KR19990022187A - 옥사졸리디논 유도체, 그것의 제법 및 치료학적 사용 - Google Patents
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Abstract
개시된 (5-히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체는 인다졸, 벤즈이속사졸 또는 벤즈이소티아졸로 치환된 3-고리이고 화학식 I
(화학식 I)
을 갖는다. 상기 식에서 X는 산소원자, 황원자 또는 NR기(여기서 R은 수소원자 또는 선형 또는 분지 C1-C4알킬 사슬임.)를 나타내고,
R1은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
R2는
(i) R3O기(여기서 R3은 대안으로 수소원자, 또는 할로겐원자로 또는 니트로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환되는 벤질기를 나타내거나 메톡시에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸 또는 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일기를 나타냄), 또는
(ii) -CH=CH-R4또는 -CH2-CH2-R4기(여기서 R4는 수소원자 또는 페닐, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필기를 나타냄)를 나타낸다. 또한 개시된 것은 그것들의 제조방법과 그것들의 치료학적 사용이다.
Description
본 발명은 이소인돌 유도체, 좀더 구체적으로 3위치에서 인다졸, 벤즈이속사졸 또는 벤즈이소티아졸 고리계에 의해 치환된 5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체, 그것의 제조방법 및 그것의 치료에의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I에 해당한다.
상기 식에서:
X는 산소원자, 황원자 또는 NR기(여기서 R은 수소원자 또는 선형 또는 분지 C1-C4알킬 사슬이다.)를 나타내고,
R1은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,
R2는:
(i) R3O기(여기서 R3은 대안으로 수소원자, 또는 할로겐원자로 또는 니트로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환되는 벤질기를 나타내거나 메톡시에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸 또는 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일기를 나타낸다),
또는 (ii) -CH=CH-R4또는 -CH2-CH2-R4기(여기서 R4는 수소원자 또는 페닐, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필기를 나타낸다)를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1 또는 2개의 비대칭 탄소원자로 이루어진다. 따라서 그것들은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이 여러가지 형태와 라세미 혼합물을 포함한 그것들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
X가 산소원자이고, R4가 수소원자인 화합물을 제외하고 R2가 -CH=CH-R4기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 시스 또는 트란스 이성질체의 형태로 존재한다. 이 형태들과 그것들의 혼합물들은 본 발명의 일부이다.
R2가 OR3기(여기서 R3은 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일기를 나타낸다)를 나타내는 화학식 I의 화합물은 시스 또는 트란스 이성질체의 형태로 존재한다. 이 형태들과 그것들의 혼합물들은 본 발명의 일부이다.
바람직한 화합물은:
X는 산소원자, 황원자, 또는 NR기(여기서 R은 수소원자 또는 선형 또는 분지 C1-C4알킬사슬이다.)를 나타내고,
R1은 메틸기 또는 수소원자를 나타내고,
R2는 R3O기(R3가 대안으로 수소원자, 또는 할로겐원자로 또는 니트로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환되는 벤질기를 나타내거나 메톡시에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸 또는 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일기를 나타낸다.)를 나타내고,
거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태, 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 여러가지 형태의 혼합물의 형태인 것들이다.
다른 바람직한 화합물은:
X는 산소원자, 황원자 또는 NR기(여기서 R은 수소원자 또는 선형 또는 분지 C1-C4알킬사슬이다.)를 나타내고,
R1은 메틸기 또는 수소원자를 나타내고,
R2는 -CH=CH-R4또는 -CH2-CH2-R4기(여기서 R4는 수소원자, 또는 페닐, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필기를 나타낸다.)를 나타내고,
거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태, 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 여러가지 형태의 혼합물의 형태인 것들이다.
선택의 여지가 있는 화합물은:
X는 산소원자를 나타내고,
R1은 메틸기 또는 수소원자를 나타내고,
R2는:
(i) R3O기(여기서 R3은 대안으로 수소원자, 또는 할로겐원자로 또는 니트로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환되는 벤질기를 나타내거나 메톡시에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸 또는 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일기를 나타낸다),
또는 (ii) -CH=CH-R4또는 -CH2-CH2-R4기(여기서 R4는 수소원자 또는 페닐, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필기를 나타낸다)를 나타내고,
거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태, 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 여러가지 형태의 혼합물의 형태인 것들이다.
후자의 화합물들중에는:
X는 산소원자를 나타내고,
R1은 메틸기 또는 수소원자를 나타내고,
R2는 대안으로 히드록실기, 또는 할로겐원자로 또는 니트로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환된 페닐메톡시기를 나타내거나 4,4,4-트리플루오로부톡시기 또는 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부톡시기를 나타내고,
거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태, 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 여러가지 형태의 혼합물의 형태인 것들을 들 수 있고 아주 구체적으로는, (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온을 들 수도 있다.
반응식 1에 나타낸 방법에 따라 R1이 메틸기이고 R2가 OR3기인 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다. 이 방법에 따르면, 화학식(II)의 이소인돌 유도체를 탄산칼륨의 존재하에 화학식(IIIa)의 4-메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온의 4(R) 또는 4(S) 이성질체중 하나로 처리하여 본 발명에 따른 화학식(Ia)의 화합물의 5(S) 또는 5(R) 이성질체를 얻는다. 그런 다음 본 발명에 따른 화학식(Ib)의 화합물의 5(S) 또는 5(R) 이성질체를 얻기 위하여 화합물(Ia)을 본 분야에 숙련된 사람에게 있어서 진부한 조건하에 촉매적 수소화시키거나 염화알루미늄같은 루이스산의 도움으로 탈벤질화시키는 것이 가능하다. 연이어 본 발명에 따른 R3이 상기와 같이 정의된 화학식(Ic)의 화합물의 5(S) 또는 5(R) 이성질체를 얻기 위하여, 화합물(Ib)을 탄산칼륨의 존재하에, R3이 수소와 치환되지 않은 벤질을 제외하고 상기 화학식 I에서와 같이 정의되고 Y가 염소 또는 브롬원자 또는 토실옥시기와 같은 이탈기인 화학식 R3Y의 화합물로 처리하거나 트리페닐포스핀과 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 R3이 상기와 같이 정의된 화학식 R3OH의 화합물로 처리하는 것이 가능하다. 상기 화학식(II), (Ia), (Ib), 및 (Ic)의 화합물 각각에서 X는 화학식 I에서 주어진 의미들중 하나의 의미를 갖고 Bn은 벤질기를 나타낸다.
