH3CN(10 ml)에 용해시키고 최종부피 50 ml로 물로 희석하였다.
이 조 생성물을 그후 3 런으로 반제조적 HPLC로 정제하고 실시예 1에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 동결건조하였다.
얻어진 최종 생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자 질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자 질량(MH+: 612.2 amu)은 이 방법의 실험 에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+: 612.39 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 25.80분인 것으로 나타났다.
실시예 5
(2R)-2-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-나프틸)프로판올
(R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 메틸 에스테르
(R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(2-나프틸)프로피온산(5.0g; 16.4mmol)을 건조 DMF(50ml)에 용해시켰다. 요오도메탄(6.2ml; 98.4mmol) 및 산화은(I)(13.3g; 57.4 mmol)을 가하고 그 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 여과시키고 그 여액을 메틸렌 클로라이드(200ml)로 추출하였다. 유기상을 시안화칼륨(2×50ml; 5%) 및 물(3×75ml)로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 그 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔사를 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헵탄(1:2)을 사용하여 크로마토그래피(실리카, 5×40 cm)하여 (R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 메틸 에스테르 4.98g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 1.30, 1.35(2 s, 9H); 2.71, 2.75(2 s, 3H); 3.19, 3.47(2, m, 2H); 3.74, 3.77(2 s, 3H); 4.65, 5.05(2 dd, 1H); 7.29-7.82(m, 7H)(회전이성체의 혼합물)
(R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산
(R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산
메틸 에스테르(21.73g; 65.57 mmol)를, 1,4-디옥산(200 ml)에 용해시키고 물(20 ml)을 가하였다. 반응혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고 수산화리튬(1.73g; 72.13 mmol)을 가하였다. 15분후에 물(140ml)을 가하고 반응혼합물을 그후 실온에서 3시간 더 교반하였다. 에틸아세테이트(400 ml)및 물(300 ml)을 가하고 pH를 1M 황산수소나트륨(110 ml)으로 2.5로 조정하였다. 상이 분리되었고 수상을 에틸아세테이트(200 ml)로 추출하였다. 합한 유기상은 물(300 ml)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 그 용매를 진공에서 제거하여 (R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산 20.1g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO): 1.18, 1.21(2 s, 9H); 2.62, 2.66(2 s, 3H); 3.11, 3.58(m, 2H); 4.75, 4.90(2 dd, 1H); 7.48-7.88(m, 7H); 1.85(s, (br), 1H)(회전이성체의 혼합물).
(R)-2-포르밀아미노-3-(2-나프틸)프로피온산
(R)-2-아미노-3-(2-나프틸)프로피온산(18.11g; 84.14 mmol)을 포름산(204 ml)에 용해시키고 무수아세트산(70 ml)을 적가하였다. 반응혼합물을 55℃로 가열시키고 실온에서 3 1/2시간 교반하였다. 냉각수(70 ml)를 적가하고 20분간 0℃에서 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 냉각수(20 ml)로 세척하여 (R)-2-포르밀아미노-3-(2-나프틸)프로피온산 20.26g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO): 3.05(dd, 1H); 3.27(dd, 1H); 4.64(m, 1H); 7.48-7.87(m, 7H); 7.95(s, 1H); 8.45(d, 1H); 12.9(s (br), 1H).
(R)-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로판-1-올
(R)-2-포르밀아미노-3-(2-나프틸)프로피온산(4.37g; 18 mmol)을 건조 테트라히드로푸란(100 ml)에 용해시키고 수소화붕소나트륨(1.6g; 43.2 mmol)을 가했다. 요오드(4.57g; 18 mmol)를 건조 테트라히드로푸란(40 ml)에 용해시키고 40℃이하에서 반응혼합물에 적가하였다. 첨가후에 반응혼합물을 12시간 가열환류시켰다. 수산화칼륨(50 ml; 20%)을 가하였다. 수상을 메틸 터트부틸 에테르(4×50ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(150 ml)으로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 그 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔사를 DCM/메탄올/암모니아(100:10:1)를 사용하여 크로마토그래피(실리카; 5×40 cm)하여 (R)-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로판-1-올 1.81g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 3.43(s, 3H); 2.88-3.05(m, 3H); 3.10(s (br), 2H), 3.42(dd, 1H); 3.69(dd, 1H); 7.30-7.82(m, 7H).
N-{(1R)-1-[N-((1R)-2-히드록시-1-((2-나프틸)메틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}-N-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르.