X가 NH기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 X가 NCH3기를 나타내는 화학식(Ic)의 화합물로부터 벤조일 퍼옥사이드의 도움으로 탈메틸화에 의해 제조할 수 있다.
R1이 메틸기이고 R2가 -CH=CH-R4기 또는 -CH2-CH2-R4기인 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다. 이 방법에 따르면, 본 발명에 따른 화학식(Ib)의 화합물을 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리한다. 그래서 얻어진 화학식(IV)의 화합물을 염화리튬과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 존재하에 트리부틸비닐 주석과 반응시킨다. 그런 다음 본 발명에 따른 생성된 화학식(Id)의 화합물을 오존으로 처리한 다음 디클로로메탄중의 디메틸술피드로 처리하고 얻어진 화학식(V)의 화합물을 탄산칼륨의 존재하에 R4가 수소를 제외하고 상기 화학식(I)에서와 같이 정의된 화학식 R4CH2PPh3 +I-의 트리페닐포스포늄 요오드와 반응시킨다. 그런 다음 R4가 상기와 같이 정의된 본 발명에 따른 화학식(Ie)의 화합물을 R4가 상기와 같이 정의된 본 발명에 따른 화학식(If)의 화합물을 얻기 위하여 촉매의 존재하에 수소로 환원시킨다. 각 화합물(Ib), (IV), (Id), (V), (Ie) 및 (If)에서, X는 상기 화학식(I)에서 정의된 것과 같다.
R1은 수소원자이고 R2는, R3이 상기 화학식(I)에서와 같이 정의된 OR3기인 화학식 I의 화합물은 반응식 3에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다. 이 방법에 따르면, 화학식(II)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물의 5(S) 또는 5(R) 이성질체를 얻기 위하여 탄산칼륨의 존재하에 4-페닐메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온(IIIb)의 4(R) 또는 4(S) 이성질체중 하나로 처리한다. 화학식(VI)의 이성질체를 촉매적 수소화로 탈벤질화하여 상기 정의된 것과 같은 화학식(Ib)의 화합물의 5(S) 또는 5(R) 이성질체를 얻는다. 후자 화합물을 연이어 R3이 수소를 제외하고 상기 화학식 I에서와 같이 정의되고 Y는 염소 또는 브롬원자 또는 토실옥시기인 화학식 R3Y의 화합물로 처리하여 R3이 상기와 같이 정의된 본 발명에 따른 화학식(Ic)의 화합물의 5(S) 또는 5(R) 이성질체를 얻는다. 상기 정의된 화합물(II), (Ib), (Ic) 및 (VI) 모두에서 X는 상기 화학식 I에서와 같이 정의된다.
R1은 수소원자를 나타내고 R2는 -CH=CH-R4또는 -CH2-CH2-R4기인 화합물(Ig)은 반응식 2에 기술된 방법에 따라 삼브롬화 붕소의 도움으로 본 발명에 따른 화합물(If)의 탈메틸화에 의해 제조한다.
화학식(II)의 화합물은 반응식 4에 나타낸 방법에 따라 제조한다. 이 방법에 따르면, 2-플루오로-4-히드록시-벤조니트릴을 탄산칼륨의 존재하에 벤질 브로마이드로 처리한다. 그래서 얻어진 2-플루오로-4-페닐메톡시벤조니트릴을 연이어 다음의 X의 의미에 의존한 3가지 상이한 경로로 처리한다:
- X가 산소원자를 나타낼 때: 2-플루오로-4-페닐메톡시벤조니트릴을 칼륨 t-부탄올레이트의 존재하에 아세톤옥심으로 처리하여 2-[[(1-메틸에틸리덴)아미노]옥시]-4-페닐메톡시벤조니트릴을 제조하고 이것을 에탄올중의 염산용액과 반응시키고,
- X가 황원자를 나타낼 때: 2-플루오로-4-페닐메톡시벤조니트릴을 프로판올중의 황과 암모니아로 처리하고,
- X가 R5이 선형 또는 분지 C1-C4알킬사슬인 NR기를 나타낼 때: 2-플루오로-4-페닐메톡시벤조니트릴을 에탄올중의 R5이 선형 또는 분지 C1-C4알킬사슬인 R5NHNH2로 처리한다.
이 경로들 각각은 X가 산소원자, 황원자, 또는 R이 선형 또는 분지 C1-C4알킬사슬인 NR기를 나타내는 화학식(VII)의 화합물을 제조하게 한다. 이 화학식(VII)의 화합물을 탄산수소나트륨의 존재하에 에틸 클로로포르메이트로 처리하여 X가 상기와 같이 정의된 화학식(II)의 화합물을 얻는다.
화학식(IIIa)의 화합물의 4(S) 이성질체는, 그것의 제조가 특허 EP-0 511 031에 기술된 공지된 화합물이다. 그것의 4(R) 이성질체는 같은 방법에 따라 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올로부터 제조한다.
화학식 4(R)-페닐메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온(IIIb)의 화합물의 4(S) 이성질체는, 그것의 제조가 Helvetica Chimica Acta, 66, 1210-1240(1983)에 기술된 공지된 화합물이다. 그것의 4(R) 이성질체는 같은 방법에 따라 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올로부터 제조한다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명한다.
실시예 1： (S)-5-메톡시메틸-3-[1-메틸-6-(페닐메톡시)-1H-인다졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
1.1. (R)-4-메톡시메틸-2,2-디메틸-1-3-디옥솔란
420ml의 탈이온수와 420g (10.5mol)의 수산화나트륨펠릿을 응축기, 온도탐침 및 적하깔때기가 설치된 6-리터반응기에 넣었다. 2.3l의 디클로로메탄, 396g (3.00mol)의 (R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올( = -11°; c= 4；메탄올) 및 20.5g(0.090mol)의 염화 벤질트리에틸암모늄을 20℃에서 교반하면서 용액에 첨가했다. 그런 다음 567g(4.50mol)의 디메틸술페이트를 30℃ 이하의 온도를 유지하면서 50분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반한 다음 1리터의 물을 첨가하였다. 유기상을 분리해내고 0.5l의 물로 세척하였다. 수상을 3l의 디클로로메탄으로 재추출한 다음 유기상을 합하고 여과하고 감압하 증류에 의해 농축하였다. 496g의 생성물을 얻었다.
1.2. (S)-3-메톡시프로판-1,2-디올
220ml의 탈이온수중의 이전 단계에서 얻어진 496g의 생성물의 혼합물을 교반하면서 60℃로 가열한 다음 1.5ml의 36% 염산을 첨가하였다. 40분동안 가열한 다음 중간생성물을 19ml의 트리에틸아민을 첨가함으로써 pH 8-9로 조절하였다. 용매를 5.2kPa의 압력과 70℃보다 낮은 온도에서 증발시킨 후 잔류물을 13Pa의 압력하 61℃에서 증류시켰다. 246g의 생성물을 얻었다.
1.3. (R)-4-메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온
245g(3.31mol)의 (S)-3-메톡시프로판-1,2-디올과 560ml(4.62mol)의 디에틸카르보네이트를 적하깔때기와 꼭대기에 설치된 증류장치가 있는 둥근-바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 95℃로 가열시킨 다음 10ml의 메탄올과 0.5g(0.02mol)의 나트륨으로부터 얻어진 메틸화나트륨용액을 첨가하였다. 반응동안 형성된 에탄올(내용물 온도：95 내지 112℃；탑온도：82 내지 78℃)을 2시간동안 증류시키고 그런 다음 혼합물을 냉각하고 과량의 디에틸카르보네이트를 분리해 내기 위해 13Pa의 압력하에 증류하였다. 267g의 생성물을 얻었다.
1.4. 2-플루오로-4-(페닐메톡시)벤조니트릴
15.2ml(0.127mol)의 벤질 브로마이드와 29.3g(0.212mol)의 탄산칼륨을 150ml 아세토니트릴중의 13.3g(0.106mol)의 2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 30분동안 환류시키면서 교반한 다음 여과하고 여액을 감압하에 농축하고 얻어진 기름을 최소량의 디클로로메탄에서 희석시켰다. 디이소프로필 에테르의 첨가로 결정화시킨 다음 여과와 건조를 시켜 20.3g의 생성물을 얻었다.
융점：87℃.
1.5. 1-메틸-6-(페닐메톡시)-1H-인다졸-3-아민
20g(0.088mol)의 2-플루오로-4-(페닐메톡시)벤조니트릴을 11시간동안 60ml의 에탄올용액과 15.45ml(0.29mol)의 메틸히드라진 용액과 함께 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음 여과를 수행했다. 프릿상의 물질을 우선 에탄올로 씻고 두 번째로 에테르로 세척하였다. 20.2g의 생성물을 얻었다.
융점：150℃.
1.6. 에틸[1-메틸-6-(페닐메톡시)-1H-인다졸-3-일]카르바메이트
9.8g의 탄산수소나트륨(0.117mol)을 200ml의 테트라히드로푸란/물의 9：1 혼합물중의 19.7g(0.078mol)의 1-메틸-6-(페닐메톡시)-1H-인다졸-3-아민의 용액에 첨가한 다음 8.9ml(0.093mol)의 에틸 클로로포르메이트를 25℃의 온도를 유지하면서 적가하였다. 30분동안 교반한 유현탁액이 얻어진 후 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물로 처리하였다. 유기상을 따라내고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 디이소프로필에테르로부터 결정화시켰다. 20.1g의 생성물을 얻었다.
융점：204℃
1.7. (S)-5-메톡시메틸-3-[1-메틸-6-(페닐메톡시)-1H-인다졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
30ml의 무수디메틸포름아미드중의 1.03g(7.8mmol)의 (R)-4-메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온과 82mg(0.6mmol)의 탄산칼륨 혼합물을 135℃로 가열한 다음 30ml의 디메틸포름아미드중의 1.95g(6mmol)의 에틸[1-메틸-6-(페닐메톡시)-1H-인다졸-3-일]카르바메이트 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응중간물을 135℃에서 45분동안 교반하고 그런 다음 냉각하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 칼럼상에서 에틸아세테이트와 시클로헥산의 50：50 혼합물로 정제하였다. 생성물을 기름의 형태로 단리하고 이것을 결정화시키고 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 1.5g의 생성물을 얻었다.