(R)-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(0.55g; 1.67 mmol) 및 (R)-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로판-1-올(0.38g; 2.00 mmol)을 메틸렌 클로라이드(15 ml)및 디메틸포름아미드(7.5 ml)에 용해하였다. 그 반응혼합물을 얼음욕에서 냉각시켰다. 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.24g; 2.09 mmol)및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.38g; 2.0 mmol)를 가했다. 반응혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 에틸아세테이트(200 ml)를 가하고 유기용액을 물(100ml), 탄산수소나트륨/탄산나트륨(pH 9)(75 ml), 황산수소나트륨(75 ml; 10%), 물(100 ml)로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 그 용매를 진공에서 제거시키고 그 잔사를 에틸아세테이트를 사용하여 크로마토그래피(실리카, 2×45cm)하여 N-{(1R)-1-(N-[(1R)-2-히드록시-1-((2-나프틸)메틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}-N-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.25g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO): 0.80-1.99(몇몇 s, 9H); 2.45-4.20(m, 12H); 4.70-5.12(m, 2H)(선택된 피크, 회전이성체의 혼합물)
(2R)-N-((1R)-2-히드록시-1-((2-나프틸)메틸)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드.
N-{(1R)-1-(N-[(1R)-2-히드록시-1-((2-나프틸)메틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-2-(2-나프틸)에틸}-N-메틸카르밤산 tert-부틸 에스테르(0.25g; 0.475 mmol)를 DCM(3 ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1 ml)을 가하고 그 반응혼합물을 20분간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. DCM(5 ml)을 가하고 진공에서 제거하고 반복하였다. 그 잔사를 메탄올(5 ml)에 용해하였다. 탄산수소나트륨/탄산나트륨(5 ml; pH 9)을 가하고 그 용액을 에틸아세테이트(2×10ml)로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 제거하여 (2R)-N-((1R)-2-히드록시-1-((2-나프틸)메틸)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드 0.22g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 1.70, 2.37, 2.45, 2.93(4 s, 6H); 2.56-3.05(m, 2H); 3.52-3.85(m, 7H); 4.25, 4.97(2 m, 1H); 6.86-7.78(m, 14H)(선택된 피크, 회전이성체의 혼합물)
(2R)-2-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-나프틸)프로판올
3-Boc-아미노메틸벤조산(502.6 mg)을 DCM(6 ml)에 용해시킨후 15분간 EDAC(191.6 mg)와 교반함으로써 대칭 무수물로 전환시켰다.
DCM(5 ml)중의 (2R)-N-((1R)-2-히드록시-1-((2-나프틸)메틸)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드(200 mg)를 이 혼합물에 가한후 r.t.에서 20시간 반응시켰다.
반응혼합물을 그후 오일로 농축시키고 EtOAc(100 ml)에 재용해하였다. 이 용액을 연속적으로 5% 수성 NaHCO3(2×50 ml), 5% 수성 KHSO4(2×50 ml) 및 H2O(2×50 ml)로 추출하였다. 결과의 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 회전증발기상에서 진공에서 오일로 농축시켰다. 오일을 그후 DCM/TFA 1:1(6 ml)에 용해시키고 교반하였다. 10분후에 혼합물을 질소기류로 농축시키고 결과의 오일을 70% CH3CN/0.1% TFA(5 ml)에 재용해시키고 100ml 부피로 물로 희석하였다.
이 조 생성물을 그후 두 런으로 반제조적 HPLC로 정제하고 실시예 1에 기술한 바와 같이 유사한 과정을 사용하여 동결건조하였다.
얻어진 최종 생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자 질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자 질량(MH+: 559.5 amu)은 이 방법의 실험 에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+: 560.72 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 33.07분 및 34.63분인 것으로 나타났다.