융점：116-117℃
실시예 2： (S)-3-(6-히드록시-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온
3.1g(8.4mmol)의 (S)-5-(메톡시메틸)-3-[1-메틸-6-(페닐메톡시)-1H-인다졸-3 -일]옥사졸리딘-2-온을 탄소(50% 습기함유)상의 500mg의 10% 팔라듐의 존재하에 40ml의 에탄올과 40ml의 테트라히드로푸란에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨 후 잔류물을 실리카 칼럼상의 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄으로 정제하여 2.1g의 생성물을 얻었다.
융점：50-55℃.
실시예 3： (S)-5-메톡시메틸-3-[1-메틸-6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-인다졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
10ml 아세토니트릴중의 524mg(2mmol)의 (S)-3-(6-히드록시-1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온, 478mg(2.5mmol)의 4,4,4-트리플루오로-1-브로모부탄 및 552mg(4mmol)의 탄산칼륨 혼합물을 3시간동안 환류시키면서 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 냉각시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 이소프로판올/디이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정화시킴으로써 정제하였다. 0.4g의 생성물을 백색 분말의 형태로 얻었다.
융점：103-104°
실시예 4： (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-인다졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
10ml의 디클로로메탄중의 0.30g(0.77mol)의 (S)-5-메톡시메틸-3-[1-메틸-6- (4,4,4-트리플루오로부톡시)-1H-인다졸-3-일]옥사졸리딘-2-온과 0.47g(1.9mol)의 벤조일 퍼옥사이드 혼합물을 12시간동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 메탄올중에서 취하고 불용성 물질을 여과했다. 그런 다음 4ml의 1N 수산화나트륨용액을 첨가했다. 혼합물을 15분동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고 n-부탄올로부터 재결정화시켰다. 0.20g의 생성물을 얻었다.
융점：184.9-185.3℃
실시예 5： (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
5.1. 2-[[(1-메틸에틸리덴)아미노]옥시]-4-(페닐메톡시)벤조니트릴
200ml의 디메틸포름아미드중의 7.83g(0.107mol)의 아세톤옥심의 용액을 12g(0.11mol)의 95% 칼륨 t-부탄올레이트의 존재하에 30분동안 교반하였다. 그런 다음 100ml의 디메틸포름아미드중의 20.3g(0.089mol)의 2-플루오로-4-(페닐메톡시)벤조니트릴 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고 그런 다음 빙수에 부었다. 결정생성물을 여과하고 디클로로메탄에 용해시키고 그런 다음 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 21.2g의 생성물을 얻었다.
융점：102℃.
5.2. 6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일아민
20.0g(0.072mol)의 2-[[(1-메틸에틸리덴)아미노]옥시]-4-(페닐메톡시)-벤조니트릴을 20시간동안 에탄올중의 4N 염산용액 340ml와 반응시킨 다음 용매를 증발시켰다. 결정생성물을 연이어 디클로로메탄에서 분쇄시킨 다음 혼합물을 여과시키고 고체를 최소량의 미온 메탄올에 용해시켰다. 용액을 암모니아로 알칼리화시킨 다음 물로 희석하였다. 여과시키고 물로 세척한 후 16.3g의 생성물을 얻었다.
융점：166℃.
5.3. 에틸[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]카르바메이트
8.8ml(0.092mol)의 에틸클로로포르메이트와 10.6g(0.126mol)의 탄산수소나트륨을 100ml의 테트라히드로푸란과 물의 9：1 혼합물중의 10.1g(0.042mol)의 6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-아민의 용액에 첨가했다. 혼합물을 18시간동안 교반한 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄과 물로 처리하였다. 유기상을 따라내고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 이소프로필 알콜로부터 결정화시키고 n-부탄올로부터 재결정화시켜 11.5g의 생성물을 얻었다.
융점：144-146℃
5.4. (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
35ml의 무수 디메틸포름아미드중의 4.5g(0.034mol)의 4(R)-메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온과 0.24g(1.7mmol)의 탄산칼륨 혼합물을 140℃로 가열한 다음 20ml의 디메틸포름아미드중의 5.5g(18mmol)의 에틸 6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-카르바메이트의 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 중간 생성물을 140℃에서 40분동안 교반한 다음 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 시클로헥산의 30：70 혼합물로 실리카겔 칼럼상에서 정제하였다. 디이소프로필에테르로부터 결정화시킨 후 4.1g의 생성물을 얻었다.
융점：92.0-92.1℃
실시예 6： (S)-3-(6-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온
60ml의 테트라히드로푸란과 60ml의 에탄올중의 3.9g(0.011mol)의 (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온 용액을 탄소(50% 습기함유)상의 1.1g의 5% 팔라듐 존재하에 30분동안 수소화시켰다. 그런 다음 촉매를 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 2.3g의 생성물을 얻었다.
융점：148.7-148.8℃.
실시예 7： (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
20ml의 아세토니트릴중의 1.3g(4.9mmol)의 (S)-3-(6-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-5-메톡시메틸-옥사졸리딘-2-온, 1.4g(7.3mmol)의 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄 및 1.4g(9.8mmol)의 탄산칼륨 혼합물을 30분동안 환류시키면서 교반하였다. 혼합물을 연이어 냉각시키고 여과하고 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄으로 실리카 칼럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄에서 송연(松煙)으로 처리한 후 1.5g의 생성물을 얻었다.
융점：120.4-120.5℃
실시예 8： (R)-5-메톡시메틸-3-[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
35ml의 무수 디메틸포름아미드중의 1.4g(0.010mol)의 4(S)-메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온과 0.1g(0.00073mol)의 탄산칼륨 혼합물을 140℃로 가열한 다음 10ml의 디메틸포름아미드중의 2.5g(0.0080mol)의 에틸 6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-카르바메이트 용액을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 중간생성물을 35분동안 140℃로 교반한 다음 냉각하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 25：75 혼합물로 실리카 칼럼상에서 정제하였다. 디이소프로필에테르로부터 결정화시킨 후 1.65g의 생성물을 얻었다.
융점：92.0-92.2℃
실시예 9： (R)-3-(6-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-5-(메톡시메틸)옥사졸리딘-2-온
310ml의 테트라히드로푸란과 310ml의 에탄올중의 21g(0.059mol)의 (R)-5-메톡시메틸-3-[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온 용액을 목탄(50% 습기함유)상의 6g의 5% 팔라듐의 존재하에 30분동안 수소화시켰다. 촉매를 연이어 여과하고 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 메탄올 용액으로 실리카 칼럼상에서 정제하였다. 2.3g의 생성물을 얻었다.
융점：151.4-151.5℃.
실시예 10： (R)-5-메톡시메틸-3-[6-(4,4,4-트리플루오로-3-(R)-히드록시부톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
25ml의 아세토니트릴중의 1.0g(3.8mmol)의 (R)-3-(6-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-5-(메톡시메틸)-이속사졸리딘-2-온, 1.8g(6.2mmol)의 4,4,4-트리플루오로-3(R)-히드록시부틸 토실레이트 및 1.0g(7.6mmol)의 탄산칼륨 혼합물을 3시간동안 환류시키면서 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 넣고 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시키고 얻은 생성물을 디클로로메탄중의 1% 메탄올 혼합물로부터 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하였다. 에틸아세테이트와 디이소프로필에테르의 혼합물로부터 재결정화시킨후, 0.6g의 생성물을 얻었다.
융점：147℃.
실시예 11： (S)-5-히드록시메틸-3-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
11.1. (S)-5-페닐메톡시메틸-3-[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
50ml의 무수 디메틸포름아미드중의 4.2g(0.02mol)의 (R)-4-페닐메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온 및 0.14g(1.0mmol)의 탄산칼륨 혼합물을 140℃로 가열하고 그런 다음 10ml의 디메틸포름아미드중의 3.1g(1.0mmol)의 에틸-6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-카르바메이트 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응중간생성물을 30분동안 140℃에서 교반하고 그런 다음 냉각시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산중의 20% 에틸아세테이트 혼합물로 실리카 칼럼상에서 정제하였다. 2.0g의 생성물을 얻었다.
융점：98-99℃.
11.2. (S)-5-히드록시메틸-3-(6-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
20ml의 테트라히드로푸란중의 1.7g(0.040mol)의 (S)-5-페닐메톡시메틸-3-[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온 용액과 에탄올중의 2ml의 3N 염산용액을 50분동안 목탄(50% 습기함유)상의 0.5g의 5% 팔라듐의 존재하에서 수소화시켰다. 그런 다음 촉매를 여과해 내고 여액을 감압하에 증발시켰다. 디클로로메탄중의 잔류물의 분쇄후, 0.85g의 생성물을 얻었다.
융점：226-228℃
11.3. (S)-5-히드록시메틸-3-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
12ml의 디메틸포름아미드와 2.5ml의 아세토니트릴중의 0.75g(0.030mol)의 (S)-5-히드록시메틸-3-(6-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온, 0.63g (3.3mmol)의 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄 및 0.83g(6.0mmol)의 탄산칼륨 혼합물을 1시간동안 환류시키면서 교반한 다음 냉각시키고 물에 붓고 침전물을 여과해냈다. 물로 세척한 후 석유에테르로 세척하고 디클로로메탄중의 50% 에틸아세테이트 혼합물로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피하여 0.70g의 생성물을 얻었다.
융점：159.6-159.9℃.
실시예 12： (R)-5-(메톡시메틸)-3-(6-에텐일-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-옥사졸리딘-2-온
12.1. [(R)-5-(메톡시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리딘일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 트리플루오로메탄술포네이트
8.4ml(0.050mol)의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 0℃에서 10분에 걸쳐 110ml의 피리딘중의 11g(0.042mol)의 (R)-5-(메톡시메틸)-3-(6-히드록시-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온에 첨가했다. 용액을 18시간동안 교반한 다음 빙냉 2N 수용성 염산용액에 부었다. 생성물을 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 16.5g의 생성물을 얻었다.
융점：94℃.
12.2. (R)-5-(메톡시메틸)-3-(6-에텐일-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
160ml의 디옥산중의 14.9g(0.038mol)의 [(R)-5-(메톡시메틸)-2-옥소-3-옥사졸리딘일]-1,2-벤즈이속사졸-6-일 트리플루오로메탄술포네이트, 12.3g(0.038mol)의 트리부틸비닐 주석, 765mg(0.66mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 4.8g(0.11mol)의 염화리튬 혼합물을 2시간동안 환류시키면서 교반하였다. 용매를 연속적으로 감압하에 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 넣고 혼합물을 실리카상에서 여과시키고 유기상을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 얻어진 기름을 아세토니트릴에 재용해시키고 용액을 헥산으로 세척하고 농축시켰다. 시클로헥산중의 30% 에틸아세테이트의 혼합물로 실리카 칼럼상의 잔류물의 크로마토그래피에 의해 16.5g의 생성물을 얻었다.
융점：72.2-79.4℃.
실시예 13： 트란스-(R)-5-(메톡시메틸)-3-[6-(5,5,5-트리플루오로-4(R)-히드록시펜트-1-엔일)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
13.1. (R)-5-메톡시메틸-3-(6-포르밀-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
-40℃의 오존기류를 2시간동안 210ml의 디클로로메탄중의 8.0g(0.029mol)의 (R)-5-(메톡시메틸)-3-(6-에텐일-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온에 통과시킨 후 오존을 아르곤 기류로 몰아내고 10.7ml(0.15mol)의 디메틸술피드를 첨가했다. 온도를 주위온도로 되돌리면서 혼합물을 3시간동안 교반한 다음 용매를 감압하에 증발시켰다. 시클로헥산중의 30% 에틸아세테이트의 혼합물로 실리카 칼럼상의 잔류물의 크로마토그래피에 의해 5.0g의 생성물을 얻었다.