실시예 6
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
펩티드를 NMP에서 HBTU 매개 커플링 및 Fmoc 보호기의 탈보호의 UV 모니터링을 사용하는 제조자 제공 FastMoc UV 프로토콜을 사용하여 0.22 mmol 규모로 Applied Biosystems 413A 펩티드 합성기상에서 Fmoc 방법에 따라 합성하였다. 합성에 사용된 출발 수지는 Bachem Feinchemikalien AG, Bubendorf, Switzerland 로부터의 #: D-1675 (427) mg 이었고 이것은 아미드 결합을 통해 아미노 메틸 폴리스티렌 수지에 연결된 Fmoc-2,4-디메톡시-4'-(카르복시메틸옥시)-벤즈히드릴-아민이다. 치환용량은 0.55 mmol/g이었다. 사용된 보호된 아미노산 유도체는 Fmoc-N-Me-D-Phe-OH, Fmoc-D-2Nal-OH, Fmoc-His(Trt) 및 Fmoc-Aib-OH였다. Fmoc-N-Me-D-Phe-OH의 커플링은 이중 커플링으로 수행하였다. 합성후에 펩티드를 8 ml TFA, 600 mg 페놀, 200μl 에탄디티올, 400μl 티오아니솔 및 400μl H2O의 혼합물과 실온에서 180분간 교반함으로써 750 mg의 펩티드를 수지로부터 잘라냈다. 자른 혼합물을 여과하고 그 여액을 질소기류로 약 2ml로 농축하였다. 조 펩티드를 50 ml 디에틸에테르로 이 오일로부터 침전시키고 50 ml 디에틸에테르로 2번 세척하였다.
조 펩티드를 건조시키고 1 런으로 반제조적 HPLC로 정제하고 실시예 1에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 동결건조하였다.
얻어진 최종 생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자 질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자 질량(MH+: 598.5 amu)은 이 방법의 실험 에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+: 598.73 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 24.68분 및 25.58분인 것으로 나타났다.
실시예 7
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Ser-NH2
이 화합물을 실시예 6에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 얻어진 최종 생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자 질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자 질량(MH+: 685.6 amu)은 이 방법의 실험 에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+: 685.81 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 24.42분 및 25.92분인 것으로 나타났다.
실시예 8
(3-아미노메틸벤조일)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
이 화합물을 실시예 6에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 단지 Fmoc-D-2Nal-OH의 커플링을 활성화제로서 HATU를 사용하여 수행한것은 제외하였다. H-N-Me-D-Phe-수지(0.23 mmol)을 DIEA(2 mmol)의 존재하에서 1 mmol HATU를 사용하여 1 mmol Fmoc-D-2Nal-OH와 150분간 커플링시켰다.
얻어진 최종생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자 질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+: 511.2 amu)은 이 방법의 실험 에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+: 509.6 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1및 B1를 사용한 RP-HPLC보유시간은 각각 30.73분 및 32.47분인 것으로 나타났다.
실시예 9
(4-피페리딘카르보닐)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
이 화합물을 실시예 8에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 얻어진 최종 생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간)및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자 질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+: 486.8 amu)은 이 방법의 실험 에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+: 487.6 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 27.03분 및 28.48분인 것으로 나타났다.
실시예 10
((3R)-3-피페리딘카르보닐)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
이 화합물을 실시예 8에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 얻어진 최종 생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간)및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자 질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+: 486.9 amu)은 이 방법의 실험 에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+: 487.6 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 28.03분 및 29.50분인 것으로 나타났다.
실시예 11
(3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
이 화합물을 최종 잔사를 대칭 무수물 커플링을 사용하여 도입하는 것을 제외하고 실시예 8에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. Boc-3-아미노메틸벤조산(251mg)을 DCM중의 EDAC(96mg)와 15분간 교반하였다. 그후 수지(429mg)를 가하고 교반을 18h동안 계속하였다. 수지로부터 펩티드를 자르기위해 사용된 시간이 60분으로 감소시켰다는 것이 다른 예외였다. 얻어진 최종생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간)및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+:522.9 amu)은 이 방법의 실험에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+:523.6 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 28.83분 및 30.13분인 것을 나타났다.
실시예 12
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
이 화합물을 실시예 8에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 여기서, Fmoc-N-Me-D-2Nal-OH 및 Fmoc-His(Trt)를 HATU를 사용하여 커플링시켰고 수지로부터 펩티드를 자르기 위해 사용된 시간은 60분으로 감소시켰다. 얻어진 최종생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+:612.3 amu)은 이 방법의 실험에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+:612.8 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 24.33분 및 26.20분인 것으로 나타났다.
실시예 13
(3-아미노메틸벤조일)-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
이 화합물을 실시예 8에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 얻은 최종생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+:587.2 amu)은 이 방법의 실험에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+:586.74 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 21.13분 및 22.60분인 것으로 나타났다.
실시예 14
(3-아미노메틸벤조일)-N-ME-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
이 화합물을 실시예 8에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 얻은 최종생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+:601.6 amu)은 이 방법의 실험에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+:601.77 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 20.40분 및 21.70분인 것으로 나타났다.