융점：116℃
13.2. 트란스-(R)-5-(메톡시메틸)-3-[6-(5,5,5-트리플루오로-4(R)-히드록시펜트-1-엔일)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
1.4ml의 포름아미드와 18ml의 디옥산중의 1.8g(6.5mmol)의 (R)-5-메톡시메틸-3-(6-포르밀-1,2-벤즈이속사졸-3-일)옥사졸리딘-2-온, 4.0g(7.8mmol)의 (4,4,4-트리플루오로-3(R)-히드록시부틸)트리페닐포스포늄 요오드 및 1.25g(9.1mmol)의 탄산칼륨 혼합물을 2시간동안 환류시키면서 교반한 다음 냉수에 부었다. 생성물을 연속적으로 에틸아세테이트로 추출하고 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 30% 에틸아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 실리카 칼럼상의 잔류물의 크로마토그래피를 하고 디이소프로필에테르에서 분쇄한 후 1.2g의 생성물을 얻었다.
융점：141.1-141.6℃.
실시예 14： (R)-5-(메톡시메틸)-3-[6-(5,5,5-트리플루오로-4(R)-히드록시펜틸)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
30ml의 에탄올중의 1.0g(0.0026mol)의 트란스-(R)-5-(메톡시메틸)-3-[6- (5,5,5-트리플루오로-4(R)-히드록시-1-펜텐일)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온 혼합물을 50% 물을 포함하는 목탄상의 0.22g의 5% 팔라듐의 존재하에 30분동안 수소화시켰다. 디클로로메탄중의 1.5% 메탄올 혼합물의 실리카 칼럼상에서의 잔류물의 크로마토그래피와, 석유 에테르와 디이소프로필에테르 혼합물에서의 분쇄에 의해 0.88g의 생성물을 얻었다.
융점：129.0-129.4℃.
실시예 15： (R)-5-히드록시메틸-3-[6-(5,5,5-트리플루오로-4-(R) 히드록시펜틸)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄중의 3.8ml(3.8mmol)의 삼브롬화붕소의 1M 용액을 5ml의 디클로로메탄중의 0.495g(1.27mmol)의 (R)-5-(메톡시메틸)-3-[6-(5,5,5-트리플루오로-4(R)-히드록시펜틸)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온 용액에 0℃에서 적가하였다. 2시간동안 반응시킨후 중간생성물을 디클로로메탄으로 희석시키고 약한 염기성 pH를 가질 때까지 묽은 암모니아로 처리하였다. 유기상을 분리해 내고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시켰다. 에틸아세테이트와 시클로헥산 혼합물로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피한 후 에틸아세테이트에서 분쇄시킴으로써 0.12g의 생성물을 얻었다.
융점：135.1-136.2℃
실시예 16： (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
16.1. 6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-아민
15ml(0.58mol)의 암모니아와 50ml의 메틸글리콜중의 13.2g(0.058mol)의 2-플루오로-4-(페닐메톡시)벤조니트릴 및 1.85g(0.058mol)의 황 혼합물을 5시간에 걸쳐 오토클레이브에서 100℃로 만들었다. 메틸글리콜을 연이어 감압하에서 증발시켰다. 혼합물을 디클로로메탄에 넣고 불용성 물질을 여과해 내고 그런 다음 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성물을 60：40의 비율인 시클로헥산과 에틸아세테이트로 실리카 칼럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 연이어, 99：1의 비율인 디이소프로필에테르와 메탄올의 혼합물로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 두 번째 정제를 함으로써 1.7g의 생성물을 만들었다.
융점：158℃
16.2. 에틸[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-일]카르바메이트
실시예 1.6.의 방법에 따라, 1.19g의 에틸[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-일]카르바메이트를 1.28g(0.005mol)의 6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-아민으로부터 얻었다.
융점：149-150℃
16.3. (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
실시예 1.7.에 기술된 방법에 따라, 0.4g의 (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(페닐-메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-일]옥사졸리딘-2-온을 0.57g(1.73mmol)의 에틸[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-일]카르바메이트, 0.29g(2.2mmol)의 (R)-4-메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온 및 24mg(0.17mmol)의 탄산칼륨으로부터 얻었다.
융점：105-106℃
실시예 17： (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
17.1. (S)-5-메톡시메틸-3-(6-히드록시-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)옥사졸리딘-2-온
8.7ml(68mmol)의 디메틸아닐린과 6.9g(0.051mol)의 염화알루미늄을 76ml의 디클로로메탄중의 2.10g(5.67mmol)의 (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(페닐메톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-일]옥사졸리딘-2-온에 4시간에 걸쳐 3부분으로 첨가하고 이 용액을 -8℃로 냉각시켰다. 혼합물을 냉수에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 99：1의 비율인 디클로로메탄과 메탄올로 실리카 칼럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고 디이소프로필에테르에서 분쇄시켜 1.4g의 생성물을 얻었다.
융점：142-143℃
17.2. (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-일]옥사졸리딘-2-온
실시예 3의 방법에 따라, 0.42g의 (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-벤즈이소티아졸-3-일]옥사졸리딘-2-온을 8ml의 아세토니트릴중의 0.4g (1.43mmol)의 (S)-5-메톡시메틸-3-(6-히드록시-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)옥사졸리딘-2-온, 0.34g(1.25mmol)의 4,4,4-트리플루오로부틸 브로마이드 및 0.42g (3.1mmol)의 탄산칼륨으로부터 얻었다.
융점：78-79℃
하기 표에 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 물리적 성질을 간추려 놓았다.
R 및/또는 S와 5R 및/또는 5S로 지칭한 구조는 옥사졸리딘온 헤테로고리에 관한 것이고 3R, 3S 및 4R로 지칭한 구조는 사슬 R2에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 모노아민 산화효소 A와 모노아민 산화효소 B에 대한 그것들의 억제력을 측정하는 약리학적 시험을 행했다.
생체외 MAO-A 및 MAO-B 활성은 J. Neurochem, 40, 1534-1541 (1983)에서 C. Fowler와 M. Strolin-Benedetti에 의해 기술된 방법에 따라 효소원으로서 래트의 뇌 호모지네이트를 사용하여 측정하였다.
표준분석법은 래트의 뇌를 0.1M 인산염 완충액(pH= 7.4)의 20부피에서 균질화시키고 시험된 여러가지 농도의 억제제가 존재하지 않거나 존재할 때 20분동안 37℃에서 100μl의 호모지네이트(5mg의 조직)를 예비 인큐베이션시키는 것으로 구성된다. 반응을 최종부피 500μl에서 [14C]세로토닌([14C]5HT, 최종농도 125μM)의 첨가로 개시하여 MAO-A 활성을 측정하거나 반응을 [14C]페닐에틸아민( [14C]PEA, 최종농도 8μM)의 첨가로 개시하여 MAO-B 활성을 측정하였다. [14C]5HT의 경우에 있어서는 5분동안 인큐베이션시키고 [14C]PEA의 경우에 있어서는 1분동안 인큐베이션시킨 후, 반응을 200μl의 4N 염산을 첨가함으로써 종결하였다. 그런 다음 산화성 탈아민화로부터 얻어진 방사능 대사산물을 유기상으로의 추출에 의해 전환되지 않은 기질로부터 분리해 내고 방사능을 계수함으로써 정량화하였다.
MAO-A와 MAO-B에 대한 억제 활성도는 각각 억제 상수 Ki(MAO-A)와 (MAO-B)로 주어졌다.
본 발명의 화합물에 대하여, Ki(MAO-A)값은 15nM 내지 1μM 이상 사이에서 변하고 Ki(MAO-B)값은 1nM과 1μM 이상 사이에서 변했다.
본 발명의 특정 화합물은 MAO-B의 선택적인 억제제이고 Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B)의 비율이 103의 오더인 것이 가능했다.
그러나 다른 화합물들은 MAO-A와 MAO-B의 혼합억제제이고 Ki(MAO-A)/ Ki(MAO-B)의 비율이 10보다 작은 것이 가능했다.
얻어진 결과는, 본 발명의 화합물이 MAO-B의 선택적인 억제제 또는 MAO-A와 MAO-B의 혼합억제제인 약의 제조에 사용될 수 있고 이 약은, 구체적으로 모든 종류의 억울상태, 노년기의 억울정신병, 의지박약, 사회공포증, 무드질병의 치료에서, 일반적인 뇌 지능의 향상에서, 파킨슨 증후군, 알쯔하이머병 및 모든 기억장애병같은 신경변성질환의 예방 또는 치료에서, 불안증에서, 공포발작에서, 담배, 알콜 및/또는 마약의 소비와 연관한 의존상태와 금단증 및 식욕부진의 치료에서 그것들의 치료학적 이용이 발견된다.
본 발명의 화합물은 부형제와 배합하여, 경구, 비경구 또는 직장투여를 위해 조제된 조성물의 형태로, 예를 들어 무미정제, 코팅된 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 또는 좌약의 형태로 제공될 수 있다.
경구로, 투여된 활성성분의 1일 투여량은 1회 이상의 개별 투여분으로 50mg/kg 까지 될 수도 있다. 비경구로 그리고 직장으로, 그것은 1회 이상의 개별 투여분으로 10mg/kg 까지 될 수도 있다.
Claims (11)
- 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태, 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 여러가지 형태의 혼합물의 형태인 화학식 I의 5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체.(화학식 I)상기 식에서:X는 산소원자, 황원자 또는 NR기(여기서 R은 수소원자 또는 선형 또는 분지 C1-C4알킬 사슬이다)를 나타내고,R1은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,R2는:(i) R3O기(여기서 R3은 대안으로 수소원자, 또는 할로겐원자로 또는 니트로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환되는 벤질기를 나타내거나 메톡시에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸 또는 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일기를 나타낸다),또는 (ii) -CH=CH-R4또는 -CH2-CH2-R4기(여기서 R4는 수소원자 또는 페닐, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필기를 나타낸다)를 나타낸다.
- 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태, 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 여러가지 형태의 혼합물의 형태인 화학식 I의 5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체로서, 식에서:X는 산소원자, 황원자, 또는 NR기(여기서 R은 수소원자 또는 선형 또는 분지 C1-C4알킬사슬이다.)를 나타내고,R1은 메틸기 또는 수소원자를 나타내고,R2는 R3O기(R3가 대안적으로 수소원자, 또는 할로겐원자로 또는 니트로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환되는 벤질기를 나타내거나 메톡시에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸 또는 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일기를 나타낸다.)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체.
- 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태, 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 여러가지 형태의 혼합물의 형태인 화학식 I의 5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체로서, 식에서:X는 산소원자, 황원자 또는 NR기(여기서 R은 수소원자 또는 선형 또는 분지 C1-C4알킬사슬이다.)를 나타내고,R1은 메틸기 또는 수소원자를 나타내고,R2는 -CH=CH-R4또는 -CH2-CH2-R4기(여기서 R4는 수소원자, 또는 페닐, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필기를 나타낸다.)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체.