실시예 15
((3R)-3-피페리딘카르보닐)-N-ME-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
이 화합물을 실시예 11에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 얻은 최종생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+:579.4 amu)은 이 방법의 실험에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+:579.8 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 19.88분 및 21.20분인 것으로 나타났다.
실시예 16
H-Aib-His-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
이 화합물을 실시예 12에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 얻어진 최종생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+:690.6 amu)은 이 방법의 실험에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+:690.9 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 15.71분 및 17.82분인 것으로 나타났다.
실시예 17
((3R)-3-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
이 화합물을 Fmoc-N-Me-D-Phe-OH, Fmoc-N-Me-D-2Nal-OH 및 Boc-(R)-니페코트산을 사용하여 실시예 11에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였고 여기서, Fmoc-N-Me-D-2Nal-OH 및 Boc-(R)-니페코트산을 HATU를 사용하여 커플링시켰다. 얻어진 최종생성물을 분석 RP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자질량(MH+: 500.7 amu)은 이 방법의 실험에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+: 501.7 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 28.18분 및 29.55분인 것으로 나타났다.
실시예 18
H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
이 화합물을 실시예 6에 기술한 바와같이 유사한 과정을 사용하여 합성하였다. 얻은 최종생성물을 분석 HP-HPLC(보유시간) 및 플라즈마 탈착 질량 분광분석법(분자 질량)으로 특징화하였다. 관찰된 분자 질량(MH+:660.7 amu)은 이 방법의 실험 에러내에서 예상된 구조(이론적 MH+:660.8 amu)와 일치했다.
실시예 1에 정의된 용리조건 A1 및 B1을 사용한 RP-HPLC 보유시간은 각각 25.63분 및 26.75분인 것으로 나타났다.
실시예 19
H-3-아미노메틸벤조일-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3
Boc-3AMB-0H(115mg, 0.458 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(62 mg, 0.458 mmol)및 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(97 mg, 0.504 mmol)를 DCM(8 ml)및 DMF(1 ml)에 용해시키고 15분간 교반하였다. DCM(5 ml)에 용해한 N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(185 mg, 0.458 mmol)를 가한후 디이소프로필에틸아민(80 ml, 0.458 mmol)을 가하고 그 혼합물을 20시간 교반하였다.
유기상을 탄산수소나트륨(50 ml, 5%), H2O(50 ml)및 포화 NaCl/H2O(50 ml)로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 그 잔사를 DCM(2 ml)에 용해시키고 10분간 TFA(2 ml)로 처리하였다. N2기류로 휘발성물질을 제거하였다. 그 잔사를 20% MeCN 50 ml에 용해시키고 H2O로 500 ml로 희석하였다.
반제조적 HPLC
10 ml/분, 5런, 30-40% MeCN/0.1M(NH4)2SO4, pH2.5
검출 276nm, Sep-Pals, 70% MeCN/0.1% TFA, 동결건조
PD-MS 이론치 536.7
실측치 535.7±1
HPLC A1 rt31.20분
B1 rt36.35분
실시예 20
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe
Fmoc-L-His(트리틸)-OH(1.54g, 2.48 mmol)(BACHEM B-1570) 및 1-히드록시아자벤조트리아졸(338 mg, 2.48 mmol)을 DMF 9 ml에 용해시키고 0-4℃로 냉각시키고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(475mg, 2.48
mmol)를 가하였다. 반응혼합물을 0-4℃에서 15분간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(18 ml)에 용해된 N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(500mg, 1.24 mmol)를 0-4℃로 냉각시키고 가하고 0-4℃에서 1시간 교반한후 디이소프로필에틸아민(0.425 ml, 2.48 mmol)을 가하였다. 혼합물의 온도를 실온으로 천천히 상승시키고 그 혼합물을 72시간 교반하였다. DCM을 N2기류로 증발시키고 이 혼합물에 100 ml 에틸아세테이트를 가하고 탄산수소나트륨(2×100ml, 5%)및 황산수소나트륨(100ml, 5%)으로 세척하였다. 상들이 분리되었고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 그 잔사를 DMF(8 ml)에 용해시키고 15분간 피페리딘으로 처리하고 H2O(100 ml)로 희석시키고 아세트산(1.5ml)으로 퀀칭하였다. 아세토니트릴을 가하고 그 혼합물을 250ml까지 H2O로 희석하였다. 깨끗한 용액을 10g "Seppaks" # Water에 적용하고 H2O/0.03M HCl로 세척하고 50 ml 35% MeCN/0.03M HCl로 용리하였다. 200 ml까지 H2O로 희석시키고 동결건조하였다.
Boc-α 아미노이소부티르산(756 mg, 3.72 mmol), 1-히드록시아자벤조트리아졸 수화물(506 mg, 3.72 mmol) 및 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드히드로클로라이드(713mg, 3.72 mmol)를 DMF(6 ml)에 용해시키고 15분후에 DCM(12 ml)에 용해된 H-L-His(트리틸)-NMeD2Nal-NMeDPhe-NHCH3, 2 HCl을 가한후 디이소프로필에틸아민(0.637 ml)을 가하고 72시간 교반하였다. DCM을 N2기류로 증발시키고 그 혼합물에 100 ml 에틸아세테이트를 가하고 탄산수소나트륨(2×50ml, 5%)및 황산수소칼륨(50 ml, 5%)으로 세척하였다. 상이 분리되었고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 그 잔사를 DCM(6 ml)에 용해시키고 0-4℃로 냉각시키고 0-4℃에서 10분간 TFA(6 ml)로 처리하였다. N2기류로 휘발성물질을 제거하였다. 그 오일잔사를 70% 아세토니트릴 35 ml에 용해시키고, H2O 로 50 ml까지 희석시키고 농염산(12몰) 10ml을 가하고 72시간 교반하였다. 혼합물을 H2O로 200ml까지 희석시키고 고체탄산나트륨으로 중화하고 마지막으로, H2O로 400 ml로 희석시켰다.
반제조적 HPLC
PD-MS, 이론치: 550.7, 실측치 550.1
HPLC A1 rt31.75분
B1 rt36.15분
실시예 21
3-메틸아미노메틸벤조일-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3
Boc-NMe3AMB-OH(658 mg, 2.48 mmol), 1-히드록시아자벤조트리아졸 수화물(338 mg, 2.48 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(475 mg, 2.48 mmol)를 DMF(6 ml)에 용해시키고 15분간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(12 ml)에 용해된 N-메틸-2-메틸아미노-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(500 mg, 1.24 mmol)를 가한후 디이소프로필에틸아민(0.425 ml, 2.48 mmol)을 가했다. 혼합물을 20시간 교반하였다.
DCM을 N2기류로 증발시키고 혼합물에 에틸아세테이트 75 ml을 가하고 탄산수소나트륨(2×50ml, 5%)및 황산수소칼륨(50 ml, 5%)으로 세척하였다. 상이 분리되었고 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 그 잔사를 10 ml 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 0-4℃로 냉각시키고 0-4℃에서 10분간 TFA(10 ml)로 처리하였다. N2기류로 휘발성물질을 제거하였다. 오일잔사를 70% MeCN/0.1% TFA 25 ml에 용해시키고, H2O 로 600 ml로 희석시켰다.
반제조적 HPLC
큰 칼럼, 40 ml/분, 8런 28-40 & P11 (NH4)2SO4, 276 nM.
Seppak, 동결건조
PD-MS, 이론치: 550.7, 실측치 550.1
HPLC A1 rt31.75분
B1 rt36.15분
실시예 22
피페리딘-4-카르복실살 N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(4-요오도페닐)프로피온산
Can J. Chem. (1977), 55, 906에 따라 제조하였다.
1H-NMR: (CDCl3) d 1.34(s, 4.5H), 1.38(s, 4.5H), 2.70(s, 1.5H), 2.75(s, 1.5H); 2.85-3.10(m, 1H), 3.2-3.4(m, 1H); 4.4-4.6(m, 0.5H), 6.9-7.0(m, 2H), 7.62(d, J=10 Hz, 2Hz), 9.5-10 (bs, 1H)
N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르
(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(4-요오도페닐)프로피온산(2.00g, 4.9 mmol)을 메틸렌 클로라이드(20 ml)에 용해시켰다. 히드록시벤조트리아졸 수화물(0.67g, 4.9 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(0.99g, 4.9 mmol)를 가하고 그 혼합물을 15분간 교반하였다. 메틸아민(메탄올중의 40% 용액 0.38g, 4.9 mmol)을 가하고 그 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(40 ml)를 가하고 그 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수성용액(50 ml)및 황산수소나트륨 용액(10%, 50 ml)으로 세척했다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 그 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔사를 용리액으로서 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(2.5×20 cm)상에서 크로마토그래피하여 N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르 1.77g을 얻었다.