- 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태, 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 여러가지 형태의 혼합물의 형태인 화학식 I의 5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체로서, 식에서:X는 산소원자를 나타내고,R1은 메틸기 또는 수소원자를 나타내고,R2는:(i) R3O기(여기서 R3은 대안으로 수소원자, 또는 할로겐원자로 또는 니트로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환되는 벤질기를 나타내거나 메톡시에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸 또는 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일기를 나타낸다),또는 (ii) -CH=CH-R4또는 -CH2-CH2-R4기(여기서 R4는 수소원자, 또는 페닐, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필기를 나타낸다.)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체.
- 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태, 또는 라세미 혼합물을 포함한 이들 여러가지 형태의 혼합물의 형태인 화학식 I의 5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체로서, 식에서:X는 산소를 나타내고,R1은 메틸기 또는 수소원자를 나타내고,R2는 대안으로 히드록실기, 또는 할로겐원자로 또는 니트로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환되는 페닐메톡시기를 나타내거나 4,4,4-트리플루오로부톡시기 또는 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부톡시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온 유도체.
- (S)-5-메톡시메틸-3-[6-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-1,2-벤즈이속사졸-3-일]옥사졸리딘-2-온.
- 화학식 I[여기서 X는 산소원자, 황원자 또는 NR기(여기서 R은 수소원자 또는 선형 또는 분지 C1-C4알킬 사슬이다.)를 나타내고,R1은 메틸기를 나타내고,R2는 R3O기(여기서 R3은 대안으로 수소원자, 또는 할로겐원자로 또는 니트로 또는 메틸렌디옥시기로 임의로 치환되는 벤질기를 나타내거나 메톡시에틸, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로-3-히드록시부틸 또는 4,4,4-트리플루오로부트-2-엔일기를 나타낸다.)를 나타낸다.]의 화합물의 제조방법에 있어서, 다음 화학식(II)의 화합물을 탄산칼륨의 존재하에서 다음 화학식(IIIa)의 4-메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온의 4(R) 또는 4(S) 이성질체중 하나로 처리하여 다음 화학식(Ia)의 화합물의 5(S) 또는 5(R) 이성질체를 얻고 이것을 촉매적 수소화시키거나 루이스산의 도움으로 탈벤질화시켜 다음 화학식((Ib), R1=CH3)의 화합물의 5(S) 또는 5(R) 이성질체를 얻고 이것을 탄산칼륨의 존재하에서 화학식 R3Y(여기서 R3은 수소와 치환되지 않은 벤질을 제외하고 화학식 I에서와 같이 정의되고, Y는 염소 또는 브롬원자 또는 토실옥시기와 같은 이탈기이다)의 화합물로, 또는 트리페닐포스핀과 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에서 화학식 R3OH(여기서 R3은 상기와 같이 정의된다)의 화합물로 처리하여 다음 화학식((Ic), R1=HC3)의 화합물의 5(S) 또는 5(R) 이성질체를 얻고, 필요하다면 X=NCH3인 화합물을 벤조일퍼옥사이드로 처리하여 X=NH인 다음 화학식(Ih)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
- 화학식 I(여기서 R1은 수소원자를 나타내고, 치환체 X 및 R2는 상기와 같은 의미를 갖는다)의 화합물의 제조방법에 있어서, 다음 화학식(II)의 에틸 6-페닐메톡시-1,2-벤즈이속사졸-3-카르바메이트를 탄산칼륨의 존재하에 다음 화학식(IIIb)의 4-페닐메톡시메틸-1,3-디옥솔란-2-온의 4(S) 또는 4(R) 이성질체중 하나로 처리하여 다음 화학식(VI)의 화합물의 5(R) 또는 5(S) 이성질체를 얻고 이것은 촉매적 수소화에 의해 탈벤질화시켜 다음 화학식((Ib), R1=H)의 화합물의 5(R) 또는 5(S) 이성질체를 얻고 그런 다음 이것을 탄산칼륨의 존재하에서 화학식 R3Y(여기서 R3은 수소를 제외하고 화학식 I에서와 같이 정의되고 Y는 염소 또는 브롬원자 또는 토실옥시기같은 이탈기이다)의 화합물로 처리하여 다음 화학식((Ic), R1=H)의 화합물의 5(R) 또는 5(S) 이성질체를 얻는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
- 화학식 I(여기서 X는 산소원자, 황원자 또는 NR기(여기서 R은 수소원자 또는 선형 또는 분지 C1-C4알킬사슬이다.)를 나타내고,R1은 메틸기 또는 수소원자를 나타내고,R2는 -CH=CH-R4또는 -CH2-CH2-R4기(여기서 R4는 수소원자, 또는 페닐, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필기를 나타낸다.)를 나타낸다.)의 화합물의 제조방법에 있어서, 다음 화학식((Ib), R1=CH3)의 화합물을 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리하고 생성된 다음 화학식(IV)의 화합물을 염화리튬과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에서 트리부틸비닐주석과 반응시키고, 생성된 다음 화학식(Id)의 화합물을 오존으로 처리하고, 생성된 다음 화학식(V)의 화합물을 탄산칼륨의 존재하에서 화학식 R4CH2PPh3 +I-(R4는 수소를 제외하고 화학식 I에서와 같이 정의된다.)의 트리페닐포스포늄 요오드와 반응시키고, 생성된 다음 화학식(Ie)의 화합물을 촉매의 존재하에 수소로 환원시켜 R4가 상기와 같이 정의된 다음 화학식(If)의 화합물을 얻고 마지막으로 이 화합물을 삼브롬화 붕소로 처리하여 다음 화학식(Ig)의 화합물을 얻는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
- 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물로 구성되는 것을 특징으로 하는 약.
- 적당한 부형제와 배합하여 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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