1H-NMR: (CDCl3)(주요 회전이성체에 대해 선택된 피크) d 1.39(s, 9H); 2.75(s, 3H); 2.80(d, 3H); 3.29(dd, 1H); 4.88(t, 1H).
(2R)-3-(4-요오도페닐)-N-메틸-2-(메틸아미노)프로피온아미드
N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르밤산 tert-부틸에스테르(1.7g; 4.0mmol)를 메틸렌 클로라이드(10ml)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(5ml)을 가하였다. 그 혼합물을 1h동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(30ml) 및 물(30ml)을 가하였다. 고체탄산수소나트륨을 pH 8까지 가하였다. 유기상을 분리하였고 건조(MgSO4)하였고 진공에서 증발시켜 (2R)-3-(4-요오드페닐)-N-메틸-2-(메틸아미노)프로피온아미드 1.22g을 얻었다.
H-NMR: (CDCl3) d 2.28 (s, 3H); 2.68 (dd, 1H); 2.81 (d, 3H); 3.08-3.19 (m, 2H); 6.95 (d, 2H); 7.63 (d, 2H).
N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-요오도페닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르
(2R)-2-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(1.10g; 3.30mmol)을 메틸렌 클로라이드(10ml)에 용해시키고 HOAt(0.45g, 3.1mmol) 및 EDAC(0.66g, 3.5mmol)를 가하였다. 15분간 교반후에, (2R)-3-(4-요오도페닐)-N-메틸-2-(메틸아미노)프로피온아미드(1.0g, 3.1mmol)및 디이소프로필에틸아민(0.45g, 3.4mmol)을 가하고 그 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(30ml)를 가하고 그 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화수성용액(30ml)및 황산수소나트륨 용액(10%, 30ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 그 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔사를 용리액으로 에틸아세테이트/헵탄(2:1)을 사용하여 실리카(2.5×20cm)상에서 크로마토그래피하여 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-요오도페닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르 1.74g을 얻었다.
1H-NMR: (CDCl3)(주요 회전이성체에 대해 선택된 피크) d 1.38 (s, 9H); 2.18 (d, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.75 (s, 3H); 5.05 (m, 1H); 5.42 (m, 1H).
(2R)-N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드
N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-((1R)-1-(메틸카르바모일)-2-(4-요오도페닐)에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 tert-부틸에스테르를 메틸렌 클로라이드 및 트리플루오로아세트산의 혼합물에 용해시키고 15분간 교반하였다.
메틸렌 클로라이드(20ml)및 물(30ml)을 가하였다. 고체 탄산수소나트륨을 pH 8까지 가했다. 유기상을 분리하고 건조(MgSO4)시키고 진공에서 증발시켜(2R)-N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드 1.40g을 얻었다.
1H-NMR: (CDCl3)(주요 회전이성체에 대한 선택된 피크) d 1.79 (s, 3H); 2.02 (d, 3H); 2.55 (s, 3H); 3.78 (dd, 1H); 5.44 (dd, 1H).
4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실산(143mg, 0.66mmol)을 메틸렌 클로라이드(10ml)에 용해시키고 HOAt(90mg, 0.66mmol)및 EDAC(140mg, 0.73mmol)를 가하였다. 15분의 교반후에 (2R)-N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸-2-메틸아미노-3-(2-나프틸)프로피온아미드(350mg, 0.66mmol)및 디이소프로필에틸아민(85mg, 0.66mmol)을 가하고 그 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(20ml)를 가하고 그 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화수성용액(20ml) 및 황산수소나트륨용액(10%, 20ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 용매를 진고에서 제거하였다. 그 잔사를 용리액으로 에틸아세테이트를 사용하여 실리카(2.5×20cm)상에서 크로마토그래피하여 4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르 412mg을 얻었다.
4-(N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸에스테르(412mg 0.56mmol)를 메틸렌 클로라이드(5ml) 및 트리플루오로아세트산(5ml)의 혼합물에 용해시키고 5분간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(20ml) 및 탄산수소나트륨의 포화수성용액(20ml)을 가하였다. 고체 탄산수소나트륨을 pH 8까지 가하였다. 상이 분리되었고 유기상을 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 표제화합물 255mg을 얻었다.
1H-NMR: (CDCl3)(주요 회전이성체의 선택된 피크) d 2.32 (d, 3H); 2.58 (s, 3H); 2.68 (s, 3H); 5.33 (m, 1H); 5.84 (t, 1H).
HPLC: rt=33.35분(A1)
PDMS: m/z 640.8(M+H)+.
약어
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
NMP N-메틸 피롤리돈
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Trt- 트리틸
HOBT 7-히드록시벤조트리아졸 수화물
3-AmB 3-아미노메틸벤조일
N-Me-3-AMB 3-메틸아미노메틸벤조일

Claims (20)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 I)
    A-B-C-D(-E)p
    상기식에서, p는 0 또는 1 이고;
    A는 수소 또는 R1-(CH2)q-(X)r-(CH2)s-CO- 이고, 여기서
    q는 0 또는 군: 1,2,3,4,5로부터 선택된 정수이고;
    r은 0 또는 1이고;
    s는 0 또는 군: 1,2,3,4,5로부터 선택된 정수이고;
    R1은 수소, 이미다졸일, 구아니디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노 또는 N(R2)-R3이고, 여기서 각각의 R2및 R3는 독립적으로 하나이상의 히드록실, 피리딘일 또는 푸란일기로 선택적으로 치환된 수소 또는 저급알킬이고; 그리고
    r이 1일때, X는 -NH-, -CH2-, -CH=CH-, -C(R16)(R17)-,
    이고, 여기서 각각의 R16및 R17은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고;
    B는 (G)t-(H)u이고, 여기서 각각의 t 및 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
    G 및 H는 천연 L-아미노산 또는 이들의 해당 D-이성질체, 또는 1,4-디아미노부티르산, 아미노-이소부티르산, 1,3-디아미노프로피온산, 4-아미노페닐알라닌, 3-피리딜알라닌, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 1,2,3,4-테트라히드로노르하만-3-카르복실산, N-메틸안트라닐산, 안트라닐산, N-벤질글리신, 3-아미노메틸벤조산, 3-아미노-3-메틸 부탄산, 사르코신, 니페코트산 또는 이소-니페코트산과 같은 비천연 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산잔기이고;
    그리고 t 및 u가 둘 다 1일때, G와 H 사이의 아미드 결합은 선택적으로 Y-NR18-로 치환되고, 여기서 Y는 -CO- 또는 -CH2- 이고 R18은 수소, 저급알킬 또는 저급아랄킬이고;
    C는 식 -NH-CH((CH2)W-R4)-CO-의 D-아미노산이고, 여기서
    w는 0, 1 또는 2이고;
    R4는
    으로 구성된 군으로부터 선택되고 이들의 각각은 선택적으로 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급 알킬아미노, 아미노 또는 히드록시로 치환되고;
    D는 p가 1일때, 식 -NR20-CH((CH2)k-R5)-CO-의 D-아미노산이거나 또는, D는 p가 0일때, -NR20-CH((CH2)l-R5)-CH2-R6또는 -NR20-CH((CH2)m-R5)-CR6이고, 여기서,
    k는 0, 1 또는 2이고;
    l은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R20은 저급알킬 또는 저급아랄킬로부터 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5는
    으로 구성된 군으로부터 선택되고 이들의 각각은 선택적으로 할로겐, 저급알킬, 저급알킬옥시, 아미노 또는 히드록시로 치환되고; 그리고
    R6은 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -OH 또는 -N(R7)-R8이고, 여기서각각의 R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고;
    E는 p가 1일때, -NH-CH(R10)-(CH2)v-R9이고, 여기서
    v는 0 또는 군: 1,2,3,4,5,6,7,8로부터 선택된 정수이고;
    R9는 수소, 이미다졸일, 구아니디노, 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -N(R11)-R12,
    이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이고 R19는 수소 또는 저급알킬,
    이고, 여기서 o는 군: 1,2,3으로부터 선택된 정수이고,
    각각의 R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급알킬, 또는
    이고, 이들의 각각은 선택적으로 할로겐, 저급알킬, 저급알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 히드록시, 또는 아미노기 및 헥사피라노스 또는 헥사피라노실-헥사피라노스로부터의 아마도리 전위 생성물로 치환되고
    R10은 p가 1일때, -H, -COOH, -CH2-R13, -CO-R13또는 -CH2-OH로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서
    R13은 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -OH 또는 -N(R14)-R15이고, 여기서 각각의 R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고;
    C와 D사이의 결합을 제외하고 화학식 I내의 모든 아미드 결합은 독립적으로 -Y-NR18-로 치환될 수 있고, 여기서 Y는 -CO- 또는 -CH2-이고 R18은 수소, 저급알킬 또는 저급아랄킬이고;
    다음 화합물을 제외한다.
    (3-아미노메틸벤조일)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
    H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
    H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
    3-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노프로판,
    2-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄,
    ((3R)-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
    3-((3-아미노메틸벤조일)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노프로판,
    2-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄,
    2-(((3R)-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄,
    2-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄,
    3-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노프로판,
    3-(((3R)-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노프로판,
    3-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노프로판,
    2-((3-아미노메틸벤조일)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄,
    2-(((3R)-피페리딘카르보닐)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄.
  2. 제 1 항에 있어서, A는 수소, 3-AMB, N-Me-3-AMB 또는 Aib인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, t는 1이고 u는 0이며 G는 3-아미노메틸벤조일, 니페코트산 및 이소니페코트산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, t는 1, u는 1, G는 Aib이고 H는 His, Phe 및 Ala로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, C는 D-2-Nal 및 D-Phe로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, p가 1일때, D는 D-Phe 또는 D-2Nal인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, p가 0일때, D는 D-Phe-NH2또는 D-2Nal-NH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, E는 p가 1일때, -NH-CH(R10)-(CH2)v-R9이고, 여기서 v는 0 또는 군: 1,2,3,4로 부터 선택된 정수이고;
    R9는 수소, 모르폴리노, 피페리디노, N(R11)-R12
    이고, 여기서 n은 0,1 또는 2이고 R19는 수소 또는 저급알킬이고, 각각의 R11및 R12는 독립적으로 수소 또는 저급알킬이고, 그리고
    R10은 p가 1일때 -H, -COOH, -CH2-R13, -CO-R13또는 -CH2-OH로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R13은 피페라지노, 모르폴리노, 피페리디노, -OH 또는 -N(R14)-R15이고, 여기서 각각의 R14및 R15는 독립적으로 수소 또는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, A와 B사이, B와 C사이, D와 (E)p사이 및 G와 H사이의 아미드 결합중 적어도 하나는 -CO-N(CH3)-로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (R)-2-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-페닐프로판올, 또는 그것의 TFA염;
    3-((3-아미노메틸벤조일))N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-1N,N-디메틸아미노프로판, 또는 그것의 TFA염;
    3-(((3R)-3-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-N,N-디메틸아미노프로판, 또는 그것의 TFA염;
    2-(((3R)-3-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(1-메틸-2-피롤리딘일)에탄, 또는 그것의 TFA염;
    H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Ser-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    (3-아미노메틸벤조일)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    (4-피페리딘카르보닐)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    ((3R)-3-피페리딘카르보닐)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    (3-아미노메틸벤조일)-D-Phe-N-Me-D-Phe-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    (3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    ((3R)-3-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    H-Aib-His-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    ((3R)-3-피페리딘카르보닐)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    (2R)-2-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-나프틸)프로판올, 또는 그것의 TFA염;
    (3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    3-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-Phe-NH)-1-N,N-디메틸아미노프로판,
    H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    (3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
    H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2, 또는 그것의 TFA염;
    2-((3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-모르폴리노에탄,
    (3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me,
    3-((3-메틸아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-1-N,N-디메틸아미노프로판,
    (3-아미노메틸벤조일)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me2,
    H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2,
    3-아미노메틸벤조일-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3또는 그것의 TFA염;
    3-메틸아미노메틸벤조일-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3, 또는 그것의 TFA염;
    H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe, 또는 그것의 HCl염;
    및 피페리딘-4-카르복실산-N-((1R)-1-(N-((1R)-2-(4-요오도페닐)-1-(메틸카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드.
  11. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 약 10 내지 약 200mg으로 이루어진 단위 투여량 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하기 위한 약학적 조성물에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 11 항, 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 경구, 경피, 비강, 폐 또는 비경구 투여를 위한 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하는 방법에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제 11 항, 제 12 항 또는 제 14 항중 어느 한항에 따른 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 유효량은 일당 약 0.0001 내지 약 100mg/kg체중, 바람직하게는 일당 약 0.001 내지 약 50mg/kg체중의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 동물의 성장 속도 및 정도를 증가시키거나, 동물의 우유 또는 모 생산을 증가시키거나, 또는 병을 치료하기 위한 방법에 있어서, 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제 11 항, 제 12 항 또는 제 14 항중 어느 한항에 따른 조성물의 유효량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 뇌하수체로부터 성장호르몬의 방출을 자극하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 사용.
  20. 동물의 성장속도 및 정도를 증가시키기 위해, 동물의 우유 또는 모생산을 증가시키기 위해, 또는 병의 치료를 위해 동물에게 투여하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 사용.
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